Ac-SDKP nella protezione e riparazione degli organi: evidenze per cuore, reni, fegato, sistema nervoso e pelle

Ac-SDKP (N-acetil-serina-aspartato-lisina-prolina) è un piccolissimo frammento di proteina derivato da un'altra proteina naturale chiamata timosina β4. Nel corpo, enzimi specifici tagliano la timosina β4 in parti più piccole, e uno dei risultati è Ac-SDKP [1]. Questa piccola molecola è importante perché aiuta a proteggere gli organi dalla cicatrizzazione (fibrosi), che si verifica quando si accumula troppo tessuto rigido dopo un infortunio o una malattia. Il problema è che Ac-SDKP non dura molto a lungo nel corpo – viene rapidamente scomposto da un enzima chiamato ACE (enzima convertitore dell'angiotensina). Curiosamente, i farmaci bloccanti dell'ACE (come alcuni farmaci per la pressione alta) possono aumentare i livelli di Ac-SDKP fino a cinque volte, potenziandone l'effetto protettivo [1].

Inizialmente, gli scienziati pensavano che il ruolo principale di Ac-SDKP fosse quello di impedire alle cellule staminali del sangue di crescere troppo velocemente. Tuttavia, studi più recenti dimostrano che il suo ruolo principale è la guarigione e la protezione dei tessuti. Aiuta a bloccare l'eccessiva proliferazione di tessuto cicatriziale in organi come cuore, polmoni, fegato e reni. Ad esempio, riduce l'attività di alcuni segnali che inducono le cellule a produrre troppo collagene (la principale proteina delle cicatrici) e impedisce alle cellule riparatrici (fibroblasti) di trasformarsi in cellule che formano cicatrici. Nel caso delle malattie renali, l'Ac-SDKP è davvero promettente. Non solo aiuta i reni a funzionare meglio, ma riduce anche le cicatrici bloccando l'accesso di un numero eccessivo di cellule immunitarie e alleviando i processi dannosi che di solito peggiorano il danno. In breve, l'Ac-SDKP agisce come una molecola naturale „anti-cicatrici” e „protettrice dei tessuti” nell'organismo. Promuove la guarigione, riduce l'infiammazione e può essere utile nel trattamento di malattie in cui le cicatrici e i danni ai tessuti giocano un ruolo importante.

L'Ac-SDKP protegge il cuore (sulla base di studi sugli animali)

W kilku badaniach naukowych opisano potencjał Ac-SDKP w zakresie zdrowia serca zarówno w nagłych przypadkach, jak i w przypadku długotrwałych problemów. W modelu mysiego zawału serca Nakagawa i wsp. podawali Ac-SDKP w dawce 1,6 mg/kg/dobę za pomocą niewielkiej pompy podskórnej i stwierdzili wyraźne korzyści: rozdarcia ściany serca (pęknięcia serca) spadły z 51,0% do 27,3%, a śmiertelność spadła z 56,9% do 31,8%. Peptyd wydawał się działać poprzez uspokajanie komórek odpornościowych„pierwszej pomocy”, które mogą pogłębiać uszkodzenia (makrofagi M1), nie zmieniając jednocześnie pomocnych makrofagów naprawczych (M2) ani neutrofili. Spowolnił również działanie enzymu (MMP-9), który rozkłada tkankę serca po zawale, podczas gdy inny marker (MPO) nie uległ zmianie, co sugeruje ukierunkowane, celowe działanie [2].

Nel caso delle cicatrici cardiache causate dall'ipertensione prolungata, Peng et al. hanno dimostrato che l'Ac-SDKP può ridurre il tessuto cicatriziale esistente, non solo prevenirlo. In ratti con un modello consolidato di ipertensione, la somministrazione quotidiana di Ac-SDKP alla dose di 400-800 µg/kg (per via sottocutanea) per 8 settimane ha ridotto la quantità di collagene nel cuore - il principale segno di cicatrizzazione - in modo dose-dipendente (la dose più alta era più efficace). La pressione arteriosa di per sé non è diminuita e le normali risposte all'angiotensina I e alla bradichinina sono rimaste inalterate, quindi il beneficio non è dovuto esclusivamente a una riduzione della pressione arteriosa. I livelli ematici di Ac-SDKP sono aumentati di 2-5 volte e i segnali chiave che inducono la cicatrice nel cuore (TGF-β e CTGF) sono diminuiti, confermando un effetto diretto anti-cicatrice [3]. Dopo un infarto del miocardio, il gonfiore e la cicatrizzazione persistenti possono portare all'insufficienza cardiaca. Yang et al. hanno testato Ac-SDKP sia precocemente (per prevenire il danno) che successivamente (per invertire il danno). In entrambi i casi, il contenuto totale di collagene cardiaco è diminuito (ad esempio, da ~24 a ~15 µg/mg nel gruppo di prevenzione e da ~23 a ~14 µg/mg nel gruppo di inversione). Anche l'accumulo deleterio di cellule immunitarie è diminuito: i macrofagi sono diminuiti di circa un terzo in ciascun gruppo e le cellule TGF-β-positive sono diminuite parallelamente. Questi benefici sono stati ottenuti senza abbassare la pressione sanguigna o ridurre le dimensioni del cuore, e la potenza di pompaggio non è stata nettamente migliorata nel gruppo di profilassi. Tuttavia, la costante diminuzione delle cicatrici e dell'infiammazione indica un miglioramento della struttura cardiaca nel tempo [4].

L'Ac-SDKP potrebbe anche spiegare alcuni dei benefici tissutali „aggiuntivi” osservati con i farmaci ACE-inibitori. Rasoul et al. hanno confrontato un modello di ipertensione indotta da angiotensina II con gruppi che ricevevano captopril o Ac-SDKP (400-800 µg/kg/die). Il captopril ha aumentato i livelli ematici di diverse volte e ha riprodotto molte delle proprietà protettive simili a quelle degli ACE-inibitori: minore ipertrofia cellulare nel cuore, meno macrofagi e mastociti, livelli più bassi di TGF-β e CTGF e minore accumulo di collagene. È importante notare che questi benefici si sono verificati senza abbassare la pressione sanguigna o ridurre l'ispessimento cardiaco, indicando un effetto protettivo indiretto sul tessuto cardiaco [5]. L'Ac-SDKP rallenta la formazione di cicatrici nel cuore a livello cellulare. Rhaleb et al. hanno testato dosi molto basse di Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) in cellule di supporto cardiaco (fibroblasti) coltivate in laboratorio e hanno riscontrato due effetti chiave: una riduzione della crescita cellulare (copiatura del DNA) fino alla normalità a circa 1 nmol/l e una riduzione del collagene (la principale proteina „cicatriziale”) prodotto in risposta all'endotelina-1, un potente segnale cicatriziale. Le dosi più basse hanno funzionato meglio per il collagene; le dosi molto alte sono state meno efficaci. Il peptide sembra silenziare un comune interruttore di segnale cellulare (p44/42 MAPK/ERK), mentre un noto bloccante di MAPK ha fornito lo stesso beneficio. In parole povere, l'Ac-SDKP comanda ai fibroblasti di rallentare la proliferazione e l'eccessiva formazione di cicatrici, presumibilmente riducendo l'attività di una via di crescita chiave [6].

Inoltre, protegge il cuore dai danni indotti dalla galectina-3. In uno studio su ratti adulti, Liu et al. hanno somministrato galectina-3 (una proteina che promuove infiammazione e cicatrizzazione) per quattro settimane e hanno osservato un aumento delle cellule infiammatorie, un ispessimento delle pareti cardiache, una maggiore cicatrizzazione intorno ai vasi e tra le cellule, un aumento della segnalazione TGF-β/Smad3 (un percorso che promuove la cicatrizzazione) e una ridotta funzionalità di pompaggio all'ecocardiografia. L'aggiunta di Ac-SDKP (800 µg/kg/giorno) ha prevenuto la maggior parte di queste alterazioni: ha ridotto le cellule infiammatorie, la cicatrizzazione e l'ispessimento delle pareti cardiache, migliorando la funzione cardiaca. I dati suggeriscono che protegge il cuore silenziando l„”interruttore di cicatrizzazione" TGF-β/Smad3 e riducendo l'infiammazione [7].

