Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină) este un fragment proteic foarte mic derivat dintr-o altă proteină naturală numită thymosin β4. În organism, enzime speciale taie thymosin β4 în bucăți mai mici, iar unul dintre rezultatele acestui proces este Ac-SDKP [1]. Această moleculă mică este importantă deoarece ajută la protejarea organelor de cicatrizare (fibroză), care apare atunci când se acumulează prea mult țesut rigid după o leziune sau o boală. Problema este că Ac-SDKP nu rezistă foarte mult timp în organism - este descompusă rapid de o enzimă numită ACE (enzima de conversie a angiotensinei). Este interesant faptul că medicamentele care blochează ACE (cum ar fi unele medicamente pentru hipertensiune arterială) pot crește nivelurile de Ac-SDKP de până la cinci ori, sporindu-i efectul protector [1].
Inițial, oamenii de știință au crezut că rolul principal al Ac-SDKP era de a împiedica creșterea prea rapidă a celulelor stem din sânge. Cu toate acestea, studii mai recente arată că rolul său mai important este în vindecarea și protecția țesuturilor. Aceasta ajută la oprirea proliferării excesive a țesutului cicatricial în organe precum inima, plămânii, ficatul și rinichii. De exemplu, reduce activitatea anumitor semnale care determină celulele să producă prea mult colagen (principala proteină a cicatricilor) și împiedică celulele reparatoare (fibroblaste) să se transforme în celule care formează cicatrici. În cazul bolilor de rinichi, Ac-SDKP este foarte promițător. Nu numai că ajută rinichii să funcționeze mai bine, dar reduce și cicatricile prin blocarea accesului prea multor celule imunitare și atenuarea proceselor dăunătoare care, de obicei, agravează leziunile. Pe scurt, Ac-SDKP acționează ca o moleculă naturală „antiscarificatoare” și „protectoare a țesuturilor” în organism. Aceasta promovează vindecarea, reduce inflamația și poate fi utilă în tratamentul bolilor în care cicatricile și deteriorarea țesuturilor joacă un rol important.
Ac-SDKP protejează inima (pe baza studiilor pe animale)
Mai multe studii științifice au descris potențialul Ac-SDKP pentru sănătatea inimii atât în probleme de urgență, cât și pe termen lung. Într-un model de infarct miocardic la șoarece, Nakagawa și colab. au administrat Ac-SDKP în doză de 1,6 mg/kg/zi prin intermediul unei mici pompe subcutanate și au constatat beneficii clare: rupturile peretelui inimii (rupturile inimii) au scăzut de la 51,0% la 27,3%, iar mortalitatea a scăzut de la 56,9% la 31,8%. Peptida pare să acționeze prin calmarea celulelor imunitare „de prim ajutor” care pot exacerba leziunile (macrofage M1), fără a altera macrofagele reparatoare utile (M2) sau neutrofilele. De asemenea, a încetinit acțiunea unei enzime (MMP-9) care degradează țesutul cardiac după infarct, în timp ce un alt marker (MPO) nu a fost afectat, sugerând o acțiune țintită și intenționată [2].
În cazul cicatricilor cardiace cauzate de hipertensiunea arterială prelungită, Peng et al. au arătat că Ac-SDKP poate reduce țesutul cicatricial existent, nu doar îl poate preveni. La șobolani cu un model bine stabilit de hipertensiune arterială, administrarea zilnică de Ac-SDKP la o doză de 400-800 µg/kg (subcutanat) timp de 8 săptămâni a redus cantitatea de colagen din inimă - principalul semn al cicatricilor - într-o manieră dependentă de doză (doza mai mare a fost mai eficientă). Tensiunea arterială per se nu a scăzut, iar răspunsurile normale la angiotensină I și bradikinină nu au fost afectate, astfel încât beneficiul nu s-a datorat exclusiv unei reduceri a tensiunii arteriale. Nivelurile sanguine ale Ac-SDKP au crescut de 2-5 ori, iar semnalele cheie de „inducere a cicatricilor” în inimă (TGF-β și CTGF) au scăzut, confirmând un efect direct anti-cicatrici [3]. După infarctul miocardic, umflarea și cicatrizarea persistente pot duce la insuficiență cardiacă. Yang și colab. au testat Ac-SDKP atât devreme (pentru a preveni deteriorarea), cât și mai târziu (pentru a inversa deteriorarea). În ambele cazuri, conținutul total de colagen cardiac a scăzut (de exemplu, de la ~24 la ~15 µg/mg în grupul de prevenire și de la ~23 la ~14 µg/mg în grupul de inversare). Acumularea nocivă de celule imune a scăzut, de asemenea: macrofagele au scăzut cu aproximativ o treime în fiecare grup, iar celulele TGF-β-pozitive au scăzut în paralel. Aceste beneficii au fost obținute fără scăderea tensiunii arteriale sau reducerea dimensiunii inimii, iar puterea de pompare nu a fost semnificativ îmbunătățită în grupul de profilaxie. Cu toate acestea, scăderea constantă a cicatricilor și a inflamației indică o îmbunătățire a structurii cardiace în timp [4].
Ac-SDKP poate explica, de asemenea, unele dintre beneficiile tisulare „suplimentare” observate cu medicamentele care inhibă ACE. Rasoul și colab. au comparat un model de hipertensiune indusă de angiotensina II cu grupuri care au primit captopril sau Ac-SDKP (400-800 µg/kg/zi). Aceasta a crescut de mai multe ori nivelul sanguin și a reprodus multe dintre proprietățile protectoare similare inhibitorilor ACE: mai puțină hipertrofie celulară în inimă, mai puține macrofage și mastocite, niveluri mai scăzute de TGF-β și CTGF și mai puțină acumulare de colagen. În mod important, aceste beneficii au apărut fără scăderea tensiunii arteriale sau reducerea îngroșării cardiace, indicând un efect protector indirect asupra țesutului cardiac [5]. Ac-SDKP încetinește formarea cicatricilor în inimă la nivel celular. În laborator, Rhaleb și colab. au testat doze foarte mici de Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) în celule de suport cardiac de șobolan cultivate (fibroblaste) și au constatat două efecte-cheie: o reducere a creșterii celulare (copierea ADN-ului) la normal la aproximativ 1 nmol/l și o reducere a colagenului (principala proteină a „cicatricilor”) produs ca răspuns la endotelină-1, un semnal puternic de cicatrizare. Dozele mici au avut cel mai bun efect asupra colagenului; dozele foarte mari au fost mai puțin eficiente. Peptida a părut să reducă la tăcere un comutator de semnal celular comun (p44/42 MAPK/ERK), iar un blocant MAPK cunoscut a oferit aceleași beneficii. Mai simplu spus, Ac-SDKP comandă fibroblastelor să încetinească atât proliferarea, cât și formarea excesivă de cicatrici, probabil prin reducerea activității unei căi cheie de creștere [6].
