Ac-SDKP (N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин) е много малък протеинов фрагмент, получен от друг естествен протеин, наречен тимозин β4. В организма специални ензими разрязват тимозин β4 на по-малки части и един от резултатите от този процес е Ac-SDKP [1]. Тази малка молекула е важна, защото помага за предпазването на органите от белези (фиброза), което се случва, когато след нараняване или заболяване се натрупа твърде много твърда тъкан. Проблемът е, че Ac-SDKP не се задържа много дълго в организма - той бързо се разгражда от ензим, наречен АСЕ (ангиотензин-конвертиращ ензим). Интересно е, че лекарствата, блокиращи АСЕ (като някои лекарства за хипертония), могат да увеличат нивата на Ac-SDKP до пет пъти, засилвайки защитния му ефект [1].
Първоначално учените смятат, че основната роля на Ac-SDKP е да предпазва кръвните стволови клетки от прекалено бърз растеж. Последните проучвания обаче показват, че по-голямата му роля е в заздравяването и защитата на тъканите. Той помага да се спре прекомерното разрастване на белези в органи като сърцето, белите дробове, черния дроб и бъбреците. Например той намалява активността на определени сигнали, които карат клетките да произвеждат твърде много колаген (основният протеин на белезите), и не позволява на възстановителните клетки (фибробласти) да се превърнат в белезообразуващи клетки. В случая на бъбречно заболяване Ac-SDKP е наистина обещаващ. Той не само помага на бъбреците да функционират по-добре, но и намалява белезите, като блокира достъпа на твърде много имунни клетки и облекчава увреждащите процеси, които обикновено влошават увреждането. Накратко, Ac-SDKP действа като естествена молекула за „борба с белезите” и „защита на тъканите” в организма. Тя подпомага заздравяването, намалява възпалението и може да бъде полезна при лечението на заболявания, при които белезите и увреждането на тъканите играят важна роля.
Ac-SDKP предпазва сърцето (въз основа на проучвания върху животни)
Няколко научни изследвания описват потенциала на Ac-SDKP за здравето на сърцето както при спешни, така и при дългосрочни проблеми. При модел на мишки с инфаркт на миокарда Nakagawa и сътр. прилагат Ac-SDKP в доза 1,6 mg/kg/ден чрез малка подкожна помпа и установяват ясни ползи: разкъсванията на сърдечната стена (руптури на сърцето) намаляват от 51,0% на 27,3%, а смъртността спада от 56,9% на 31,8%. Изглежда, че пептидът действа чрез успокояване на имунните клетки „първа помощ”, които могат да влошат увреждането (макрофаги М1), като същевременно не променя полезните за възстановяване макрофаги (М2) или неутрофилите. Той също така забавя действието на ензим (MMP-9), който разгражда сърдечната тъкан след инфаркт, докато друг маркер (MPO) не е засегнат, което предполага целенасочено, умишлено действие [2].
В случай на сърдечни белези, причинени от продължително високо кръвно налягане, Peng et al. показват, че Ac-SDKP може да намали съществуващата белези, а не само да ги предотврати. При плъхове с добре установен модел на хипертония ежедневното прилагане на Ac-SDKP в доза 400-800 µg/kg (подкожно) в продължение на 8 седмици намалява количеството колаген в сърцето - основният признак на белезите - по дозозависим начин (по-високата доза е по-ефективна). Кръвното налягане само по себе си не е спаднало, а нормалните реакции към ангиотензин I и брадикинин не са били засегнати, така че ползата не се дължи единствено на намаляване на кръвното налягане. Кръвните нива на Ac-SDKP са се увеличили 2-5 пъти, а ключовите сигнали, „предизвикващи белези” в сърцето (TGF-β и CTGF), са намалели, което потвърждава директния ефект срещу белезите [3]. След инфаркт на миокарда персистиращият оток и белезите могат да доведат до сърдечна недостатъчност. Yang и сътр. са тествали Ac-SDKP както на ранен етап (за предотвратяване на увреждането), така и на по-късен етап (за обръщане на увреждането). И в двата случая общото съдържание на сърдечен колаген е намаляло (например от ~24 на ~15 µg/mg в групата за превенция и от ~23 на ~14 µg/mg в групата за обръщане на ефекта). Намаляло е и вредното натрупване на имунни клетки: макрофагите са намалели с около една трета във всяка група, а TGF-β-позитивните клетки са намалели паралелно. Тези ползи са постигнати, без да се понижава кръвното налягане или да се намалява размерът на сърцето, а помпената сила не е значително подобрена в групата за профилактика. Независимо от това, постоянното намаляване на белезите и възпаленията показва подобряване на сърдечната структура с течение на времето [4].
Ac-SDKP може също така да обясни някои от „допълнителните” ползи за тъканите, наблюдавани при АСЕ-инхибиращите лекарства. Rasoul et al. сравняват модел на индуцирана с ангиотензин II хипертония с групи, получаващи каптоприл или Ac-SDKP (400-800 µg/kg/ден). Това повиши няколко пъти кръвните нива и възпроизведе много от защитните свойства, подобни на тези на АСЕ-инхибиторите: по-малка клетъчна хипертрофия в сърцето, по-малко макрофаги и мастоцити, по-ниски нива на TGF-β и CTGF и по-малко натрупване на колаген. Важно е да се отбележи, че тези ползи настъпват, без да се понижава кръвното налягане или да се намалява сърдечното уплътнение, което показва непряк защитен ефект върху сърдечната тъкан [5]. Ac-SDKP забавя образуването на белези в сърцето на клетъчно ниво. В лабораторни условия при култивирани сърдечни опорни клетки (фибробласти) на плъхове Rhaleb и сътр. тестват много ниски дози Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) и установяват два ключови ефекта: намаляване на клетъчния растеж (копиране на ДНК) до нормален при около 1 nmol/l и намаляване на колагена (основният протеин на „белега”), произвеждан в отговор на ендотелин-1, мощен сигнал за образуване на белези. По-ниските дози действат най-добре по отношение на колагена; много високите дози са по-малко ефективни. Изглежда, че пептидът заглушава общ клетъчен сигнален превключвател (p44/42 MAPK/ERK), а известен блокер на MAPK осигурява същата полза. Казано по-просто, Ac-SDKP заповядва на фибробластите да забавят както пролиферацията, така и прекомерното образуване на белези, вероятно чрез намаляване на активността на ключов път на растежа [6].
Освен това той предпазва сърцето от увреждане, предизвикано от галектин-3. При проучване върху възрастни плъхове Liu и сътр. прилагат галектин-3 (протеин, който предизвиква възпаление и белези) в продължение на четири седмици и наблюдават повече възпалителни клетки, по-дебели сърдечни стени, по-силни белези около съдовете и между клетките, по-високи нива на сигнализация TGF-β/Smad3 (път, който насърчава образуването на белези) и по-слаба помпа при ехокардиография. Добавянето на Ac-SDKP (800 µg/kg/ден) предотвратява повечето от тези промени: възпалителните клетки, белезите и удебеляването на сърдечната стена намаляват, а сърдечната функция се подобрява. Данните сочат, че той предпазва сърцето, като изключва „превключвателя” на белезите TGF-β/Smad3 и отслабва възпалението [7].
Освен това той намалява сърдечните белези при продължителна хипертония, без да променя самото кръвно налягане. Използвайки класически съдов модел (2 бъбрека, 1 скоба) при плъхове, Rhaleb и сътр. прилагат Ac-SDKP (400 µg/kg/ден, подкожно). Въпреки че кръвното налягане и сърдечната хипертрофия остават повишени, лечението с пептида значително намалява както възпалителните, така и пролифериращите клетки в миокарда. Важно е да се отбележи, че той нормализира интерстициалната колагенова фракция, намалявайки я от около 10,1% при хипертоничните плъхове до около 5,4%, ниво почти идентично с това при контролните животни (≈5,3%). Накратко, той намалява вредните тъканни лезии, дори когато натоварването под налягане остава непроменено, което предполага пряка роля в заздравяването на тъканите [8].
Освен това, в комбинация с тимозин-β4, Ac-SDKP подпомага възстановяването на тъканите след инфаркт на миокарда. В обзорен материал Cavasin и сътр. установяват, че тимозин-β4 подпомага както миграцията, така и оцеляването на клетките. Неговото производно, Ac-SDKP, осигурява допълнителни ползи, като действа като антифибротично средство при хипертония. При модели на инфаркт на миокарда е доказано, че Ac-SDKP обръща образуването на белези и намалява възпалението. Той също така стимулира ангиогенезата, както е показано в проучвания in vivo и ex vivo. Освен това Ac- SDKP намалява риска от разкъсване на сърдечната стена при мишки, което подчертава терапевтичния му потенциал при възстановяването на сърдечно-съдовата система. Има голямо припокриване на ползите, което предполага, че Ac-SDKP носи част от терапевтичния ефект на тимозин β4. Въпреки това изследователят споменава, че все още са необходими изследвания върху хора, за да се потвърдят тези лабораторни резултати и изследвания върху животни [9].
