Ac-SDKP en la protección y reparación de órganos: evidencia para el corazón, riñón, hígado, sistema nervioso y piel

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina) es un fragmento de proteína muy pequeño derivado de otra proteína natural llamada timosina β4. En el cuerpo, enzimas especiales cortan la timosina β4 en partes más pequeñas, y uno de los resultados de este proceso es el Ac-SDKP [1]. Esta pequeña molécula es importante porque ayuda a proteger los órganos de la cicatrización (fibrosis), que ocurre cuando se acumula demasiado tejido rígido después de una lesión o enfermedad. El problema es que el Ac-SDKP no dura mucho en el cuerpo, ya que es rápidamente descompuesto por una enzima llamada ACE (enzima convertidora de angiotensina). Curiosamente, los medicamentos que bloquean la ACE (como algunos medicamentos para la presión arterial alta) pueden aumentar los niveles de Ac-SDKP hasta cinco veces, lo que potencia su efecto protector [1].

Al principio, los científicos pensaban que la función principal del Ac-SDKP era impedir que las células madre sanguíneas crecieran demasiado rápido. Sin embargo, estudios más recientes demuestran que su función más importante es la curación y protección de los tejidos. Ayuda a detener la proliferación excesiva de tejido cicatricial en órganos como el corazón, los pulmones, el hígado y los riñones. Por ejemplo, reduce la actividad de ciertas señales que hacen que las células produzcan demasiado colágeno (la principal proteína de las cicatrices) e impide que las células reparadoras (fibroblastos) se conviertan en células formadoras de cicatrices. En el caso de las enfermedades renales, el Ac-SDKP resulta realmente prometedor. No sólo ayuda a los riñones a funcionar mejor, sino que también reduce las cicatrices al bloquear el acceso de demasiadas células inmunitarias y aliviar los procesos perjudiciales que suelen empeorar los daños. En resumen, el Ac-SDKP actúa como una molécula natural „antiescaras” y „protectora de los tejidos” del organismo. Favorece la cicatrización, reduce la inflamación y puede ser útil en el tratamiento de enfermedades en las que la cicatrización y el daño tisular desempeñan un papel importante.

Ac-SDKP protege el corazón (basado en estudios con animales)

Varios estudios científicos han descrito el potencial del Ac-SDKP para la salud del corazón, tanto en casos agudos como en problemas crónicos. En un modelo de ratón de infarto de miocardio, Nakagawa y cols. administraron Ac-SDKP a una dosis de 1,6 mg/kg/día mediante una pequeña bomba subcutánea y observaron beneficios notables: las roturas de la pared cardíaca (rupturas de corazón) disminuyeron del 51,0%al 27,3%, y la mortalidad se redujo del 56,9%al 31,8%. El péptido pareció actuar calmando a las células inmunitarias de „primeros auxilios” que pueden exacerbar el daño (macrófagos M1), sin alterar los macrófagos reparadores útiles (M2) ni los neutrófilos. También ralentizó la acción de una enzima (MMP-9) que descompone el tejido cardíaco después de un infarto, mientras que otro marcador (MPO) no cambió, lo que sugiere una acción específica y selectiva [2].

En el caso de la cicatrización cardiaca causada por la hipertensión arterial prolongada, Peng et al. demostraron que el Ac-SDKP puede reducir el tejido cicatricial existente, no sólo prevenirlo. En ratas con un modelo bien establecido de hipertensión, la administración diaria de Ac-SDKP a una dosis de 400-800 µg/kg (por vía subcutánea) durante 8 semanas redujo la cantidad de colágeno en el corazón -el principal signo de cicatrización- de forma dependiente de la dosis (la dosis más alta fue más eficaz). La presión arterial per se no disminuyó, y las respuestas normales a la angiotensina I y la bradicinina no se vieron afectadas, por lo que el beneficio no se debió únicamente a una reducción de la presión arterial. Los niveles sanguíneos de Ac-SDKP aumentaron entre 2 y 5 veces y las señales clave „inductoras de cicatrices” en el corazón (TGF-β y CTGF) disminuyeron, lo que confirma un efecto antiescaras directo [3]. Tras un infarto de miocardio, la inflamación y cicatrización persistentes pueden provocar insuficiencia cardiaca. Yang et al. probaron el Ac-SDKP tanto al principio (para prevenir el daño) como después (para revertirlo). En ambos casos, el contenido total de colágeno cardíaco disminuyó (por ejemplo, de ~24 a ~15 µg/mg en el grupo de prevención y de ~23 a ~14 µg/mg en el grupo de reversión). La acumulación deletérea de células inmunitarias también disminuyó: los macrófagos se redujeron en aproximadamente un tercio en cada grupo, y las células TGF-β-positivas disminuyeron en paralelo. Estos beneficios se lograron sin disminuir la presión arterial ni reducir el tamaño del corazón, y la potencia de bombeo no mejoró notablemente en el grupo de profilaxis. No obstante, la disminución constante de la cicatrización y la inflamación indica una mejora de la estructura cardiaca a lo largo del tiempo [4].

El Ac-SDKP también puede explicar algunos de los beneficios tisulares „adicionales” observados con los fármacos inhibidores de la ECA. Rasoul et al. compararon un modelo de hipertensión inducida por angiotensina II con grupos que recibían captopril o Ac-SDKP (400-800 µg/kg/día). Esto multiplicó varias veces los niveles en sangre y reprodujo muchas de las propiedades protectoras similares a las de los inhibidores de la ECA: menor hipertrofia celular en el corazón, menos macrófagos y mastocitos, niveles más bajos de TGF-β y CTGF, y menor acumulación de colágeno. Es importante destacar que estos beneficios se produjeron sin disminuir la presión arterial ni reducir el engrosamiento cardiaco, lo que indica un efecto protector indirecto sobre el tejido cardiaco [5]. El Ac-SDKP ralentiza la formación de cicatrices en el corazón a nivel celular. En el laboratorio, Rhaleb et al. probaron dosis muy bajas de Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) en células de soporte cardiacas de rata cultivadas (fibroblastos) y descubrieron dos efectos clave: una reducción del crecimiento celular (copia de ADN) hasta la normalidad en torno a 1 nmol/l y una reducción del colágeno (la principal proteína „cicatrizante”) producido en respuesta a la endotelina-1, una potente señal de cicatrización. Las dosis más bajas funcionaron mejor para el colágeno; las dosis muy altas fueron menos eficaces. El péptido parecía silenciar un interruptor de señal celular común (p44/42 MAPK/ERK), y un conocido bloqueador de MAPK proporcionó el mismo beneficio. En pocas palabras, el Ac-SDKP ordena a los fibroblastos que frenen tanto la proliferación como la formación excesiva de cicatrices, presumiblemente reduciendo la actividad de una vía de crecimiento clave [6].

Además, protege el corazón de los daños inducidos por la galectina-3. En un estudio en ratas adultas, Liu y col. administraron galectina-3 (una proteína que causa inflamación y cicatrización) durante cuatro semanas y observaron un aumento de células inflamatorias, engrosamiento de las paredes cardíacas, cicatrización más severa alrededor de los vasos y entre las células, niveles elevados de señalización TGF-β/Smad3 (una vía que promueve la cicatrización) y una menor fuerza de bombeo en ecocardiogramas. La adición de Ac-SDKP (800 µg/kg/día) previno la mayoría de estos cambios: disminuyó el recuento de células inflamatorias, la cicatrización y el engrosamiento de las paredes cardíacas, y mejoró la función cardíaca. Los datos sugieren que protege el corazón al apagar el „interruptor de cicatrización” TGF-β/Smad3 y mitigar la inflamación [7].