În plus, protejează inima de leziunile induse de galectină-3. Într-un studiu pe șobolani adulți, Liu și colab. au administrat galectină-3 (o proteină care induce inflamația și cicatrizarea) timp de patru săptămâni și au observat mai multe celule inflamatorii, pereți cardiaci mai groși, cicatrici mai severe în jurul vaselor și între celule, niveluri mai ridicate de semnalizare TGF-β/Smad3 (o cale care promovează cicatrizarea) și pompare mai slabă la ecocardiografie. Adăugarea de Ac-SDKP (800 µg/kg/zi) a prevenit majoritatea acestor modificări: celulele inflamatorii, cicatrizarea și îngroșarea peretelui inimii au scăzut, iar funcția cardiacă s-a îmbunătățit. Datele sugerează că aceasta protejează inima prin oprirea „comutatorului de cicatrizare” TGF-β/Smad3 și atenuarea inflamației [7].
În plus, reduce cicatrizarea cardiacă în hipertensiunea pe termen lung, fără a modifica tensiunea arterială în sine. Folosind un model vascular clasic (2 rinichi, 1 clemă) la șobolani, Rhaleb și colab. au administrat Ac-SDKP (400 µg/kg/zi, subcutanat). Deși tensiunea arterială și hipertrofia cardiacă au rămas ridicate, tratamentul cu peptida a redus semnificativ atât celulele inflamatorii, cât și proliferarea celulelor din miocard. În mod important, aceasta a normalizat fracțiunea de colagen interstițial, reducând-o de la aproximativ 10,1% la șobolanii hipertensivi la aproximativ 5,4%, un nivel aproape identic cu cel al animalelor de control (≈5,3%). Pe scurt, a redus leziunile tisulare nocive chiar și atunci când sarcina de presiune a rămas neschimbată, sugerând un rol direct în vindecarea țesuturilor [8].
În plus, în combinație cu thymosin-β4, Ac-SDKP promovează repararea țesuturilor după infarctul miocardic. Într-o revizuire narativă, Cavasin și colab. au constatat că thymosin-β4 promovează atât migrația celulară, cât și supraviețuirea. Derivatul său, Ac-SDKP, oferă beneficii suplimentare acționând ca un agent antifibrotic în hipertensiune. În modelele de infarct miocardic, s-a demonstrat că Ac-SDKP inversează formarea cicatricilor și reduce inflamația. De asemenea, a promovat angiogeneza, după cum s-a demonstrat în studiile in vivo și ex vivo. În plus, Ac- SDKP a redus riscul de ruptură a peretelui cardiac la șoareci, evidențiind potențialul său terapeutic în repararea cardiovasculară. Există o mare suprapunere a beneficiilor, ceea ce sugerează că Ac-SDKP poartă o parte din efectul terapeutic al thymosin β4. Cu toate acestea, cercetătorul a menționat că studiile pe oameni sunt încă necesare pentru a confirma aceste rezultate de laborator și studiile pe animale [9].
În plus, Ac-SDKP reduce activitatea enzimelor de degradare a țesuturilor declanșate de IL-1β. În fibroblastele cardiace de șobolan adult, Rhaleb și colab. au arătat că interleukina-1β (IL-1β), o citokină proinflamatorie, a crescut semnificativ expresia metaloproteinazelor matriceale (MMP-2, MMP-9 și MMP-13). Aceste enzime degradează componentele matricei extracelulare și contribuie la remodelarea adversă. Ac-SDKP nu a modificat expresia bazală a MMP-urilor. Cu toate acestea, a inhibat puternic creșterea nivelului acestor enzime indusă de IL-1β. În același timp, Ac-SDKP a crescut expresia inhibitorilor tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP-1 și TIMP-2), inhibitori naturali ai activității MMP. Acest lucru a contribuit la reechilibrarea rotației matricei. Ac-SDKP a redus, de asemenea, activarea a două căi majore de semnalizare care determină inflamația și proliferarea: NF-κB și ERK/MAPK. În mod interesant, stimularea IL-1β nu a crescut producția de colagen în acest model. Ac-SDKP nu a avut, de asemenea, niciun efect asupra sintezei colagenului. Acest lucru sugerează că rolul său protector se datorează reechilibrării selective a remodelării țesuturilor, mai degrabă decât unei modificări generale a producției de colagen. Luate împreună, aceste rezultate indică faptul că Ac-SDKP poate proteja miocardul de remodelarea patologică prin reechilibrarea reglării matricei [10].
Ac-SDKP protejează împotriva leziunilor cardiace autoimune la șobolani. Într-un model de miocardită indusă de celulele T, Nakagawa și colab. au tratat șobolani Lewis imunizați cu Ac-SDKP și au observat conservarea funcției cardiace, atât sistolică, cât și diastolică. Tratamentul a redus, de asemenea, extinderea cardiacă, a redus formarea cicatricilor și a păstrat o structură miocardică mai sănătoasă. Analiza histologică a arătat un număr mai mic de celule imune infiltrate, inclusiv macrofage, celule dendritice și limfocite T. În paralel, nivelurile mediatorilor inflamatori cheie, inclusiv citokinele (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinele (CINC-1, IP-10), moleculele de adeziune (ICAM-1, L-selectina) și metaloproteinazele matriceale, au fost reduse semnificativ. Interesant, Ac-SDKP nu a modificat nivelurile de autoanticorpi specifici miozinei sau răspunsurile celulelor T specifice antigenului. Acest lucru indică faptul că efectul său cardioprotector se datorează în principal unei reduceri a recrutării celulelor imune și inhibării mediatorilor inflamatori, mai degrabă decât unei modificări a producției de autoanticorpi sau a activării celulelor T [11].
