Ac-SDKP (N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-prolina) to bardzo mały fragment białka pochodzący z innego naturalnego białka zwanego tymozyną β4. W organizmie specjalne enzymy rozcinają tymozynę β4 na mniejsze części, a jednym z rezultatów tego procesu jest Ac-SDKP [1]. Ta mała cząsteczka jest ważna, ponieważ pomaga chronić narządy przed bliznowaceniem (zwłóknieniem), które występuje, gdy po urazie lub chorobie gromadzi się zbyt dużo sztywnej tkanki. Problem polega na tym, że Ac-SDKP nie utrzymuje się zbyt długo w organizmie — jest szybko rozkładany przez enzym zwany ACE (enzym konwertujący angiotensynę). Co ciekawe, leki blokujące ACE (takie jak niektóre leki na nadciśnienie) mogą podwyższyć poziom Ac-SDKP nawet pięciokrotnie, wzmacniając jego działanie ochronne [1].
Początkowo naukowcy sądzili, że głównym zadaniem Ac-SDKP jest utrzymywanie komórek macierzystych krwi w stanie spoczynku, aby nie rosły zbyt szybko. Jednak najnowsze badania pokazują, że jego większa rola polega na gojeniu i ochronie tkanek. Pomaga on powstrzymać nadmierny rozrost tkanki bliznowatej w narządach takich jak serce, płuca, wątroba i nerki. Na przykład obniża aktywność niektórych sygnałów, które powodują, że komórki wytwarzają zbyt dużo kolagenu (głównego białka blizn) i zapobiega przekształcaniu się komórek naprawczych (fibroblastów) w komórki tworzące blizny. W przypadku chorób nerek Ac-SDKP wykazuje naprawdę obiecujące działanie. Nie tylko pomaga nerkom lepiej funkcjonować, ale także zmniejsza bliznowacenie, blokując dostęp zbyt dużej liczby komórek odpornościowych i łagodząc szkodliwe procesy, które zwykle pogarszają uszkodzenia. Krótko mówiąc, Ac-SDKP działa w organizmie jako naturalna cząsteczka „przeciwbliznowaciejąca” i „chroniąca tkanki”. Wspomaga gojenie, zmniejsza stan zapalny i może być przydatny w leczeniu chorób, w których blizny i uszkodzenia tkanek odgrywają istotną rolę.
Ac-SDKP chroni serce (na podstawie badań na zwierzętach)
W kilku badaniach naukowych opisano potencjał Ac-SDKP w zakresie zdrowia serca zarówno w nagłych przypadkach, jak i w przypadku długotrwałych problemów. W modelu mysiego zawału serca Nakagawa i wsp. podawali Ac-SDKP w dawce 1,6 mg/kg/dobę za pomocą niewielkiej pompy podskórnej i stwierdzili wyraźne korzyści: rozdarcia ściany serca (pęknięcia serca) spadły z 51,0% do 27,3%, a śmiertelność spadła z 56,9% do 31,8%. Peptyd wydawał się działać poprzez uspokajanie komórek odpornościowych„pierwszej pomocy”, które mogą pogłębiać uszkodzenia (makrofagi M1), nie zmieniając jednocześnie pomocnych makrofagów naprawczych (M2) ani neutrofili. Spowolnił również działanie enzymu (MMP-9), który rozkłada tkankę serca po zawale, podczas gdy inny marker (MPO) nie uległ zmianie, co sugeruje ukierunkowane, celowe działanie [2].
W przypadku blizn na sercu spowodowanych długotrwałym wysokim ciśnieniem krwi Peng i wsp. wykazali, że Ac-SDKP może zmniejszać istniejącą tkankę bliznowatą, a nie tylko jej zapobiegać. U szczurów z dobrze ugruntowanym modelem nadciśnienia tętniczego codzienne podawanie Ac-SDKP w dawce 400–800 µg/kg (podskórnie) przez 8 tygodni zmniejszało ilość kolagenu w sercu — głównego objawu bliznowacenia — w sposób zależny od dawki (wyższa dawka była bardziej skuteczna). Ciśnienie krwi samo w sobie nie spadło, a normalne reakcje na angiotensynę I i bradykininę pozostały nienaruszone, więc korzyść nie wynikała wyłącznie z obniżenia ciśnienia. Poziom Ac-SDKP we krwi wzrósł 2–5-krotnie, a kluczowe sygnały „powodujące bliznowacenie” w sercu (TGF-β i CTGF) uległy obniżeniu, co potwierdza bezpośrednie działanie przeciwbliznowaceniowe [3]. Po zawale serca utrzymujący się obrzęk i blizny mogą doprowadzić do niewydolności serca. Yang i wsp. przetestowali Ac-SDKP zarówno we wczesnym stadium (w celu zapobiegania uszkodzeniom), jak i w późniejszym (w celu odwrócenia uszkodzeń). W obu przypadkach całkowita zawartość kolagenu w sercu spadła (na przykład z ~24 do ~15 µg/mg w grupie profilaktycznej i z ~23 do ~14 µg/mg w grupie odwracającej). Zmniejszyło się również szkodliwe gromadzenie się komórek odpornościowych: makrofagi zmniejszyły się o około jedną trzecią w każdej grupie, a komórki TGF-β- dodatnie zmniejszyły się równolegle. Korzyści te osiągnięto bez obniżania ciśnienia krwi lub zmniejszania rozmiaru serca, a siła pompowania nie uległa wyraźnej poprawie w grupie profilaktycznej. Mimo to stały spadek blizn i stanów zapalnych wskazuje na poprawę struktury serca w miarę upływu czasu [4].
Ac-SDKP może również wyjaśniać niektóre „dodatkowe” korzyści dla tkanek obserwowane w przypadku leków hamujących ACE. Rasoul i wsp. porównali model nadciśnienia tętniczego wywołanego angiotensyną II z grupami otrzymującymi kaptopryl lub Ac-SDKP (400–800 µg/kg/dobę). Podniosło to poziom we krwi kilkukrotnie i odtworzyło wiele ochronnych właściwości podobnych do inhibitorów ACE: mniejszy przerost komórek w sercu, mniej makrofagów i komórek tucznych, niższy poziom TGF-β i CTGF oraz mniejsze gromadzenie się kolagenu. Co ważne, korzyści te wystąpiły bez obniżenia ciśnienia krwi lub zmniejszenia pogrubienia serca, co wskazuje nabezpośrednim działaniu ochronnym na tkankę serca [5]. Ac-SDKP spowalnia tworzenie się blizn w sercu na poziomie komórkowym. W hodowanych w laboratorium komórkach wspomagających pracę serca szczura (fibroblastach) Rhaleb i wsp. przetestowali bardzo małe dawki Ac-SDKP (0,05–100 nmol/l) i odkryli dwa kluczowe efekty: zmniejszenie wzrostu komórek (kopiowania DNA) do normy przy stężeniu około 1 nmol/l oraz obniżenie poziomu kolagenu (głównego białka „blizny”) wytwarzanego w odpowiedzi na endotelinę-1, silny sygnał bliznowacenia. Niższe dawki działały najlepiej w przypadku kolagenu; bardzo wysokie dawki były mniej skuteczne. Peptyd wydawał się wyciszać powszechny przełącznik sygnałów komórkowych (p44/42 MAPK/ERK), a znany bloker MAPK dawał takie same korzyści. Mówiąc prościej: Ac-SDKP nakazuje fibroblastom spowolnienie zarówno namnażania się, jak i tworzenia nadmiernych blizn, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie aktywności kluczowej ścieżki wzrostu [6].
Ponadto chroni serce przed uszkodzeniami wywołanymi przez galektynę-3. W badaniach na dorosłych szczurach Liu i wsp. podawali galektynę-3 (białko wywołujące stan zapalny i bliznowacenie) przez cztery tygodnie i zaobserwowali większą liczbę komórek zapalnych, grubsze ściany serca, silniejsze bliznowacenie wokół naczyń i między komórkami, wyższy poziom sygnalizacji TGF-β/Smad3 (szlak promujący bliznowacenie) oraz słabsze pompowanie w badaniu echokardiograficznym. Dodanie Ac-SDKP (800 µg/kg/dzień) zapobiegło większości tych zmian: zmniejszyła się liczba komórek zapalnych, bliznowacenie i pogrubienie ścianek serca, a także poprawiła się czynność serca. Dane sugerują, że chroni ono serce poprzez wyłączenie „przełącznika bliznowacenia” TGF-β/Smad3 i łagodzenie stanu zapalnego [7].
Ponadto zmniejsza bliznowacenie serca w przypadku długotrwałego nadciśnienia tętniczego bez zmiany samego ciśnienia krwi. Wykorzystując klasyczny model naczyniowy (2 nerki, 1 zacisk) u szczurów, Rhaleb i wsp. podali Ac-SDKP (400 µg/kg/dzień, podskórnie). Chociaż ciśnienie krwi i przerost serca pozostały podwyższone, leczenie peptydem znacznie zmniejszyło zarówno komórki zapalne, jak i proliferujące w mięśniu sercowym. Co ważne, znormalizowało ono frakcję kolagenu śródmiąższowego, obniżając ją z około 10,1% u szczurów z nadciśnieniem do około 5,4%, czyli poziomu niemal identycznego jak u zwierząt z grupy kontrolnej (≈5,3%). Krótko mówiąc, zmniejszyło ono szkodliwe zmiany tkankowe, nawet gdy obciążenie ciśnieniowe pozostało niezmienione, co sugeruje bezpośrednią rolę w gojeniu tkanek [8].