Además, reduce la cicatrización cardíaca en el contexto de la hipertensión crónica sin modificar la presión arterial en sí misma. Utilizando un modelo vascular clásico (2 riñones, 1 clip) en ratas, Rhaleb et al. administraron Ac-SDKP (400 µg/kg/día, subcutáneo). Aunque la presión arterial y la hipertrofia cardíaca se mantuvieron elevadas, el tratamiento con el péptido redujo significativamente tanto las células inflamatorias como las proliferativas en el miocardio. Es importante destacar que normalizó la fracción de colágeno intersticial, reduciéndola de aproximadamente 10,1%en ratas hipertensas a aproximadamente 5,4%, un nivel casi idéntico al observado en animales del grupo control (≈5,3% ). En resumen, redujo el daño tisular perjudicial incluso cuando la carga de presión se mantuvo sin cambios, lo que sugiere un papel directo en la curación de tejidos [8].

Además, en combinación con la timosina-β4, el Ac-SDKP promueve la reparación de tejidos después de un infarto de miocardio. En una revisión narrativa, Cavasin y col. declararon que la timosina-β4 promueve tanto la migración como la supervivencia celular. Su derivado, el Ac-SDKP, proporciona beneficios adicionales al actuar como un agente anti-fibrosis en la hipertensión. En modelos de infarto de miocardio, se ha demostrado que el Ac-SDKP revierte la cicatrización y reduce la inflamación. También promovió la angiogénesis, lo que se demostró tanto en estudios in vivo como ex vivo. Además, el Ac-SDKP redujo el riesgo de ruptura de la pared cardíaca en ratones, destacando su potencial terapéutico en la reparación cardiovascular. Muchos de los beneficios se superponen, lo que sugiere que el Ac-SDKP transmite parte de la acción curativa de la timosina β4. Sin embargo, el investigador mencionó que todavía se necesitan estudios en humanos para confirmar estos resultados de laboratorio y estudios en animales [9].

Además, el Ac-SDKP reduce la actividad de las enzimas de degradación tisular desencadenadas por la IL-1β. En fibroblastos cardíacos de rata adulta, Rhaleb et al. demostraron que la interleucina-1β (IL-1β), una citoquina proinflamatoria, aumentaba significativamente la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP-2, MMP-9 y MMP-13). Estas enzimas degradan los componentes de la matriz extracelular y contribuyen a la remodelación adversa. El Ac-SDKP no alteró la expresión basal de las MMP. Sin embargo, inhibió fuertemente el aumento inducido por IL-1β en los niveles de estas enzimas. Al mismo tiempo, el Ac-SDKP aumentó la expresión de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP-1 y TIMP-2), inhibidores naturales de la actividad de las MMP. Esto ayudó a reequilibrar el recambio de la matriz. El Ac-SDKP también redujo la activación de dos importantes vías de señalización que impulsan la inflamación y la proliferación: NF-κB y ERK/MAPK. Curiosamente, la estimulación con IL-1β no aumentó la producción de colágeno en este modelo. El Ac-SDKP tampoco tuvo ningún efecto sobre la síntesis de colágeno. Esto sugiere que su función protectora se debe a un reequilibrio selectivo de la remodelación tisular, más que a un cambio general en la producción de colágeno. En conjunto, estos resultados indican que el Ac-SDKP puede proteger al miocardio de la remodelación patológica reequilibrando la regulación de la matriz [10].

El Ac-SDKP protege contra el daño cardiaco autoinmune en ratas. En un modelo de miocarditis inducida por células T, Nakagawa et al. trataron a ratas Lewis inmunizadas con Ac-SDKP y observaron la preservación de la función cardiaca, tanto sistólica como diastólica. El tratamiento también redujo el agrandamiento cardíaco, la formación de cicatrices y preservó una estructura miocárdica más sana. El análisis histológico mostró un menor número de células inmunitarias infiltrantes, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos T. Paralelamente, se redujeron significativamente los niveles de mediadores inflamatorios clave, como citocinas (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), quimiocinas (CINC-1, IP-10), moléculas de adhesión (ICAM-1, L-selectina) y metaloproteinasas de matriz. Curiosamente, el Ac-SDKP no alteró los niveles de autoanticuerpos específicos de miosina ni las respuestas de células T específicas de antígeno. Esto indica que su efecto cardioprotector se debe principalmente a una reducción del reclutamiento de células inmunitarias y a la inhibición de mediadores inflamatorios, más que a un cambio en la producción de autoanticuerpos o en la activación de células T [11].

Ac-SDKP reduce la inflamación y la formación de entrecruzamientos de colágeno en la hipertensión inducida por angiotensina II. González et al. administraron angiotensina II a ratas durante tres semanas, mientras que un grupo separado fue tratado con Ac-SDKP. La presión arterial y la hipertrofia cardíaca permanecieron elevadas en ambos grupos, pero el Ac-SDKP previno el aumento tanto de la cantidad total de colágeno como de colágeno entrecruzado. Este efecto protector se debió a la inhibición del ARNm de la lisiloxidasan (LOX) y la proteína LOXL1, enzimas responsables de la formación de entrecruzamientos de colágeno y la rigidez de las cicatrices.

Además, Ac-SDKP redujo la expresión de TGF-β, inhibió la activación de NF-κB y limitó la infiltración de linfocitos. T CD4⁺ i CD8⁺ y macrófagos CD68⁺ a tejido cardíaco. Es importante destacar que la afluencia de células T CD4⁺ se correlacionó con la expresión de LOXL1, lo que sugiere un vínculo mecanicista entre la actividad de las células inmunitarias y la fibrosis. Estos resultados ponen de relieve que el Ac-SDKP ejerce potentes efectos antifibróticos y antiinflamatorios independientemente de sus efectos sobre la presión arterial [ 12].Además, protege el corazón tras un infarto de miocardio en ratones en las fases temprana y tardía. Peng et al. administraron Ac-SDKP (1,6 mg/kg/día) a ratones C57BL/6J tras un infarto de miocardio. En la primera semana, el tratamiento redujo el número de roturas mortales de la pared, disminuyó los niveles de ICAM-1, redujo la afluencia de macrófagos y la actividad de digestión de gelatina, inhibió el p53 y redujo la muerte celular miocárdica; al mismo tiempo, aumentó el número de pequeños vasos sanguíneos en el borde de la lesión, lo que sugiere un mejor crecimiento de nuevos vasos. En la quinta semana, los corazones mostraban menos colágeno intersticial, estructura preservada, niveles más bajos de estrés del retículo endoplásmico (CHOP) y mantenimiento de SERCA2 (crucial para el metabolismo del calcio), así como una mejor función general. En resumen, reduce el daño temprano y promueve una remodelación más saludable a largo plazo [13].