Ac-SDKP reduce inflamația și formarea reticulării colagenului în hipertensiunea indusă de angiotensină II. González și colab. au administrat angiotensină II șobolanilor timp de trei săptămâni, iar un grup separat a fost tratat cu Ac-SDKP. Tensiunea arterială și hipertrofia cardiacă au rămas crescute în ambele grupuri, dar Ac-SDKP a prevenit creșterea atât a colagenului total, cât și a colagenului reticulat. Acest efect protector s-a datorat inhibării ARNm al lizil oxidazei (LOX) și a proteinei LOXL1, enzimele responsabile pentru reticularea colagenului și rigidizarea cicatricilor.
În plus, Ac-SDKP a redus expresia TGF-β, a inhibat activarea NF-κB și a redus infiltrarea limfocitelor T CD4⁺ i CD8⁺ și macrofage CD68⁺ în țesutul cardiac. În mod important, afluxul de celule T CD4⁺ corelate cu expresia LOXL1, sugerând o legătură mecanică între activitatea celulelor imune și fibroză. Aceste constatări evidențiază faptul că Ac-SDKP exercită efecte anti-fibrotice și antiinflamatorii puternice independent de efectele sale asupra tensiunii arteriale [ 12]. în plus, protejează inima după infarctul miocardic la șoareci în stadiile timpurii și târzii. Peng și colab. au administrat Ac-SDKP (1,6 mg / kg / zi) la șoarecii C57BL/6J după infarctul miocardic. În prima săptămână, tratamentul a redus numărul de rupturi letale ale peretelui, a scăzut nivelul ICAM-1, a redus afluxul de macrofage și activitatea de digestie a gelatinei, a inhibat p53 și a redus moartea celulară miocardică; în același timp, numărul de vase de sânge mici la marginea leziunii a crescut, sugerând o mai bună creștere a vaselor noi. La săptămâna a cincea, inimile au prezentat mai puțin colagen interstițial, structură păstrată, niveluri mai scăzute de stres al reticulului endoplasmatic (CHOP) și menținerea SERCA2 (crucial pentru metabolismul calciului), precum și o funcție generală mai bună. Pe scurt, aceasta reduce daunele timpurii și promovează o remodelare mai sănătoasă pe termen lung [13].
Într-un alt studiu, Ac-SDKP reduce cicatricile cardiace și îmbunătățește funcția diastolică în cardiomiopatia diabetică. Castoldi și colab. au indus diabet la șobolani și două luni mai târziu au început Ac-SDKP (1 mg/kg/zi cu minipompe) timp de opt săptămâni. Șobolanii cu diabet au dezvoltat niveluri ridicate de zahăr, fibroză interstițială și perivasculară marcată și niveluri mai ridicate de TGF-β1 și fosfo-Smad2/3 în inimă. Ac-SDKP a redus ambele tipuri de fibroză și a redus semnalizarea TGF-β/Smad, de asemenea la animalele care au primit ramipril, inhibitor ACE. Ecografia cardiacă a arătat că diabetul a afectat sistolele și diastolele; insulina și ramiprilul au restabilit ambele funcții, în timp ce Ac-SDKP a îmbunătățit parțial diastolele (funcția diastolică). Aceste date evidențiază beneficiul antifibrotic cu o creștere moderată a funcției în acest model [14].
De asemenea, protejează vasele coronariene de leziunile cauzate de radiații și păstrează fluxul sanguin. Într-un model de șobolan cu iradiere toracică, Sharma și colab. au administrat Ac-SDKP subcutanat timp de 18 săptămâni. Radiația a redus fluxul sanguin în repaus, a ucis celulele endoteliale, a crescut fibroza coronariană și a perturbat proteinele de joncțiune strânsă (claudin-1, JAM-2). Aceasta a readus fluxul sanguin la normal, a conservat celulele endoteliale, a redus fibroza și a restabilit joncțiunile strânse. Studiile de laborator au arătat că Ac-SDKP penetrează celulele endoteliale și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen induse de radiații; la animalele vii, peptida marcată s-a concentrat în celulele endoteliale în câteva ore. Aceste rezultate indică protecție vasculară, mai puține leziuni oxidative și o mai bună integritate microvasculară după iradiere [15].
În plus, acesta reduce formarea cicatricilor induse de stres în celulele de suport cardiac. În fibroblastele cardiace umane, celulele au fost pretratate cu Ac-SDKP (10 nM) și apoi tratate cu tunicamicină (0,25 µg/ml), care induce „stresul proteic” în interiorul fabricii de celule (reticulul endoplasmatic). Ac-SDKP a ajutat celulele stresate să nu mai producă prea mult colagen. Acesta acționează prin calmarea răspunsului celular la stres, reducând activitatea unei proteine de stres numită CHOP și diminuând activitatea unui comutator inflamator numit NF-κB. De asemenea, a scăzut nivelurile de IL-6, semnalul care declanșează inflamația. Atunci când CHOP a fost redusă genetic, aceasta a continuat să scadă activitatea NF-κB și a colagenului de tip I atât la nivelul proteinelor, cât și al ARNm, confirmând aceeași cale [16]. Pe scurt: în condiții de stres, aceasta ajută celulele să evite producerea excesivă de proteine cicatrizante. în plus, reduce inflamația mucoasei vasculare indusă de TNF-α. În celulele endoteliale ale arterei coronare umane, stimularea TNF-α a indus o creștere semnificativă a expresiei ICAM-1. Această moleculă de adeziune joacă un rol-cheie în promovarea adeziunii leucocitelor la suprafața vaselor de sânge. Pretratamentul cu Ac-SDKP a redus semnificativ nivelurile ICAM-1 într-o manieră dependentă de doză. Analiza mecanistică a arătat că acest efect a fost mediat de inhibarea cascadei de semnalizare IKK → IκB → NF-κB, care este esențială pentru activarea expresiei genelor inflamatorii. În mod interesant, alte două căi de semnalizare, p38 MAPK și ERK, nu au fost modificate, indicând faptul că Ac-SDKP interacționează selectiv cu calea NF-κB pentru a exercita efecte antiinflamatorii în celulele endoteliale [17].