Освен това Ac-SDKP намалява активността на ензимите, разграждащи тъканите, предизвикана от IL-1β. При сърдечни фибробласти от възрастни плъхове Rhaleb et al. показват, че интерлевкин-1β (IL-1β), провъзпалителен цитокин, значително увеличава експресията на матриксни металопротеинази (MMP-2, MMP-9 и MMP-13). Тези ензими разграждат компонентите на извънклетъчния матрикс и допринасят за неблагоприятното ремоделиране. Ac-SDKP не променя основната експресия на MMP. Той обаче силно потиска индуцираното от IL-1β повишаване на нивата на тези ензими. В същото време Ac-SDKP увеличава експресията на тъканните инхибитори на металопротеиназите (TIMP-1 и TIMP-2), естествени инхибитори на активността на MMP. Това спомага за възстановяване на баланса на матричната обмяна. Ac-SDKP също така намали активирането на два основни сигнални пътя, които стимулират възпалението и пролиферацията: NF-κB и ERK/MAPK. Интересно е, че стимулирането с IL-1β не е увеличило производството на колаген в този модел. Ac-SDKP също няма ефект върху синтеза на колаген. Това предполага, че защитната му роля се дължи по-скоро на селективно възстановяване на баланса на тъканното ремоделиране, отколкото на обща промяна в производството на колаген. Взети заедно, тези резултати показват, че Ac-SDKP може да предпази миокарда от патологично ремоделиране чрез възстановяване на баланса на матричната регулация [10].
Ac-SDKP предпазва от автоимунно сърдечно увреждане при плъхове. При модел на миокардит, предизвикан от Т-клетки, Nakagawa и сътр. третират имунизирани плъхове Lewis с Ac-SDKP и наблюдават запазване на сърдечната функция, както систолична, така и диастолична. Лечението също така намалява уголемяването на сърцето, намалява образуването на белези и запазва по-здрава структура на миокарда. Хистологичният анализ показва по-малък брой инфилтриращи имунни клетки, включително макрофаги, дендритни клетки и Т-лимфоцити. Успоредно с това нивата на ключови медиатори на възпалението, включително цитокини (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), хемокини (CINC-1, IP-10), адхезионни молекули (ICAM-1, L-селектин) и матрични металопротеинази, бяха значително намалени. Интересно е, че Ac-SDKP не променя нивата на миозин-специфичните автоантитела или антиген-специфичните Т-клетъчни отговори. Това показва, че кардиопротективният му ефект се дължи предимно на намаляване на набирането на имунни клетки и инхибиране на възпалителните медиатори, а не на промяна в производството на автоантитела или Т-клетъчната активация [11].
Ac-SDKP намалява възпалението и образуването на колагенови кръстосани връзки при индуцирана от ангиотензин II хипертония. González et al. прилагат ангиотензин II на плъхове в продължение на три седмици, а отделна група е третирана с Ac-SDKP. Кръвното налягане и сърдечната хипертрофия остават повишени и в двете групи, но Ac-SDKP предотвратява увеличаването както на общия колаген, така и на омрежения колаген. Този защитен ефект се дължи на инхибирането на мРНК на лизилоксидазата (LOX) и протеина LOXL1 - ензими, отговорни за омрежването на колагена и заздравяването на белега.
Освен това Ac-SDKP намалява експресията на TGF-β, инхибира активирането на NF-κB и намалява инфилтрацията на лимфоцити T CD4⁺ i CD8⁺ и макрофаги CD68⁺ в сърдечната тъкан. Важно е да се отбележи, че притокът на клетки T CD4⁺ корелира с експресията на LOXL1, което предполага механична връзка между активността на имунните клетки и фиброзата. Тези констатации подчертават, че Ac-SDKP оказва мощно антифиброзно и противовъзпалително действие независимо от ефекта си върху кръвното налягане [ 12]. освен това той предпазва сърцето след инфаркт на миокарда при мишки в ранния и късния стадий. Peng и сътр. прилагат Ac-SDKP (1,6 mg/kg/ден) на мишки C57BL/6J след инфаркт на миокарда. През първата седмица лечението намалява броя на смъртоносните разкъсвания на стената, понижава нивата на ICAM-1, намалява притока на макрофаги и активността на разграждане на желатин, инхибира p53 и намалява смъртта на миокардните клетки; в същото време броят на малките кръвоносни съдове в края на увреждането се увеличава, което предполага по-добър растеж на нови съдове. На петата седмица сърцата показват по-малко интерстициален колаген, запазена структура, по-ниски нива на стрес на ендоплазмения ретикулум (CHOP) и запазена SERCA2 (от решаващо значение за калциевия метаболизъм), както и цялостно по-добра функция. Накратко, тя намалява ранните увреждания и насърчава по-здравословно дългосрочно ремоделиране [13].
В друго проучване Ac-SDKP намалява сърдечните белези и подобрява диастолната функция при диабетна кардиомиопатия. Castoldi и сътр. предизвикват диабет при плъхове и два месеца по-късно започват да прилагат Ac-SDKP (1 mg/kg/ден с минипомпи) в продължение на осем седмици. Плъховете с диабет развиват високи нива на захар, изразена интерстициална и периваскуларна фиброза и по-високи нива на TGF-β1 и фосфо-Smad2/3 в сърцето. Ac-SDKP намалява и двата вида фиброза и намалява TGF-β/Smad сигнализацията, също и при животни, получаващи АСЕ инхибитора рамиприл. Ултразвуковото изследване на сърцето показва, че диабетът нарушава систолата и диастолата; инсулинът и рамиприлът възстановяват и двете функции, докато Ac-SDKP частично подобрява диастолата (диастолната функция). Тези данни подчертават антифиброзната полза при умерено повишаване на функцията в този модел [14].
Той също така предпазва коронарните съдове от радиационно увреждане и запазва кръвотока. При модел на плъхове с облъчване на гръдния кош Sharma и сътр. прилагат Ac-SDKP подкожно в продължение на 18 седмици. Облъчването намалява кръвния поток в покой, убива ендотелните клетки, увеличава коронарната фиброза и нарушава протеините на тесните съединения (claudin-1, JAM-2). По този начин се възстановява нормалният кръвоток, запазват се ендотелните клетки, намалява се фиброзата и се възстановяват тесните връзки. Лабораторните изследвания показват, че Ac-SDKP прониква в ендотелните клетки и намалява нивата на индуцираните от радиацията реактивни кислородни видове; при живи животни маркираният пептид се концентрира в ендотелните клетки в рамките на часове. Тези резултати показват съдова защита, по-малко оксидативно увреждане и по-добър микроваскуларен интегритет след облъчване [15].
Освен това намалява предизвиканото от стреса образуване на белези в сърдечните клетки. При човешки сърдечни фибробласти клетките са предварително третирани с Ac-SDKP (10 nM) и след това са третирани с туникамицин (0,25 µg/ml), който предизвиква „протеинов стрес” във фабриката на клетките (ендоплазмения ретикулум). Ac-SDKP помага да се спре производството на твърде много колаген от стресираните клетки. Той действа чрез успокояване на клетъчния отговор на стреса, намаляване на активността на стресов протеин, наречен CHOP, и намаляване на активността на възпалителен превключвател, наречен NF-κB. Той също така понижава нивата на IL-6 - сигналът, който предизвиква възпаление. Когато CHOP беше генетично намален, той продължи да намалява активността на NF-κB и колаген тип I както на ниво протеин, така и на ниво мРНК, което потвърждава същия път [16]. Казано по-просто: в условия на стрес това помага на клетките да избегнат прекомерното производство на белтъка на белега. освен това намалява възпалението на съдовата лигавица, предизвикано от TNF-α. В ендотелните клетки на човешката коронарна артерия стимулацията на TNF-α предизвиква значително повишаване на експресията на ICAM-1. Тази адхезионна молекула играе ключова роля в насърчаването на адхезията на левкоцитите към повърхността на кръвоносните съдове. Предварителното третиране с Ac-SDKP значително намалява нивата на ICAM-1 по дозозависим начин. Механистичният анализ показа, че този ефект се осъществява чрез инхибиране на сигналната каскада IKK → IκB → NF-κB, която е от решаващо значение за активирането на експресията на възпалителни гени. Интересно е, че два други сигнални пътя, p38 MAPK и ERK, не се променят, което показва, че Ac-SDKP взаимодейства селективно с пътя NF-κB, за да упражнява противовъзпалителни ефекти в ендотелните клетки [17].