Ponadto zmniejsza bliznowacenie serca w przypadku długotrwałego nadciśnienia tętniczego bez zmiany samego ciśnienia krwi. Wykorzystując klasyczny model naczyniowy (2 nerki, 1 zacisk) u szczurów, Rhaleb i wsp. podali Ac-SDKP (400 µg/kg/dzień, podskórnie). Chociaż ciśnienie krwi i przerost serca pozostały podwyższone, leczenie peptydem znacznie zmniejszyło zarówno komórki zapalne, jak i proliferujące w mięśniu sercowym. Co ważne, znormalizowało ono frakcję kolagenu śródmiąższowego, obniżając ją z około 10,1%u szczurów z nadciśnieniem do około 5,4%, czyli poziomu niemal identycznego jak u zwierząt z grupy kontrolnej (≈5,3% ). Krótko mówiąc, zmniejszyło ono szkodliwe zmiany tkankowe, nawet gdy obciążenie ciśnieniowe pozostało niezmienione, co sugeruje bezpośrednią rolę w gojeniu tkanek [8].

Inoltre, in combinazione con la timosina beta-4, Ac-SDKP promuove la riparazione tissutale dopo infarto miocardico. In una revisione narrativa di Cavasin et al., hanno osservato che la timosina beta-4 favorisce sia la migrazione che la sopravvivenza cellulare. Il suo derivato, Ac-SDKP, offre ulteriori vantaggi agendo come agente antifibrotico nell'ipertensione. Nei modelli di infarto miocardico, Ac-SDKP ha dimostrato di invertire la cicatrizzazione e ridurre l'infiammazione. Ha anche promosso l'angiogenesi, come dimostrato sia in studi in vivo che ex vivo. Inoltre, Ac-SDKP ha ridotto il rischio di rottura della parete cardiaca nei topi, evidenziando il suo potenziale terapeutico nella riparazione cardiovascolare. Molti benefici si sovrappongono, suggerendo che Ac-SDKP trasmette parte dell'effetto terapeutico della timosina beta-4. Tuttavia, è stato menzionato che sono ancora necessari studi sull'uomo per confermare questi risultati di laboratorio e su animali [9].

Inoltre, l'Ac-SDKP riduce l'attività degli enzimi di degradazione tissutale innescati dall'IL-1β. Nei fibroblasti cardiaci di ratto adulto, Rhaleb et al. hanno dimostrato che l'interleuchina-1β (IL-1β), una citochina pro-infiammatoria, aumenta significativamente l'espressione delle metalloproteinasi della matrice (MMP-2, MMP-9 e MMP-13). Questi enzimi degradano i componenti della matrice extracellulare e contribuiscono al rimodellamento avverso. L'Ac-SDKP non ha alterato l'espressione basale delle MMP. Tuttavia, ha fortemente inibito l'aumento dei livelli di questi enzimi indotto dall'IL-1β. Allo stesso tempo, l'Ac-SDKP ha aumentato l'espressione degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP-1 e TIMP-2), inibitori naturali dell'attività delle MMP. Ciò ha contribuito a riequilibrare il turnover della matrice. L'Ac-SDKP ha anche ridotto l'attivazione di due importanti vie di segnalazione che guidano l'infiammazione e la proliferazione: NF-κB e ERK/MAPK. È interessante notare che la stimolazione di IL-1β non ha aumentato la produzione di collagene in questo modello. Anche l'Ac-SDKP non ha avuto alcun effetto sulla sintesi di collagene. Ciò suggerisce che il suo ruolo protettivo è dovuto a un riequilibrio selettivo del rimodellamento tissutale, piuttosto che a un cambiamento generale nella produzione di collagene. Nel complesso, questi risultati indicano che l'Ac-SDKP può proteggere il miocardio dal rimodellamento patologico riequilibrando la regolazione della matrice [10].

L'Ac-SDKP protegge dal danno cardiaco autoimmune nei ratti. In un modello di miocardite indotta dalle cellule T, Nakagawa et al. hanno trattato ratti Lewis immunizzati con Ac-SDKP e hanno osservato la conservazione della funzione cardiaca, sia sistolica che diastolica. Il trattamento ha inoltre ridotto l'ingrossamento cardiaco, la formazione di cicatrici e ha preservato una struttura miocardica più sana. L'analisi istologica ha mostrato un numero inferiore di cellule immunitarie infiltranti, tra cui macrofagi, cellule dendritiche e linfociti T. Parallelamente, i livelli dei principali mediatori infiammatori, tra cui citochine (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemochine (CINC-1, IP-10), molecole di adesione (ICAM-1, L-selectina) e metalloproteinasi di matrice, sono stati significativamente ridotti. È interessante notare che l'Ac-SDKP non ha alterato i livelli di autoanticorpi specifici per la miosina o le risposte delle cellule T specifiche per l'antigene. Ciò indica che il suo effetto cardioprotettivo è dovuto principalmente a una riduzione del reclutamento di cellule immunitarie e all'inibizione dei mediatori infiammatori, piuttosto che a un cambiamento nella produzione di autoanticorpi o nell'attivazione delle cellule T [11].

Ac-SDKP riduce infiammazione e formazione di legami crociati di collagene nell'ipertensione indotta da angiotensina II. González et al. hanno somministrato angiotensina II a ratti per tre settimane, e un gruppo separato è stato trattato con Ac-SDKP. La pressione sanguigna e l'ipertrofia cardiaca sono rimaste elevate in entrambi i gruppi, ma Ac-SDKP ha prevenuto l'aumento sia della quantità totale di collagene che del collagene con legami crociati. Questo effetto protettivo era dovuto all'inibizione dell'mRNA della lisil ossidasi (LOX) e della proteina LOXL1, enzimi responsabili della formazione di legami crociati del collagene e dell'irrigidimento delle cicatrici.

Inoltre, Ac-SDKP riduceva l'espressione di TGF-β, inibiva l'attivazione di NF-κB e limitava l'infiltrazione linfocitaria. T CD4⁺ i CD8⁺ e macrofagi CD68⁺ al tessuto cardiaco. È importante notare che il afflusso di cellule T CD4⁺ correlata all'espressione di LOXL1, suggerendo un legame meccanicistico tra attività delle cellule immunitarie e fibrosi. Questi risultati evidenziano che l'Ac-SDKP esercita potenti effetti antifibrotici e antinfiammatori indipendentemente dai suoi effetti sulla pressione sanguigna [ 12]. Inoltre, protegge il cuore dopo l'infarto miocardico nei topi nelle fasi precoci e tardive. Peng et al. hanno somministrato Ac-SDKP (1,6 mg/kg/die) a topi C57BL/6J dopo un infarto miocardico. Nella prima settimana, il trattamento ha ridotto il numero di rotture fatali della parete, ha diminuito i livelli di ICAM-1, ha ridotto l'afflusso di macrofagi e l'attività di digestione della gelatina, ha inibito la p53 e ha ridotto la morte cellulare del miocardio; allo stesso tempo, il numero di piccoli vasi sanguigni ai margini della lesione è aumentato, suggerendo una migliore crescita di nuovi vasi. Alla quinta settimana, i cuori mostravano meno collagene interstiziale, struttura preservata, livelli più bassi di stress del reticolo endoplasmatico (CHOP) e mantenimento di SERCA2 (cruciale per il metabolismo del calcio), oltre a una funzione complessivamente migliore. In breve, riduce i danni precoci e promuove un rimodellamento più sano a lungo termine [13].