Ac-SDKP ajută la menținerea calmului mucoasei vasculare și reduce „lipiciunea” acesteia în timpul inflamației. În plus, acesta previne cicatrizarea arterelor mari în hipertensiunea indusă de angiotensină II, chiar și fără a reduce presiunea în sine. La șobolanii tratați cu angiotensină II, Ac-SDKP a redus acumularea de colagen în aortă și a redus semnalele (ARNm al colagenului de tip I și III) care provoacă cicatrizarea. De asemenea, a redus supraactivitatea proteinei kinaza C, stresul oxidativ, ICAM-1 și intrarea macrofagelor în peretele vascular. Semnalele fibrozei au scăzut (mai puțină activitate TGF-β1 și Smad2), în timp ce inhibitorul natural al acestei căi (Smad7) a crescut. Tensiunea arterială și grosimea aortei au rămas ridicate, astfel încât aceste beneficii pentru peretele vascular s-au datorat mai degrabă efectelor tisulare directe decât modificărilor de presiune [18].
Ac-SDKP protejează, de asemenea, inima de leziunile provocate de radiații. La șobolanii care au primit radiații toracice direcționate, 18 săptămâni de Ac-SDKP au conservat funcția cardiacă, au redus acumularea de matrice extracelulară și fibroza, au redus afluxul de macrofage și moartea celulelor cardiace. Nivelul și eliberarea de Mac-2 (galectină-3), o proteină macrofagică responsabilă de fibroză, au scăzut, de asemenea. Ac-SDKP a fost observată în interiorul macrofagelor în apropierea nucleului celular și a împiedicat eliberarea de Mac-2 declanșată de radiații; atunci când fibroblastele nu aveau Mac-2, radiațiile au provocat semnale de cicatrizare mult mai slabe [19]. Aceasta ajută la menținerea vasculaturii și a țesutului cardiac mai sănătoase după iradiere prin reducerea inflamației și a formării cicatricilor.
Ac-SDKP pentru sănătatea plămânilor (pe baza studiilor pe animale)
Ac-SDKP a prezentat efecte antifibrotice mai puternice decât thymosin-β4 în modele pulmonare. În primul rând, în studiile de laborator utilizând celule pulmonare de la persoane cu fibroză pulmonară idiopatică (IPF), a încetinit creșterea excesivă a celulelor și a redus două semnale de fibroză induse de TGF-β: α-SMA și colagen. Între timp, la șoarecii cărora li s-a administrat
bleomicina pentru a induce leziuni pulmonare, thymosin-β4 a ajutat în stadiile incipiente (ziua 7)
prin reducerea inflamației și a cicatricilor timpurii, dar nu a oprit fibroza în
etapele ulterioare (ziua 14-21). Aceste constatări sugerează că Ac-SDKP blochează stadiile primare ale
cicatrizarea în celule și poate oferi beneficii mai stabile și de lungă durată
anti-fibrotic decât precursorul său, thymosin-β4 [20]. În plus, aceasta inhibă cicatrizarea pulmonară
asociate cu silicoza prin restabilirea KIF3A și oprirea semnalelor β-catenin. În special, în silicoză, nivelurile KIF3A au fost scăzute în probele pacienților
și în plămânii de șobolan. După restaurarea KIF3A, activitatea β-cateninei și a factorilor săi din aval
conducerea MRTF-A și SRF a scăzut, încetinind astfel transformarea epiteliilor în miofibroblaste
(EMyT) asociate cu cicatrizarea. Acest lucru a crescut în mod constant funcția KIF3A, ducând la o
a redus semnalizarea β-catenină/MRTF-A/SRF. Cu toate acestea, atunci când KIF3A a fost eliminat, Ac-SDKP a pierdut aceste
confirmând că KIF3A este esențială pentru acțiunea sa antifibrotică [21].
Într-un alt studiu, Ac-SDKP în combinație cu VIP atenuează modificările legate de BPOC cauzate de
fumatul de țigară la șoareci. A redus leziunile oxidative (niveluri mai scăzute de MDA), cicatricile
(niveluri mai scăzute de hidroxiprolină) și un factor cheie al fibrozei (niveluri mai scăzute de TGF-β).
În același timp, citokinele inflamatorii (TNF-α, IL-1β, IL-6) au scăzut și protecția s-a îmbunătățit
activitate antioxidantă (activitate SOD mai mare). În consecință, țesutul pulmonar sub microscop a arătat
mai puțină inflamație și mai puțină remodelare structurală. Combinația acestor substanțe a adus beneficii
efecte antioxidante, antiinflamatorii și antifibrotice într-un model de leziuni cauzate de
fum [22, 23]. Ac-SDKP a arătat, de asemenea, rezultate semnificative atât în prevenirea, cât și în tratamentul
fibroza pulmonară indusă de bleomicină. La șoarecii CD-1, Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) administrat din ziua 0
sau Ziua 7 a îmbunătățit supraviețuirea și a redus pierderea în greutate legată de bleomicină. În plus, plămânii
au prezentat mai puțină umflătură și mai puține celule imune invazive, mai sănătoase
structura țesutului și mai puțină fibroză: atât colorarea colagenului, cât și nivelurile de
colagen solubil. Din punct de vedere mecanic, semnalele pro-fibrotice au scăzut IL-
17 și TGF-β, iar α-SMA a scăzut, indicând mai puține miofibroblaste. În mod important, beneficiile
a apărut atât în programele timpurii (preventive), cât și în cele întârziate (terapeutice)
[24]. În plus, reduce fibroza pulmonară indusă de siliciu prin intermediul căii P-HSP27/SNAI1. U
silicoza la șobolani a dus la o creștere a P-HSP27, SNAI1, α-SMA și colagen I / III în țesutul pulmonar.
În schimb, Ac-SDKP - administrat fie pre-expunere, fie post-expunere - a redus toate aceste
și a redus numărul de celule pozitive atât pentru P-HSP27, cât și pentru α-SMA pe imagistică. Ce
important, administrarea sa la persoanele de control sănătoase nu a modificat expresia proteinei, sugerând că
este selectivă pentru plămânii bolnavi [25].