Ac-SDKP спомага за поддържане на съдовата лигавица спокойна и намалява нейната „лепкавост” по време на възпаление. Освен това той предотвратява образуването на белези на големите артерии при индуцирана от ангиотензин II хипертония, дори без да понижава самото налягане. При плъхове, лекувани с ангиотензин II, Ac-SDKP намалява натрупването на колаген в аортата и намалява сигналите (mRNA на колаген тип I и III), които причиняват образуването на белези. Той също така намалява свръхактивността на протеин киназа С, оксидативния стрес, ICAM-1 и навлизането на макрофаги в съдовата стена. Сигналите за фиброза намаляват (по-малка активност на TGF-β1 и Smad2), докато естественият инхибитор на този път (Smad7) се увеличава. Кръвното налягане и дебелината на аортата остават високи, така че тези ползи за съдовата стена се дължат на директни тъканни ефекти, а не на промени в налягането [18].
Ac-SDKP също така предпазва сърцето от радиационно увреждане. При плъхове, които са били подложени на целенасочено облъчване на гръдния кош, 18-седмичният прием на Ac-SDKP запазва сърдечната функция, намалява натрупването на извънклетъчен матрикс и фиброзата, намалява притока на макрофаги и намалява смъртта на сърдечните клетки. Нивото и освобождаването на Mac-2 (галектин-3), макрофагиален протеин, отговорен за фиброзата, също намалява. Ac-SDKP се наблюдава във вътрешността на макрофагите в близост до клетъчното ядро и предотвратява предизвиканото от радиацията освобождаване на Mac-2; когато фибробластите не разполагат с Mac-2, радиацията предизвиква много по-слаби сигнали за образуване на белези [19]. Той спомага за поддържането на по-здрави кръвоносни съдове и сърдечна тъкан след облъчване, като намалява възпалението и образуването на белези.
Ac-SDKP за здравето на белите дробове (въз основа на проучвания върху животни)
Ac-SDKP показва по-мощни антифибротични ефекти от тимозин-β4 в модели на белия дроб. Първо, в лабораторни проучвания с белодробни клетки от хора с идиопатична белодробна фиброза (IPF) той забавя прекомерния клетъчен растеж и намалява два сигнала за фиброза, предизвикани от TGF-β: α-SMA и колаген. Същевременно при мишки, на които е даван
блеомицин за предизвикване на белодробно увреждане, тимозин-β4 помага в ранните етапи (ден 7)
чрез намаляване на възпалението и ранното образуване на белези, но не спира фиброзата в
по-късни етапи (14-21 ден). Тези констатации предполагат, че Ac-SDKP блокира първичните етапи на
белези в клетките и може да осигури по-стабилни и дълготрайни ползи
антифибротичен, отколкото неговия прекурсор тимозин-β4 [20]. Освен това той потиска образуването на белези в белия дроб
свързани със силикоза, чрез възстановяване на KIF3A и изключване на β-катенин сигналите. Забележително е, че при силикозата нивата на KIF3A са ниски в пробите на пациентите.
и в белите дробове на плъхове. След възстановяването на KIF3A активността на β-катенин и неговите низходящи фактори
задвижването на MRTF-A и SRF намалява, като по този начин забавя трансформацията на епителиите в миофибробласти
(EMyT), свързани с белези. Това последователно увеличи функцията на KIF3A, което доведе до
намаляване на β-катенин/MRTF-A/SRF сигнализацията. Въпреки това, когато KIF3A е бил елиминиран, Ac-SDKP е загубил тези
ползи, което потвърждава, че KIF3A е от съществено значение за антифиброзното му действие [21].
В друго проучване Ac-SDKP в комбинация с VIP отслабва свързаните с ХОББ промени, причинени от
пушене на цигари при мишки. Той намалява оксидативното увреждане (по-ниски нива на MDA), белезите
(по-ниски нива на хидроксипролин) и ключов фактор за фиброзата (по-ниски нива на TGF-β).
В същото време възпалителните цитокини (TNF-α, IL-1β, IL-6) намаляват и защитата се подобрява
антиоксидантна активност (по-висока активност на СОД). Съответно белодробната тъкан под микроскоп показва
по-малко възпаление и по-малко структурно преустройство. Комбинацията от тези вещества носи ползи
антиоксидантни, противовъзпалителни и антифибротични ефекти в модел на увреждане, причинено от
дим [22, 23]. Ac-SDKP също показва значителни резултати както в превенцията, така и в лечението на
индуцирана от блеомицин белодробна фиброза. При мишки CD-1 Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.), прилаган от ден 0
или Ден 7 подобрява преживяемостта и намалява загубата на тегло, свързана с блеомицин. Освен това белите дробове
показват по-малко подуване и по-малко инвазивни имунни клетки, по-здрави
структура на тъканта и по-малко фиброза: както оцветяването на колагена, така и нивата на
разтворим колаген. Механично профибротичните сигнали намаляват IL-
17 и TGF-β, а α-SMA намалява, което показва по-малко миофибробласти. Важно е да се отбележи, че ползите
се появяват както в ранните (превантивни), така и в забавените (терапевтични) схеми
[24]. Освен това той намалява индуцираната от силициев диоксид белодробна фиброза по пътя на P-HSP27/SNAI1. U
силикозата при плъхове води до увеличаване на P-HSP27, SNAI1, α-SMA и колаген I/III в белодробната тъкан.
За разлика от това Ac-SDKP, приложен преди или след експозицията, намалява всички тези
и намалява броя на клетките, положителни за P-HSP27 и α-SMA при визуализация. Какво
Важно е, че прилагането му на здрави контролни лица не променя експресията на протеина, което предполага, че
е селективно за болните бели дробове [25].
Освен това в редица изследвания върху животни той е показал силно противодействие на образуването на белези. В един мета-анализ
включващи 18 рандомизирани проучвания (428 животни, 2008-2021 г.), се установява, че Ac-SDKP намалява
няколко сигнала за фиброза в сравнение с нетретираните модели: α-SMA (SMD -2,44), колаген тип I
(SMD -5,36), колаген тип III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) и повърхността на белодробните възли
(SMD
-1,80); всички P<0,001. Освен това хидроксипролинът, химически показател на колагена, също претърпява
значителна промяна [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], което съответства на въздействието върху оборота
колаген. Тези резултати показват, че Ac-SDKP последователно забавя фиброзата в модели на заболявания.
белите дробове [26]. В друго проучване той намалява нивата на TGF-β и CTGF, като потиска образуването на белези в белите дробове, свързани с
силициев диоксид при плъхове. На плъховете е даван силициев диоксид за предизвикване на фиброза и след това
профилактичен или терапевтичен Ac-SDKP (800 µg/kg/ден). В сравнение с контролната група с
силикоза, третираните бели дробове показват значително намаляване на нивата на протеина TGF-β1 (до ~0,244 ±
0,016) и CTGF (до ~0,241 ± 0,017). По подобен начин намаляват и нивата на мРНК, като CTGF мРНК е забележимо по-ниска в сравнение с моделните групи (P<0,05). В групата
както протеинът, така и мРНК за TGF-β1 са значително под нивата при 8-седмична профилактика.
модел на силикоза (P<0,05). Накрая, хистологията на белия дроб потвърждава по-малка фиброза [27]. Освен това,
Той потиска натрупването на колаген и подобрява структурата на белите дробове при силикоза. Плъхове, изложени на
действието на силициев диоксид, получили Ac-SDKP или след увреждането (лечение), или 48 часа преди експозицията
(профилактика). В групите на лечение, в сравнение с моделите за силикоза, площта на силикозните възли
намалява до 84,28% и 67,93%, хидроксипролинът - до 70,89% и 58,18%, колаген тип I - до 71,08% и 58,13%, а
колаген тип III до 80,13% и 70,70% (в съответните моменти). В групите за превенция,
в сравнение с 8-седмичния модел на силикоза, нодулите намаляват до 61,13%, хидроксипролинът до
60,27%, а колаген тип I и III - до 40,13% и 65,77%. Съответно оцветяването HE и VG показа.
по-лека фиброза. Това намалява както съдържанието на колаген, така и видимите белези [28].