En otro estudio, el Ac-SDKP limita la fibrosis cardíaca y mejora la relajación en la miocardiopatía diabética. Castoldi et al. indujeron diabetes en ratas y comenzaron a administrar Ac-SDKP (1 mg/kg/día mediante minipompas) durante ocho semanas, dos meses después. Las ratas diabéticas presentaron niveles elevados de azúcar, una marcada fibrosis intersticial y perivascular, y mayores niveles cardíacos de TGF-β1 y fosfo-Smad2/3. El Ac-SDKP redujo ambos tipos de fibrosis y limitó la señalización de TGF-β/Smad, incluso en animales tratados con el inhibidor de la ECA ramipril. Los datos ecocardiográficos de ultrasonido de las ratas revelaron que la diabetes alteraba la sístole y la diástole; la insulina y el ramipril restauraron ambas funciones, mientras que el Ac-SDKP mejoró parcialmente la diástole (función diastólica). Estos datos resaltan los beneficios antifibróticos con una mejora moderada de la función en este modelo [14].

Además, protege los vasos coronarios del daño por radiación y preserva el flujo sanguíneo. En un modelo de rata con irradiación torácica, Sharma et al. administraron Ac-SDKP subcutáneamente durante 18 semanas. La radiación redujo el flujo sanguíneo en reposo, mató células endoteliales, aumentó la fibrosis coronaria y alteró la función de las proteínas de unión estrecha (claudina-1, JAM-2). Esto restauró el flujo sanguíneo a la normalidad, preservó las células endoteliales, redujo la fibrosis y restableció las uniones estrechas. Los estudios in vitro demostraron que el Ac-SDKP penetra en las células endoteliales y reduce las especies reactivas de oxígeno inducidas por la radiación; en animales vivos, el péptido marcado se concentró en las células endoteliales en cuestión de horas. Estos hallazgos sugieren protección vascular, menor daño oxidativo y mejor integridad microvascular después de la irradiación [15].

Además, reduce la formación de cicatrices inducida por el estrés en las células de soporte cardiacas. En fibroblastos cardíacos humanos, se pretrataron las células con Ac-SDKP (10 nM) y luego se trataron con tunicamicina (0,25 µg/ml), que induce „estrés proteico” en el interior de la fábrica celular (retículo endoplásmico). El Ac-SDKP ayudó a impedir que las células estresadas produjeran demasiado colágeno. Funcionó calmando la respuesta celular al estrés, reduciendo la actividad de una proteína del estrés llamada CHOP y disminuyendo la actividad de un interruptor inflamatorio llamado NF-κB. También redujo los niveles de IL-6, la señal que desencadena la inflamación. Cuando se redujo genéticamente la CHOP, siguió disminuyendo la actividad de NF-κB y del colágeno de tipo I tanto a nivel de proteína como de ARNm, lo que confirma la misma vía [16]. En pocas palabras: en condiciones de estrés, esto ayuda a las células a evitar la producción excesiva de proteína cicatricial.Además, reduce la inflamación del revestimiento vascular inducida por el TNF-α. En células endoteliales de arterias coronarias humanas, la estimulación por TNF-α indujo un aumento significativo de la expresión de ICAM-1. Esta molécula de adhesión desempeña un papel clave en la promoción de la adhesión de leucocitos a la superficie de los vasos sanguíneos. El pretratamiento con Ac-SDKP redujo significativamente los niveles de ICAM-1 de forma dependiente de la dosis. El análisis mecanístico demostró que este efecto estaba mediado por la inhibición de la cascada de señalización IKK → IκB → NF-κB, que es crucial para la activación de la expresión de genes inflamatorios. Curiosamente, otras dos vías de señalización, p38 MAPK y ERK, no se vieron alteradas, lo que indica que Ac-SDKP interactúa selectivamente con la vía NF-κB para ejercer efectos antiinflamatorios en las células endoteliales [17].

El Ac-SDKP ayuda a mantener la capa interna de los vasos sanguíneos en un estado de calma y reduce su „pegajosidad” durante la inflamación. Además, previene la cicatrización de las grandes arterias en la hipertensión inducida por angiotensina II, incluso sin reducir la presión arterial en sí. En ratas a las que se les administró angiotensina II, el Ac-SDKP redujo la acumulación de colágeno en la aorta y limitó las señales (ARNm de colágeno tipo I y III) que causan la cicatrización. También redujo la sobreactividad de la proteína quinasa C, el estrés oxidativo, la ICAM-1 y la infiltración de macrófagos en la pared del vaso. Las señales de fibrosis disminuyeron (menos actividad de TGF-β1 y Smad2), mientras que el freno natural de esta vía (Smad7) aumentó. La presión arterial y el grosor de la aorta se mantuvieron altos, por lo que estos beneficios en la pared del vaso resultaron de la acción directa sobre los tejidos y no de los cambios en la presión [18].

El Ac-SDKP también protege al corazón de los daños causados por la radiación. En ratas que recibieron radiación torácica dirigida, 18 semanas de Ac-SDKP preservaron la función cardiaca, redujeron la acumulación de matriz extracelular y la fibrosis, disminuyeron la afluencia de macrófagos y redujeron la muerte celular cardiaca. También disminuyó el nivel y la liberación de Mac-2 (galectina-3), una proteína de los macrófagos responsable de la fibrosis. El Ac-SDKP se observó en el interior de los macrófagos, cerca del núcleo celular, e impidió la liberación de Mac-2 desencadenada por la radiación; cuando los fibroblastos carecían de Mac-2, la radiación provocó señales de cicatrización mucho más débiles [19]. Ayuda a mantener una vasculatura y un tejido cardiaco más sanos tras la irradiación al reducir la inflamación y la formación de cicatrices.

Ac-SDKP para la salud pulmonar (basado en estudios con animales)

Ac-SDKP muestra un efecto anti-cicatrización más potente que la timosina-β4 en modelos pulmonares. Primero, en estudios de laboratorio utilizando células pulmonares de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), ralentizó el crecimiento celular excesivo y redujo dos señales de fibrosis inducidas por TGF-β: α-SMA y colágeno. Mientras tanto, en ratones que recibieron

bleomicina para inducir daño pulmonar, la timosina-β4 ayudó en la etapa temprana (día 7)

Al reducir la inflamación y la cicatrización temprana, pero no detuvo la fibrosis en

en etapas posteriores (días 14-21). Estos hallazgos sugieren que el Ac-SDKP bloquea las etapas tempranas

bliznowacenia w komórkach i może zapewniać bardziej stabilne i długoterminowe korzyści

fibrótico que su precursor, la timosina-β4 [20]. Además, inhibe la cicatrización pulmonar

relacionado con la sílice mediante la restauración de KIF3A y el silenciamiento de las señales de β-catenina. En particular, en el caso de la silicosis, los niveles de KIF3A fueron bajos en las muestras tomadas de pacientes.

en los pulmones de ratas. Después de restaurar la actividad de KIF3A de la β-catenina y sus factores posteriores

el impulso del MRTF-A y el SRF disminuyó, ralentizando así la transformación epitelial en miofibroblastos

(EMyT) relacionada con la cicatrización. Esto aumentó consistentemente la función de KIF3A y, como resultado,

disminuyó la señalización de β-catenina/MRTF-A/SRF. Sin embargo, después de la eliminación de KIF3A, Ac-SDKP perdió estas

beneficios, confirmando que KIF3A es esencial para su acción antifibrótica [21].