În plus, a demonstrat efecte puternice împotriva cicatricilor într-o serie de studii pe animale. Într-o meta-analiză
implicând 18 studii randomizate (428 animale, 2008-2021), a constatat că Ac-SDKP a redus
mai multe semnale de fibroză comparativ cu modelele netratate: α-SMA (SMD -2,44), colagen de tip I
(SMD -5,36), colagen de tip III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) și suprafața nodulului pulmonar
(SMD
-1.80); toate P<0.001. În plus, hidroxiprolina, un indicator chimic al colagenului, a suferit de asemenea o
schimbare semnificativă [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], în concordanță cu un impact asupra cifrei de afaceri
colagen. Aceste rezultate indică faptul că Ac-SDKP încetinește în mod constant fibroza în modelele de boală
plămânilor [26]. Într-un alt studiu, a redus nivelurile TGF-β și CTGF, inhibând cicatrizarea pulmonară asociată cu
siliciu la șobolani. Șobolanilor li s-a administrat siliciu pentru a induce fibroza și apoi
Ac-SDKP profilactic sau terapeutic (800 µg/kg/zi). Comparativ cu grupul de control cu
silicoză, plămânii tratați au prezentat o reducere semnificativă a nivelului proteinei TGF-β1 (la ~0,244 ±
0,016) și CTGF (la ~0,241 ± 0,017). În mod similar, nivelurile de ARNm au scăzut și ARNm CTGF a fost semnificativ mai mic comparativ cu grupurile model (P<0,05). În grupul
profilaxia, atât proteinele, cât și ARNm pentru TGF-β1 au fost mult sub nivelurile de la 8 săptămâni
modelul de silicoză (P<0,05). În cele din urmă, histologia pulmonară a confirmat mai puțină fibroză [27]. În plus,
Acesta inhibă acumularea de colagen și îmbunătățește structura plămânilor în silicoză. Șobolanii expuși la
Ac-SDKP fie după rănire (tratament), fie cu 48 de ore înainte de expunere
(profilaxie). În grupurile de tratament, comparativ cu modelele de silicoză, suprafața nodulilor de silicoză
a scăzut la 84,28% și 67,93%, hidroxiprolina la 70,89% și 58,18%, colagenul de tip I la 71,08% și 58,13%, o
Colagen de tip III la 80,13% și 70,70% (la punctele de timp respective). În grupurile de prevenire,
comparativ cu modelul de silicoză de 8 săptămâni, nodulii au scăzut la 61,13%, hidroxiprolina la
60,27%, iar colagenul de tip I și III la 40,13% și 65,77%. În consecință, colorarea HE și VG a arătat.
fibroză mai blândă. Acest lucru a redus atât conținutul de colagen, cât și cicatricile vizibile [28].
În plus, protejează plămânii și oasele prin calmarea căilor macrofage atunci când sunt expuse la
siliciu. La șobolani și în modele celulare, siliciul a activat TLR4 și RANKL, cauzând
pneumonia și resorbția osoasă de către osteoclaste. În schimb, tratamentul cu Ac-SDKP a inhibat semnalizarea
TLR4 și RANKL, a protejat elastina pulmonară, a redus inflamația pulmonară și a redus activarea
macrofage. În același timp, în os, Ac-SDKP a blocat diferențierea osteoclastelor și a ajutat
mențin densitatea și microarhitectura osoasă. Aceste rezultate indică o dublă protecție: plămâni mai sănătoși și
oase mai stabile în bolile legate de siliciu [29]. În plus, reduce cicatricile
plămânilor prin inhibarea maturării celulelor care formează cicatrici. TGF-β1 stimulează în mod normal celulele de susținere pulmonară
(fibroblaste) să se transforme în miofibroblaste și să producă colagen suplimentar. După administrare
Ac-SDKP înainte de TGF-β1, nivelurile de α-SMA și colagen au scăzut, în timp ce nivelurile de TGF-β1 și receptorul său, de asemenea
a scăzut. Ulterior, la șobolanii cu leziuni pulmonare induse de siliciu, administrarea de Ac-SDKP înainte de
sau post-expunere a scăzut nivelurile TGF-β1, semnalele RAS și activitatea SRF și a redus numărul de
miofibroblaste α-SMA-pozitive în nodulii pulmonari. Ca urmare, acumularea de
colagen, care s-a dovedit a proteja împotriva fibrozei [30, 31]. În plus, Ac-SDKP protejează mucoasa
alveolelor, împiedicând celulele epiteliale să se transforme în celule care formează
cicatrizarea. Sub influența semnalelor de deteriorare, cum ar fi silicoza și TGF-β1, nivelul markerilor scade
markerii epiteliali (E-cadherină, SP-A), în timp ce există o creștere a markerilor mezenchimali și
fibroză (vimentină, α-SMA, colagen I/III). Cu Ac-SDKP, această schimbare dăunătoare a fost inversată:
identitatea epitelială a fost păstrată, markerii de fibroză au scăzut și calea TGF-β1/ROCK1 a fost
slăbit. În consecință, suprafața alveolară delicată a rămas mai aproape de normal și
mai puțin predispuse la cicatrizare [32]. În plus, ameliorează stresul „fabricii de proteine” și moartea celulară în
celulele alveolare, ceea ce, la rândul său, reduce cicatricile pulmonare. Când siliciul lovește,
celulele prezintă semnale ridicate de stres ER (GRP78, PERK fosforilat și eIF2α), CHOP și caspase-
12 și multe celule mor. Datorită Ac-SDKP - precum și a blocantului stresului ER 4-PBA - acești markeri
stresul a scăzut, mortalitatea celulară a scăzut în testele cu celule și la șobolani, iar colagenul din plămâni
a scăzut. În general, prin calmarea căii PERK/eIF2α/CHOP și a caspazei-12, Ac-
SDKP ajută la protejarea stratului epitelial și încetinește progresia fibrozei [33].H2. Ac-SDKP pentru sănătatea rinichilor (pe baza studiilor pe animale)
Ac-SDKP protejează rinichiul în lupus fără scăderea tensiunii arteriale. Nakagawa et al (2017)
a arătat că la șoarecii NZBWF1 predispuși la lupus, a păstrat filtrele renale (mai puțină scleroză
glomeruli) și a redus daunele globale fără a reduce sistola
tensiunea arterială. Apariția hipertensiunii severe, a albuminei în urină și a morții premature
au apărut mai târziu cu utilizarea Ac-SDKP, dar aceste întârzieri nu au fost semnificative din punct de vedere statistic
[34]. Această substanță protejează, de asemenea, funcția renală în timpul stresului salin. Worou et al (2015)
au studiat șobolani Dahl sensibili la sare care au fost tratați timp de șase săptămâni cu o doză de 800 sau 1600
µg/kg/zi. Tensiunea arterială a continuat să crească ca urmare a dietei cu sare, dar rinichii au arătat mai puțin
inflamație, mai puțină fibroză și filtre mai sănătoase. Doar doza mai mare a redus nivelurile de albumină în
urină la șobolanii sensibili la sare. Pentru tulpina mai rezistentă (SS13BN), ambele doze
a prevenit scurgerea albuminei și deteriorarea structurală [35]. Acest lucru indică faptul că efectul protector
a fost independentă de tensiunea arterială. Peptida reduce, de asemenea, leziunile renale cauzate de
sistemul imunitar în lupus. Liao et al (2015) au constatat că, pe o perioadă de 20 de săptămâni, pacienții tratați cu
Șoarecii predispuși la lupus au avut o funcție renală mai bună, chiar dacă nivelurile de autoanticorpi lupus nu au
s-au schimbat. Rinichii conțineau mai puține celule imune invazive, cum ar fi macrofagele și
Semnalele inflamatorii precum citokinele și chemokinele au fost mai scăzute, iar activarea proteinelor complementului
(C5-9), RANTES, MCP-5 și ICAM-1 a fost inhibată. Ca urmare, funcția de filtrare a fost păstrată și
deteriorarea microscopică a fost redusă [36].