Dodatkowo, w połączeniu z tymozyną-β4, Ac-SDKP wspomaga naprawę tkanek po zawale serca. W przeglądzie narracyjnym Cavasin i wsp. stwierdzili, że tymozyna-β4 wspomaga zarówno migrację komórek, jak i ich przeżywalność. Jej pochodna, Ac-SDKP, zapewnia dodatkowe korzyści, działając jako środek przeciwzwłóknieniowy w nadciśnieniu tętniczym. W modelach zawału mięśnia sercowego wykazano, że Ac-SDKP odwraca proces tworzenia się blizn i zmniejsza stan zapalny. Wspomagał również angiogenezę, co wykazano zarówno w badaniach in vivo, jak i ex vivo. Ponadto Ac- SDKP zmniejszał ryzyko pęknięcia ściany serca u myszy, co podkreśla jego potencjał terapeutyczny w naprawie układu sercowo-naczyniowego. Wiele korzyści pokrywa się, co sugeruje, że Ac-SDKP przenosi część leczniczego działania tymozyny β4. Jednak badacz wspomniał, że nadal potrzebne są badania na ludziach, aby potwierdzić te wyniki laboratoryjne i badania na zwierzętach [9].
Ponadto Ac-SDKP zmniejsza aktywność enzymów rozkładających tkanki, wyzwalanych przez IL-1β. W fibroblastach serca dorosłych szczurów Rhaleb i wsp. wykazali, że interleukina-1β (IL-1β), cytokina prozapalna,znacznie zwiększyło ekspresję metaloproteinaz macierzy (MMP-2, MMP-9 i MMP-13). Enzymy te rozkładają składniki macierzy zewnątrzkomórkowej i przyczyniają się do niekorzystnej przebudowy. Ac-SDKP nie zmieniło podstawowej ekspresji MMP. Jednak silnie hamowało wywołany przez IL-1β wzrost poziomu tych enzymów. Jednocześnie Ac-SDKP zwiększał ekspresję tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP-1 i TIMP-2), naturalnych hamulców aktywności MMP. Pomogło to przywrócić równowagę w obrocie macierzy. Ac-SDKP zmniejszał również aktywację dwóch głównych szlaków sygnałowych, które napędzają stan zapalny i proliferację: NF-κB i ERK/MAPK. Co ciekawe, stymulacja IL-1β nie zwiększyła produkcji kolagenu w tym modelu. Ac-SDKP nie miało również wpływu na syntezę kolagenu. Sugeruje to, że jego ochronna rola wynika z selektywnego przywracania równowagi w przebudowie tkanek, a nie z ogólnej zmiany produkcji kolagenu. Podsumowując, wyniki te wskazują, że Ac-SDKP może chronić mięsień sercowy przed patologiczną przebudową poprzez przywrócenie równowagi w regulacji macierzy [10].
Ac-SDKP chroni przed autoimmunologicznym uszkodzeniem serca u szczurów. W modelu zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez komórki T Nakagawa i wsp. poddali immunizowanym szczurom rasy Lewis leczeniu Ac-SDKP i zaobserwowali zachowanie funkcji serca, zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej. Leczenie zmniejszyło również powiększenie serca, ograniczyło tworzenie się blizn i pozwoliło zachować zdrowszą strukturę mięśnia sercowego. Analiza histologiczna wykazała mniejszą liczbę infiltrujących komórek odpornościowych, w tym makrofagów, komórek dendrytycznych i limfocytów T. Równolegle znacznie obniżył się poziom kluczowych mediatorów stanu zapalnego, w tym cytokin (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokin (CINC-1, IP-10), cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1, L-selektyna) i metaloproteinaz macierzy. Co ciekawe, Ac-SDKP nie zmienił poziomu autoprzeciwciał specyficznych dla miozyny ani odpowiedzi komórek T specyficznych dla antygenu. Wskazuje to, że jego działanie kardioprotekcyjne wynika przede wszystkim z ograniczenia rekrutacji komórek odpornościowych i hamowania mediatorów zapalenia, a nie ze zmiany produkcji autoprzeciwciał lub aktywacji komórek T [11].
Ac-SDKP zmniejsza stan zapalny i tworzenie się wiązań krzyżowych kolagenu w nadciśnieniu wywołanym angiotensyną II. González i wsp. podawali szczurom angiotensynę II przez trzy tygodnie, a oddzielną grupę leczono Ac-SDKP. Ciśnienie krwi i przerost serca pozostawały podwyższone w obu grupach, ale Ac-SDKP zapobiegał wzrostowi zarówno całkowitej ilości kolagenu, jak i kolagenu z wiązaniami krzyżowymi. Ten ochronny efekt był wynikiem hamowania mRNA lizylooksydazy (LOX) i białka LOXL1, enzymów odpowiedzialnych za tworzenie wiązań krzyżowych kolagenu i sztywnienie blizn.
Ponadto Ac-SDKP zmniejszał ekspresję TGF-β, hamował aktywację NF-κB i ograniczał infiltrację limfocytów T CD4⁺ i CD8⁺ oraz makrofagów CD68⁺ do tkanki sercowej. Co ważne, napływ komórek T CD4⁺ korelował z ekspresją LOXL1, co sugeruje mechaniczny związek między aktywnością komórek odpornościowych a zwłóknieniem. Odkrycia te podkreślają, że Ac-SDKP wywiera silne działanie przeciwzwłóknieniowe i przeciwzapalne niezależnie od jego wpływu na ciśnienie krwi [ 12].Ponadto chroni serce po zawale serca u myszy we wczesnej i późnej fazie. Peng i wsp. podawali myszom C57BL/6J Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dobę) po zawale mięśnia sercowego. W pierwszym tygodniu leczenie zmniejszyło liczbę śmiertelnych pęknięć ścianek, obniżyło poziom ICAM-1, zmniejszyło napływ makrofagów i aktywność trawienia żelatyny, zahamowało p53 i zmniejszyło śmierć komórek mięśnia sercowego; jednocześnie zwiększyła się liczba drobnych naczyń krwionośnych na krawędzi uszkodzenia, co sugeruje lepszy wzrost nowych naczyń. W piątym tygodniu serca wykazywały mniej kolagenu śródmiąższowego, zachowaną strukturę, niższy poziom stresu retikulum endoplazmatycznego (CHOP) i utrzymane SERCA2 (kluczowe dla gospodarki wapniowej), a także ogólnie lepszą funkcjonalność. Krótko mówiąc, ogranicza ono wczesne uszkodzenia i wspiera zdrowsze długoterminowe przebudowy [13].
W innym badaniu Ac-SDKP ogranicza bliznowacenie serca i poprawia rozkurczanie w kardiomiopatii cukrzycowej. Castoldi i wsp. wywołali cukrzycę u szczurów i dwa miesiące później rozpoczęli podawanie Ac-SDKP (1 mg/kg/dobę za pomocą minipomp) przez osiem tygodni. U szczurów z cukrzycą wystąpiło wysokie stężenie cukru, wyraźne zwłóknienie śródmiąższowe i okołonaczyniowe oraz wyższe stężenie TGF-β1 i fosfo-Smad2/3 w sercu. Ac-SDKP zmniejszył oba rodzaje zwłóknienia i ograniczył sygnalizację TGF-β/Smad, również u zwierząt otrzymujących inhibitor ACE ramipril. Badanie ultrasonograficzne serca wykazało, że cukrzyca upośledzała skurcz i rozkurcz; insulina i ramipril przywróciły obie funkcje, natomiast Ac-SDKP częściowo poprawił rozkurcz (funkcję rozkurczową). Dane te podkreślają korzyści przeciwzwłóknieniowe przy umiarkowanym wzroście funkcji w tym modelu [14].
Ponadto chroni naczynia wieńcowe przed uszkodzeniami spowodowanymi promieniowaniem i zachowuje przepływ krwi. W modelu szczurzym z napromieniowaniem klatki piersiowej Sharma i wsp. podawali podskórnie Ac-SDKP przez 18 tygodni. Promieniowanie zmniejszyło przepływ krwi w spoczynku, zabiło komórki śródbłonka, zwiększyło zwłóknienie wieńcowe i zakłóciło działanie białek ścisłych połączeń (klaudyna-1, JAM-2). Przywróciło to przepływ krwi do normy, zachowało komórki śródbłonka, zmniejszyło zwłóknienie i przywróciło połączenia ścisłe. Badania laboratoryjne wykazały, że Ac-SDKP wnika do komórek śródbłonka i obniża poziom reaktywnych form tlenu wywołanych promieniowaniem; u żywych zwierząt znakowany peptyd skoncentrował się w komórkach śródbłonka w ciągu kilku godzin. Wyniki te wskazują na ochronę naczyń, mniejsze uszkodzenia oksydacyjne i lepszą integralność mikronaczyniową po napromieniowaniu [15].
Ponadto ogranicza ono powstawanie blizn spowodowanych stresem w komórkach wspomagających pracę serca. W ludzkich fibroblastach sercowych komórki poddano wstępnej obróbce Ac-SDKP (10 nM), a następnie poddano działaniu tunikamycyny (0,25 µg/ml), która wywołuje „stres białkowy” wewnątrz fabryki komórkowej (retikulum endoplazmatycznego). Ac-SDKP pomogło powstrzymać zestresowane komórki przed wytwarzaniem zbyt dużej ilości kolagenu. Działał on poprzez uspokojenie reakcji komórek na stres, obniżenie aktywności białka stresowego zwanego CHOP oraz zmniejszenie aktywności przełącznika zapalnego zwanego NF-κB. Obniżył również poziom IL-6, sygnału wywołującego stan zapalny. Kiedy CHOP został genetycznie zredukowany, nadal obniżał aktywność NF-κB i kolagenu typu I zarówno na poziomie białka, jak i mRNA, potwierdzając tę samą ścieżkę [16]. Mówiąc prościej: w warunkach stresu pomaga to komórkom uniknąć nadmiernej produkcji białka bliznowatego.Ponadto zmniejsza stan zapalny wyściółki naczyń wywołany przez TNF-α. W komórkach śródbłonka ludzkiej tętnicy wieńcowej stymulacja TNF-α wywołała znaczny wzrost ekspresji ICAM-1. Ta cząsteczka adhezyjna odgrywa kluczową rolę w promowaniu przylegania leukocytów do powierzchni naczyń krwionośnych. Wstępne leczenie Ac-SDKP znacznie obniżyło poziom ICAM-1 w sposób zależny od dawki. Analiza mechanistyczna wykazała, że efekt ten był pośredniczony przez hamowanie kaskady sygnałowej IKK → IκB → NF-κB, która ma kluczowe znaczenie dla aktywacji ekspresji genów zapalnych. Co ciekawe, dwie inne ścieżki sygnałowe — p38 MAPK i ERK — pozostały niezmienione, co wskazuje, że Ac-SDKP selektywnie oddziałuje na szlak NF-κB, wywierając działanie przeciwzapalne w komórkach śródbłonka [17].