En otro estudio, el Ac-SDKP en combinación con VIP atenuó los cambios relacionados con la EPOC inducidos por

palenismo de cigarrillos en ratones. Redujo el daño oxidativo (niveles más bajos de MDA), las cicatrices

(niveles bajos de hidroxiprolina) y un factor clave que promueve la fibrosis (niveles bajos de TGF-β).

Al mismo tiempo, disminuyó la cantidad de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y mejoró la protección.

antioxidante (mayor actividad de SOD). En consecuencia, el tejido pulmonar bajo el microscopio mostraba

menos inflamación y menos remodelación estructural. La combinación de estas sustancias aportó beneficios

antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas en un modelo de daño inducido por

dymem [22, 23]. El Ac-SDKP también ha demostrado resultados significativos tanto en la profilaxis como en el tratamiento.

fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. En ratones CD-1, el Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) administrado desde el día 0

o El día 7 mejoró la supervivencia y redujo la pérdida de peso asociada con la bleomicina. Además, los pulmones

mostraron menos hinchazón y un menor número de células inmunitarias invasoras, más saludables

la estructura del tejido y una menor fibrosis: se redujo tanto la tinción de colágeno como el nivel

colágeno soluble. Mecánicamente, las señales pro-fibrosis de IL- se redujeron

17 i TGF-β, a α-SMA disminuyó, lo que indica una menor cantidad de miofibroblastos. Es importante destacar que los beneficios

aparecieron tanto en el programa temprano (profiláctico) como en el retrasado (terapéutico)

[24]. Además, reduce la fibrosis pulmonar inducida por sílice a través de la vía P-HSP27/SNAI1. U

La exposición a la sílice de ratas provocó un aumento de P-HSP27, SNAI1, α-SMA y colágenos I/III en el tejido pulmonar.

Por otro lado, el Ac-SDKP —administrado antes de la exposición o después de la aparición de la enfermedad— redujo todos estos

marcadores y redujeron el número de células positivas tanto para P-HSP27 como para α-SMA en la microscopía. Qué

importante, la administración a individuos sanos de control no alteró la expresión de las proteínas, lo que sugiere que su

la acción es selectiva para los pulmones enfermos [25].

Además, muestra una fuerte actividad anti-cicatricial en varios estudios en animales. En un metaanálisis

el cual abarcaba 18 ensayos aleatorizados (428 animales, 2008–2021) se encontró que el Ac-SDKP reducía

varias señales de fibrosis en comparación con los modelos no tratados: α-SMA (DMS −2,44), colágeno tipo I

(SMD −5,36), colágeno tipo III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) y el área de los nódulos pulmonares

(SMD

−1,80); todos P<0,001. Además, la hidroxiprolina —una lectura química del colágeno— también se vio afectada

znacznej zmianie [SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; P=0,000], co jest zgodne z wpływem na obrót

kolágeno. Los resultados indican que Ac-SDKP frena consistentemente la fibrosis en modelos de enfermedades

pulmonar [26]. En otro estudio, redujo los niveles de TGF-β y CTGF, inhibiendo la cicatrización pulmonar asociada con

con sílice en ratas. Las ratas recibieron sílice para inducir fibrosis y luego

profilácticamente o terapéuticamente Ac-SDKP (800 µg/kg/día). En comparación con el grupo de control

en los pulmones tratados se observó una disminución significativa en los niveles de la proteína TGF-β1 (a ~0,244 ±

0,016) y CTGF (aproximadamente 0,241 ± 0,017). De manera similar, el nivel de ARNm disminuyó, y el ARNm de CTGF fue particularmente más bajo en comparación con los grupos modelo (P<0,05). En el grupo

profiláctico tanto las proteínas como el ARNm del TGF-β1 estuvieron significativamente por debajo del nivel en la semana 8

modelos de silicio (P<0,05). Finalmente, la histología pulmonar confirmó una menor fibrosis [27]. Además

hamuje gromadzenie się kolagenu i poprawia strukturę płuc w krzemicy. Szczury narażone na

La sílice recibió Ac-SDKP después de una lesión (tratamiento) o 48 horas antes de la exposición.

(profilaxis). En los grupos tratados, en comparación con los modelos de silicosis, el área de los nódulos de silicosis

cayó a 84,28%y 67,93%, hidroxiprolina a 70,89%y 58,18%, colágeno tipo I a 71,08%y 58,13%, y

colágeno tipo III hasta 80,13% y 70,70% (en los puntos de tiempo apropiados). En los grupos de profilaxis,

en comparación con el modelo de silicosis de 8 semanas, los nódulos se redujeron a 61.13%, la hidroxiprolina a

60,27%, a colágeno tipo I y III hasta 40,13%y 65,77% . Respectivamente, la tinción HE y VG mostró

fibrosis más leve. Esto redujo tanto el contenido de colágeno como las cicatrices visibles [28].

Además, protege los pulmones y los huesos al calmar las vías de los macrófagos en caso de exposición a

sílice. En ratas y en modelos celulares, la sílice activó TLR4 y RANKL, provocando

neumonía y la reabsorción ósea por osteoclastos. En contraste, el tratamiento con Ac-SDKP inhibió la señalización

TLR4 y RANKL, protegían la elastina pulmonar, disminuían la inflamación pulmonar y limitaban la activación

macrófagos. Al mismo tiempo, en los huesos, el Ac-SDKP bloqueaba la diferenciación de los osteoclastos y ayudaba

mantener la densidad y microarquitectura óseas. Estos hallazgos sugieren una doble protección: pulmones más sanos y

huesos más estables en enfermedades relacionadas con la sílice [29]. Además, reduce la cicatrización

pulmones, inhibiendo la maduración de las células que forman tejido cicatricial. El TGF-β1 generalmente estimula las células de soporte pulmonar

(fibroblastos) para transformarse en miofibroblastos y producir colágeno adicional. Después de la administración

El Ac-SDKP antes de TGF-β1, los niveles de α-SMA y colágeno disminuyeron, y los niveles de TGF-β1 y su receptor también

disminuyó. Luego, en ratas con daño pulmonar inducido por sílice, la administración de Ac-SDKP antes

lub ekspozycja obniżyło poziom TGF-β1, sygnały RAS i aktywność SRF oraz zmniejszyło liczbę

miofibroblastos positivos para α-SMA en nódulos pulmonares. Como resultado, se redujo la acumulación

colágeno, lo que demostró protección contra la fibrosis [30, 31]. Además, Ac-SDKP protege el revestimiento

alvéolos pulmonares, previniendo la transformación de células epiteliales en células formadoras

cicatrices. Bajo la influencia de señales de daño, como la sílice y el TGF-β1, los niveles de marcadores disminuyen.

epiteliales (E-cadherina, SP-A), mientras que aumenta el nivel de marcadores mesenquimales y

fibrosis (vimentina, α-SMA, colágeno I/III). Gracias a Ac-SDKP, este cambio perjudicial se revirtió:

la identidad epitelial se conservó, los marcadores de fibrosis disminuyeron y la vía TGF-β1/ROCK1

debilitado. Por lo tanto, la delicada superficie de los alvéolos pulmonares se mantuvo más cercana a lo normal y

menos propensa a la cicatrización [32]. Además, alivia el estrés de la „fábrica de proteínas” y la muerte celular en

en las células alveolares pulmonares, lo que a su vez reduce la cicatrización pulmonar. Cuando la sílice golpea,

las células muestran altas señales de estrés del RE (GRP78, PERK y eIF2α fosforilados), CHOP y caspasa-