Într-un alt studiu, acesta previne leziunile renale legate de hipertensiune arterială, în ciuda
tensiune arterială ridicată persistentă. Rhaleb et al (2011) au arătat că la șoarecii tratați cu sare
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/zi timp de 12 săptămâni) a redus cicatrizarea renală (colagen),
extinderea matricei filtrului și afluxul de monocite/macrofage, în timp ce tensiunea arterială
a rămas crescută. În mod important, nivelurile de albumină urinară s-au normalizat, de la 41 ± 5 µg la 13 ±
3 µg per 10 g greutate corporală pe zi, apropiindu-se de nivelurile de control - și pierderea nefrinei (un element cheie
proteine de filtrare gap) a fost parțial restaurată [37]. În consecință, Ac-SDKP a protejat
bariera de filtrare și reducerea cicatricilor indiferent de tensiunea arterială. În plus, protejează împotriva cicatricilor și
disfuncția renală indusă de diabet. Shibuya et al (2005) au arătat că la șoarecii db/db cu diabet
Tipul 2 administrarea de opt săptămâni a Ac-SDKP prin minipompe a dus la o creștere de aproximativ trei ori
creșterea concentrațiilor plasmatice de Ac-SDKP fără nicio modificare a nivelului de zahăr din sânge. Ca urmare, au fost prevenite următoarele
Edem glomerular, proliferare excesivă a matricei mezangiale și acumulare de
matricea extracelulară, iar concentrațiile plasmatice de creatinină s-au apropiat de normal. Albuminurie
de asemenea, a scăzut, deși scăderea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Din punct de vedere mecanic, a blocat
Smad3 înainte de a intra în nucleul celular, reducând astfel semnalizarea TGF-β/Smad
asociate cu fibroza [38]. În plus, Ac-SDKP reduce cicatrizarea renală în diabet și reprezintă un
beneficiu suplimentar față de inhibarea ACE. Castoldi et al (2013) au indus diabet la
șobolani și apoi li s-au administrat Ac-SDKP (1 mg/kg/zi), ramipril (3 mg/kg/zi), ambele medicamente împreună sau
placebo. În primul rând, șobolanii cu diabet zaharat netratați au dezvoltat niveluri ridicate de zahăr din sânge, mai mari
concentrația de albumină urinară (albuminurie), fibroză renală și niveluri reduse de nefrin în glomeruli. În cazul utilizării
Ac-SDKP singur, fibroza renală a scăzut, dar albuminuria nu s-a îmbunătățit. În cazul
utilizarea ramiprilului, atât albuminuria, cât și fibroza au scăzut, iar nivelurile nefrinei au fost
restaurat. În mod important, combinația de Ac-SDKP cu ramipril a produs o reducere mai mare a fibrozei decât ramiprilul singur
ramipril, deși albuminuria nu s-a îmbunătățit în continuare. Ac-SDKP reduce fibroza în nefropatie
diabet zaharat și sporește protecția antifibrotică a inhibitorilor ECA fără beneficii suplimentare în
gradul de albuminurie [39].
Interesant, Zhang et al (2022) au dezvoltat un hidrogel cu rețea dublă bio-inspirat compus din
gelatină și curcumină-zinc, acoperite cu DOPA și funcționalizate cu Ac-SDKP imobilizat. Sistemul
a fost conceput pentru a depăși limitările medicamentelor libere, inclusiv solubilitatea redusă,
absorbție și stabilitate. Aplicare in vivo în rinichi de șobolan parțial nefrectomizați
a arătat că hidrogelul a redus consistent fibroza locală, a promovat angiogeneza și
a stimulat formarea de noi tubuli renali. Testarea materialelor a confirmat caracterul adecvat
porozitate, rezistență mecanică și biocompatibilitate, confirmând în continuare potențialul său
terapeutice [40]. Studiile comparative evidențiază, de asemenea, efectele distincte și dependente de stadiu ale
thymosin-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) au utilizat modele de obstrucție ureterală unilaterală în
Șoareci de tip wild și excluși din gena PAI-1 pentru evaluarea Ac-SDKP, Tβ4 și Tβ4 în combinație cu
inhibitor de prolyl oligopeptidază (POP). Ac-SDKP a redus în mod constant fibroza în ambele
genotipuri, care au prezentat depuneri mai mici de colagen și fibronectină, mai puține celule activate
miofibroblastelor și macrofagelor și a redus semnalizarea pro-fibrotică [41]. În plus, Wang și
et al (2010) au arătat că Ac-SDKP a inhibat inflamația renală și fibroza indusă de obstrucție. U
Șobolani cu obstrucție ureterală unilaterală Tratamentul de 14 zile a redus cicatrizarea
modificări tubulointerstițiale și inflamatorii la examinarea histologică. Peptida a redus infiltrarea macrofagelor
Rinichi (ED-1) și a redus nivelul proteinelor MCP-1, NF-κB, α-SMA și TGF-β1 în celule
celulele tubulare și interstițiale. Expresia genelor MCP-1 și TGF-β1 a fost, de asemenea, redusă, ceea ce
indică faptul că a redus atât mișcarea factorilor inflamatori, cât și activarea matricei
matricea extracelulară, care sunt factori-cheie ai fibrozei renale [42]. Mai mult
dovezile provin din modele de hipertensiune arterială cu leziuni renale cronice. Liao și colab.