Освен това той предпазва белите дробове и костите, като успокоява макрофагите при излагане на
силициев диоксид. При плъхове и клетъчни модели силициевият диоксид активира TLR4 и RANKL, причинявайки
пневмония и костна резорбция от остеокластите. За разлика от това, лечението с Ac-SDKP инхибира сигнализацията
TLR4 и RANKL, защитава белодробния еластин, намалява белодробното възпаление и намалява активирането на
макрофаги. В същото време в костите Ac-SDKP блокира диференциацията на остеокластите и спомага за
поддържане на костната плътност и микроархитектура. Тези резултати показват двойна защита: по-здрави бели дробове и
по-стабилни кости при заболявания, свързани с употребата на силициев диоксид [29]. Освен това той намалява белезите
белите дробове чрез потискане на съзряването на белезообразуващите клетки. TGF-β1 нормално стимулира белодробните поддържащи клетки
(фибробласти) да се трансформират в миофибробласти и да произвеждат допълнителен колаген. След прилагане
Ac-SDKP преди TGF-β1, нивата на α-SMA и колаген намаляват, докато нивата на TGF-β1 и неговия рецептор също
намалени. Впоследствие при плъхове с белодробно увреждане, предизвикано от силициев диоксид, прилагането на Ac-SDKP преди
или след експозицията намалява нивата на TGF-β1, сигналите на RAS и активността на SRF и намалява броя на
α-SMA-положителни миофибробласти в белодробни възли. В резултат на това натрупването на
колаген, за който е доказано, че предпазва от фиброза [30, 31]. Освен това Ac-SDKP предпазва лигавицата на
алвеолите, като предотвратява превръщането на епителните клетки в клетки, които образуват
белези. Под въздействието на сигнали за увреждане като силикоза и TGF-β1 нивото на маркерите намалява.
епителни маркери (E-cadherin, SP-A), докато мезенхимните маркери се увеличават и
фиброза (виментин, α-SMA, колаген I/III). С Ac-SDKP тази вредна промяна се обръща:
епителната идентичност е запазена, маркерите за фиброза намаляват, а пътят TGF-β1/ROCK1 е
отслабени. Вследствие на това деликатната алвеоларна повърхност остава по-близо до нормалната и
по-малко склонни към образуване на белези [32]. Освен това той облекчава стреса на „фабриката за протеини” и клетъчната смърт в
алвеоларните клетки, което от своя страна намалява белезите на белия дроб. Когато силициевият диоксид поразява,
клетките показват високи сигнали за ER стрес (GRP78, фосфорилиран PERK и eIF2α), CHOP и каспаза-
12 и много клетки умират. Благодарение на Ac-SDKP - както и на блокатора на ER стреса 4-PBA - тези маркери
стресът намалява, смъртността на клетките намалява при клетъчни опити и при плъхове, а колагенът в белите дробове
намалени. Като цяло, като успокоява пътя PERK/eIF2α/CHOP и каспаза-12, Ac-
SDKP спомага за защитата на епителния слой и забавя прогресията на фиброзата [33].H2. Ac-SDKP за здравето на бъбреците (въз основа на проучвания върху животни)
Ac-SDKP предпазва бъбреците при лупус, без да понижава кръвното налягане. Nakagawa et al (2017)
показва, че при склонните към лупус мишки NZBWF1 запазва бъбречните филтри (по-малко склероза
гломерули) и намалява общото увреждане, без да намалява систоличната
кръвно налягане. Настъпване на тежка хипертония, албумин в урината и преждевременна смърт
се появяват по-късно при използването на Ac-SDKP, но тези забавяния не са статистически значими.
[34]. Това вещество също така защитава бъбречната функция по време на солеви стрес. Worou et al (2015)
изследва чувствителни към сол плъхове Дал, които са били третирани в продължение на шест седмици с доза от 800 или 1600
µg/kg/ден. Кръвното налягане продължава да се повишава в резултат на солената диета, но бъбреците показват по-малко
възпаление, по-малко фиброза и по-здрави филтри. Само по-високата доза намалява нивата на албумин в
урина при чувствителни към сол плъхове. За по-устойчивия щам (SS13BN) и двете дози
предотвратява изтичането на албумин и структурните увреждания [35]. Това показва, че защитният ефект
не зависи от кръвното налягане. Пептидът също така намалява увреждането на бъбреците, причинено от
имунната система при лупус. Liao et al (2015) установяват, че за период от 20 седмици лекуваните
Мишките, склонни към лупус, са с по-добра бъбречна функция, въпреки че нивата на лупусни автоантитела не са
са се променили. Бъбреците съдържат по-малко инвазивни имунни клетки, като макрофаги и
възпалителни сигнали като цитокини и хемокини са по-ниски, а активирането на протеините на комплемента
(C5-9), RANTES, MCP-5 и ICAM-1 е инхибирано. В резултат на това филтриращата функция е запазена и
микроскопичните увреждания са намалени [36].
В друго проучване той предотвратява свързаното с хипертонията увреждане на бъбреците въпреки
трайно високо кръвно налягане. Rhaleb et al (2011) показва, че при мишки, третирани със сол
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/ден в продължение на 12 седмици) намалява белезите по бъбреците (колаген),
разширяване на филтърната матрица и приток на моноцити/макрофаги, докато кръвното налягане
остава повишен. Важно е да се отбележи, че нивата на албумин в урината се нормализираха от 41 ± 5 µg на 13 ±
3 µg на 10 g телесно тегло на ден, което се доближава до контролните нива - и загубата на нефрин (ключов
филтърни протеини) е частично възстановена [37]. Следователно Ac-SDKP защитава
филтрационната бариера и намалява белезите независимо от кръвното налягане. Освен това предпазва от образуване на белези и
предизвикана от диабет бъбречна дисфункция. Shibuya et al (2005) показа, че при db/db мишки с диабет
Тип 2 осемседмично приложение на Ac-SDKP чрез минипомпи води до приблизително трикратно увеличение на
повишаване на плазмените концентрации на Ac-SDKP без промяна в нивата на кръвната захар. В резултат на това се предотвратява следното
Гломерулен оток, прекомерна пролиферация на мезангиалния матрикс и натрупване на
екстрацелуларния матрикс, а концентрациите на креатинин в плазмата се доближават до нормалните. Албуминурия
също намалява, въпреки че намалението не е статистически значимо. Механично, той блокира
Smad3, преди да навлезе в клетъчното ядро, като по този начин намалява TGF-β/Smad сигнализацията
свързани с фиброзата [38]. Освен това Ac-SDKP намалява белезите на бъбреците при диабет и представлява
допълнителна полза в сравнение с инхибирането на АСЕ. Castoldi et al (2013) индуцира диабет в
плъхове и след това им е прилаган Ac-SDKP (1 mg/kg/ден), рамиприл (3 mg/kg/ден), двете лекарства заедно или
плацебо. Първо, нелекуваните плъхове с диабет развиват високи нива на кръвната захар, по-високи
концентрация на албумин в урината (албуминурия), бъбречна фиброза и намалени нива на нефрин в гломерулите. В случай на употреба
Само при Ac-SDKP бъбречната фиброза намалява, но албуминурията не се подобрява. В случай на
употреба на рамиприл, албуминурията и фиброзата намаляват, а нивата на нефрин
възстановени. Важно е да се отбележи, че комбинацията на Ac-SDKP с рамиприл води до по-голямо намаляване на фиброзата, отколкото само с рамиприл.
рамиприл, въпреки че албуминурията не се е подобрила допълнително. Ac-SDKP намалява фиброзата при нефропатия
диабет и засилва антифиброзната защита на АСЕ инхибиторите без допълнителна полза при
степен на албуминурия [39].
Интересно е, че Zhang et al (2022) са разработили биовдъхновен хидрогел с двойна мрежа, съставен от
желатин и куркумин-цинк, покрити с DOPA и функционализирани с имобилизиран Ac-SDKP. Системата
е създаден, за да преодолее ограниченията на свободните лекарства, включително лошата разтворимост,
абсорбция и стабилност. Приложение in vivo в частично нефректомирани бъбреци на плъхове
показа, че хидрогелът постоянно намалява локалната фиброза, насърчава ангиогенезата и
стимулира образуването на нови бъбречни тубули. Тестването на материалите потвърди адекватното
порьозност, механична якост и биосъвместимост, което допълнително потвърждава неговия потенциал
терапевтични [40]. Сравнителните проучвания също така подчертават различните и зависими от стадия ефекти на
тимозин-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) използват модели на едностранна уретерна обструкция при
Мишки от див тип и мишки, изключени от гена PAI-1, за оценка на Ac-SDKP, Tβ4 и Tβ4 в комбинация с
инхибитор на пролил олигопептидазата (POP). Ac-SDKP последователно намалява фиброзата и при двете
генотипове, при които се наблюдава по-ниско отлагане на колаген и фибронектин, по-малко активирани
миофибробласти и макрофаги и намалява профиброзната сигнализация [41]. Освен това Wang и
(2010) показват, че Ac-SDKP инхибира бъбречното възпаление и фиброзата, предизвикана от обструкция. U
Плъхове с едностранна уретерална обструкция 14-дневното лечение намалява белезите
тубулоинтерстициални и възпалителни промени при хистологично изследване. Пептидът намалява инфилтрацията на макрофаги
Бъбрек (ED-1) и намалява нивата на протеините MCP-1, NF-κB, α-SMA и TGF-β1 в клетките
тубулни и интерстициални клетки. Генната експресия на MCP-1 и TGF-β1 също е намалена, което
показва, че той намалява както движението на възпалителните фактори, така и активирането на матрицата
извънклетъчния матрикс, които са ключови фактори за бъбречната фиброза [42]. По-нататък
доказателствата идват от модели на хипертония с хронично увреждане на бъбреците. Liao et al.