12, y muchas células mueren. Gracias al Ac-SDKP, al igual que el bloqueador del estrés del RE 4-PBA, estos marcadores

el estrés disminuyó, la mortalidad celular disminuyó en pruebas celulares y en ratas, y el colágeno en los pulmones

se redujo. En general, al calmar la vía PERK/eIF2α/CHOP y la caspasa-12, Ac-

SDKP ayuda a proteger la capa epitelial y ralentiza el progreso de la fibrosis [33].H2. Ac-SDKP para la salud renal (basado en estudios en animales)

Ac-SDKP protege los riñones en el lupus sin reducir la presión arterial. Nakagawa et al. (2017)

demostraron que en ratones NZBWF1 susceptibles al lupus, estos mantuvieron los filtros renales (menos esclerosis

(glomérulos renales) y redujo el daño general, sin reducir la presión arterial sistólica

presión arterial. Aparición de hipertensión severa, albúmina en la orina y muerte prematura

se produjo más tarde con el uso de Ac-SDKP, pero estos retrasos no fueron estadísticamente significativos

Esta sustancia también protege la función renal durante el estrés de sal. Worou y col. (2015)

se examinaron ratas Dahl sensibles a la sal que fueron tratadas durante seis semanas con una dosis de 800 o 1600

µg/kg/día. La presión arterial continuó aumentando como resultado de la dieta alta en sal, pero los riñones mostraron una menor

inflamación, menor fibrosis y filtros más sanos. Solo una dosis más alta redujo el nivel de albúmina en

en la orina de ratas sensibles a la sal. En el caso de una cepa más resistente (SS13BN), ambas dosis

prevenían la fuga de albúmina y el daño estructural [35]. Esto indica que la acción protectora

fue independiente de la presión arterial. La peptida también reduce el daño renal causado por

el sistema inmunológico en el caso del lupus. Liao et al. (2015) informaron que dentro de 20 semanas los tratados

los ratones susceptibles al lupus tenían una mejor función renal, a pesar de que los niveles de autoanticuerpos lupicos no

se modificaron. Los riñones contenían menos células inmunitarias invasoras, como macrófagos y

Células T. Las señales inflamatorias, como las citoquinas y quimioquinas, fueron menores, y la activación de proteínas del complemento

(C5–9), RANTES, MCP-5 y ICAM-1 se inhibieron. Como resultado, la función de filtración se conservó y

se redujeron los daños microscópicos [36].

En otro estudio, previene el daño renal asociado con la hipertensión arterial a pesar de

presión arterial elevada sostenida. Rhaleb et ál. (2011) demostraron que en ratones tratados con sal

La DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/día durante 12 semanas) redujo la cicatrización renal (colágeno),

expansión de la matriz filtrante y afluencia de monocitos/macrófagos, mientras que la presión sanguínea

permaneció elevado. Es importante destacar que el nivel de albúmina en orina se normalizó, de 41 ± 5 µg a 13 ±

3 µg por 10 g de masa corporal al día, acercándose al nivel de control — y la pérdida de nefrina (clave

(proteínas de la hendidura de filtración) se restauró parcialmente [37]. Por lo tanto, Ac-SDKP protegió

barrera de filtración y reducir el tejido cicatricial independientemente de la presión arterial. Además, protege contra la formación de cicatrices y

disfunción renal causada por la diabetes. Shibuya y col. (2005) demostraron que en ratones db/db con diabetes

La administración de Ac-SDKP durante dos semanas mediante minipompas provocó aproximadamente un triple

aumento de los niveles de Ac-SDKP en plasma sin cambios en los niveles de glucosa en sangre. Como resultado, se previno

edema glomerular, proliferación excesiva de la matriz mesangial y acumulación de

matriz extracelular, y la concentración de creatinina en plasma se acercó a la normalidad. Albuminuria

también disminuyó, aunque esta disminución no fue estadísticamente significativa. Mecánicamente bloqueaba

Smad3 antes de entrar al núcleo celular, reduciendo así la señalización de TGF-β/Smad

relacionada con la fibrosis [38]. Además, Ac-SDKP reduce la cicatrización renal en la diabetes y constituye

beneficio adicional en comparación con el bloqueo de la ACE. Castoldi y col. (2013) indujeron diabetes en

de ratas, y luego se les administró Ac-SDKP (1 mg/kg/día), ramipril (3 mg/kg/día), ambos fármacos juntos o

placebo. Primero, las ratas no tratadas con diabetes mostraron altos niveles de azúcar en sangre, superiores

albuminuria, fibrosis renal y niveles reducidos de nefrina en los glomérulos renales. En caso de uso

samego Ac-SDKP la fibrosis renal disminuyó, pero la albuminuria no mejoró. En el caso de

stosowania ramiprylu zarówno albuminuria, jak i zwłóknienie zmniejszyły się, a poziom nefriny został

restaurado. Es importante destacar que la combinación de Ac-SDKP con ramipril produjo una mayor reducción de la fibrosis que el ramipril solo.

ramipril, a pesar de que la albuminuria no mejoró aún más. Ac-SDKP reduce la fibrosis en la nefropatía

diabética y fortalece el efecto protector antifibrótico de los inhibidores de la ECA sin beneficios adicionales en

rango de albuminuria [39].

Curiosamente, Zhang et al. (2022) desarrollaron un hidrogel de doble red inspirado en la biología, compuesto por

gelatina y curcumina-zinc, cubierto con DOPA funcionalizado con Ac-SDKP inmovilizado. Este sistema

fue diseñado para superar las limitaciones de los fármacos libres, incluida la baja solubilidad.,

absorción y estabilidad. Aplicación in vivo en riñones de rata parcialmente nefrorrectomizados

demostró que el hidrogel disminuyó consistentemente la fibrosis local, promovió la angiogénesis y

estimuló la formación de nuevos túbulos renales. Los resultados de los materiales confirmaron la adecuada

porosidad, resistencia mecánica y biocompatibilidad, lo que además confirma su potencial

terapéutico [40]. Los estudios comparativos también resaltan el efecto claro y dependiente de la etapa

timozina-β4 (Tβ4). Zuo y col. (2013) utilizaron modelos de obstrucción unilateral del uréter en

ratones de tipo salvaje y ratones con el gen PAI-1 silenciado para evaluar Ac-SDKP, Tβ4, y Tβ4 en combinación con

inhibidor de la prolil oligopeptidasa (POP). El Ac-SDKP redujo consistentemente la fibrosis en ambos

genotipach, lo que demostró una menor deposición de colágeno y fibronectina, un menor número de activados

miofibroblastos y macrófagos y una reducida señalización profibrótica [41]. Además, Wang y

wsp. (2010) demostraron que Ac-SDKP inhibió la nefritis y la fibrosis inducidas por la obstrucción. U

el tratamiento de 14 días redujo la cicatrización en ratas con obstrucción unilateral del uréter

cambios fibróticos y de inflamación en el examen histológico. El péptido redujo la infiltración de macrófagos

nerkových (ED-1) y redujo los niveles de proteínas MCP-1, NF-κB, α-SMA y TGF-β1 en las células

capilares e intersticiales. La expresión de los genes MCP-1 y TGF-β1 también se redujo, lo que

sugiere que esto redujo tanto la migración de factores inflamatorios como la activación de la matriz

extracelulares, que son factores clave que causan fibrosis renal [42]. Adicionalmente

Las pruebas proceden de modelos de hipertensión arterial con daño renal crónico. Liao et al.