(2010) au administrat Ac-SDKP la o doză de 800 µg/kg/zi șobolanilor după nefrectomia 5/6, înainte de leziune
(prevenire) sau după deteriorare (inversare). În ciuda hipertensiunii persistente și a hipertrofiei stângi
tratamentul a redus albuminuria, a redus infiltrarea macrofagelor și a scăzut nivelul de
colagen renal în ambele grupuri. Pierderea nefrinei în glomeruli a fost, de asemenea, parțial
conservate sau restaurate, sugerând o integritate îmbunătățită a barierei de filtrare. Aceste rezultate
subliniază faptul că peptida a oferit protecție renală atât în stadiile incipiente, cât și în cele avansate ale
boală, în principal prin efecte antiinflamatorii și antifibrotice, mai degrabă decât prin controlul
tensiunea arterială [43].
În cazul hipertensiunii cu aldosteron și sare, peptida a redus cicatricile atât în inimă, cât și în
și rinichi fără a afecta tensiunea arterială. Peng et al (2001) au studiat șobolani cărora li s-a îndepărtat un rinichi,
cărora li s-a administrat aldosteron și sare timp de șase săptămâni. Acest tratament a crescut tensiunea arterială, a mărit inima și
rinichi și a crescut cantitatea de țesut cicatricial (colagen) împreună cu markerii de creștere celulară (PCNA).
Administrarea Ac-SDKP, în special la doza mai mare de 800 µg/kg/zi, a redus semnificativ cantitatea de colagen și
PCNA într-o manieră dependentă de doză. În mod important, tensiunea arterială și extinderea organelor au rămas
neschimbată, în timp ce o doză mai mică (400 µg/kg/zi) a oferit beneficii parțiale [44]. W
Pentru boala renală mediată imun, peptida a îmbunătățit funcția renală și a redus
fibroză. Omata et al (2006) au tratat șobolani cu nefrită anti-GBM prin inițierea 14
zile de la debutul bolii, administrând Ac-SDKP la o doză de 1 mg / kg / zi timp de patru săptămâni. W
Comparativ cu animalele netratate, a scăzut nivelul proteinelor urinare, a redus concentrațiile de uree
și a creatininei plasmatice și îmbunătățirea clearance-ului creatininei. Analiza țesuturilor a arătat mai puțină scleroză
glomeruloscleroza și fibroza interstițială. Din punct de vedere mecanic, acesta a redus
nivelurile de fibronectină, colagen și TGF-β1, scăderea semnalizării Smad2, creșterea Smad7 și scăderea
acumularea de macrofage în țesutul renal [45]. În diabet, peptida a blocat cicatrizarea renală,
prevenirea transformării celulelor vaselor de sânge în celule care formează cicatrici. Nagai et al.
(2014) a arătat că Ac-SDKP a restabilit căile naturale de protecție, inclusiv microARN let-7 și semnalizarea
FGF receptor, care au fost inhibate de diabet. Ca urmare, a redus fibroza și
tranziția endotelială la mezenchimală (EndMT). În mod important, combinația sa cu un inhibitor ECA a îmbunătățit
protecția renală chiar mai mult decât inhibarea ACE singură [46].
Într-un alt studiu, peptida a restabilit metabolismul renal sănătos și a redus fibroza. Srivastava et al.
(2020) au comparat inhibitorii ACE, ARB, Ac-SDKP și combinațiile lor la șoarecii cu diabet. Ei au blocat
de asemenea, formarea sa naturală cu inhibitorul de proline oligopeptidază (POPi). Rezultate
a arătat că Ac-SDKP mediază efectele inhibitorilor ACE prin reprogramarea
metabolismul renal: SIRT3 a fost restabilit, oxidarea mitocondrială a acizilor grași a fost îmbunătățită și
utilizarea anormală a glucozei a fost redusă. În schimb, POPi a redus nivelurile naturale,
fibroza accelerată și echilibrul metabolic perturbat. În mod important, inhibitorii ECA (dar nu și ARB)
a restabilit parțial nivelurile sale și a redus fibroza. Atât inhibitorii ACE, cât și Ac-SDKPs
a scăzut transformarea mezenchimală și nivelurile reduse de colagen I și fibronectină în rinichi
diabet [47].
În terapia cancerului, analogul Ac-SDKP a ajutat la conservarea celulelor sanguine în timpul chimioterapiei. Carde și
et al (1992) au testat seraspenida într-un studiu dublu-orb, încrucișat de fază I-II care a implicat 53
pacienții care au primit citarabină sau ifosfamidă. Comparativ cu perioadele de control, pacienții tratați cu
seraspenid a avut o mai bună protecție a celulelor din sângele periferic împotriva toxicității chimioterapiei. Acesta a fost
bine tolerate și nu au prezentat efecte adverse. Aceste rezultate sugerează că peptidele
similar cu Ac-SDKP poate proteja măduva osoasă în timpul tratamentului citotoxic [48]. În altă
studiul, peptida nu a redus toxicitatea sângelui, dar a fost sigură. Cappelaere et al (1995) au examinat
84 de pacienți cu carcinom cu celule scuamoase avansat care au primit carboplatină și o doză continuă de
5-fluorouracil, împreună cuplacebo sau goralatidă (Ac-SDKP) la o doză de 12,5 sau 62,5 µg/kg/zi. Pe parcursul a 221 de cicluri de chimioterapie
nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește cele mai scăzute valori ale hemogramei pentru leucocite, granulocite, trombocite
sânge sau hemoglobină între grupuri. Durata toxicității a rămas, de asemenea, neschimbată. Cu toate acestea,
anemia și limfopenia au fost mai frecvente cu utilizarea goralatidei. În general, medicamentul
a fost bine tolerat, dar la aceste doze nu a prevenit pierderea de celule sanguine asociată cu
chimioterapie [49].