(2010) прилагат Ac-SDKP в доза 800 µg/kg/ден на плъхове след 5/6 нефректомия, преди увреждане
(превенция) или след повреда (обрат). Въпреки персистиращата хипертония и лявата хипертрофия
вентрикулите, лечението намалява албуминурията, намалява инфилтрацията на макрофаги и понижава нивото на
бъбречен колаген и в двете групи. Загубата на нефрин в гломерулите също е частично
запазени или възстановени, което предполага подобрена цялост на филтрационната бариера. Тези резултати
подчертават, че пептидът осигурява защита на бъбреците както в ранните, така и в напредналите стадии на
болестта, главно чрез противовъзпалителни и антифибротични ефекти, а не чрез контрол на
кръвното налягане [43].
При хипертония, предизвикана от алдостерон и сол, пептидът намалява образуването на белези както в сърцето, така и в
и бъбреците, без да влияе на кръвното налягане. Peng et al (2001) изследват плъхове с отстранен един бъбрек,
които са получавали алдостерон и сол в продължение на шест седмици. Това лечение повиши кръвното налягане, разшири сърцето и
бъбреците и увеличава количеството на белезите (колаген), както и маркерите за клетъчен растеж (PCNA).
Прилагането на Ac-SDKP, особено в по-високата доза от 800 µg/kg/ден, значително намалява количеството колаген и
PCNA по дозозависим начин. Важно е да се отбележи, че кръвното налягане и увеличаването на органите остават
непроменена, докато по-ниска доза (400 µg/kg/ден) осигурява частична полза [44]. W
При имунно-медиирано бъбречно заболяване пептидът подобрява бъбречната функция и намалява
фиброза. Omata et al (2006) лекуват плъхове с анти-GBM нефрит, като започват 14
дни след началото на заболяването, като се прилага Ac-SDKP в доза 1 mg/kg/ден в продължение на четири седмици. W
В сравнение с нетретираните животни той понижава нивата на протеини в урината, намалява концентрацията на урея
и плазмения креатинин и подобрява креатининовия клирънс. Анализът на тъканите показва по-малко склероза
гломерулосклероза и интерстициална фиброза. Механично той намалява
нивата на фибронектин, колаген и TGF-β1, намалява сигнализацията на Smad2, увеличава Smad7 и намалява
натрупване на макрофаги в бъбречната тъкан [45]. При диабет пептидът блокира образуването на бъбречни белези,
предотвратява превръщането на клетките на кръвоносните съдове в клетки, образуващи белези. Nagai et al.
(2014) показва, че Ac-SDKP възстановява естествените защитни пътища, включително микроРНК и сигнализацията let-7.
FGF рецептор, които са инхибирани от диабета. В резултат на това той намалява фиброзата и
ендотелно-мезенхимен преход (EndMT). Важно е да се отбележи, че комбинацията му с АСЕ инхибитор подобрява
бъбречна защита дори повече, отколкото само инхибирането на АСЕ [46].
В друго проучване пептидът възстановява здравословния метаболизъм на бъбреците и намалява фиброзата. Srivastava et al.
(2020) сравняват АСЕ инхибитори, ARB, Ac-SDKP и техните комбинации при мишки с диабет. Те блокират
също и естественото му образуване с инхибитора на пролин олигопептидазата (POPi). Резултати
показа, че Ac-SDKP медиира ефектите на АСЕ инхибиторите чрез препрограмиране на
бъбречен метаболизъм: SIRT3 е възстановен, подобрено е митохондриалното окисление на мастни киселини и
намалено е абнормното използване на глюкоза. За разлика от тях POPi намалява естествените нива,
ускоряване на фиброзата и нарушаване на метаболитния баланс. Важно е да се отбележи, че АСЕ инхибиторите (но не и АРБ)
частично възстановява нивата му и намалява фиброзата. Както АСЕ инхибиторите, така и Ac-SDKPs
намалена мезенхимна трансформация и намалени нива на колаген I и фибронектин в бъбреците
диабет [47].
При лечението на рак аналогът на Ac-SDKP спомага за запазване на кръвните клетки по време на химиотерапия. Карде и
и др. (1992 г.) изпитват сераспинид в двойно сляпо, кръстосано проучване във фаза I-II, включващо 53
пациенти, получаващи цитарабин или ифосфамид. В сравнение с контролните периоди пациентите, лекувани с
seraspenid е имал по-добра защита на периферните кръвни клетки срещу токсичността на химиотерапията. Той е
се понася добре и не показва нежелани ефекти. Тези резултати предполагат, че пептидите
подобно на Ac-SDKP може да предпази костния мозък по време на цитотоксично лечение [48]. В друг
изследването пептидът не намалява токсичността на кръвта, но е безопасен. Cappelaere et al (1995) изследва
84 пациенти с напреднал плоскоклетъчен карцином, получаващи карбоплатин и непрекъсната доза
5-флуороурацил, заедно сплацебо или горалатид (Ac-SDKP) в доза 12,5 или 62,5 µg/kg/ден. По време на 221 цикъла химиотерапия
не са установени разлики в най-ниските стойности на кръвната картина за левкоцити, гранулоцити, тромбоцити
кръв или хемоглобин между групите. Продължителността на токсичността също остава непроменена. Въпреки това,
анемията и лимфопенията са по-чести при употребата на горалатид. Като цяло лекарството
се понася добре, но в тези дози не предотвратява загубата на кръвни клетки, свързана с
химиотерапия [49].
Както при диабет тип 1, така и при диабет тип 2, пептидът подобрява белезите и бъбречната функция. Nitta и
et al (2016) лекуват мишки CD-1 с диабет тип 1, предизвикан от стрептозотоцин, и мишки db/db с
диабет тип 2, използвайки перорално Ac-SDKP, имидаприл (АСЕ инхибитор) или двете лекарства заедно. Лечение
перорално, както самостоятелно, така и в комбинация, намалява гломерулната склероза и
тубулоинтерстициална фиброза. Плазмените нива на цистатин С, които са повишени при заболяването
бъбреците, се връща към нормалните нива. Всички терапии възстановиха потиснатите микроРНК
антифибротични (miR-29 и let-7), като най-голямо подобрение се наблюдава в групата на
получаващи комбинирано лечение. Концентрациите на пептиди в урината са най-високи в групата, получаваща
комбинирано лечение, което показва подобряване на системната експозиция [50]. В случай на заболявания
имунно обусловените бъбреци намаляват нивата на протеини в урината и намаляват възпалението и
фиброза. Tan et al (2012) прилагат MRL/lpr 1,0 mg/kg/ден в продължение на 8 седмици на мишки с лупус. W
В сравнение с нелекуваните мишки с лупус, мишките, получаващи пептида, имат по-малко протеинурия и
по-добра бъбречна функция. Бъбречната тъкан съдържаше по-малко инфилтриращи Т-клетки и макрофаги. Под
механично, се наблюдава намаляване на активирането на NF-κB и производството на TNF-α, както и на
намаляване на профибротичните маркери (TGF-β1, α-SMA и фибронектин). Фосфорилиране на Smad2/3
е потиснат и Smad7 се увеличава. Важно е да се отбележи, че отлагането на комплексите не се променя.
имунологични нива и нива на анти-ДСДНК антитела, което предполага, че ползите се дължат по-скоро на
намаляване на възпалението и фиброзата, отколкото от промененото образуване на антитела [51].
В случаи на затлъстяване и висок прием на сол, той защитава бъбреците, намалявайки възпалението, фиброзата и
Дори кръвното налягане. Maheshwari et al. (2018 г.) изследват плъхове с постно (ZL) и затлъстяване (ZO) на Зукер
хранени в продължение на 8 седмици с нормална сол (0,4%) или с високо съдържание на сол (4%), като подгрупа от
ЗО получи
1,6 mg/kg/ден. Високото съдържание на сол влошава бъбречното възпаление и фиброза и в двете групи, като
като при затлъстелите плъхове се наблюдава най-силна инфилтрация на макрофаги (87,8 ± 10,8 спрямо 19,14
± 1,5 клетки/mm² при слаби плъхове). Лечението намалява инфилтрацията на макрофаги при затлъстели
плъхове до 32,18 ± 2,4 клетки/mm² (P<0,05) и намалява гломерулната склероза, а
също и интерстициална фиброза както в кората, така и в медулата (P<0,05). Систоличното кръвно налягане при
на затлъстели плъхове, хранени със сол, също намалява от 164 ± 6,9 до 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Албуминурията е по-висока при плъхове със затлъстяване, отколкото при слаби плъхове, но не се влияе от
значително се променя от приема на сол или лечението [52].