Ac-SDKP pomaga utrzymać wyściółkę naczyń w stanie spokoju i zmniejsza jej „lepkość” podczas stanu zapalnego. Ponadto zapobiega bliznowaceniu dużych tętnic w przypadku nadciśnienia wywołanego angiotensyną II, nawet bez obniżania samego ciśnienia. U szczurów, którym podawano angiotensynę II, Ac-SDKP zmniejszał gromadzenie się kolagenu w aorcie i ograniczał sygnały (mRNA kolagenu typu I i III) powodujące powstawanie blizn. Obniżył również nadaktywność kinazy białkowej C, stres oksydacyjny, ICAM-1 oraz wnikanie makrofagów do ściany naczynia. Sygnały zwłóknienia spadły (mniej aktywności TGF-β1 i Smad2), podczas gdy naturalny hamulec tej ścieżki (Smad7) wzrósł. Ciśnienie krwi i grubość aorty pozostały wysokie, więc te korzyści dla ściany naczynia wynikały z bezpośredniego działania na tkanki, a nie ze zmian ciśnienia [18].
Ac-SDKP chroni również serce przed uszkodzeniami spowodowanymi promieniowaniem. U szczurów, które otrzymały ukierunkowane promieniowanie klatki piersiowej, 18 tygodni stosowania Ac-SDKP pozwoliło zachować wydolność serca, zmniejszyć gromadzenie się macierzy zewnątrzkomórkowej i zwłóknienie, ograniczyć napływ makrofagów i zmniejszyć śmierć komórek serca. Poziom i uwalnianie Mac-2 (galektyny-3), białka makrofagów odpowiedzialnego za zwłóknienie, również spadły. Ac-SDKP zaobserwowano wewnątrz makrofagów w pobliżu jądra komórkowego i zapobiegało ono wyzwalanej przez promieniowanie uwalnianiu Mac-2; gdy fibroblasty nie posiadały Mac-2, promieniowanie powodowało znacznie słabsze sygnały bliznowacenia [19]. Pomaga ono utrzymać zdrowsze naczynia i tkankę serca po napromieniowaniu poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i tworzenia się blizn.
Ac-SDKP dla zdrowia płuc (na podstawie badań na zwierzętach)
Ac-SDKP wykazuje silniejsze działanie przeciwbliznowe niż tymozyna-β4 w modelach płuc. Po pierwsze, w badaniach laboratoryjnych z wykorzystaniem komórek płucnych pochodzących od osób z idiopatycznym zwłóknieniem płuc (IPF) spowolniło ono nadmierny wzrost komórek i zmniejszyło dwa sygnały zwłóknienia wywołane przez TGF-β: α-SMA i kolagen. Tymczasem u myszy, którym podano
bleomycynę w celu wywołania uszkodzenia płuc, tymozyna-β4 pomogła we wczesnym stadium (7. dzień)
poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i wczesnego bliznowacenia, ale nie powstrzymała zwłóknienia w
późniejszych stadiach (14–21 dzień). Odkrycia te sugerują, że Ac-SDKP blokuje podstawowe etapy
bliznowacenia w komórkach i może zapewniać bardziej stabilne i długotrwałe korzyści
przeciwzwłóknieniowe niż jego prekursor, tymozyna-β4 [20]. Ponadto hamuje bliznowacenie płuc
związane z krzemionką poprzez przywrócenie KIF3A i wyłączenie sygnałów β-kateniny. W szczególności w przypadku krzemicy poziomy KIF3A były niskie w próbkach pobranych od pacjentów
i w płucach szczurów. Po przywróceniu KIF3A aktywność β-kateniny i jej dalszych czynników
napędzających MRTF-A i SRF spadła, spowalniając w ten sposób przemianę nabłonka w miofibroblasty
(EMyT) związaną z bliznowaceniem. Konsekwentnie zwiększało to funkcję KIF3A, a w rezultacie
zmniejszało sygnalizację β-kateniny/MRTF-A/SRF. Jednak po wyeliminowaniu KIF3A Ac-SDKP utraciło te
korzyści, potwierdzając, że KIF3A jest niezbędne do jego działania przeciwzwłóknieniowego [21].
W innym badaniu Ac-SDKP w połączeniu z VIP łagodzi zmiany związane z POChP spowodowane
paleniem papierosów u myszy. Zmniejszało ono uszkodzenia oksydacyjne (niższy poziom MDA), blizny
(niższy poziom hydroksyproliny) oraz kluczowy czynnik powodujący zwłóknienie (niższy poziom TGF-β).
Jednocześnie zmniejszyła się ilość cytokin zapalnych (TNF-α, IL-1β, IL-6), a poprawiła się ochrona
antyoksydacyjna (wyższa aktywność SOD). Odpowiednio, tkanka płucna pod mikroskopem wykazywała
mniej stanów zapalnych i mniej przebudowy strukturalnej. Połączenie tych substancji przyniosło korzyści
przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe w modelu uszkodzenia spowodowanego
dymem [22, 23]. Ac-SDKP wykazał również znaczące wyniki zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu
zwłóknienia płuc wywołanego bleomycyną. U myszy CD-1 Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) podawany od dnia 0
lub dnia 7 poprawił przeżywalność i zmniejszył utratę masy ciała związaną z bleomycyną. Ponadto płuca
wykazywały mniejszy obrzęk i mniejszą liczbę inwazyjnych komórek odpornościowych, zdrowszą
strukturę tkanki i mniejsze zwłóknienie: zmniejszyło się zarówno zabarwienie kolagenu, jak i poziom
rozpuszczalnego kolagenu. Pod względem mechanicznym zmniejszyły się sygnały prozwłóknieniowe IL-
17 i TGF-β, a α-SMA spadło, co wskazuje na mniejszą liczbę miofibroblastów. Co ważne, korzyści
pojawiły się zarówno we wczesnym (profilaktycznym), jak i opóźnionym (terapeutycznym) harmonogramie
[24]. Ponadto zmniejsza ono zwłóknienie płuc wywołane krzemionką poprzez szlak P-HSP27/SNAI1. U
szczurów krzemica spowodowała wzrost P-HSP27, SNAI1, α-SMA i kolagenów I/III w tkance płucnej.
Natomiast Ac-SDKP — podawany przed ekspozycją lub po wystąpieniu choroby — obniżył wszystkie te
markery i zmniejszył liczbę komórek dodatnich zarówno dla P-HSP27, jak i α-SMA w obrazowaniu. Co
ważne, podanie go zdrowym osobnikom kontrolnym nie zmieniło ekspresji białek, co sugeruje, że jego
działanie jest selektywne w stosunku do chorych płuc [25].
Ponadto wykazuje silne działanie przeciwbliznowe w wielu badaniach na zwierzętach. W metaanalizie
obejmującej 18 randomizowanych badań (428 zwierząt, 2008–2021) stwierdzono, że Ac-SDKP obniżało
kilka sygnałów zwłóknienia w porównaniu z modelami nieleczonymi: α-SMA (SMD −2,44), kolagen typu I
(SMD −5,36), kolagen typu III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) oraz powierzchnię guzków płucnych
(SMD
−1,80); wszystkie P<0,001. Ponadto hydroksyprolina — chemiczny odczyt kolagenu — również uległa
znacznej zmianie [SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; P=0,000], co jest zgodne z wpływem na obrót
kolagenu. Wyniki te wskazują, że Ac-SDKP konsekwentnie spowalnia zwłóknienie w modelach chorób
płuc [26]. W innym badaniu obniżył on poziom TGF-β i CTGF, hamując bliznowacenie płuc związane z
krzemionką u szczurów. Szczury otrzymały krzemionkę w celu wywołania zwłóknienia, a następnie
profilaktycznie lub terapeutycznie Ac-SDKP (800 µg/kg/dzień). W porównaniu z grupą kontrolną z
krzemiozą, w leczonych płucach stwierdzono znaczne obniżenie poziomu białka TGF-β1 (do ~0,244 ±
0,016) i CTGF (do ~0,241 ± 0,017). Podobnie poziom mRNAspadło, a mRNA CTGF było szczególnie niższe w porównaniu z grupami modelowymi (P<0,05). W grupie
profilaktycznej zarówno białko, jak i mRNA dla TGF-β1 były znacznie poniżej poziomu w 8-tygodniowym
modelu krzemicy (P<0,05). Wreszcie, histologia płuc potwierdziła mniejsze zwłóknienie [27]. Ponadto
hamuje on gromadzenie się kolagenu i poprawia strukturę płuc w krzemicy. Szczury narażone na
działanie krzemionki otrzymały Ac-SDKP albo po urazie (leczenie), albo 48 godzin przed ekspozycją
(profilaktyka). W grupach leczonych, w porównaniu z modelami krzemicy, powierzchnia guzków krzemicy
spadła do 84,28% i 67,93%, hydroksyprolina do 70,89% i 58,18%, kolagen typu I do 71,08% i 58,13%, a
kolagen typu III do 80,13% i 70,70% (w odpowiednich punktach czasowych). W grupach profilaktycznych,
w porównaniu z 8-tygodniowym modelem krzemicy, guzki zmniejszyły się do 61,13%, hydroksyprolina do
60,27%, a kolagen typu I i III do 40,13% i 65,77%. Odpowiednio, barwienie HE i VG wykazało
łagodniejsze zwłóknienie. Zmniejszyło to zarówno zawartość kolagenu, jak i widoczne blizny [28].