(2010) administraron Ac-SDKP en una dosis de 800 µg/kg/día a ratas después de una nefrektomía 5/6, antes del daño.

(profilaxis) o después del daño (reversión). A pesar de la hipertensión continua y la hipertrofia izquierda

cámaras del corazón, el tratamiento redujo la albuminuria, limitó la infiltración de macrófagos y disminuyó el nivel

colágeno renal en ambos grupos. La pérdida de nefrina en los glomérulos renales también se observó parcialmente

conservada o restaurada, lo que sugiere una mejora de la integridad de la barrera de filtración. Estos hallazgos

subrayan que el péptido proporcionó protección renal tanto en la etapa temprana como avanzada

enfermedades, principalmente a través de su acción antiinflamatoria y antifibrótica, y no mediante el control

presión arterial [43].

En caso de aldosteronismo salino, el péptido redujo la cicatrización tanto en el corazón,

i nerkach, nie wpływając na ciśnienie krwi. Peng et al. (2001) examinaron ratas a las que se les extirpó un riñón,

que se les administró aldosterona y sal durante seis semanas. Este tratamiento aumentó la presión arterial, agrandó el corazón y

y aumentaron la cantidad de tejido cicatricial (colágeno) junto con los marcadores de proliferación celular (PCNA).

La administración de Ac-SDKP, especialmente a una dosis más alta de 800 µg/kg/día, redujo significativamente la cantidad de colágeno y

PCNA de forma dosis-dependiente. Es importante destacar que la presión arterial y el aumento de los órganos permanecieron

sin cambios, mientras que una dosis más baja (400 µg/kg/día) proporcionó un beneficio parcial [44]. En

en casos de enfermedades renales de origen inmunológico, el péptido mejoró la función renal y redujo

fibrosis. Omata et al. (2006) treated rats with anti-GBM nephritis, starting 14

dni después de la aparición de la enfermedad, administrando Ac-SDKP a una dosis de 1 mg/kg/día durante cuatro semanas. En

en comparación con los animales no tratados, redujo el nivel de proteína en la orina, disminuyó la concentración de urea

y creatinina plasmática y mejoró el aclaramiento de creatinina. El análisis de los tejidos reveló una menor esclerosis

glomérulos y fibrosis intersticial. Mecánicamente, redujo

nivel de fibronectina, colágeno y TGF-β1, redujo la señalización de Smad2, aumentó Smad7 y redujo

acumulación de macrófagos en el tejido renal [45]. En la diabetes, el péptido bloqueó la cicatrización renal,

previniendo la transformación de las células de los vasos sanguíneos en células que forman cicatrices. Nagai y col.

(2014) demostraron que Ac-SDKP restauró las vías protectoras naturales, incluyendo el microARN let-7 y la señalización

receptora FGF, que fueron inhibidos por la diabetes. Como resultado, redujo la fibrosis y

transición epitelial-mesenquimal (EndMT). Es importante destacar que su combinación con un inhibidor de la ECA mejoró

protección renal incluso más que el propio inhibidor de la ECA [46].

En otro estudio, el péptido restauró el metabolismo renal saludable y limitó la fibrosis. Srivastava y col.

(2020) compararon inhibidores de la ECA, ARB, Ac-SDKP y sus combinaciones en ratones diabéticos. Bloquearon

también su formación natural mediante el inhibidor de la oligopeptidasa proliníca (POPi). Resultados

demostraron que el Ac-SDKP media la acción de los inhibidores de la ECA mediante la reprogramación

metabolismo renal: se restauró SIRT3, se mejoró la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y

se redujo el mal uso de glucosa. Por el contrario, los POPi disminuyeron los niveles naturales,

aceleró la fibrosis y alteró el equilibrio metabólico. Es importante destacar que los inhibidores de la ECA (pero no los ARA)

parcialmente restauraron su nivel y redujeron la fibrosis. Tanto los inhibidores de la ECA como el Ac-SDKP

reducir las transformaciones mesenquimales y reducir los niveles de colágeno I y fibronectina en los riñones

diabéticos [47].

En la terapia del cáncer, el análogo de Ac-SDKP ayudó a preservar las células sanguíneas durante la quimioterapia. Carde y

wsp. (1992) probaron el seraspenid en un ensayo cruzado doble ciego de fase I-II con 53

pacientes que recibieron citarabina o ifosfamida. En comparación con los períodos de control, los pacientes tratados

seraspenidem una mejor protección de las células sanguíneas periféricas contra la toxicidad de la quimioterapia. Fue

bien tolerado y no mostró efectos adversos. Estos resultados sugieren que los péptidos

Análogos de Ac-SDKP pueden proteger la médula ósea durante el tratamiento citotóxico [48]. En otro

el estudio del péptido no redujo la toxicidad de la sangre, pero fue seguro. Cappelaere et al. (1995) estudiaron

84 pacientes con cáncer de pulmón escamoso avanzado que reciben carboplatino y dosis continua

5-fluorouracilo, junto con placebo o goralatida (Ac-SDKP) a dosis de 12,5 o 62,5 µg/kg/día. En 221 ciclos de quimioterapia

nie stwierdzono różnic w najniższych wartościach morfologii krwi dla leukocytów, granulocytów, płytek

sangre o hemoglobina entre grupos. La duración de la toxicidad también se mantuvo sin cambios. Sin embargo

anemia y linfopenia ocurrieron con mayor frecuencia cuando se usó goralatida. En general, el fármaco

fue bien tolerado, pero a estas dosis no previno la pérdida de células sanguíneas asociada con

quimioterapia [49].

Tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2, péptido mejoró la cicatrización y la función renal. Nitta y

wsp. (2016) trataron ratones CD-1 con diabetes tipo 1 inducida por estreptozotocina y ratones db/db con

diabetes tipo 2, usando Ac-SDKP oralmente, imidapril (un inhibidor de la ECA) o ambos medicamentos juntos. Tratamiento

doustne, zarówno samodzielne, jak i skojarzone, zmniejszyło stwardnienie kłębuszków nerkowych i

fibrosis tubulointersticial. La concentración de cistatina C en plasma, que está elevada en enfermedades

nerek, returned to normal levels. All therapies restored suppressed microRNAs

antifibróticas (miR-29 y let-7), observándose la mayor mejora en el grupo

que reciben tratamiento combinado. La concentración del péptido en la orina fue más alta en el grupo que recibió

terapia skojarzona, co wskazuje na poprawę ogólnej ekspozycji [50]. W przypadku chorób

El tratamiento con una base inmunológica redujo los niveles de proteína en la orina y disminuyó la inflamación y

fibrosis. Tan y col. (2012) administraron a ratones con lupus MRL/lpr 1.0 mg/kg/día durante 8 semanas. En

en comparación con los ratones de lupus no tratados, los ratones que recibieron el péptido tuvieron menos proteinuria y

mejora la función renal. El tejido renal contenía menos células T y macrófagos infiltrantes.

en términos mecánicos se produjo una disminución en la activación de NF-κB y la producción de TNF-α, así como

reducción de marcadores pro-fibrogénicos (TGF-β1, α-SMA y fibronectina). Fosforilación de Smad2/3

se inhibió y el Smad7 aumentó. Es importante destacar que la deposición de complejos no cambió.

inmunológicos y el nivel de anticuerpos anti-dsDNA, lo que sugiere que los beneficios se debieron más bien a

reducción de la inflamación y la fibrosis que de la alteración de la formación de anticuerpos [51].