Ac-SDKP за здравето на мозъка и нервите (въз основа на проучвания върху
животни)
Защита при модели на болестта на Паркинсон
Този пептид спомага за защитата на невроните, произвеждащи допамин, и подпомага по-добрите двигателни умения и памет в
Модели на болестта на Паркинсон. Kamarehei и Zahednasab (2025) първи демонстрират в експерименти
че предварителното третиране на SH-SY5Y нервни клетки с 20 nM от този пептид
ги предпазва от 6-OHDA - токсин, който често се използва за имитация на болестта на Паркинсон. W
проучвания с плъхове, дневни дози от 800 µg/kg след мозъчно увреждане с 6-OHDA запазват
повече допаминови неврони и намалява клетъчната смърт чрез намаляване на активността на каспаза-3 и
лекувани плъхове също показват подобрена двигателна координация, подобрена памет
пространствени и по-слаби симптоми на тревожност и депресия. От механична гледна точка ползите се дължат на
Намаляване на оксидативния стрес, облекчаване на стреса на ендоплазмения ретикулум (ER) и намаляване на
възпалителни сигнали в мозъка, което подпомага оцеляването и регенерацията на невроните [53].
Регенерация след увреждане на гръбначния мозък
Освен това ускорява възстановяването и пренасочва възпалението към оздравяване след травма на гръбначния стълб.
гръбначни. Hashemizadeh et al (2022) прилага 0,8 mg/kg подкожно на плъхове Wistar веднъж
ежедневно в продължение на седем дни, като се започне два или шест часа след увреждането на гръбначния мозък
причинени от падащо тегло. В сравнение с нетретираните животни плъховете, подложени на
възвръща по-добра способност за ходене, губи по-малко двигателни неврони и има по-ниски нива на
TNF-α (провъзпалителен сигнал) и каспаза-3. В същото време се увеличават нивата на мРНК на CD206, про-
Заздравяващи макрофаги М2. Изследванията на тъканите показват по-малки области на увреждане. Общо,
води до промяна на имунния отговор от вредна активност от тип М1 към
М2-тип защитна активност, както с функционални, така и със структурни ползи [54].
Защита след травматично мозъчно увреждане (ТБИ)
Ac-SDKP спомага за защитата на мозъка и подпомага възстановяването му, когато се прилага скоро след нараняването. Zhang
et al (2017) предизвикват контролирано кортикално увреждане при плъхове и им прилагат това съединение (0,8
mg/kg/ден) чрез минипомпа в продължение на три дни, като се започне един час след нараняването. От ден 7 до ден 35
Резултатите от сензорно-моторните тестове се подобриха, а на 33-35-ия ден пространственото обучение също беше
по-добре в сравнение с контролната група (p < 0,05). В края на проучването размерът на
увреждане на мозъчната кора и загуба на хипокампални неврони, като същевременно се увеличават кръвоносните съдове,
образуването на нови неврони и плътността на дендритните шипове са по-високи. Ранно лечение
също така намалява натрупването на фибрин и отслабва активирането на имунните клетки. Тестове
показа, че блокирането на TGF-β1/NF-κB сигнализацията до голяма степен обяснява ефекта на
противовъзпалително действие [55].
Ползи при заболяване, подобно на множествената склероза (МС)
Той също така намалява мозъчния стрес и възпалението при модели на множествена склероза. Pejman et al.
(2020) подлагат мишки C57BL/6 на експериментален автоимунен енцефаломиелит
гръбначен ендокардит (EAE). Обикновено EAE увеличава маркерите на ER стреса (каспаза-12, CHOP, PDI), стреса
окислението и притока на имунни клетки в хипокампуса. При лечението нивата на каспаза-12 и
CHOP в олигодендроцитите намалява, активирането на каспаза-3 намалява, окисляването на ROS намалява и
липидната пероксидация, антиоксидантният капацитет се подобрява, а нивата на IL-6/IL-1β намаляват.
Сканирането на мозъка потвърждава по-малко увреждане на хипокампуса и по-малко инфилтрация на клетки
имунната система, което показва по-бавно развитие на заболяването [56].
Ac-SDKP за здравето на черния дроб (въз основа на проучвания върху
животни)
Забавяне на индуцираното от химикали белезиране на черния дроб
Пептидът Ac-SDKP подпомага защитата на черния дроб от химически увреждания, като регулира
ключов превключвател на генния контрол и пътя на растежа. Wei et al. (2022) изследват плъхове с увреждане на
черен дроб, причинени от въглероден тетрахлорид (CCl₄) и се установява по-малка смърт на звездовидните клетки -
основните белезообразуващи клетки в черния дроб. Фиброзата също е намалена. Тестове
механика показва, че лечението намалява нивата на WTAP, ензим, който добавя маркери m⁶A За
РНК. Тази промяна стабилизира РНК Ptch1 и регулира активността на пътя на Хеджхог, който е основният
фактор за образуване на белези. Като цяло резултатите подчертават ефекта на
антифибротично действие по пътя на WTAP/m⁶A/Ptch1, който регулира сигнализацията на Hedgehog [59].
H3. Защита срещу фиброза, причинена от запушване на жлъчните пътища
Ac-SDKP също така предпазва черния дроб, когато белезите са причинени от запушване на жлъчните пътища.
Zhang et al (2012) използват модела на лигиране на жлъчните пътища (BDL) при плъхове и
ги подложи на продължително лечение в продължение на две седмици. В сравнение с нетретираните животни, тези, които
са получили пептида, са имали инхибирана TGF-β1 сигнализация и по-ниски нива на маркери, свързани с
активирани звездовидни клетки (α-SMA, FSP-1). Налице е и намаляване на генната експресия
ензими, свързани с колагена (Col I, Col III), и ензими на оборота (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Кръвни маркери
свързаните с чернодробната функция се подобриха, а ALT, AST, билирубинът и протромбиновото време се приближиха
в нормално състояние. При тъканни препарати се наблюдават по-малко мастоцити, по-малки
натрупване на колаген и цялостно намаляване на фиброзата и възпалението [60].
H3. Поддържане на естествените защитни и възстановителни сигнали
Помага на черния дроб да запази естествената си устойчивост при продължително химическо увреждане.
Chen et al (2010) установяват, че при продължително излагане на CCl₄ Естественото ниво на пептида намалява с течение на времето
време. Заместването чрез инфузия (800 µg/kg/ден в продължение на осем седмици) поддържа нивото на
и намаляване на чернодробното увреждане, възпалението и фиброзата. Нива на чернодробните ензими
в кръвта е намалял, броят на възпалителните клетки е намалял CD45⁺, а отлаганията на колаген и α-SMA намаляват. Профибротичните сигнали, като TGF-β1 и фосфо-
Smad2/3, са намалели, докато сигналите, свързани с възстановяването, BMP-7 и фосфо-Smad1/5/8, са намалели,
увеличен. В клетъчни тестове той директно блокира активирането на звездовидните клетки,
което потвърждава антифибротичния ефект на клетъчно ниво [61].
H2. Ac-SDKP за възстановяване на кожата и тъканите (въз основа на проучвания върху
животни) H3. Хидрогелно лепило за кожа за ускоряване на заздравяването и
намаляване на белези
Специално лепило за кожа на основата на целулоза (Dopa-OCMC-PAA, в сравнение с OCMC-PAA) е
формулиран за пренасяне и освобождаване на Ac-SDKP. И двете версии показаха добри профили на набъбване и
разлагане, висока механична якост и безопасна употреба с клетки, но най-добрият
резултати са постигнати с Dopa-OCMC-PAA. При мишки с чернодробно кървене това лепило спира по-бързо
кървене. При тестове върху фибробласти се наблюдават повишени нива на ензими, отговорни за ремоделирането на
(MMP-1 и MMP-3), като същевременно намалява активността на колагеновите гени. При зайци с удебелени
белези по ушите Dopa-OCMC-PAA в комбинация с пептид намалява броя на белезите, намалява броя на
клетки, подобрена структура на колагена и отново показани по-високи нива на MMP-1/MMP-3 с по-малко
активност на колагеновия ген. В обобщение, тези резултати показват по-добро заздравяване на раните и по-малко белези [62].