Dodatkowo chroni płuca i kości poprzez uspokajanie szlaków makrofagowych w przypadku narażenia na
krzemionkę. U szczurów i w modelach komórkowych krzemionka aktywowała TLR4 i RANKL, powodując
zapalenie płuc i resorpcję kości przez osteoklasty. Natomiast leczenie Ac-SDKP hamowało sygnalizację
TLR4 i RANKL, chroniło elastynę płucną, zmniejszało zapalenie płuc i ograniczało aktywację
makrofagów. Jednocześnie w kościach Ac-SDKP blokował różnicowanie osteoklastów i pomagał
utrzymać gęstość kości i mikroarchitekturę. Wyniki te wskazują na podwójną ochronę: zdrowsze płuca i
bardziej stabilne kości w chorobach związanych z krzemionką [29]. Ponadto zmniejsza bliznowacenie
płuc, hamując dojrzewanie komórek tworzących blizny. TGF-β1 zwykle pobudza komórki podporowe płuc
(fibroblasty) do przekształcania się w miofibroblasty i wytwarzania dodatkowego kolagenu. Po podaniu
Ac-SDKP przed TGF-β1 poziom α-SMA i kolagenu spadł, a poziom TGF-β1 i jego receptora również się
obniżył. Następnie, u szczurów z uszkodzeniem płuc wywołanym krzemionką, podanie Ac-SDKP przed
lub po ekspozycji obniżyło poziom TGF-β1, sygnały RAS i aktywność SRF oraz zmniejszyło liczbę
miofibroblastów α-SMA-dodatnich w guzkach płucnych. W rezultacie zmniejszyło się gromadzenie
kolagenu, co wykazało ochronę przed zwłóknieniem [30, 31]. Ponadto Ac-SDKP chroni wyściółkę
pęcherzyków płucnych, zapobiegając przekształcaniu się komórek nabłonkowych w komórki tworzące
blizny. Pod wpływem sygnałów uszkodzenia, takich jak krzemionka i TGF-β1, spada poziom markerów
nabłonkowych (E-kadheryna, SP-A), natomiast wzrasta poziom markerów mezenchymalnych i
zwłóknienia (wimentyna, α-SMA, kolagen I/III). Dzięki Ac-SDKP ta szkodliwa zmiana została odwrócona:
tożsamość nabłonkowa została zachowana, markery zwłóknienia spadły, a szlak TGF-β1/ROCK1 został
osłabiony. W związku z tym delikatna powierzchnia pęcherzyków płucnych pozostała bliższa normie i
mniej podatna na bliznowacenie [32]. Ponadto łagodzi stres „fabryki białek” i śmierć komórek w
komórkach pęcherzyków płucnych, co z kolei zmniejsza bliznowacenie płuc. Kiedy krzemionka uderza,
komórki wykazują wysokie sygnały stresu ER (GRP78, fosforylowany PERK i eIF2α), CHOP i kaspaza-
12, a wiele komórek umiera. Dzięki Ac-SDKP — podobnie jak blokerowi stresu ER 4-PBA — te markery
stresu spadły, śmiertelność komórek spadła w testach komórkowych i u szczurów, a kolagen w płucach
zmniejszył się. Ogólnie rzecz biorąc, poprzez uspokojenie szlaku PERK/eIF2α/CHOP i kaspazy-12, Ac-
SDKP pomaga chronić warstwę nabłonkową i spowalnia postęp zwłóknienia [33].H2. Ac-SDKP dla zdrowia nerek (na podstawie badań na zwierzętach)
Ac-SDKP chroni nerki w przypadku tocznia bez obniżania ciśnienia krwi. Nakagawa i wsp. (2017)
wykazali, że u myszy NZBWF1 podatnych na toczeń zachowało ono filtry nerkowe (mniej stwardnienia
kłębuszków nerkowych) i zmniejszyło ogólne uszkodzenia, nie obniżając jednocześnie skurczowego
ciśnienia krwi. Pojawienie się ciężkiego nadciśnienia, albuminy w moczu i przedwczesnej śmierci
następowało później w przypadku stosowania Ac-SDKP, ale opóźnienia te nie były statystycznie istotne
[34]. Substancja ta chroni również czynność nerek podczas stresu solnego. Worou i wsp. (2015)
przebadali szczury rasy Dahl wrażliwe na sól, które przez sześć tygodni były leczone dawką 800 lub 1600
µg/kg/dobę. Ciśnienie krwi nadal wzrastało w wyniku diety solnej, ale nerki wykazywały mniejsze
zapalenie, mniej zwłóknienia i zdrowsze filtry. Tylko wyższa dawka zmniejszyła poziom albuminy w
moczu u szczurów wrażliwych na sól. W przypadku bardziej odpornej odmiany (SS13BN) obie dawki
zapobiegały wyciekaniu albuminy i uszkodzeniom strukturalnym [35]. Wskazuje to, że działanie ochronne
było niezależne od ciśnienia krwi. Peptyd zmniejsza również uszkodzenia nerek spowodowane przez
układ odpornościowy w przypadku tocznia. Liao i wsp. (2015) stwierdzili, że w ciągu 20 tygodni leczone
myszy podatne na toczeń miały lepszą czynność nerek, mimo że poziomy autoprzeciwciał tocznia nie
uległy zmianie. Nerki zawierały mniej inwazyjnych komórek odpornościowych, takich jak makrofagi i
komórki T. Sygnały zapalne, takie jak cytokiny i chemokiny, były niższe, a aktywacja białek dopełniacza
(C5–9), RANTES, MCP-5 i ICAM-1 została zahamowana. W rezultacie zachowano funkcję filtracji i
zmniejszono mikroskopijne uszkodzenia [36].
W innym badaniu zapobiega ono uszkodzeniom nerek związanym z nadciśnieniem tętniczym pomimo
utrzymującego się wysokiego ciśnienia krwi. Rhaleb i wsp. (2011) wykazali, że u myszy leczonych solą
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/dobę przez 12 tygodni) zmniejszało bliznowacenie nerek (kolagen),
rozszerzanie się matrycy filtracyjnej i napływ monocytów/makrofagów, podczas gdy ciśnienie krwi
pozostawało podwyższone. Co ważne, poziom albuminy w moczu unormował się — z 41 ± 5 µg do 13 ±
3 µg na 10 g masy ciała na dobę, zbliżając się do poziomu kontrolnego — a utrata nefriny (kluczowego
białka szczelin filtracyjnych) została częściowo przywrócona [37]. W związku z tym Ac-SDKP chronił
barierę filtracyjną i zmniejszał blizny niezależnie od ciśnienia krwi. Ponadto chroni przed bliznowaceniem i
dysfunkcją nerek spowodowaną cukrzycą. Shibuya i wsp. (2005) wykazali, że u myszy db/db z cukrzycą
typu 2 ośmiotygodniowe podawanie Ac-SDKP za pomocą minipomp spowodowało około trzykrotny
wzrost stężenia Ac-SDKP w osoczu bez zmiany poziomu cukru we krwi. W rezultacie zapobiegnięto
obrzękowi kłębuszków nerkowych, nadmiernemu rozrostowi macierzy mezangialnej i gromadzeniu się
macierzy zewnątrzkomórkowej, a stężenie kreatyniny w osoczu zbliżyło się do normy. Albuminuria
również uległa zmniejszeniu, chociaż spadek ten nie był statystycznie istotny. Mechanicznie blokował on
Smad3 przed wejściem do jądra komórkowego, obniżając w ten sposób sygnalizację TGF-β/Smad
związaną z włóknieniem [38]. Ponadto Ac-SDKP zmniejsza bliznowacenie nerek w cukrzycy i stanowi
dodatkową korzyść w stosunku do hamowania ACE. Castoldi i wsp. (2013) wywołali cukrzycę u
szczurów, a następnie podawali im Ac-SDKP (1 mg/kg/dobę), ramipril (3 mg/kg/dobę), oba leki łącznie lub
placebo. Najpierw u nieleczonych szczurów z cukrzycą wystąpiło wysokie stężenie cukru we krwi, wyższe
stężenie albuminy w moczu (albuminuria), zwłóknienie nerekzwłóknienie nerek i obniżony poziom nefriny w kłębuszkach nerkowych. W przypadku stosowania
samego Ac-SDKP zwłóknienie nerek zmniejszyło się, ale albuminuria nie uległa poprawie. W przypadku
stosowania ramiprylu zarówno albuminuria, jak i zwłóknienie zmniejszyły się, a poziom nefriny został
przywrócony. Co ważne, połączenie Ac-SDKP z ramiprylem dało większą redukcję zwłóknienia niż sam
ramipryl, chociaż albuminuria nie uległa dalszej poprawie. Ac-SDKP zmniejsza zwłóknienie w nefropatii
cukrzycowej i wzmacnia ochronę przeciwzwłóknieniową inhibitorów ACE bez dodatkowych korzyści w
zakresie albuminurii [39].