In un altro studio, Ac-SDKP limita la fibrosi cardiaca e migliora il rilassamento nella cardiomiopatia diabetica. Castoldi et al. hanno indotto il diabete nei ratti e, due mesi dopo, hanno iniziato a somministrare Ac-SDKP (1 mg/kg/giorno tramite minipompe) per otto settimane. I ratti diabetici hanno mostrato alti livelli di zucchero nel sangue, una marcata fibrosi interstiziale e perivascolare e livelli più elevati di TGF-β1 e fosfo-Smad2/3 nel cuore. Ac-SDKP ha ridotto entrambi i tipi di fibrosi e ha limitato la segnalazione TGF-β/Smad, anche negli animali trattati con l'ACE inibitore ramipril. L'ecocardiografia ha mostrato che il diabete comprometteva la sistole e la diastole; insulina e ramipril hanno ripristinato entrambe le funzioni, mentre Ac-SDKP ha migliorato parzialmente la diastole (funzione diastolica). Questi dati sottolineano un beneficio antifibrotico con un moderato miglioramento funzionale in questo modello [14].

Inoltre, protegge i vasi coronarici dai danni da radiazioni e preserva il flusso sanguigno. In un modello murino con irraggiamento del torace, Sharma et al. hanno somministrato Ac-SDKP sottocutaneamente per 18 settimane. Le radiazioni hanno ridotto il flusso sanguigno a riposo, hanno ucciso le cellule endoteliali, aumentato la fibrosi coronarica e disturbato la funzione delle proteine delle giunzioni strette (claudina-1, JAM-2). Ciò ha normalizzato il flusso sanguigno, preservato le cellule endoteliali, ridotto la fibrosi e ripristinato le giunzioni strette. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'Ac-SDKP entra nelle cellule endoteliali e riduce le specie reattive dell'ossigeno indotte dalle radiazioni; nei viventi, il peptide marcato si è concentrato nelle cellule endoteliali in poche ore. Questi risultati suggeriscono protezione vascolare, minore danno ossidativo e migliore integrità microvascolare dopo l'irraggiamento [15].

Inoltre, riduce la formazione di cicatrici indotte dallo stress nelle cellule di supporto cardiaco. Nei fibroblasti cardiaci umani, le cellule sono state pretrattate con Ac-SDKP (10 nM) e poi trattate con tunicamicina (0,25 µg/ml), che induce „stress proteico” all'interno della fabbrica cellulare (reticolo endoplasmatico). L'Ac-SDKP ha contribuito a impedire alle cellule stressate di produrre troppo collagene. Agisce calmando la risposta cellulare allo stress, riducendo l'attività di una proteina dello stress chiamata CHOP e diminuendo l'attività di un interruttore infiammatorio chiamato NF-κB. Inoltre, riduce i livelli di IL-6, il segnale che scatena l'infiammazione. Quando la CHOP è stata geneticamente ridotta, ha continuato a diminuire l'attività di NF-κB e del collagene di tipo I sia a livello di proteine che di mRNA, confermando lo stesso percorso [16]. In poche parole, in condizioni di stress, aiuta le cellule a evitare un'eccessiva produzione di proteine cicatriziali e riduce l'infiammazione del rivestimento vascolare indotta dal TNF-α. Nelle cellule endoteliali dell'arteria coronaria umana, la stimolazione del TNF-α ha indotto un aumento significativo dell'espressione di ICAM-1. Questa molecola di adesione svolge un ruolo chiave nel promuovere l'adesione dei leucociti alla superficie dei vasi sanguigni. Il pretrattamento con Ac-SDKP ha ridotto significativamente i livelli di ICAM-1 in modo dose-dipendente. L'analisi meccanicistica ha mostrato che questo effetto è mediato dall'inibizione della cascata di segnalazione IKK → IκB → NF-κB, cruciale per l'attivazione dell'espressione genica infiammatoria. È interessante notare che altre due vie di segnalazione, p38 MAPK e ERK, sono rimaste inalterate, indicando che Ac-SDKP interagisce selettivamente con la via NF-κB per esercitare effetti antinfiammatori nelle cellule endoteliali [17].

Ac-SDKP aiuta a mantenere l'endotelio vascolare a riposo e ne riduce la „viscosità” durante l'infiammazione. Inoltre, previene la cicatrizzazione delle grandi arterie nell'ipertensione indotta da angiotensina II, anche senza abbassare la pressione stessa. Nei ratti che ricevevano angiotensina II, Ac-SDKP ha ridotto l'accumulo di collagene nell'aorta e ha limitato i segnali di cicatrizzazione (mRNA del collagene di tipo I e III). Ha anche ridotto l'iperattività della proteina chinasi C, lo stress ossidativo, l'ICAM-1 e l'infiltrazione di macrofagi nella parete vascolare. I segnali di fibrosi sono diminuiti (minore attività di TGF-β1 e Smad2), mentre il freno naturale di questo percorso (Smad7) è aumentato. La pressione sanguigna e lo spessore dell'aorta sono rimasti elevati, quindi questi benefici per la parete vascolare derivavano da un'azione diretta sui tessuti piuttosto che da modifiche della pressione [18].

L'Ac-SDKP protegge anche il cuore dai danni delle radiazioni. Nei ratti sottoposti a radiazioni toraciche mirate, 18 settimane di Ac-SDKP hanno preservato la funzione cardiaca, ridotto l'accumulo di matrice extracellulare e la fibrosi, ridotto l'afflusso di macrofagi e ridotto la morte cellulare cardiaca. Anche il livello e il rilascio di Mac-2 (galectina-3), una proteina dei macrofagi responsabile della fibrosi, sono diminuiti. L'Ac-SDKP è stato osservato all'interno dei macrofagi vicino al nucleo cellulare e ha impedito il rilascio di Mac-2 innescato dalle radiazioni; quando i fibroblasti mancavano di Mac-2, le radiazioni hanno causato segnali di cicatrizzazione molto più deboli [19]. Contribuisce a mantenere più sani i vasi e il tessuto cardiaco dopo l'irradiazione, riducendo l'infiammazione e la formazione di cicatrici.

Ac-SDKP per la salute dei polmoni (sulla base di studi sugli animali)

Ac-SDKP dimostra un'azione antifibrotica più forte della timosina-β4 nei modelli polmonari. In primo luogo, in studi di laboratorio che hanno utilizzato cellule polmonari provenienti da individui con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), ha rallentato la proliferazione cellulare eccessiva e ridotto due segnali di fibrosi indotti da TGF-β: α-SMA e collagene. Nel frattempo, nei topi a cui è stato somministrato

bleomicina al fine di indurre danno polmonare, la timosina-β4 ha aiutato nella fase precoce (giorno 7)

riducendo l'infiammazione e la precoce cicatrizzazione, ma non ha fermato la fibrosi in

negli stadi, avanzati (giorni 14-21). Queste scoperte suggeriscono che Ac-SDKP blocca le fasi basilari

bliznowacenia w komórkach i może zapewniać bardziej stabilne i długotrwałe korzyści

fibrillare rispetto al suo precursore, la timosina-β4 [20]. Inoltre, inibisce la fibrosi polmonare

associata alla silice ripristinando KIF3A e disattivando i segnali della β-catenina. Nello specifico, per la silicosi, i livelli di KIF3A erano bassi nei campioni prelevati dai pazienti

nei polmoni dei ratti. Dopo il ripristino di KIF3A, l'attività della β-catenina e dei suoi fattori successivi

l'espressione di MRTF-A e SRF è diminuita, rallentando così la trasformazione epiteliale in miofibroblasti

(EMyT) associato alla cicatrizzazione. Ciò ha costantemente aumentato la funzione di KIF3A e, di conseguenza,

riduceva la segnalazione di β-catenina/MRTF-A/SRF. Tuttavia, dopo l'eliminazione di KIF3A, Ac-SDKP ha perso queste

benefici, confermando che KIF3A è essenziale per la sua azione antifibrotica [21].