H3. Локалното приложение подобрява оцеляването и възстановяването на кожата
При операции на кожни капачета при плъхове (коремни и гръбни) инжекциите с Ac-SDKP в
доза от 5 µg/kg два пъти дневно в продължение на три дни увеличава преживяемостта на здравата кожа. Площта на живата
се увеличи от 50,9 ± 19,3% до 66,4 ± 7,5% за коремните ламба и от 53,4 ± 4,2% до 74,7 ±
6.6% за дорзални клапи. За кожна тъкан, увредена от UVB
локалното приложение подобрява преживяемостта. Локалното приложение също така ускорява растежа на
нова кожа, повишени нива на кератин 14 (маркер на клетките, изграждащи кожата) и повишени нива на
фибронектин, което доказва ролята му в развитието и възстановяването на съдовете [63].
H3. Защита на кръвообразуването по време на химиотерапия
При мишки, получаващи химиотерапевтичното лекарство доксорубицин, приложението на Ac-SDKP в доза 2,4
µg/ден (непрекъснато или разделено), започвайки 48 часа преди лечението, намалява
и защитава стволовите клетки, отговорни за образуването на кръвта (LTRC, CFU-S, HPP-CFC и
CFU-GM). Добавянето на G-CSF допълнително ускорява възстановяването на CFU-GM. От ключово значение беше времето
прилагане - за защита срещу краткосрочно увреждане на костния мозък и дългосрочна загуба на клетки
стволови клетки, е необходимо да се започне приложението им преди химиотерапията [64].
H3. По-силна антифибротична активност благодарение на подобрени аналози и комбинация от инхибитори
ACEПри експерименти с белодробни фибробласти АСЕ-резистентната форма на Ac-SDKP намалява сигналите
белези (TGF-β/Smad3) и натрупване на колаген по-добре от естествената форма. Съкратен откъс
(Ac-DKP) има само слаб ефект и се разгражда бавно от АСЕ. В комбинация с инхибитори
ACE пептидът инхибира хидроксипролина (маркер на колагена) повече, отколкото самостоятелно, показвайки по-силна
действие и клиничен потенциал. В дози, вариращи от 10-⁶ до 10-¹⁷ M Както тимозин-β4 (Tβ4), така и пептидът
намали растежа на мастоцитите (за предпочитане в доза от 10-¹⁴ M ) и предизвика извънредни промени
Ядрена връзка със спирането на клетъчния цикъл. В концентрация 10-⁸ M Те също така задействат
освобождаването на химикали от мастоцитите (дегранулация), като пептидът показва
по-силно действие (~89%), отколкото Tβ4 (~57%). Другите фрагменти на Tβ4 не показват ефект, което
показва, че ефектът е специфичен за интактния Tβ4 и пептида [65, 66].
H2. Доза Ac-SDKP
В предклиничните проучвания Ac-SDKP най-често се прилага подкожно чрез минипомпа в
доза от приблизително 0,8 mg/kg/ден за намаляване на фиброзата и възпалението в сърцето/съдовата система и
бъбреци. При проучвания върху мишки след инфаркт на миокарда понякога се използва доза от 1,6 mg/kg/ден, за да се
за осигуряване на ранна защита. В мозъка/невроните в кратки цикли, започващи в рамките на няколко
часове след нараняването, обикновено се използва доза от около 0,8 mg/kg/дневно в продължение на 3-7 дни. При проучвания
Обикновено се извършва предварителна обработка на клетките с доза от около 10 nM. В черния дроб в протоколи
при хронична травма често се прилагат антифибротици в доза около 0,8 mg/kg/ден. W
При модела на белите дробове с блеомицин е използвана доза от 0,6 mg/kg интраперитонеално с многократни дози,
започвайки от ден 0 или ден 7. В случай на възстановяване на кожа/рана, локалната доза
включени 5 µg/kg на инжекция два пъти дневно в продължение на 3 дни или хидрогели, съдържащи пептиди
за местно освобождаване. В хематологията/грижата за костния мозък се използват много ниски дози
микрограми, например 2,4 µg/ден при мишки преди химиотерапия и кратки процедури от µg/kg/ден при
ранни клинични изпитвания.Препратки
1. Wang, W., Jia, W. и Zhang, C. (2022). Ролята на оста Tβ4-POP-Ac-SDKP във фиброзата на органите. International journal of molecular sciences, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. и Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP намалява смъртността и риска от сърдечни разкъсвания след остър миокарден инфаркт. PLoS Един, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. и Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP обръща сърдечната фиброза при плъхове с бъбречно-съдова хипертония. Хипертония, 42(6), 1164- 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Ян, Ф., Ян, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. и Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP обръща възпалението и фиброзата при плъхове със сърдечна недостатъчност след инфаркт на миокарда. Хипертония, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. и Rhaleb, N. E. (2004). Антифиброзни ефекти на Ac-SDKP и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим при хипертония. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. и Carretero, O. A. (2001). Ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху синтеза на ДНК и колаген в сърдечни фибробласти на плъхове. Хипертония, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. и Carretero, O. A. (2009). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предотвратява сърдечното ремоделиране и дисфункция, предизвикани от галектин-3, лектин, който регулира адхезията/растежа при бозайниците. Американски вестник на Физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Ралеб, Н. Е., Пенг, Х., Ян, Х. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. и Carretero, O. A. (2001). Дългосрочни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху отлагането на колаген в лявата камера при плъхове с хипертония, причинена от увреждане на два бъбрека и клампиране на единия от тях. Циркулация, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006 г.). Терапевтичен потенциал на тимозин бета4 и неговото производно N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин (Ac-SDKP) при лечението на сърцето след инфаркт на миокарда. Американско списание за сърдечносъдови лекарства : лекарства, устройства и други интервенции, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Ралеб, Н. Е., Похарел, С., Шарма, У. К., Пенг, Х., Петерсон, Е., Хардинг, П., Ян, Х. P. и Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro инхибира активирането на матриксната металопротеиназа от интерлевкин-1β в сърдечни фибробласти. Pflügers Archiv - European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. и Carretero, O. A. (2012). Третирането с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предотвратява експериментален автоимунен миокардит при плъхове. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. и Carretero, O. A. (2014). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът намалява омрежването на сърдечния колаген и възпалението при индуцирани с ангиотензин II хипертонични плъхове. Клинична наука, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. и Rhaleb, N. E. (2019). Третирането с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предпазва сърцето от прекомерно увреждане на миокарда и сърдечна недостатъчност при мишки. Канадско списание за физиология и фармакология, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. and Stella, A. (2009). Предотвратяване на миокардната фиброза чрез N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин при диабетни плъхове. Клинична наука, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. и Pokharel, S. (2018). Ефекти на нов Ac- SDKP пептид върху индуцираното от радиация увреждане на коронарния ендотел и кръвния поток на миокарда в покой. Кардиоонкология, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. и Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP отслабва стимулираната от стрес ER
производство на колаген в сърдечни фибробласти чрез инхибиране на експресията на NF-κB за
чрез CHOP. Граници на фармакологията, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Чжу, Л., Ян, X. П., Янич, Б., Ралеб, Н. Е., Хардинг, П., Накагава, П., Питърсън, Е. Л. и Каретеро,
O. A. (2016). Ac-SDKP инхибира индуцираната от TNF-α експресия на ICAM-1 в ендотелни клетки
чрез инхибиране на IκB киназата и активиране на NF-κB. Американски журнал по физиология - Сърце и
Физиология на кръвообращението, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. и Carretero, O. A. (2008).
Предотвратяване на аортната фиброза с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин при хипертония
индуцирани от ангиотензин II. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 295(3),
H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. и Pokharel, S. (2018). Малкият пептид Ac-SDKP инхибира радиационно-индуцираната кардиомиопатия. Circulation: Сърдечна недостатъчност, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. и
Vancheri, C. (2015). Ефекти на тимозин β4 и неговия N-краен фрагмент Ac-SDKP върху човешки фибробласти.
TGF-β-третирани бели дробове и в миши модел на белодробна фиброза, предизвикана от блеомицин.
Експертно становище за биологична терапия, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. и Yang, F. (2023). Ac-SDKP насърчава инхибирането на β-катенин, медиирано от KIF3A
чрез ресничест механизъм за намаляване на индуцираната от силициев диоксид трансформация
епително-миофибробластни. Биомедицина и фармакотерапия, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. и Athari, S. S. (2022). Имуномодулиращи ефекти на N-ацетил-
серил-аспартал-пролин и вазоактивен чревен пептид върху патофизиологията на хроничната обструктивна
белодробни заболявания. Фундаментална и клинична фармакология, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. и Xu, H. (2020).