En caso de obesidad y alto consumo de sal, protegió los riñones al reducir la inflamación, la fibrosis y

incluso la presión arterial. Maheshwari y col. (2018) estudiaron ratas Zucker magras (ZL) y ratas Zucker obesas (ZO)

alimentados durante 8 semanas con una cantidad normal de sal (0,4%) o con una cantidad alta de sal (4%), y un subgrupo

ZO recibía

1,6 mg/kg/día. Un alto contenido de sal empeoró la inflamación renal y la fibrosis en ambos grupos, con

los ratones obesos mostraron una infiltración de macrófagos más severa (87,8 ± 10,8 en comparación con 19,14

± 1,5 células/mm² en ratas delgadas). El tratamiento redujo la infiltración de macrófagos en ratas obesas

ratas a 32,18 ± 2,4 células/mm² (P<0,05) y redujo la esclerosis glomerular, mientras que

también fibrosis intersticial tanto en la corteza como en la médula (P<0.05). La presión arterial sistólica en

los ratones obesos alimentados con sal también disminuyeron de 164 ± 6,9 a 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). La albuminuria fue mayor en las ratas obesas que en las delgadas, pero no se alteró

un cambio significativo bajo la influencia del consumo de sal o tratamiento [52].

Ac-SDKP para la salud cerebral y nerviosa (basado en estudios en

animales)

Protección en modelos de la enfermedad de Parkinson

Este péptido ayuda a proteger las neuronas productoras de dopamina y favorece una mejor motricidad y memoria en

modela la enfermedad de Parkinson. Kamarehei y Zahednasab (2025) fueron los primeros en demostrar en experimentos

celulares, que la exposición inicial de las células nerviosas SH-SY5Y a 20 nM de este péptido

protegió contra el 6-OHDA, una toxina comúnmente utilizada para imitar la enfermedad de Parkinson.

en estudios en ratas, dosis diarias de 800 µg/kg después de la lesión cerebral 6-OHDA permitieron conservar

más neuronas dopaminérgicas y redujeron la muerte celular al disminuir la actividad de la caspasa-3 y

caspasa-12. Las ratas tratadas también mostraron mejor coordinación motora y mejora de la memoria.

espacial y menos síntomas de ansiedad y depresión. Desde un punto de vista mecánico, los beneficios surgieron de

reducción del estrés oxidativo, alivio del estrés del retículo endoplásmico (ER) y disminución

señales inflamatorias en el cerebro, lo que respalda la supervivencia y la regeneración de las neuronas [53].

Regeneración tras una lesión medular

También acelera la regeneración y redirige la inflamación hacia la curación después de una lesión de la médula espinal.

vertebral. Hashemizadeh et al. (2022) administraron a ratas Wistar 0,8 mg/kg por vía subcutánea una vez

diariamente durante siete días, comenzando dos o seis horas después de la lesión de la médula espinal

causado por la caída de un peso. En comparación con los animales no tratados, las ratas sometidas

tratamiento recuperaron una mejor capacidad de caminar, perdieron menos neuronas motoras y tuvieron niveles más bajos

TNF-α (señal proinflamatoria) y caspasas-3. Al mismo tiempo, el nivel de ARNm de CD206, un marcador pro-

macrófagos M2 reparadores. La investigación tisular mostró áreas de daño reducidas. En general,

el tratamiento provocó un cambio en la respuesta inmune de la actividad dañina tipo M1 a

actividad protectora del tipo M2, lo que resultó beneficioso tanto funcional como estructuralmente [54].

Protección tras un traumatismo craneoencefálico (TCE)

Ac-SDKP ayuda a proteger el cerebro y promueve su reparación cuando se administra poco después de una lesión. Zhang

i wsp. (2017) indujeron lesiones controladas en la corteza cerebral de ratas y les administraron este compuesto (0,8

(mg/kg/día) mediante minipompa durante tres días, comenzando una hora después de la lesión. Del día 7 al 35

los resultados de las pruebas sensoriomotoras mejoraron y, en los días 33-35, el aprendizaje espacial también

mejor en comparación con el grupo control (p < 0,05). Al final del estudio, el tamaño

daños en la corteza cerebral y pérdida de neuronas del hipocampo, mientras que el crecimiento de los vasos sanguíneos,

la creación de nuevas neuronas y la densidad de las espinas dendríticas fueron mayores. El tratamiento temprano

también redujo la acumulación de fibrina y mitigó la activación de células inmunitarias. Las pruebas

los mecanismos demostraron que el bloqueo de la señalización TGF-β1/NF-κB explicaba en gran medida el efecto

antiinflamatorio [55].

Beneficios en una enfermedad similar a la esclerosis múltiple (EM)

También reduce el estrés cerebral y la inflamación en modelos de esclerosis múltiple. Pejman y cols.

(2020) sometieron ratones C57BL/6 a encefalomielitis autoinmune experimental

vertebral (EAE). Por lo general, la EAE aumenta los marcadores de estrés del RE (caspasa-12, CHOP, PDI), estrés

oxidativo y la afluencia de células inmunes al hipocampo. Gracias al tratamiento, el nivel de caspasa-12 y

La PPH con oligodendrocitos disminuyó, la activación de la caspasa-3 disminuyó, la oxidación de ROS disminuyó y

peroxidación lipídica, mejoró la capacidad antioxidante y se redujeron los niveles de IL-6/IL-1β.

Los fragmentos de cerebro confirmaron un menor daño del hipocampo y una menor infiltración celular

inmunidad, lo que indica una progresión más lenta de la enfermedad [56].

Ac-SDKP para la salud del hígado (basado en estudios en

animales)

Frenar la cicatrización hepática inducida por sustancias químicas

El péptido Ac-SDKP ayuda a proteger el hígado del daño químico al regular

interruptor clave de control genético y de la vía de crecimiento. Wei y col. (2022) estudiaron ratas con daño

hígado inducida por tetracloruro de carbono (CCl₄) y observaron una menor muerte de células estrelladas —

células principales que forman cicatrices en el hígado. La fibrosis también disminuyó. Pruebas

mecanicistas demostraron que el tratamiento redujo los niveles de WTAP, una enzima que agrega marcas m⁶A hacer

ARN. Este cambio estabilizó el ARN de Ptch1 y ajustó la actividad de la vía Hedgehog, una importante

del factor que causa la formación de cicatrices. En general, los resultados resaltan la acción

antifibrótico a través de la vía WTAP/m⁶A/Ptch1, que regula la señalización Hedgehog [59].

H3. Protección contra la fibrosis causada por la obstrucción de los conductos biliares

El Ac-SDKP también protege al hígado cuando las cicatrices son causadas por la obstrucción de los conductos biliares.