In un altro studio, Ac-SDKP in combinazione con VIP ha alleviato i cambiamenti associati alla BPCO causati

fumo di sigaretta nei topi. Ha ridotto il danno ossidativo (livello inferiore di MDA), cicatrici

(basso livello di idrossiprolina) e un fattore chiave che causa la fibrosi (basso livello di TGF-β).

Allo stesso tempo, la quantità di citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6) è diminuita e la protezione è migliorata.

antiossidante (maggiore attività SOD). Di conseguenza, il tessuto polmonare al microscopio mostrava

minori infiammazioni e minore rimodellamento strutturale. La combinazione di queste sostanze ha portato benefici

antiossidanti, antinfiammatori e antifibrotici in un modello di danno indotto da

dymem [22, 23]. Ac-SDKP ha anche dimostrato risultati significativi sia nella prevenzione che nel trattamento

fibrosi polmonare indotta da bleomicina. In topi CD-1 Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) somministrato dal giorno 0

o il giorno 7 ha migliorato la sopravvivenza e ridotto la perdita di peso associata alla bleomicina. Inoltre, i polmoni

mostravano meno gonfiore e meno cellule immunitarie invasive, più sano

struttura tissutale e minore fibrosi: sia la colorazione del collagene sia il livello

di collagene solubile. Meccanicamente, i segnali pro-fibrotici di IL- sono diminuiti

17 il TGF-β è diminuito, mentre l'α-SMA è diminuito, indicando un minor numero di miofibroblasti. È importante notare che i benefici

si sono presentati sia nello schema precoce (profilattico) che in quello ritardato (terapeutico)

[24]. Inoltre, riduce la fibrosi polmonare indotta dalla silice attraverso la via P-HSP27/SNAI1. U

La silicosi dei ratti ha causato un aumento di P-HSP27, SNAI1, α-SMA e collagene I/III nel tessuto polmonare.

Tuttavia, l'Ac-SDKP — somministrato prima dell'esposizione o dopo l'insorgenza della malattia — ha ridotto tutte queste

dei marcatori e ha ridotto il numero di cellule positive sia per P-HSP27 che per α-SMA nell'imaging. Cosa

importante, somministrarlo a individui sani di controllo non ha modificato l'espressione delle proteine, suggerendo che esso

l'azione è selettiva nei confronti dei polmoni malati [25].

Inoltre, dimostra una forte azione anti-cicatrice in numerosi studi su animali. In una meta-analisi

inclusi 18 studi randomizzati (428 animali, 2008–2021) hanno rilevato che Ac-SDKP riduceva

alcuni segni di fibrosi rispetto ai modelli non trattati: α-SMA (SMD −2,44), collagene di tipo I

(SMD −5,36), collagene di tipo III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) e superficie dei noduli polmonari

(SMD

(−1,80); tutti P<0,001. Inoltre, l'idrossiprolina — una lettura chimica del collagene — è anch'essa aumentata

notevole variazione [SMD 7,62; 95% IC 4,90–10,33; P=0,000], che è coerente con l'effetto sulla rotazione

kolagenu. Wyniki te wskazują, że Ac-SDKP spowalnia zwłóknienie w modelach chorób

polmonari [26]. In un altro studio, ha ridotto i livelli di TGF-β e CTGF, inibendo la fibrosi polmonare associata a

silice nei ratti di silice nei ratti. I ratti sono stati trattati con silice per indurre fibrosi, e poi

profilatticamente o terapeuticamente Ac-SDKP (800 µg/kg/giorno). Rispetto al gruppo di controllo

silicosi, nei polmoni trattati è stata osservata una marcata riduzione del livello di proteina TGF-β1 (a ~0,244 ±

0,016) i CTGF (da ~0,241 ± 0,017). Allo stesso modo, il livello di mRNA è diminuito, e l'mRNA CTGF è stato particolarmente inferiore rispetto ai gruppi modello (P<0,05). Nel gruppo

profilattica sia le proteine che l'mRNA del TGF-β1 erano significativamente al di sotto dei livelli del 8 settimane

modello di silice (P<0,05). Infine, la_istologia polmonare ha_confermato una minore fibrosi [27]. Inoltre

inibisce l'accumulo di collagene e migliora la struttura polmonare nella silicosi. Ratti esposti a

l'azione della silice ha ricevuto Ac-SDKP o dopo un trauma (trattamento) o 48 ore prima dell'esposizione

(prevenzione). Nei gruppi trattati, rispetto ai modelli di silicosi, la superficie dei noduli di silicosi

spadła do 84,28%e 67,93%, idrossiprolina do 70,89%e 58,18%, collagene di tipo I do 71,08%e 58,13%, e

collagene di tipo III fino a 80,13% e 70,70% (in punti temporali appropriati). Nei gruppi profilattici,

rispetto al modello di silicosi di 8 settimane, i noduli sono diminuiti a 61,13%, l'idrossiprolina a

60,27%, e collagene di tipo I e III fino a 40,13%e 65,77% . Rispettivamente, la colorazione HE e VG ha mostrato

fibrosi più lievi. Ciò ha ridotto sia il contenuto di collagene che le cicatrici visibili [28].

Inoltre protegge polmoni e ossa calmando i percorsi dei macrofagi in caso di esposizione a

silice. Nei ratti e nei modelli cellulari, la silice ha attivato TLR4 e RANKL, causando

polmonite e il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Al contrario, il trattamento con Ac-SDKP ha inibito la segnalazione

TLR4 e RANKL, proteggeva l'elastina polmonare, riduceva l'infiammazione polmonare e limitava l'attivazione

macrofagi. Contemporaneamente, nelle ossa Ac-SDKP bloccava il differenziamento degli osteoclasti e aiutava

mantenere la densità ossea e la microarchitettura. Questi risultati suggeriscono una doppia protezione: polmoni più sani e

ossa più stabili in malattie associate alla silice [29]. Inoltre riduce la cicatrizzazione

polmoni, inibendo la maturazione delle cellule che formano le cicatrici. Il TGF-β1 solitamente stimola le cellule di supporto polmonari

(fibroblasti) a trasformarsi in miofibroblasti e a produrre ulteriore collagene. Dopo la somministrazione

L'Ac-SDKP prima del TGF-β1 ha ridotto i livelli di α-SMA e collagene, mentre i livelli di TGF-β1 e del suo recettore sono aumentati.

abbassato. Successivamente, in ratti con danno polmonare indotto da silice, la somministrazione di Ac-SDKP prima

dopo l'esposizione ha abbassato i livelli di TGF-β1, i segnali RAS e l'attività SRF e ridotto il numero

miofibroblasti positivi per α-SMA nei noduli polmonari. Di conseguenza, l'accumulo di

collagene, il che ha dimostrato una protezione dall'affibrosamento [30, 31]. Inoltre, Ac-SDKP protegge il rivestimento

alveoli polmonari, impedendo la trasformazione delle cellule epiteliali in cellule formanti

cicatrici. Sotto l'influenza di segnali di danno, come la silice e il TGF-β1, il livello dei marcatori diminuisce

epiteliali (E-caderina, SP-A), mentre il livello dei marcatori mesenchimali aumenta

fibrosi (vimentina, α-SMA, collagene I/III). Grazie ad Ac-SDKP questo cambiamento dannoso è stato invertito:

l'identità epiteliale è stata preservata, i marcatori di fibrosi sono diminuiti e la via TGF-β1/ROCK1 è stata

indebolito. Pertanto, la delicata superficie degli alveoli polmonari è rimasta più vicina alla norma e

meno suscettibile alla formazione di cicatrici [32]. Inoltre, allevia lo stress della „fabbrica delle proteine” e la morte cellulare in

nelle cellule alveolari polmonari, riducendo così la cicatrizzazione polmonare. Quando la silice colpisce,

le cellule mostrano alti segnali di stress del RE (GRP78, PERK fosforilato e eIF2α), CHOP e caspasi-