Co ciekawe, Zhang i wsp. (2022) opracowali inspirowany biologią hydrożel o podwójnej sieci, złożony z
żelatyny i kurkuminy-cynku, pokryty DOPA i funkcjonalizowany unieruchomionym Ac-SDKP. System ten
został zaprojektowany w celu przezwyciężenia ograniczeń wolnych leków, w tym słabej rozpuszczalności,
absorpcji i stabilności. Zastosowanie in vivo w częściowo nefrektomizowanych nerkach szczurów
wykazało, że hydrożel konsekwentnie zmniejszał miejscowe zwłóknienie, sprzyjał angiogenezie i
stymulował tworzenie nowych kanalików nerkowych. Badania materiałów potwierdziły odpowiednią
porowatość, wytrzymałość mechaniczną i biokompatybilność, co dodatkowo potwierdza jego potencjał
terapeutyczny [40]. Badania porównawcze podkreślają również wyraźne i zależne od stadium działania
tymozyny-β4 (Tβ4). Zuo i wsp. (2013) wykorzystali modele jednostronnej niedrożności moczowodu u
myszy typu dzikiego i myszy z wyłączonym genem PAI-1 do oceny Ac-SDKP, Tβ4 i Tβ4 w połączeniu z
inhibitorem prolyl oligopeptidase (POP). Ac-SDKP konsekwentnie zmniejszał zwłóknienie w obu
genotypach, co wykazało niższe odkładanie kolagenu i fibronektyny, mniejszą liczbę aktywowanych
miofibroblastów i makrofagów oraz zmniejszoną sygnalizację prozwłóknieniową [41]. Ponadto Wang i
wsp. (2010) wykazali, że Ac-SDKP hamował zapalenie nerek i zwłóknienie wywołane niedrożnością. U
szczurów z jednostronną niedrożnością moczowodu 14-dniowe leczenie zmniejszyło bliznowacenie
cewkowo-miąższowe i zmiany zapalne w badaniu histologicznym. Peptyd zmniejszył naciek makrofagów
nerkowych (ED-1) oraz zmniejszył poziom białek MCP-1, NF-κB, α-SMA i TGF-β1 w komórkach
kanalikowych i śródmiąższowych. Ekspresja genów MCP-1 i TGF-β1 również uległa zmniejszeniu, co
wskazuje, że zmniejszyło to zarówno przemieszczanie się czynników zapalnych, jak i aktywację macierzy
zewnątrzkomórkowej, które są kluczowymi czynnikami powodującymi zwłóknienie nerek [42]. Dalsze
dowody pochodzą z modeli nadciśnienia tętniczego z przewlekłym uszkodzeniem nerek. Liao i wsp.
(2010) podawali Ac-SDKP w dawce 800 µg/kg/dobę szczurom po nefrektomii 5/6, przed uszkodzeniem
(profilaktyka) lub po uszkodzeniu (odwrócenie). Pomimo utrzymującego się nadciśnienia i przerostu lewej
komory serca, leczenie zmniejszyło albuminurię, ograniczyło naciek makrofagów i obniżyło poziom
kolagenu nerkowego w obu grupach. Utrata nefriny w kłębuszkach nerkowych została również częściowo
zachowana lub przywrócona, co sugeruje poprawę integralności bariery filtracyjnej. Odkrycia te
podkreślają, że peptyd zapewniał ochronę nerek zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium
choroby, głównie poprzez działanie przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe, a nie poprzez kontrolę
ciśnienia krwi [43].
W przypadku nadciśnienia aldosteronowo-solnego peptyd zmniejszył bliznowacenie zarówno w sercu, jak
i nerkach, nie wpływając na ciśnienie krwi. Peng i wsp. (2001) badali szczury z usuniętą jedną nerką,
którympodawano aldosteron i sól przez sześć tygodni. Leczenie to podniosło ciśnienie krwi, powiększyło serce i
nerki oraz zwiększyło ilość tkanki bliznowatej (kolagenu) wraz z markerami wzrostu komórek (PCNA).
Podanie Ac-SDKP, zwłaszcza w wyższej dawce 800 µg/kg/dobę, znacznie zmniejszyło ilość kolagenu i
PCNA w sposób zależny od dawki. Co ważne, ciśnienie krwi i powiększenie narządów pozostały
niezmienione, podczas gdy niższa dawka (400 µg/kg/dzień) przyniosła częściowe korzyści [44]. W
przypadku chorób nerek o podłożu immunologicznym peptyd poprawiał czynność nerek i zmniejszał
zwłóknienie. Omata i wsp. (2006) leczyli szczury z zapaleniem nerek typu anty-GBM, rozpoczynając 14
dni po wystąpieniu choroby, podając Ac-SDKP w dawce 1 mg/kg/dobę przez cztery tygodnie. W
porównaniu z zwierzętami nieleczonymi obniżył on poziom białka w moczu, zmniejszył stężenie mocznika
i kreatyniny w osoczu oraz poprawił klirens kreatyniny. Analiza tkanek wykazała mniejsze stwardnienie
kłębuszków nerkowych i zwłóknienie śródmiąższowe. Pod względem mechanicznym zmniejszył on
poziom fibronektyny, kolagenu i TGF-β1, zmniejszył sygnalizację Smad2, zwiększył Smad7 i zmniejszył
gromadzenie się makrofagów w tkance nerkowej [45]. W cukrzycy peptyd blokował bliznowacenie nerek,
zapobiegając przekształcaniu się komórek naczyń krwionośnych w komórki tworzące blizny. Nagai i wsp.
(2014) wykazali, że Ac-SDKP przywrócił naturalne szlaki ochronne, w tym mikroRNA let-7 i sygnalizację
receptora FGF, które zostały zahamowane przez cukrzycę. W rezultacie zmniejszył zwłóknienie i
przejście śródbłonka do mezenchymy (EndMT). Co ważne, połączenie go z inhibitorem ACE poprawiło
ochronę nerek nawet bardziej niż samo hamowanie ACE [46].
W innym badaniu peptyd przywrócił zdrowy metabolizm nerek i ograniczył zwłóknienie. Srivastava i wsp.
(2020) porównali inhibitory ACE, ARB, Ac-SDKP i ich kombinacje u myszy z cukrzycą. Zablokowali
również jego naturalne tworzenie się za pomocą inhibitora oligopeptydazy prolinowej (POPi). Wyniki
wykazały, że Ac-SDKP pośredniczy w działaniu inhibitorów ACE poprzez przeprogramowanie
metabolizmu nerek: przywrócono SIRT3, poprawiono mitochondrialne utlenianie kwasów tłuszczowych i
zmniejszono nieprawidłowe wykorzystanie glukozy. Natomiast POPi obniżył naturalne poziomy,
przyspieszył zwłóknienie i zaburzył równowagę metaboliczną. Co ważne, inhibitory ACE (ale nie ARB)
częściowo przywróciły jego poziom i zmniejszyły zwłóknienie. Zarówno inhibitory ACE, jak i Ac-SDKP
zmniejszyły przemiany mezenchymalne i zmniejszyły poziom kolagenu I i fibronektyny w nerkach
cukrzycowych [47].
W terapii nowotworów analog Ac-SDKP pomógł zachować komórki krwi podczas chemioterapii. Carde i
wsp. (1992) przetestowali seraspenid w podwójnie ślepej, krzyżowej próbie fazy I–II z udziałem 53
pacjentów otrzymujących cytarabinę lub ifosfamid. W porównaniu z okresami kontrolnymi pacjenci leczeni
seraspenidem mieli lepszą ochronę komórek krwi obwodowej przed toksycznością chemioterapii. Był on
dobrze tolerowany i nie wykazywał żadnych działań niepożądanych. Wyniki te sugerują, że peptydy
podobne do Ac-SDKP mogą chronić szpik kostny podczas leczenia cytotoksycznego [48]. W innym
badaniu peptyd nie zmniejszał toksyczności krwi, ale był bezpieczny. Cappelaere i wsp. (1995) przebadali
84 pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym otrzymujących karboplatynę i ciągłą dawkę
5-fluorouracylu, wraz zplacebo lub goralatydem (Ac-SDKP) w dawce 12,5 lub 62,5 µg/kg/dobę. W ciągu 221 cykli chemioterapii
nie stwierdzono różnic w najniższych wartościach morfologii krwi dla leukocytów, granulocytów, płytek
krwi lub hemoglobiny między grupami. Czas trwania toksyczności również pozostał niezmieniony. Jednak
anemia i limfopenia występowały częściej w przypadku stosowania goralatydy. Ogólnie rzecz biorąc, lek
był dobrze tolerowany, ale w tych dawkach nie zapobiegał utracie komórek krwi związanej z
chemioterapią [49].
Zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 peptyd poprawiał bliznowacenie i funkcjonowanie nerek. Nitta i
wsp. (2016) leczyli myszy CD-1 z cukrzycą typu 1 wywołaną streptozotocyną oraz myszy db/db z
cukrzycą typu 2, stosując doustnie Ac-SDKP, imidapril (inhibitor ACE) lub oba leki łącznie. Leczenie
doustne, zarówno samodzielne, jak i skojarzone, zmniejszyło stwardnienie kłębuszków nerkowych i
zwłóknienie cewkowo-miąższowe. Stężenie cystatyny C w osoczu, które jest podwyższone w chorobach
nerek, powróciło do normalnego poziomu. Wszystkie terapie przywróciły stłumione mikroRNA
przeciwzwłóknieniowe (miR-29 i let-7), przy czym największą poprawę zaobserwowano w grupie
otrzymującej leczenie skojarzone. Stężenie peptydu w moczu było najwyższe w grupie otrzymującej
leczenie skojarzone, co wskazuje na poprawę ekspozycji ogólnoustrojowej [50]. W przypadku chorób
nerek o podłożu immunologicznym obniżyło to poziom białka w moczu oraz zmniejszyło stan zapalny i
zwłóknienie. Tan i wsp. (2012) podawali myszom z toczniem MRL/lpr 1,0 mg/kg/dobę przez 8 tygodni. W
porównaniu z myszami z toczniem nieleczonymi, myszy otrzymujące peptyd miały mniej białkomoczu i
lepszą czynność nerek. Tkanka nerkowa zawierała mniej infiltrujących komórek T i makrofagów. Pod
względem mechanicznym nastąpiło zmniejszenie aktywacji NF-κB i produkcji TNF-α, a także
zmniejszenie markerów pro-zwłóknieniowych (TGF-β1, α-SMA i fibronektyna). Fosforylacja Smad2/3
została zahamowana, a Smad7 wzrosła. Co ważne, nie zmieniło się odkładanie kompleksów
immunologicznych i poziom przeciwciał anty-dsDNA, co sugeruje, że korzyści wynikały raczej ze
zmniejszenia stanu zapalnego i zwłóknienia niż ze zmiany tworzenia przeciwciał [51].