Zhang y cols. (2012) utilizaron un modelo de ligadura del conducto biliar (BDL) en ratas y

los sometieron a tratamiento continuo durante dos semanas. En comparación con los animales no tratados, aquellos que

recibió péptido, tuvo señalización de TGF-β1 inhibida y un menor nivel de marcadores asociados con

células estrelladas activadas (α-SMA, FSP-1). También disminuyó la expresión de genes

relacionados con el colágeno (Col I, Col III) y enzimas del recambio (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Marcadores sanguíneos

los parámetros de la función hepática mejoraron y ALT, AST, bilirrubina y tiempo de protrombina se aproximaron

En los preparados tisulares se observó menos mastocitos, más pequeños

acumulación de colágeno y reducción general de la fibrosis y la inflamación [60].

H3. Mantenimiento de las señales de defensa y reparación naturales

Ayuda al hígado a mantener su resistencia natural durante el daño químico prolongado.

Chen y col. (2010) descubrieron que la exposición continua a CCl₄ el nivel natural del péptido disminuyó con el tiempo

tiempo. Su sustitución mediante infusión (800 µg/kg/día durante ocho semanas) permitió mantener el nivel

salida y limitar el daño hepático, la inflamación y la fibrosis. El nivel de enzimas hepáticas

en la sangre, el número de células inflamatorias disminuyó CD45⁺, y los depósitos de colágeno y α-SMA disminuyeron. Las señales pro-fibróticas, como TGF-β1 y fosfo-

Smad2/3 disminuyeron, mientras que las señales relacionadas con la reparación, BMP-7 y fosfo-Smad1/5/8,

aumentaron. En pruebas celulares, bloqueó directamente la activación de células gliales (astrocitos),

confirmando la acción antifibrótica a nivel celular [61].

H2. Ac-SDKP para la reparación de la piel y los tejidos (basado en estudios en

(animales) H3. Pegamento de gelatina para la piel que acelera la curación y

reductor de cicatrices

Un pegamento cutáneo especial a base de celulosa (Dopa-OCMC-PAA, en comparación con OCMC-PAA) se

diseñadas para transportar y liberar Ac-SDKP. Ambas versiones mostraron buenos perfiles de hinchazón y

distribución, alta resistencia mecánica y seguridad de uso con celda, pero lo mejor

Dopa-OCMC-PAA logró resultados. En ratones con hemorragia hepática, este pegamento detuvo la hemorragia más rápido.

hemorragia. En pruebas en fibroblastos, elevó los niveles de enzimas responsables de la remodelación

tejina (MMP-1 y MMP-3), al mismo tiempo que disminuyen la actividad de los genes del colágeno. En conejos con engrosamiento

bliznami na uszach Dopa-OCMC-PAA en combinación con el péptido redujeron la puntuación de cicatrices, disminuyeron el número

komórek, mejoró la estructura del colágeno y volvió a mostrar niveles más altos de MMP-1/MMP-3 con una menor

actividad de los genes de colágeno. En resumen, estos resultados demostraron una mejor cicatrización de las heridas y menos cicatrices [62].

H3. El uso tópico mejora la supervivencia y la reparación de la piel

En operaciones con colgajos de piel en ratas (ventrales y dorsales), la inyección de Ac-SDKP en

dawce 5 µg/kg dos được dùng hai lần một ngày trong ba ngày đã tăng khả năng sống sót của da khỏe mạnh. Khu vực sống

El área aumentó de 50,9 ± 19,3% a 66,4 ± 7,5% en lóbulos ventrales y de 53,4 ± 4,2% a 74,7 ±

6,6% en el caso de los lóbulos dorsales. En el caso de tejido cutáneo dañado por UVB

La aplicación tópica mejoró la supervivencia. La aplicación tópica también aceleró el crecimiento.

piel piel, aumentó la queratina 14 (un marcador de las células que forman la piel) y aumentó el nivel

fibronectina, demostrando su papel en el desarrollo y reparación de los vasos sanguíneos [63].

H3. Protección de la hematopoyesis durante la quimioterapia

En ratones que recibieron el fármaco de quimioterapia doxorrubicina, la administración de Ac-SDKP a una dosis de 2.4

µg/día (de forma continua o dividida) a partir de 48 horas antes del tratamiento, se redujo

mortalidad y protegía las células madre responsables de la formación de sangre (LTRC, UFC-S, HPP-CFC y

CFU-GM). La adición de G-CSF aceleró aún más la reconstitución de CFU-GM. El tiempo fue crucial.

administración — para proteger contra el daño del tuétano a corto plazo y la pérdida de células a largo plazo

madre, fue necesario comenzar la administración antes de la quimioterapia [64].

H3. Mayor efecto antifibrótico gracias a análogos mejorados y combinación de inhibidores

AsEn experimentos con fibroblastos pulmonares, la forma de Ac-SDKP resistente a la ACE reducía las señales

TGF-β/Smad3 y la acumulación de colágeno mejor que la forma natural. Fragmento acortado.

(Ac-DKP) tuvo solo un efecto débil y fue descompuesto lentamente por ACE. En combinación con inhibidores

el péptido ACE inhibió la hidroxiprolina (marcador de colágeno) más que por sí solo, lo que demuestra un efecto más fuerte

mecanismo de acción y potencial clínico. En dosis de 10⁻⁶ a 10⁻¹⁷ M tanto la timosina beta 4 (Tβ4) como el péptido

disminuían el crecimiento de las células cebadas (preferiblemente en una dosis 10⁻¹⁴ M y provocaron cambios extraordinarios

nuclear asociado con la detención del ciclo celular. En concentración 10⁻⁸ M provocaron también

liberación de sustancias químicas de las células cebadas (degranulación), donde el péptido mostró

un efecto más fuerte (~89%) que Tβ4 (~57%). Otros fragmentos de Tβ4 no mostraron ningún efecto, lo que

demuestra que el efecto fue específico para Tβ4 intacta y el péptido [65, 66].

H2. Dosis de Ac-SDKP

En estudios preclínicos, el Ac-SDKP se administra con mayor frecuencia por vía subcutánea utilizando una minipompa en

dawkę około 0,8 mg/kg/dzień w celu ograniczenia zwłóknienia i stanu zapalnego w sercu/naczyniach i

nerkach. W badaniach na myszach po zawale serca czasami stosuje się dawkę 1,6 mg/kg/dobę w celu

proporcionar protección temprana. En el cerebro/nervios en ciclos cortos que comienzan en unos pocos

horas de la lesión, generalmente se usa una dosis de aproximadamente 0,8 mg/kg/día durante 3 a 7 días. En los estudios

Las células que se recubren con tratamiento previo se usan típicamente en dosis de aproximadamente 10 nM. En el hígado, en protocolos

antifibróticos se suele administrar una dosis de aproximadamente 0,8 mg/kg/día durante el traumatismo crónico. En

en los pulmones en el modelo de bleomicina se utilizó una dosis de 0,6 mg/kg intraperitonealmente con dosis repetidas,

comenzando el día 0 o el día 7. En caso de reparación de la piel/heridas, dosificación tópica

contenían 5 µg/kg por inyección dos veces al día durante 3 días o hidrogeles que contenían péptidos

para aplicación local. En hematología/protección de la médula ósea se utilizan dosis muy bajas

microgramos, como 2,4 µg/día en ratones antes de la quimioterapia y cursos cortos de µg/kg/día en

estudios clínicos tempranos.Referencias

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