12, e molte cellule muoiono. Grazie ad Ac-SDKP, proprio come il bloccante dello stress ER 4-PBA, questi marcatori

lo stress è diminuito, la mortalità cellulare è diminuita nei test su cellule e ratti, e il collagene nei polmoni

si è ridotto. Nel complesso, calmando il percorso PERK/eIF2α/CHOP e la caspasi-12, Ac-

SDKP aiuta a proteggere lo strato epiteliale e rallenta la progressione della fibrosi [33].H2. Ac-SDKP per la salute dei reni (basato su studi su animali)

Ac-SDKP protegge i reni nel lupus senza abbassare la pressione sanguigna. Nakagawa et al. (2017)

hanno dimostrato che nei topi NZBWF1, suscettibili al lupus, i glomeruli renali sono stati preservati (meno glomerulosclerosi

dei glomeruli) e ha ridotto il danno generale, senza contemporaneamente abbassare la pressione sistolica

pressione sanguigna. Comparsa di ipertensione grave, albumina nelle urine e morte prematura

si è verificato in seguito con l'uso di Ac-SDKP, ma questi ritardi non erano statisticamente significativi

[34]. Questa sostanza protegge anche la funzione renale durante lo stress salino. Worou e collaboratori (2015)

hanno studiato ratti Dahl sensibili al sale, che sono stati trattati per sei settimane con una dose di 800 o 1600

µg/kg/giorno. La pressione sanguigna continuava a salire a causa della dieta salata, ma i reni mostravano una minore

infiammazione, minore fibrosi e filtri più sani. Solo una dose più alta ha ridotto il livello di albumina nel

del succo nei ratti sensibili al sale. Per la varietà più resistente (SS13BN) entrambe le dosi

prevenivano la perdita di albumina e il danno strutturale [35]. Ciò indica che l'azione protettiva

era indipendente dalla pressione sanguigna. Il peptide riduce anche i danni ai reni causati da

sistema immunitario nel caso del lupus eritematoso. Liao et al. (2015) hanno scoperto che entro 20 settimane i trattati

i topi di lupo che sono suscettibili al lupus hanno mostrato una migliore funzione renale, anche se i livelli di anticorpi anti-lupus non lo erano

sono state modificate. I reni contenevano meno cellule immunitarie invasive, come macrofagi e

cellule T. Segnali infiammatori, come citochine e chemochine, erano più bassi, e l'attivazione delle proteine del complemento

(C5–9), RANTES, MCP-5 e ICAM-1 è stata inibita. Di conseguenza, la funzione di filtrazione è stata mantenuta e

sono stati ridotti i danni microscopici [36].

In un altro studio, previene i danni renali associati all'ipertensione nonostante

mantenuta di ipertensione. Rhaleb et al. (2011) hanno dimostrato che nei topi trattati con sale

DOSI Ac-SDKP (800 µg/kg/die per 12 settimane) ha ridotto la cicatrizzazione renale (collagene),

l'espansione della matrice filtrante e il reclutamento di monociti/macrofagi, mentre la pressione sanguigna

rimaneva elevata. Cosa importante, il livello di albumina nelle urine si è normalizzato — da 41 ± 5 µg a 13 ±

3 µg su 10 g massa corporea al giorno, avvicinandosi a livelli di controllo - e la perdita di nefrina (un fattore chiave

(proteine delle fessure di filtrazione) è stata parzialmente ripristinata [37]. Di conseguenza, Ac-SDKP ha protetto

la barriera filtrante e riduce le cicatrici indipendentemente dalla pressione sanguigna. Inoltre, protegge dalla formazione di cicatrici e

disfunzione renale indotta dal diabete. Shibuya et al. (2005) hanno dimostrato che nei topi db/db diabetici

Un'iniezione di Ac-SDKP di otto settimane tramite mini-pompe ha causato un aumento di circa tre volte

aumento della concentrazione di Ac-SDKP nel plasma senza alterare i livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, è stato impedito

edema glomerulare, iperplasia della matrice mesangiale e accumulo di

matrice extracellulare, e la creatinina plasmatica si è avvicinata alla normalità. Albuminuria

anche diminuita, sebbene questa diminuzione non fosse statisticamente significativa. Meccanicamente bloccava

Smad3 prima di entrare nel nucleo, diminuendo così la segnalazione di TGF-β/Smad

legata alla fibrosi [38]. Inoltre, Ac-SDKP riduce la cicatrizzazione renale nel diabete e rappresenta

un ulteriore vantaggio rispetto all'inibizione dell'ACE. Castoldi et al. (2013) hanno indotto il diabete in

ratti, quindi sono stati trattati con Ac-SDKP (1 mg/kg/die), ramipril (3 mg/kg/die), o entrambi i farmaci in combinazione oppure

placebo. Inizialmente, nei ratti diabetici non trattati si è verificata un'elevata glicemia, più alta

glomerulare (albuminuria), fibrosi renale e bassi livelli di nefrina nei glomeruli. Nel caso in cui venga utilizzato

samego Ac-SDKP włóknienie renale è diminuito, ma l'albuminuria non è migliorata. Nel caso di

l'uso di ramipril ha ridotto sia l'albuminuria che la fibrosi, e il livello di nefrina è stato

ripromosso. Cosa importante, la combinazione Ac-SDKP con ramipril ha portato a una maggiore riduzione della fibrosi rispetto al solo

ramipril, anche se l'albuminuria non è migliorata ulteriormente. Ac-SDKP riduce la fibrosi nella nefropatia

diabetica e rafforza la protezione antinfibrotica degli ACE-inibitori senza ulteriori benefici in

in termini di albuminuria [39].

Interessante, Zhang et al. (2022) hanno sviluppato un idrogel bio-ispirato a doppia rete, composto da

gelatina e curcumina-zinco, ricoperto di DOPA e funzionalizzato con Ac-SDKP immobilizzato. Questo sistema

è stato progettato per superare i limiti dei farmaci liberi, tra cui la scarsa solubilità,

assorbimento e stabilità. Uso in vivo in ratti sottoposti a parziale nefrectomia

ha dimostrato che l'idrogel ha costantemente ridotto la fibrosi locale, favorito l'angiogenesi e

stimolava la creazione di nuovi tubuli renali. Le analisi dei materiali hanno confermato un'adeguata

porosità, resistenza meccanica e biocompatibilità, che ne conferma ulteriormente il potenziale

terapeutico [40]. Studi comparativi sottolineano inoltre una chiara e dose-dipendente azione

timosina-β4 (Tβ4). Zuo e coll. (2013) hanno utilizzato modelli di ostruzione ureterale unilaterale in

topi selvatici e topi con gene PAI-1 inattivato per valutare Ac-SDKP, Tβ4 e Tβ4 in combinazione con

inibitore di prolil oligopeptidasi (POP). Ac-SDKP ha ridotto costantemente la fibrosi in entrambi

genotipi, che hanno mostrato una minore deposizione di collagene e fibronectina, un minor numero di attivazione

miofibroblasti e macrofagi e ridotta segnalazione pro-fibrotica [41]. Inoltre, Wang e

wsp. (2010) hanno dimostrato che Ac-SDKP inibiva la nefrite e la fibrosi indotte dall'ostruzione. U

szczurów z jednostronną niedrożnością moczowodu 14-dniowe leczenie zmniejszyło bliznowacenie.

istocitiche e lesioni infiammatorie nell'esame istologico. Il peptide ha ridotto l'infiltrazione di macrofagi

renali (ED-1) e ha ridotto i livelli delle proteine MCP-1, NF-κB, α-SMA e TGF-β1 nelle cellule

canalicoli e interstiziali. Anche l'espressione dei geni MCP-1 e TGF-β1 è diminuita, il che

indica che ciò ha ridotto sia la migrazione dei fattori infiammatori che l'attivazione della matrice

extracellulare, che sono fattori chiave che causano la fibrosi renale [42]. Ulteriore

Le prove provengono da modelli di ipertensione con danno renale cronico. Liao et al.