W przypadku otyłości i wysokiego spożycia soli chroniła nerki, zmniejszając stan zapalny, zwłóknienie, a
nawet ciśnienie krwi. Maheshwari i in. (2018) badali szczury rasy Zucker lean (ZL) i Zucker obese (ZO)
karmione przez 8 tygodni normalną ilością soli (0,4%) lub wysoką ilością soli (4%), przy czym podgrupa
ZO otrzymywała
1,6 mg/kg/dzień. Wysoka zawartość soli pogorszyła stan zapalny nerek i zwłóknienie w obu grupach, przy
czym szczury otyłe wykazywały najpoważniejsze nacieki makrofagów (87,8 ± 10,8 w porównaniu z 19,14
± 1,5 komórek/mm² u szczurów szczupłych). Leczenie zmniejszyło naciek makrofagów u otyłych
szczurów do 32,18 ± 2,4 komórek/mm² (P<0,05) i zmniejszyło stwardnienie kłębuszków nerkowych, a
także zwłóknienie śródmiąższowe zarówno w korze, jak i rdzeniu (P<0,05). Skurczowe ciśnienie krwi u
otyłych szczurów karmionych solą również spadło z 164 ± 6,9 do 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminuria była wyższa u otyłych szczurów niż u szczupłych, ale nie uległa
znaczącej zmianie pod wpływem spożycia soli lub leczenia [52].
Ac-SDKP dla zdrowia mózgu i nerwów (na podstawie badań na
zwierzętach)
Ochrona w modelach choroby Parkinsona
Peptyd ten pomaga chronić neurony produkujące dopaminę i wspomaga lepszą motorykę oraz pamięć w
modelach choroby Parkinsona. Kamarehei i Zahednasab (2025) jako pierwsi wykazali w eksperymentach
komórkowych, że wstępne poddanie komórek nerwowych SH-SY5Y działaniu 20 nM tego peptydu
chroniło je przed 6-OHDA, toksyną powszechnie stosowaną do naśladowania choroby Parkinsona. W
badaniach na szczurach codzienne dawki 800 µg/kg po uszkodzeniu mózgu 6-OHDA pozwoliły zachować
więcej neuronów dopaminowych i zmniejszyły śmierć komórek poprzez obniżenie aktywności kaspazy-3 i
kaspazy-12. Szczury poddane leczeniu wykazały również lepszą koordynację ruchową, poprawę pamięci
przestrzennej oraz mniej objawów lęku i depresji. Z mechanicznego punktu widzenia korzyści wynikały z
obniżenia stresu oksydacyjnego, złagodzenia stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) i zmniejszenia
sygnałów zapalnych w mózgu, co wspiera przeżywalność i regenerację neuronów [53].
Regeneracja po urazie rdzenia kręgowego
Przyspiesza również regenerację i przekierowuje stan zapalny w kierunku gojenia po urazie rdzenia
kręgowego. Hashemizadeh i wsp. (2022) podawali szczurom rasy Wistar 0,8 mg/kg podskórnie raz
dziennie przez siedem dni, zaczynając dwie lub sześć godzin po urazie rdzenia kręgowego
spowodowanym upadkiem ciężaru. W porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi, szczury poddane
leczeniu odzyskały lepszą zdolność chodzenia, straciły mniej neuronów ruchowych i miały niższy poziom
TNF-α (sygnał prozapalny) oraz kaspazy-3. Jednocześnie wzrósł poziom mRNA CD206, markera pro-
gojących makrofagów M2. Badania tkanek wykazały mniejsze obszary uszkodzeń. Ogólnie rzecz biorąc,
leczenie spowodowało zmianę odpowiedzi immunologicznej z szkodliwej aktywności typu M1 na
ochronną aktywność typu M2, co przyniosło korzyści zarówno funkcjonalne, jak i strukturalne [54].
Ochrona po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI)
Ac-SDKP pomaga chronić mózg i wspomaga jego naprawę, gdy jest podawany wkrótce po urazie. Zhang
i wsp. (2017) wywołali kontrolowane urazy kory mózgowej u szczurów i podawali im ten związek (0,8
mg/kg/dobę) za pomocą minipompy przez trzy dni, zaczynając godzinę po urazie. Od 7. do 35. dnia
wyniki testów czuciowo-ruchowych uległy poprawie, a w dniach 33–35 nauka przestrzenna była również
lepsza w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05). Pod koniec badania zmniejszyła się wielkość
uszkodzenia kory mózgowej i utrata neuronów hipokampa, natomiast wzrost naczyń krwionośnych,
tworzenie nowych neuronów i gęstość kolców dendrytycznych były większe. Wczesne leczenie
zmniejszyło również gromadzenie się fibryny i złagodziło aktywację komórek odpornościowych. Testy
mechanistyczne wykazały, że blokowanie sygnalizacji TGF-β1/NF-κB wyjaśniało w dużej mierze działanie
przeciwzapalne [55].
Korzyści w chorobie podobnej do stwardnienia rozsianego (SM)
Zmniejsza również stres mózgowy i stan zapalny w modelach stwardnienia rozsianego. Pejman i wsp.
(2020) poddali myszy C57BL/6 eksperymentalnemu autoimmunologicznemu zapaleniu mózgu i rdzenia
kręgowego (EAE). Zwykle EAE zwiększa markery stresu ER (kaspaza-12, CHOP, PDI), stres
oksydacyjny i napływ komórek odpornościowych do hipokampu. Dzięki leczeniu poziom kaspazy-12 i
CHOP w oligodendrocytach spadł, aktywacja kaspazy-3 zmniejszyła się, zmniejszyło się utlenianie ROS i
peroksydacja lipidów, poprawiła się zdolność antyoksydacyjna, a poziomy IL-6/IL-1β uległy obniżeniu.
Skrawki mózgu potwierdziły mniejsze uszkodzenia hipokampu i mniejszą infiltrację komórek
odpornościowych, co wskazuje na wolniejszy postęp choroby [56].
Ac-SDKP dla zdrowia wątroby (na podstawie badań na
zwierzętach)
Spowolnienie procesu bliznowacenia wątroby wywołanego substancjami chemicznymi
Peptyd Ac-SDKP pomaga chronić wątrobę przed uszkodzeniami chemicznymi poprzez regulację
kluczowego przełącznika kontroli genów i szlaku wzrostu. Wei i in. (2022) badali szczury z uszkodzeniami
wątroby wywołanymi czterochlorkiem węgla (CCl₄) i stwierdzili mniejszą śmierć komórek gwiaździstych —
głównych komórek tworzących blizny w wątrobie. Zmniejszyło się również zwłóknienie. Testy
mechanistyczne wykazały, że leczenie zmniejszyło poziom WTAP, enzymu dodającego znaczniki m⁶A do
RNA. Zmiana ta ustabilizowała RNA Ptch1 i dostosowała aktywność szlaku Hedgehog, głównego
czynnika powodującego powstawanie blizn. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki podkreślają działanie
przeciwzwłóknieniowe poprzez szlak WTAP/m⁶A/Ptch1, który reguluje sygnalizację Hedgehog [59].
H3. Ochrona przed zwłóknieniem spowodowanym niedrożnością dróg żółciowych
Ac-SDKP chroni również wątrobę, gdy blizny są spowodowane zablokowaniem przewodów żółciowych.
Zhang i wsp. (2012) wykorzystali model podwiązania przewodów żółciowych (BDL) u szczurów i
poddawali je ciągłemu leczeniu przez dwa tygodnie. W porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi, te, które
otrzymywały peptyd, miały zahamowaną sygnalizację TGF-β1 i niższy poziom markerów związanych z
aktywowanymi komórkami gwiaździstymi (α-SMA, FSP-1). Zmniejszyła się również ekspresja genów
związanych z kolagenem (Col I, Col III) i enzymów obrotu (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Markery krwi
związane z czynnością wątroby uległy poprawie, a ALT, AST, bilirubina i czas protrombinowy zbliżyły się
do normy. Na preparatach tkankowych zaobserwowano mniej komórek tucznych, mniejsze
nagromadzenie kolagenu oraz ogólne zmniejszenie zwłóknienia i stanu zapalnego [60].
H3. Utrzymanie naturalnych sygnałów obronnych i naprawczych
Pomaga wątrobie zachować naturalną odporność podczas długotrwałego uszkodzenia chemicznego.
Chen i wsp. (2010) odkryli, że przy ciągłej ekspozycji na CCl₄ naturalny poziom peptydu spadał z upływem
czasu. Zastąpienie go poprzez infuzję (800 µg/kg/dzień przez osiem tygodni) pozwoliło zachować poziom
wyjściowy i ograniczyć uszkodzenie wątroby, stan zapalny i zwłóknienie. Poziom enzymów wątrobowych
we krwi spadł, zmniejszyła się liczba komórek zapalnych CD45⁺, a złogi kolagenu i α-SMA uległy zmniejszeniu. Sygnały pro-zwłóknieniowe, takie jak TGF-β1 i fosfo-
Smad2/3, uległy zmniejszeniu, podczas gdy sygnały związane z naprawą, BMP-7 i fosfo-Smad1/5/8,
wzrosły. W testach komórkowych bezpośrednio blokował aktywację komórek gwiaździstych,
potwierdzając działanie przeciwzwłóknieniowe na poziomie komórkowym [61].