Синтез и идентификация на нов пептид, Ac-SDK (биотин) пролин, който може да индуцира ефектите на
антифибротично действие при плъхове, страдащи от силикоза. Проектиране, разработване и терапия на лекарства, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Превантивни и терапевтични ефекти на N-краен фрагмент
Тимозин β4 Ac-SDKP в модел на белодробна фиброза, предизвикана от блеомицин. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. и Deng, H. J. (2022). Регулаторен ефект на Ac-
SDKP върху пътя на фосфорилирания протеин на топлинния шок 27/SNAI1 при плъхове със силикоза. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. и Deng, H. J. (2023). Мета-анализ
Инхибиране на белодробната фиброза чрез Ac-SDKP в животински модели. Zhonghua Lao Dong Wei
Ш е н г Ж и Йе Б и н г З а ж и , 41 г. ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. и Wu, K.-F. (2009). [Antifibrotic
действие на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин чрез регулиране на експресията на трансформиращия растежен фактор
бета растеж и фактор на растежа на съединителната тъкан при плъхове със силикоза]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. и Li, Q. (2008). [Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-
пролин в белите дробове на плъхове със силикоза]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. и Xu, H. (2021). Ac-SDKP отслабва активирането на макрофагите
белодробни и костни остеокласти при изложени на силициев диоксид плъхове чрез инхибиране на
TLR4 и RANKL сигнални пътища. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. и Wang, R. (2012).
Нова антифиброзна цел на Ac-SDKP: инхибиране на диференциацията на миофибробластите в белия дроб
плъхове със силикоза. PLoS Едно, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. и Yang, F. (2016). Ацетилиран α-тубулин, регулиран от N-ацетил-серил-аспартал-лизил-
пролин (Ac-SDKP) оказва антифибротичен ефект при белодробна фиброза при плъхове, индуцирана от
от силициев диоксид. Научни доклади, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. и Yang, F. (2016). Защитни ефекти на Ac-
SDKP върху фоликуларните епителни клетки чрез инхибиране на ЕМТ, опосредствано от пътищата
TGF-β1/ROCK1 при силикоза при плъхове. Токсикология и приложна фармакология, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. и Yang, F. (2018). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (Ac-SDKP) облекчава силициевата фиброза
чрез инхибиране на апоптозата на алвеоларни епителни клетки тип II чрез
медииран стрес на ендоплазмения ретикулум. Токсикология и приложна фармакология, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. и Carretero, O. A. (2017). Ефекти на N-ацетил-серил-аспарил-лизил-пролин върху кръвното налягане,
бъбречно увреждане и смъртност при системен лупус еритематозус. Физиологични доклади, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. и
Carretero, O. A. (2015). Защитни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху бъбреците при плъхове
Чувствителност към сол на Дал. Хипертония, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/
ХИПЕРТОНИЯAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Ян, X. P. и Carretero, O. A. (2015). N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин: механизми на защита.
Бъбреци при миши модел на системен лупус еритематозус. Американско списание по физиология - ренална
Физиология, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. и Carretero, O. A. (2011). Защитни ефекти на N-ацетил-Ser-.
Asp-Lys-Pro върху бъбреците при мишки с хипертония, предизвикана от дезоксикортикостерон ацетат и сол.
Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. и Koya, D. (2005). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предотвратява
Бъбречна недостатъчност и пролиферация на мезангиалния матрикс при диабетни db/db мишки. Диабет, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. и Stella, A. (2013). Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху
бъбреци при плъхове с диабет. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. и Hu, B. (2022). Биомиметичен хидрогел с
Двойната мрежа облекчава бъбречната фиброза и подпомага регенерацията на бъбреците. Journal of Materials
Химия B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. и Fogo, A. B. (2013). Тимозин β4 и неговият продукт
разграждане, Ac-SDKP, са нови възстановителни фактори при бъбречна фиброза. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. и Xie, R. (2010). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин облекчава състоянието на
Бъбречно възпаление и тубулоинтерстициална фиброза при плъхове. Международно списание за молекулярна
Медицина, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. и Carretero, O. A. (2010). N-ацетил-
серил-аспартал-лизил-пролин облекчава увреждането и дисфункцията на бъбреците при хипертонични плъхове
Артериална хипертония и намалена бъбречна маса: Съвет за изследване на хипертонията. Хипертония
артериални, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. и Rhaleb, N. E. (2001). Антифибротичен
Сърдечни и бъбречни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин при плъхове с индуцирана хипертония
алдостерон и сол. Хипертония, 37(2 част 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. и Inomata,
N. (2006). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът намалява прогресията на бъбречната дисфункция и фиброзата при
WKY плъхове с диагностициран гломерулонефрит. Списание на Американското дружество на
Нефрология, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
и Koya, D. (2014). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът инхибира свързаната с диабета бъбречна фиброза и ендотелно-мезенхимния преход. BioMed Research
International, 2014 г., 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. и Koya, D. (2020). Метаболитно препрограмиране за
с помощта на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предпазва от диабетно бъбречно заболяване. Британски вестник
на фармакологията, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): Изследване на клиничната фаза
I-II на хемопоетичен инхибитор, който предпазва от токсичността на арациклиновата монохимиотерапия
и ифосфамид]. Клинично изследване C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Рандомизирано плацебо проучване върху
Защита на костния мозък с горалатид при пациенти с плоскоклетъчен карцином на горната част на тялото
дихателните пътища и стомашно-чревния тракт или хранопровода, лекувани с комбинацията от карбоплатин и
флуороурацил]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. и
Koya, D. (2016). Пероралното приложение на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин подобрява бъбречното заболяване при
мишки с диабет тип 1 и тип 2 чрез терапевтичен режим. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. и Yang, N. (2012). Ac-
SDKP смекчава прогресията на лупусен нефрит при MRL/lpr мишки. Международен
Имунофармакология, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. и Carretero,
O. A. (2018). Бъбречно защитно действие на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (Ac-SDKP) при плъхове със затлъстяване
на диета с високо съдържание на сол. Американско списание за хипертония, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Невропротективни ефекти на Ac-SDKP пептид в клетки
SH-SY5Y и модел на болестта на Паркинсон при плъхове срещу оксидативен стрес, предизвикан от
от 6-OHDA и ER стрес. Невропептиди, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. и Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP пептид подобрява
Възстановяване на функциите след увреждане на гръбначния мозък в предклиничен модел. Невропептиди, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. и Xiong, Y. (2017). Лечение
травматично мозъчно увреждане при плъхове с помощта на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. и Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP смекчава прогресията
експериментален автоимунен енцефаломиелит чрез инхибиране на ER стреса
и оксидативен стрес в хипокампуса на мишки C57BL/6. Бюлетин за изследване на мозъка, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. и Zhang, Z. G. (2014).
Комбинирано лечение с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин и тъканен плазминогенен активатор
осигурява силна невропротекция при плъхове след инсулт. Инсулт, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Ким, Д. H., Moon, E.-Y., Yi, J.H., Lee, H.E., Park, S.J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. и Ryu, J.
H. (2015). Пептидният фрагмент тимозин β4 увеличава неврогенезата в хипокампуса и улеснява паметта
пространствени. Неврология, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. и Liu, Z. (2022). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (AcSDKP).
облекчава чернодробната фиброза чрез оста WTAP/m6A/Ptch1 по пътя на Hedgehog. Ген, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. и Zhang, Y. (2012).
Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху чернодробната фиброза
индуцирани от лигиране на жлъчните пътища при плъхове. Световно списание по гастроентерология, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Чен, И. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. и Li, D. G. (2010). Запазването на базалното ниво на AcSDKP облекчава фиброзата
Черният дроб при плъхове, предизвикан от въглероден тетрахлорид. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. и
Brouki Milan, P. (2025). Адхезивен хидрогел на основата на целулоза, съдържащ N-ацетил-серил-пептид.
аспартил-лизил-пролин за ускоряване на заздравяването на рани и предотвратяване на образуването на белези при
Модел на ухото на заек с белези in vivo. Международно списание за биологични макромолекули, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. и Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Тетрапептид ацетил-
серин-аспарагинил-лизин-пролинът подобрява преживяемостта на кожните капачета и ускорява заздравяването на раните.
Възстановяване и регенерация на рани, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. и Carde,
P. (1998). Тетрапептидът ацетил-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) предпазва от токсичност, предизвикана от
от доксорубицин: подобряване на преживяемостта на мишките и защита на стволовите клетки на костния мозък
костни и прогениторни клетки. Кръв, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. и Sturrock, E. (2021). Изследване на антифиброзния потенциал
пептиди с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинова последователност. Клинични и експериментални
Фармакология и физиология, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. и Huff, T. F. (2004). Thymosin beta
4 и неговият N-краен тетрапептид, AcSDKP, инхибират пролиферацията и индуцират диспластични,
неапоптотични ядра и дегранулация на мастоцитите. Химия и биоразнообразие, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/