(2010) è stato somministrato Ac-SDKP a ratti sottoposti a nefrectomia 5/6 in dosi di 800 µg/kg/giorno, prima del danno.

(prevenzione) o dopo il danno (inversione). Nonostante l'ipertensione persistente e l'ipertrofia sinistra

camere cardiache, il trattamento ha ridotto l'albuminuria, limitato l'infiltrazione dei macrofagi e abbassato il livello

del collagene renale in entrambi i gruppi. Anche la perdita di nefrina nei glomeruli renali è stata parzialmente

conservata o ripristinata, suggerendo un miglioramento dell'integrità della barriera filtrante. Queste scoperte

sottolineano che il peptide ha fornito protezione renale sia nella fase precoce che in quella avanzata

malattie, principalmente attraverso un'azione antinfiammatoria e antifibrotica, piuttosto che attraverso il controllo

pressione sanguigna [43].

Nel caso dell'ipertensione aldosterono-salina, il peptide ha ridotto la cicatrizzazione sia nel cuore,

i nerki, nie wpływając na ciśnienie krwi. Peng e collaboratori. (2001) studiarono ratti con un rene rimosso,

che sono stati somministrati aldosterone e sale per sei settimane. Questo trattamento ha aumentato la pressione sanguigna, ha ingrossato il cuore e

kidneys and increased the amount of scar tissue (collagen) along with cell proliferation markers (PCNA).

La somministrazione di Ac-SDKP, specialmente a una dose più elevata di 800 µg/kg/giorno, ha notevolmente ridotto la quantità di collagene e

PCNA in a dose-dependent manner. Importantly, blood pressure and organ enlargement remained

invariata, mentre una dose inferiore (400 µg/kg/giorno) ha portato a benefici parziali [44]. In

nel caso di malattie renali di origine immunologica il peptide migliorava la funzione renale e riduceva

fibrosi. Omata et al. (2006) hanno trattato ratti con nefrite anti-GBM, iniziando 14

dopo l'esordio della malattia, somministrando Ac-SDKP a una dose di 1 mg/kg/die per quattro settimane. In

in confronto ad animali non trattati, ha ridotto il livello di proteine nelle urine, diminuendo la concentrazione di urea

i creatinina plasmatica e migliorato la clearance della creatinina. L'analisi dei tessuti ha mostrato una minore fibrosi

glomeruli e fibrosi interstiziale. Meccanicamente, ha ridotto

livello di fibronectina, collagene e TGF-β1, ha ridotto la segnalazione di Smad2, aumentato Smad7 e diminuito

accumulo di macrofagi nel tessuto renale [45]. Nel diabete, il peptide bloccava la cicatrizzazione renale,

impedendo la trasformazione delle cellule dei vasi sanguigni in cellule che formano cicatrici. Nagai et al.

(2014) hanno dimostrato che Ac-SDKP ha ripristinato le vie protettive naturali, comprese le microRNA let-7 e la segnalazione

recettore del FGF, che sono stati inibiti dal diabete. Di conseguenza, ha ridotto la fibrosi e

transizione epitelio-mesenchimale (EndMT). È importante notare che la sua combinazione con un ACE inibitore ha migliorato

protezione renale anche più dell'ACE-inibizione [46].

In un altro studio, il peptide ha ripristinato un metabolismo renale sano e ha ridotto la fibrosi. Srivastava et al.

(2020) hanno confrontato ACE-inibitori, ARB, Ac-SDKP e le loro combinazioni in topi diabetici. Hanno bloccato

anche la sua formazione naturale utilizzando un inibitore della oligopeptidasi prolina (POPi). Risultati

hanno dimostrato che Ac-SDKP media l'azione degli ACE inibitori attraverso la riprogrammazione

metabolismo renale: SIRT3 ripristinato, ossidazione dei mitocondri degli acidi grassi migliorata e

ridotto l'uso improprio del glucosio. Invece, i POPi hanno abbassato i livelli naturali,

ha accelerato la fibrosi e alterato l'equilibrio metabolico. È importante notare che gli ACE-inibitori (ma non gli ARB)

hanno parzialmente ripristinato il suo livello e ridotto la fibrosi. Sia gli ACE inibitori che Ac-SDKP

hanno ridotto le trasformazioni mesenchimali e ridotto i livelli di collagene I e fibronectina nei reni

diabetici [47].

Nella terapia del cancro l'analogo dell'Ac-SDKP ha aiutato a preservare le cellule del sangue durante la chemioterapia. Carde e

wsp. (1992) hanno testato il seraspenide in uno studio crossover di fase I-II in doppio cieco con 53

pazienti sottoposti a trattamento con citarabina o ifosfamide. Rispetto ai periodi di controllo, i pazienti trattati

seraspenidem offriva una migliore protezione delle cellule del sangue periferico dalla chemioterapia. Era

ben tollerato e non ha mostrato effetti collaterali. Questi risultati suggeriscono che i peptidi

Simili all'Ac-SDKP possono proteggere il midollo osseo durante il trattamento citotossico [48]. In un altro

lo studio del peptide non ha ridotto la tossicità del sangue, ma è stato sicuro. Cappelaere et al. (1995) hanno esaminato

84 pazienti con carcinoma a cellule squamose avanzato che ricevevano carboplatino e dose continua

5-fluorouracile, insieme a placebo o goralatide (Ac-SDKP) a una dose di 12,5 o 62,5 µg/kg/die. Durante 221 cicli di chemioterapia

non si riscontrano differenze nei valori più bassi della morfologia ematica per leucociti, granulociti, piastrine

sangue o emoglobina tra i gruppi. La durata della tossicità è rimasta invariata. Tuttavia

anemia e linfopenia si sono verificate più frequentemente con goralatide. Nel complesso, il farmaco

è stato ben tollerato, ma a questi dosaggi non ha impedito la perdita di cellule del sangue associata a

chemioterapia [49].

Sia nel diabete di tipo 1 che nel tipo 2, il peptide ha migliorato la cicatrizzazione e la funzione renale. Nitta e

wsp. (2016) trattarono topi CD-1 con diabete di tipo 1 indotto da streptozotocina e topi db/db con

con diabete di tipo 2, trattati per via orale con Ac-SDKP, imidapril (un ACE inibitore) o entrambi i farmaci in combinazione. Il trattamento

la nefropatia membranoproliferativa, sia da sola che in combinazione, ha ridotto la glomerulosclerosi e

fibrosi tubulo-interstiziale. La concentrazione plasmatica di cistatina C, che è elevata nelle malattie

nerek, è tornato alla normalità. Tutte le terapie hanno ripristinato i microRNA soppressi

antifibrotici (miR-29 e let-7), con il miglioramento maggiore osservato nel gruppo

ricezione di trattamento combinato. La concentrazione del peptide nelle urine era massima nel gruppo che ha ricevuto

terapia combinata, che indica un miglioramento dell'esposizione sistemica [50]. Nel caso di malattie

il rene a base immunologica ha ridotto le proteine nelle urine e diminuito l'infiammazione e

fibrosi. Tan et al. (2012) hanno somministrato ai topi MRL/lpr affetti da lupus 1,0 mg/kg/giorno per 8 settimane. In

Rispetto ai topi con lupus non trattati, i topi trattati con peptide hanno avuto meno proteinuria e

migliora la funzione renale. Il tessuto renale conteneva meno cellule T infiltranti e macrofagi. Sotto

Dal punto di vista meccanico si è verificata una riduzione dell'attivazione di NF-κB e della produzione di TNF-α, oltre a

riduzione dei marcatori pro-fibrotici (TGF-β1, α-SMA e fibronectina). Fosforilazione di Smad2/3

è stata inibita e Smad7 è aumentata. È importante notare che il deposito di complessi non è cambiato

immunologici e livelli di anticorpi anti-dsDNA, suggerendo che i benefici derivassero piuttosto da

riduzione dell'infiammazione e della fibrosi rispetto alla modifica della produzione di anticorpi [51].