H2. Ac-SDKP do naprawy skóry i tkanek (na podstawie badań na
zwierzętach) H3. Hydrożelowy klej do skóry przyspieszający gojenie i
zmniejszający blizny
Specjalny klej skórny na bazie celulozy (Dopa-OCMC-PAA, w porównaniu z OCMC-PAA) został
stworzony w celu przenoszenia i uwalniania Ac-SDKP. Obie wersje wykazały dobre profile pęcznienia i
rozkładu, wysoką wytrzymałość mechaniczną i bezpieczeństwo stosowania z komórkami, ale najlepsze
wyniki osiągnął Dopa-OCMC-PAA. U myszy z krwawieniem z wątroby klej ten szybciej zatrzymał
krwawienie. W testach na fibroblastach podniósł poziom enzymów odpowiedzialnych za przebudowę
tkanek (MMP-1 i MMP-3), jednocześnie obniżając aktywność genów kolagenu. U królików z pogrubionymi
bliznami na uszach Dopa-OCMC-PAA w połączeniu z peptydem zmniejszył ocenę blizn, obniżył liczbę
komórek, poprawił strukturę kolagenu i ponownie wykazał wyższy poziom MMP-1/MMP-3 przy mniejszej
aktywności genów kolagenu. Podsumowując, wyniki te wykazały lepsze gojenie się ran i mniej blizn [62].
H3. Miejscowe stosowanie poprawia przeżywalność i naprawę skóry
W operacjach z użyciem płatów skóry u szczurów (brzusznych i grzbietowych) wstrzyknięcia Ac-SDKP w
dawce 5 µg/kg dwa razy dziennie przez trzy dni zwiększyły przeżywalność zdrowej skóry. Obszar żywego
płata wzrósł z 50,9 ± 19,3% do 66,4 ± 7,5% w przypadku płatów brzusznych i z 53,4 ± 4,2% do 74,7 ±
6,6% w przypadku płatów grzbietowych. W przypadku tkanki skórnej uszkodzonej promieniowaniem UVB
miejscowe stosowanie poprawiło przeżywalność. Miejscowe stosowanie przyspieszyło również wzrost
nowej skóry, zwiększyło poziom keratyny 14 (markera komórek budujących skórę) i zwiększyło poziom
fibronektyny, wykazując jej rolę w rozwoju i naprawie naczyń krwionośnych [63].
H3. Ochrona tworzenia krwi podczas chemioterapii
U myszy otrzymujących lek doxorubicin stosowany w chemioterapii podawanie Ac-SDKP w dawce 2,4
µg/dobę (w sposób ciągły lub podzielony) począwszy od 48 godzin przed leczeniem obniżyło
śmiertelność i chroniło komórki macierzyste odpowiedzialne za tworzenie krwi (LTRC, CFU-S, HPP-CFC i
CFU-GM). Dodanie G-CSF dodatkowo przyspieszyło odbudowę CFU-GM. Kluczowe znaczenie miał czas
podania — aby chronić przed krótkotrwałym uszkodzeniem szpiku i długotrwałą utratą komórek
macierzystych, konieczne było rozpoczęcie podawania przed chemioterapią [64].
H3. Silniejsze działanie przeciwzwłóknieniowe dzięki ulepszonym analogom i połączeniu inhibitorów
ACEW eksperymentach z fibroblastami płucnymi forma Ac-SDKP odporna na ACE zmniejszała sygnały
bliznowacenia (TGF-β/Smad3) i gromadzenie kolagenu lepiej niż forma naturalna. Skrócony fragment
(Ac-DKP) miał jedynie słabe działanie i był powoli rozkładany przez ACE. W połączeniu z inhibitorami
ACE peptyd hamował hydroksyprolinę (marker kolagenu) bardziej niż samodzielnie, wykazując silniejsze
działanie i potencjał kliniczny. W dawkach od 10⁻⁶ do 10⁻¹⁷ M zarówno tymozyna-β4 (Tβ4), jak i peptyd
zmniejszały wzrost komórek tucznych (najlepiej w dawce 10⁻¹⁴ M ) i powodowały niezwykłe zmiany
jądrowe związane z zatrzymaniem cyklu komórkowego. W stężeniu 10⁻⁸ M wywołały one również
uwalnianie substancji chemicznych z komórek tucznych (degranulację), przy czym peptyd wykazywał
silniejsze działanie (~89%) niż Tβ4 (~57%). Inne fragmenty Tβ4 nie wykazywały żadnego działania, co
dowodzi, że efekt był specyficzny dla nienaruszonego Tβ4 i peptydu [65, 66].
H2. Dawka Ac-SDKP
W badaniach przedklinicznych Ac-SDKP jest najczęściej podawany podskórnie za pomocą minipompy w
dawce około 0,8 mg/kg/dobę w celu ograniczenia zwłóknienia i stanu zapalnego w sercu/naczyniach i
nerkach. W badaniach na myszach po zawale serca czasami stosuje się dawkę 1,6 mg/kg/dobę w celu
zapewnienia wczesnej ochrony. W mózgu/nerwach w krótkich cyklach rozpoczynających się w ciągu kilku
godzin od urazu zazwyczaj stosuje się dawkę około 0,8 mg/kg/dobę przez 3–7 dni. W badaniach
komórkowych powszechnie stosuje się wstępne leczenie dawką około 10 nM. W wątrobie w protokołach
przeciwzwłóknieniowych często podaje się dawkę około 0,8 mg/kg/dobę podczas przewlekłego urazu. W
płucach w modelu bleomycyny stosowano dawkę 0,6 mg/kg dootrzewnowo z powtarzanymi dawkami,
rozpoczynając od dnia 0 lub dnia 7. W przypadku naprawy skóry/ran, dawkowanie miejscowe
obejmowało 5 µg/kg na wstrzyknięcie dwa razy dziennie przez 3 dni lub hydrożele zawierające peptydy
do uwalniania miejscowego. W hematologii/ochronie szpiku stosuje się bardzo niskie dawki
mikrogramowe, takie jak 2,4 µg/dobę u myszy przed chemioterapią oraz krótkie kuracje µg/kg/dobę we
wczesnych badaniach klinicznych.Referencje
1. Wang, W., Jia, W. i Zhang, C. (2022). Rola osi Tβ4-POP-Ac-SDKP w zwłóknieniu narządów. International journal of molecular sciences, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. i Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP zmniejsza śmiertelność i ryzyko pęknięcia serca poostrym zawale mięśnia sercowego. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. i Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP odwraca zwłóknienie serca u szczurów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Nadciśnienie, 42(6), 1164– 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. i Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP odwraca stan zapalny i zwłóknienie u szczurów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. Nadciśnienie tętnicze, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. i Rhaleb, N. E. (2004). Działanie przeciwzwłóknieniowe Ac-SDKP i hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę w nadciśnieniu tętniczym. Journal of Hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. i Carretero, O. A. (2001). Wpływ N- acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny na syntezę DNA i kolagenu w fibroblastach serca szczura. Hypertension, 37 (3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. i Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline zapobiega przebudowie serca i dysfunkcji wywołanej przez galektynę-3, lektynę regulującą adhezję/wzrost u ssaków. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. i Carretero, O. A. (2001). Długotrwały wpływ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline na odkładanie się kolagenu w lewej komorze serca u szczurów z nadciśnieniem tętniczym spowodowanym uszkodzeniem dwóch nerek i zaciśnięciem jednej z nich. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potencjał terapeutyczny tymozyny beta4 i jej pochodnej N-acetylo-seryl- aspartyl-lizyl-proliny (Ac-SDKP) w leczeniu serca po zawale. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions, 6(5), 305–311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. i Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro hamuje aktywację metaloproteinaz macierzy przez interleukinę-1β w fibroblastach sercowych. Pflügers Archiv – European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487–1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. i Carretero, O. A. (2012). Leczenie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliną zapobiega eksperymentalnemu autoimmunologicznemu zapaleniu mięśnia sercowego u szczurów. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. i Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline zmniejsza sieciowanie kolagenu sercowego i stan zapalny u szczurów z nadciśnieniem wywołanym angiotensyną II. Clinical Science, 126(1), 85–
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. i Rhaleb, N. E. (2019). Leczenie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliną chroni serce przed nadmiernym uszkodzeniem mięśnia sercowego i niewydolnością serca u myszy. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. i Stella, A. (2009). Zapobieganie zwłóknieniu mięśnia sercowego za pomocą N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny u szczurów z cukrzycą. Clinical Science, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. i Pokharel, S. (2018). Wpływ nowego peptydu Ac- SDKP na uszkodzenia śródbłonka wieńcowego wywołane promieniowaniem i spoczynkowy przepływ krwi w mięśniu sercowym. Cardio-Oncology, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. i Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP osłabia stymulowaną stresem ER
produkcję kolagenu w fibroblastach sercowych poprzez hamowanie ekspresji NF-κB za
pośrednictwem CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. i Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP hamuje indukowaną przez TNF-α ekspresję ICAM-1 w komórkach śródbłonka
poprzez hamowanie kinazy IκB i aktywacji NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and
Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. i Carretero, O. A. (2008).
Zapobieganie zwłóknieniu aorty za pomocą N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny w nadciśnieniu
wywołanym angiotensyną II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. i Pokharel, S. (2018). Mały peptyd Ac-SDKP hamujekardiomiopatię popromienną. Circulation: Heart Failure, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. i
Vancheri, C. (2015). Wpływ tymozyny β4 i jej fragmentu N-końcowego Ac-SDKP na ludzkie fibroblasty
płucne poddane działaniu TGF-β oraz w mysim modelu zwłóknienia płuc wywołanego bleomycyną.