In caso di obesità e alto consumo di sale, proteggeva i reni riducendo l'infiammazione, la fibrosi e

anche la pressione sanguigna. Maheshwari et al. (2018) hanno studiato ratti Zucker magri (ZL) e ratti Zucker obesi (ZO)

karmione przez 8 tygodni normalną ilością soli (0,4%) lub wysoką ilością soli (4%), przy czym podgrupa

ZO riceveva

1,6 mg/kg/giorno. L'alto contenuto di sale ha peggiorato l'infiammazione renale e la fibrosi in entrambi i gruppi, con

i największe uszkodzenia wątroby (4,08 ± 0,32 w porównaniu z 1,47 ± 0,13, p < 0,001).

± 1,5 cellule/mm² nei ratti magri). Il trattamento ha ridotto l'infiltrazione dei macrofagi nei ratti obesi

ratti a 32,18 ± 2,4 cellule/mm² (P<0,05) e hanno ridotto la sclerosi glomerulare, mentre

anche fibrosi interstiziale sia nella corteccia che nel midollo (P<0,05). Pressione sanguigna sistolica nei

i szczurów wykastrowanych karmionych solą również spadło z 164 ± 6,9 do 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). L'albuminuria era più alta nei ratti obesi rispetto a quelli magri, ma non è cambiata

una significativa variazione dovuta all'assunzione di sale o al trattamento [52].

Ac-SDKP per la salute del cervello e dei nervi (basato su ricerche su

animali)

Protezione in modelli di malattia di Parkinson

Questo peptide aiuta a proteggere i neuroni che producono dopamina e supporta una migliore motricità e memoria in

modello della malattia di Parkinson. Kamarehei e Zahednasab (2025) sono stati i primi a dimostrare negli esperimenti

cellulare, che l'esposizione preliminare delle cellule nervose SH-SY5Y a 20 nM di questo peptide

proteggeva dall'azione del 6-OHDA, una tossina comunemente utilizzata per mimare il morbo di Parkinson. In

nei ratti, dosi giornaliere di 800 µg/kg dopo il danno cerebrale da 6-OHDA hanno permesso di preservare

più neuroni dopaminergici e ridotto la morte cellulare abbassando l'attività della caspasi-3 e

caspasi-12. I ratti trattati hanno anche mostrato una migliore coordinazione motoria e un miglioramento della memoria

spaziale e meno sintomi di ansia e depressione. Da un punto di vista meccanico, i benefici derivavano da

riduzione dello stress ossidativo, alleviamento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) e riduzione

segnali infiammatori nel cervello, il che supporta la sopravvivenza e la rigenerazione dei neuroni [53].

Rigenerazione dopo una lesione del midollo spinale

Accelera anche la rigenerazione e reindirizza l'infiammazione verso la guarigione dopo un trauma al midollo spinale

vertebrale. Hashemizadeh et al. (2022) hanno somministrato a ratti Wistar 0,8 mg/kg per via sottocutanea una volta

giornalmente per sette giorni, iniziando due o sei ore dopo l' lesione del midollo spinale

causato da una caduta di peso. Rispetto agli animali non trattati, i ratti sottoposti

hanno recuperato una migliore capacità di deambulazione, hanno perso meno motoneuroni e avevano livelli più bassi

TNF-α (segnale pro-infiammatorio) e caspasi-3. Contemporaneamente, è aumentato il livello di mRNA di CD206, un marcatore pro-

makrofagi M2 proliferanti. I tessuti hanno mostrato aree di danno ridotte. Complessivamente,

il trattamento ha causato un cambiamento nella risposta immunitaria da un'attività dannosa di tipo M1 a

attività protettiva di tipo M2, che ha portato benefici sia funzionali che strutturali [54].

Protezione dopo una lesione cerebrale traumatica (TBI)

Ac-SDKP aiuta a proteggere il cervello e ne favorisce la riparazione se somministrato poco dopo un infortunio. Zhang

i wsp. (2017) hanno provocato lesioni controllate nella corteccia cerebrale dei ratti e hanno somministrato loro questo composto (0,8

mg/kg/die) mediante mini pompa per tre giorni, iniziando un'ora dopo l'infortunio. Dal giorno 7 al giorno 35

i risultati dei test sensomotori sono migliorati, e nei giorni 33-35 anche l'apprendimento spaziale

migliore rispetto al gruppo di controllo (p < 0,05). Alla fine dello studio, la dimensione è diminuita

danni alla corteccia cerebrale e perdita di neuroni nell'ippocampo, mentre un aumento dei vasi sanguigni,

la creazione di nuovi neuroni e la densità delle spine dendritiche erano maggiori. Il trattamento precoce

ha ridotto anche l'accumulo di fibrina e attenuato l'attivazione delle cellule immunitarie. Test

meccanicistiche hanno dimostrato che il blocco della segnalazione TGF-β1/NF-κB spiegava in gran parte l'effetto

antinfiammatori [55].

Benefici in una malattia simile alla sclerosi multipla (SM)

Riduce anche lo stress cerebrale e l'infiammazione nei modelli di sclerosi multipla. Pejman et al.

(2020) topico i topi i topi i topi i topi e topi i topi i topi e topi i topi e topi e topi o topi e topi o topi i topi o topi e topi o topi i topi o topi e topi o topi

vertebrale (EAE). Di solito l'EAE aumenta i marcatori di stress del RE (caspasi-12, CHOP, PDI), lo stress

ossidativa e afflusso di cellule immunitarie all'ippocampo. Grazie al trattamento, i livelli di caspasi-12 e

CHOP in oligodendrociti diminuito, attivazione della caspasi-3 diminuita, ossidazione ROS diminuita e

perossidazione lipidica, la capacità antiossidante è migliorata e i livelli di IL-6/IL-1β sono diminuiti.

Frammenti di cervello hanno confermato un minore danno all'ippocampo e una minore infiltrazione cellulare

immunitari, il che indica una progressione più lenta della malattia [56].

Ac-SDKP per la salute del fegato (sulla base di studi su

animali)

Rallentamento della cicatrizzazione epatica indotta da sostanze chimiche

Il peptide Ac-SDKP aiuta a proteggere il fegato dai danni chimici regolando

chiave di regolazione genica e del pathway di crescita. Wei et al. (2022) hanno studiato ratti con danni

fegato indotto da tetracloruro di carbonio (CCl₄) e hanno osservato una minore morte delle cellule stellate —

cellule stellate epatiche. La fibrosi è diminuita. Test

meccanicistiche hanno dimostrato che il trattamento ha ridotto i livelli di WTAP, un enzima che aggiunge marcatori m⁶A fare

RNA. Questa modifica ha stabilizzato l'RNA di Ptch1 e regolato l'attività della via Hedgehog, un importante

fattore che causa la formazione di cicatrici. Nel complesso, i risultati evidenziano l'azione

antifibrotico attraverso la via WTAP/m⁶A/Ptch1, che regola la segnalazione Hedgehog [59].

H3. Protezione dalla fibrosi causata da ostruzione delle vie biliari

Ac-SDKP protegge anche il fegato quando le cicatrici sono causate dall'ostruzione dei dotti biliari.

Zhang et al. (2012) hanno utilizzato un modello di legatura e sezione dei dotti biliari (BDL) nei ratti e

hanno sottoposto a trattamento continuo per due settimane. Rispetto agli animali non trattati, quelli che

ricevevano il peptide, avevano una segnalazione TGF-β1 inibita e un livello più basso di marcatori associati a

cellule stellate attivate (α-SMA, FSP-1). Anche l'espressione genica è diminuita

marcatore del sangue relativi al collagene (Col I, Col III) e agli enzimi del turnover (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2).

i parametri epatici sono migliorati e ALT, AST, bilirubina e tempo di protrombina si sono avvicinati

alla norma. Su preparati tissutali sono state osservate meno mastcellule, più piccole

accumulo di collagene e una generale riduzione della fibrosi e dell'infiammazione [60].

Mantenere i segnali naturali di difesa e riparazione

Aiuta il fegato a mantenere la sua resistenza naturale in caso di danni chimici prolungati.

Chen e collaboratori (2010) hanno scoperto che sotto esposizione continua a CCl₄ il livello naturale del peptide è diminuito nel tempo

tempo. La sua sostituzione tramite infusione (800 µg/kg/die per otto settimane) ha permesso di mantenere il livello

e limitare il danno epatico, l'infiammazione e la fibrosi. Il livello degli enzimi epatici

nel sangue è diminuito, il numero di cellule infiammatorie è diminuito CD45⁺, e i depositi di collagene e α-SMA sono diminuiti. I segnali pro-fibrotici, come TGF-β1 e fosfo-

Smad2/3 si sono ridotti, mentre i segnali associati alla riparazione, BMP-7 e fosfo-Smad1/5/8,

aumentati. Nei test in vitro, ha bloccato direttamente l'attivazione delle cellule stellate,

confermando l'azione antifibrotica a livello cellulare [61].

H2. Ac-SDKP per la riparazione della pelle e dei tessuti (sulla base di studi su

(animali) H3. Adesivo idrogel per pelle che accelera la guarigione e

rimedio per le cicatrici

Uno speciale adesivo cutaneo a base di cellulosa (Dopa-OCMC-PAA, rispetto a OCMC-PAA) è stato

creati per trasportare e rilasciare Ac-SDKP. Entrambe le versioni hanno mostrato buoni profili di gonfiore e

distribuzione, elevata resistenza meccanica e sicurezza d'uso con le celle, ma il migliore

Dopa-OCMC-PAA ottenne risultati. Nei topi con sanguinamento epatico, questa colla fermò più velocemente l'emorragia.

sanguinamento. Nei test su fibroblasti ha aumentato il livello degli enzimi responsabili del rimodellamento

tessuti (MMP-1 e MMP-3), riducendo contemporaneamente l'attività dei geni del collagene. Nei conigli con aumentata

cicatrici sulle orecchie La Dopa-OCMC-PAA in combinazione con il peptide ha ridotto il punteggio delle cicatrici, il numero ridotto

cellule, ha migliorato la struttura del collagene e ha nuovamente mostrato livelli più elevati di MMP-1/MMP-3 con minore

attività dei geni del collagene. In sintesi, questi risultati hanno dimostrato una migliore guarigione delle ferite e una minore cicatrizzazione [62].

H3. L'applicazione locale migliora la sopravvivenza e la riparazione della pelle

Nelle operazioni che coinvolgono lembi cutanei nei ratti (ventrali e dorsali), l'iniezione di Ac-SDKP nel

dawce 5 µg/kg due volte al giorno per tre giorni ha aumentato la sopravvivenza della pelle sana. L'area della pelle vitale

la piastra è aumentata da 50,9 ± 19,3% a 66,4 ± 7,5% per le piastre addominali e da 53,4 ± 4,2% a 74,7 ±

6,6% per i lembi dorsali. Per i tessuti cutanei danneggiati dai raggi UVB

L'applicazione locale ha migliorato la sopravvivenza. L'applicazione locale ha anche accelerato la crescita.

nuova pelle, ha aumentato i livelli di cheratina 14 (un marcatore delle cellule che costruiscono la pelle) e ha aumentato i livelli

fibronectine, illustrandone il ruolo nello sviluppo e nella riparazione dei vasi sanguigni [63].

Protezione dell'ematopoiesi durante la chemioterapia

Nei topi trattati con il farmaco chemioterapico doxorubicina, la somministrazione di Ac-SDKP alla dose di 2,4

µg/die (in modo continuo o diviso) a partire da 48 ore prima del trattamento ha ridotto

mortalità e proteggeva le cellule staminali responsabili della formazione del sangue (LTRC, CFU-S, HPP-CFC e

CFU-GM). L'aggiunta di G-CSF ha ulteriormente accelerato il recupero dei CFU-GM. I tempi sono stati di importanza cruciale

somministrazione — per proteggere da danni a breve termine del midollo osseo e dalla perdita di cellule a lungo termine

materni, è stato necessario iniziare la somministrazione prima della chemioterapia [64].

Un'azione antifibrotica più forte grazie ad analoghi migliorati e alla combinazione di inibitori

AssoNegli esperimenti con fibroblasti polmonari, la forma di Ac-SDKP resistente all'ACE ha diminuito i segnali

bliznowacenia (TGF-β/Smad3) e accumulo di collagene rispetto alla forma naturale. Frammento troncato

(Ac-DKP) aveva solo un debole effetto ed era lentamente degradato dall'ACE. In combinazione con gli inibitori

Il peptide ACE ha inibito l'idrossiprolina (un marcatore del collagene) più di quanto facesse da solo, dimostrando un effetto più forte

funzionamento e potenziale clinico. A dosi da 10⁻⁶ a 10⁻¹⁷ M sia la timosina-beta4 (Tβ4) che il peptide

diminuivano la crescita delle cellule mastocitarie (preferibilmente a una dose 10⁻¹⁴ M e causavano cambiamenti straordinari

nucleare correlato all'arresto del ciclo cellulare. A concentrazione 10⁻⁸ M hanno anche scatenato

rilascio di sostanze chimiche dalle mastcellule (degranulazione), con il peptide che mostrava

maggior attività (~89%) rispetto a Tβ4 (~57%). Altri frammenti di Tβ4 non hanno mostrato alcuna attività, il che

dimostra che l'effetto era specifico per Tβ4 intatta e per il peptide [65, 66].

H2. Dose di Ac-SDKP

Nei test preclinici, l'Ac-SDKP viene più comunemente somministrato per via sottocutanea tramite minipompa in

dawka około 0,8 mg/kg/die per limitare la fibrosi e l'infiammazione nel cuore/vasi e

nerkach. W badaniach na myszach po zawale serca czasami stosuje się dawkę 1,6 mg/kg/dobę w celu

protezione precoce. Nel cervello/nei nervi in brevi cicli a partire da pochi

ore dal momento dell'infortunio, di solito viene utilizzata una dose di circa 0,8 mg/kg/giorno per 3-7 giorni. Negli studi

cellulare si usa comunemente un trattamento iniziale alla dose di circa 10 nM. Nel fegato, nei protocolli

anti-fibrotici vengono spesso somministrati a una dose di circa 0,8 mg/kg/giorno durante il trauma cronico. In

nei polmoni nel modello di bleomicina è stata utilizzata una dose di 0,6 mg/kg per via intraperitoneale con dosi ripetute,

a partire dal giorno 0 o dal giorno 7. In caso di riparazione di pelle/ferite, il dosaggio topico

comprendeva 5 µg/kg per iniezione due volte al giorno per 3 giorni o idrogel contenenti peptidi

per il rilascio locale. In ematologia/protezione midollare si usano dosi molto basse

microgrammi, come 2,4 µg/die nei topi prima della chemioterapia e brevi trattamenti µg/kg/die in

studi clinici precoci.Riferimenti

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