Expert Opinion on Biological Therapy, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. i Yang, F. (2023). Ac-SDKP promuje hamowanie β-kateniny za pośrednictwem KIF3A
poprzez mechanizm rzęskowy w celu ograniczenia indukowanej krzemionką transformacji
nabłonkowo-miofibroblastycznej. Biomedicine & Pharmacotherapy, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. i Athari, S. S. (2022). Immunomodulujące działanie N-acetylo-
seryl-aspartyl-proliny i wazoaktywnego peptydu jelitowego na patofizjologię przewlekłej obturacyjnej
choroby płuc. Fundamental & Clinical Pharmacology, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. i Xu, H. (2020).
Synteza i identyfikacja nowego peptydu, Ac-SDK (biotyna) proliny, który może wywoływać działanie
przeciwzwłóknieniowe u szczurów cierpiących na krzemicę. Projektowanie, rozwój i terapia leków, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Prewencyjne i terapeutyczne działanie fragmentu N-końcowego
tymozyny β4 Ac-SDKP w modelu zwłóknienia płuc wywołanego bleomycyną. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. i Deng, H. J. (2022). Efekt regulacyjny Ac-
SDKP na szlak fosforylowanego białka szoku cieplnego 27/SNAI1 u szczurów z krzemiozą. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. i Deng, H. J. (2023). Metaanaliza
hamowania zwłóknienia płuc przez Ac-SDKP w modelach zwierzęcych. Zhonghua Lao Dong Wei
S h e n g Zhi Ye B i n g Za Z h i , 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. i Wu, K.-F. (2009). [Przeciwzwłóknieniowe
działanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny poprzez regulację ekspresji transformującego czynnika
wzrostu beta i czynnika wzrostu tkanki łącznej u szczurów z krzemicą]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. i Li, Q. (2008). [Przeciwzwłóknieniowe działanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-
proliny w płucach szczurów z krzemicą]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. i Xu, H. (2021). Ac-SDKP osłabia aktywację makrofagów
płucnych i osteoklastów kostnych u szczurów narażonych na działanie krzemionki poprzez hamowanie
szlaków sygnałowych TLR4 i RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647–1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. i Wang, R. (2012).
Nowy cel przeciwzwłóknieniowy Ac-SDKP: hamowanie różnicowania miofibroblastów w płucach
szczurów z krzemicą. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. i Yang, F. (2016). Acetylowana α-tubulina regulowana przez N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-
proline (Ac-SDKP) wywiera działanie przeciwzwłóknieniowe w zwłóknieniu płuc szczurów wywołanym
przez krzemionkę. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. i Yang, F. (2016). Ochronne działanie Ac-
SDKP na komórki nabłonka pęcherzykowego poprzez hamowanie EMT za pośrednictwem szlaku
TGF-β1/ROCK1 w krzemicy u szczurów. Toksykologia i farmakologia stosowana, 294, 1–10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. i Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) łagodzi zwłóknienie krzemowe
poprzez hamowanie apoptozy komórek nabłonkowych pęcherzyków płucnych typu II poprzez
pośrednictwo stresu retikulum endoplazmatycznego. Toksykologia i farmakologia stosowana, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. i Carretero, O. A. (2017). Wpływ N-acetylo-seryl-asparyl-lizyl-proliny na ciśnienie krwi,
uszkodzenia nerek i śmiertelność w toczniu rumieniowatym układowym. Physiological Reports, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. i
Carretero, O. A. (2015). Ochronne działanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny na nerki u szczurów
wrażliwych na sól Dahla. Nadciśnienie tętnicze, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/
HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. i Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: mechanizmy ochrony
nerek w mysim modelu tocznia rumieniowatego układowego. American Journal of Physiology-Renal
Physiology, 308 (10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. i Carretero, O. A. (2011). Ochronne działanie N-acetyl-Ser-
Asp-Lys-Pro na nerki u myszy z nadciśnieniem wywołanym octanem deoksykortykosteronu i solą.
Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. i Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline zapobiega
niewydolności nerek i rozrostowi macierzy mezangialnej u myszy db/db z cukrzycą. Diabetes, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. i Stella, A. (2013). Przeciwzwłóknieniowe działanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny na
nerki u szczurów z cukrzycą. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. i Hu, B. (2022). Biomimetyczny hydrożel o
podwójnej sieci łagodzi zwłóknienie nerek i wspomaga ich regenerację. Journal of Materials
Chemistry B, 10 (45), 9424–9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. i Fogo, A. B. (2013). Tymozyna β4 i jej produkt
degradacji, Ac-SDKP, są nowymi czynnikami naprawczymi w zwłóknieniu nerek. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. i Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline łagodzi stan
zapalny nerek i zwłóknienie cewkowo-miąższowe u szczurów. International Journal of Molecular
Medicine, 26 (6), 795–801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. i Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-
seryl-aspartyl-lysyl-proline łagodzi uszkodzenia i dysfunkcje nerek u szczurów z nadciśnieniem
tętniczym i zmniejszoną masą nerkową: Rada ds. Badań nad Nadciśnieniem Tętniczym. Nadciśnienie
tętnicze, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. i Rhaleb, N. E. (2001). Przeciwzwłóknieniowe
działanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny na serce i nerki u szczurów z nadciśnieniem wywołanym
aldosteronem i solą. Hypertension, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. i Inomata,
N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline łagodzi postęp dysfunkcji nerek i zwłóknienia u
szczurów WKY z rozpoznanym zapaleniem kłębuszków nerkowych. Journal of the American Society of
Nephrology, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hamuje związane z cukrzycązwłóknienie nerek związane z cukrzycą i przejście śródbłonkowo-mezenchymalne. BioMed Research
International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. i Koya, D. (2020). Przeprogramowanie metaboliczne za
pomocą N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny chroni przed cukrzycową chorobą nerek. British Journal
of Pharmacology, 177 (16), 3691–3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): badanie kliniczne fazy
I–II dotyczące inhibitora hematopoezy chroniącego przed toksycznością monochemioterapii aracytyną
i ifosfamidem]. Badanie kliniczne C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizowane badanie placebo dotyczące
ochrony szpiku kostnego za pomocą goralatydy u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym górnych
dróg oddechowych i przewodu pokarmowego lub przełyku, leczonych kombinacją karboplatyny i
fluorouracylu]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. i
Koya, D. (2016). Doustne podawanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny łagodzi choroby nerek u
myszy z cukrzycą typu 1 i typu 2 poprzez schemat terapeutyczny. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. i Yang, N. (2012). Ac-
SDKP łagodzi postęp zapalenia nerek w przebiegu tocznia u myszy MRL/lpr. International
Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. i Carretero,
O. A. (2018). Renal protective effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) in obese rats
on a high-salt diet. American Journal of Hypertension, 31(8), 902–909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotekcyjne działanie peptydu Ac-SDKP w komórkach
SH-SY5Y i modelu szczurzym choroby Parkinsona przeciwko stresowi oksydacyjnemu wywołanemu
przez 6-OHDA i stresowi ER. Neuropeptydy, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. i Hadjighassem, M. (2022). Peptyd Ac-SDKP poprawia
powrót funkcji po urazie rdzenia kręgowego w modelu przedklinicznym. Neuropeptydy, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. i Xiong, Y. (2017). Leczenie
urazowego uszkodzenia mózgu u szczurów za pomocą N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782–795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. i Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP łagodzi postęp
eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia poprzez hamowanie stresu ER
i stresu oksydacyjnego w hipokampie myszy C57BL/6. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. i Zhang, Z. G. (2014).
Leczenie skojarzone N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliną i tkankowym aktywatorem plazminogenu
zapewnia silną neuroprotekcję u szczurów po udarze mózgu. Stroke, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. i Ryu, J.
H. (2015). Fragment peptydu tymozyny β4 zwiększa neurogenezę w hipokampie i ułatwia pamięć
przestrzenną. Neuroscience, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. i Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP)
łagodzi zwłóknienie wątroby poprzez oś WTAP/m6A/Ptch1 poprzez szlak Hedgehog. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. i Zhang, Y. (2012).
Przeciwzwłóknieniowe działanie N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-proliny na zwłóknienie wątroby
wywołane podwiązaniem dróg żółciowych u szczurów. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. i Li, D. G. (2010). Zachowanie podstawowego poziomu AcSDKP łagodzi zwłóknienie
wątroby u szczurów wywołane czterochlorkiem węgla. Journal of Hepatology, 53(3), 528–536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. i
Brouki Milan, P. (2025). Hydrożel przylepny na bazie celulozy zawierający peptyd N-acetyl-seryl-
aspartyl-lysyl-proline w celu przyspieszenia gojenia się ran i zapobiegania powstawaniu blizn w
modelu króliczych uszu z bliznami in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. i Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptyd acetylo-
seryna-asparaginyl-lizyna-prolina poprawia przeżywalność płatów skóry i przyspiesza gojenie się ran.
Wound Repair and Regeneration, 14 (3), 306–312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. i Carde,
P. (1998). Tetrapeptyd acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) chroni przed toksycznością wywołaną
przez doksorubicynę: poprawa przeżywalności myszy i ochrona komórek macierzystych szpiku
kostnego oraz komórek progenitorowych. Blood, 91(2), 441–449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. i Sturrock, E. (2021). Badanie potencjału przeciwzwłóknieniowego
peptydów o sekwencji N-acetylo-seryl-aspartyl-lizyl-prolinowej. Clinical and Experimental
Pharmacology and Physiology, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. i Huff, T. F. (2004). Tymozyna beta
4 i jego N-terminalny tetrapeptyd, AcSDKP, hamują proliferację i indukują dysplastyczne,
nieapoptotyczne jądra oraz degranulację komórek tucznych. Chemistry & Biodiversity, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/