Atât în diabetul de tip 1, cât și în cel de tip 2, peptida a îmbunătățit cicatrizarea și funcția renală. Nitta și
et al (2016) au tratat șoarecii CD-1 cu diabet de tip 1 indus prin streptozotocin și șoarecii db/db cu
diabet de tip 2, folosind Ac-SDKP oral, imidapril (inhibitor ACE) sau ambele medicamente împreună. Tratamentul
oral, atât singur, cât și în combinație, a redus scleroza glomerulară și
fibroză tubulointerstițială. Nivelurile plasmatice ale cistatinei C, care sunt crescute în boală
rinichilor, au revenit la niveluri normale. Toate terapiile au restabilit microARN-urile suprimate
anti-fibrotice (miR-29 și let-7), cu cea mai mare îmbunătățire observată în grupul de
care au primit tratament combinat. Concentrațiile de peptide urinare au fost cele mai ridicate în grupul care a primit
tratament combinat, indicând o îmbunătățire a expunerii sistemice [50]. În cazul bolilor
rinichi imun-mediate a scăzut nivelul proteinelor urinare și a redus inflamația și
fibroză. Tan et al (2012) au administrat MRL/lpr 1,0 mg/kg/zi timp de 8 săptămâni la șoareci cu lupus. W
Comparativ cu șoarecii cu lupus netratați, șoarecii care au primit peptida au avut mai puțină proteinurie și
o funcție renală mai bună. Țesutul renal conținea mai puține celule T și macrofage infiltrate. Sub
mecanic, a existat o reducere a activării NF-κB și a producției de TNF-α, precum și o
reducerea markerilor pro-fibrotici (TGF-β1, α-SMA și fibronectină). Fosforilarea Smad2/3
a fost inhibată, iar Smad7 a crescut. În mod important, depunerea de complexe nu s-a modificat
imunologice și de anticorpi anti-dsDNA, sugerând că beneficiile s-au datorat mai degrabă
reducerea inflamației și a fibrozei decât din modificarea formării anticorpilor [51].
În cazurile de obezitate și de aport ridicat de sare, a protejat rinichii, reducând inflamația, fibroza, o
Chiar și tensiunea arterială. Maheshwari și colab. (2018) au studiat șobolanii Zucker slabi (ZL) și Zucker obezi (ZO)
hrănite timp de 8 săptămâni cu sare normală (0,4%) sau sare ridicată (4%), cu un subgrup de
ZO a primit
1,6 mg/kg/zi. Conținutul ridicat de sare a agravat inflamația și fibroza renală în ambele grupuri, cu
prin care șobolanii obezi au prezentat cea mai severă infiltrare a macrofagelor (87,8 ± 10,8 versus 19,14
± 1,5 celule/mm² la șobolanii slabi). Tratamentul a redus infiltrarea macrofagelor la obezi
la 32,18 ± 2,4 celule/mm² (P<0,05) și a redus scleroza glomerulară, o
de asemenea, fibroză interstițială atât în cortex, cât și în măduvă (P<0,05). Tensiunea arterială sistolică în
șobolani obezi hrăniți cu sare a scăzut de la 164 ± 6,9 la 144,05
± 14,1 mmHg (P = 0,004). Albuminuria a fost mai mare la șobolanii obezi decât la șobolanii slabi, dar nu a fost afectată de
semnificativ modificată de aportul de sare sau de tratament [52].
Ac-SDKP pentru sănătatea creierului și a nervilor (pe baza studiilor pe
animale)
Protecție în modele de boală Parkinson
Această peptidă ajută la protejarea neuronilor producători de dopamină și susține îmbunătățirea abilităților motorii și a memoriei în
Modele de boală Parkinson. Kamarehei și Zahednasab (2025) au fost primii care au demonstrat în experimente
că pretratamentul celulelor nervoase SH-SY5Y cu 20 nM din această peptidă
le-a protejat de 6-OHDA, o toxină utilizată frecvent pentru a imita boala Parkinson. W
la șobolani, doze zilnice de 800 µg/kg după afectarea creierului cu 6-OHDA au conservat
mai mulți neuroni de dopamină și a redus moartea celulară prin scăderea activității caspazei-3 și
caspase-12. șobolanii tratați au prezentat, de asemenea, o coordonare motorie îmbunătățită, o memorie îmbunătățită
spațiale și mai puține simptome de anxietate și depresie. Din punct de vedere mecanic, beneficiile s-au datorat
Reducerea stresului oxidativ, atenuarea stresului reticulului endoplasmatic (ER) și reducerea
semnale inflamatorii în creier, care promovează supraviețuirea și regenerarea neuronală [53].
Regenerarea după leziuni ale măduvei spinării
De asemenea, accelerează recuperarea și redirecționează inflamația către vindecare după leziuni ale coloanei vertebrale
vertebrală. Hashemizadeh et al (2022) au administrat 0,8 mg/kg subcutanat șobolanilor Wistar o dată
zilnic timp de șapte zile, începând la două sau șase ore după leziunea măduvei spinării
cauzate de scăderea în greutate. Comparativ cu animalele netratate, șobolanii supuși la
și-au recăpătat capacitatea de a merge mai bine, au pierdut mai puțini neuroni motori și au avut niveluri mai scăzute de
TNF-α (un semnal pro-inflamator) și caspaza-3. În același timp, nivelurile de ARNm ale CD206, un semnal pro-
macrofage vindecătoare M2. Examinarea țesuturilor a arătat zone mai mici de leziuni. În general,
a dus la o schimbare a răspunsului imun de la activitatea nocivă de tip M1 la
Activitatea de protecție de tip M2, cu beneficii atât funcționale, cât și structurale [54].
Protecție după leziuni cerebrale traumatice (TCC)
Ac-SDKP ajută la protejarea creierului și promovează repararea creierului atunci când este administrat imediat după leziune. Zhang
et al (2017) au indus leziuni corticale controlate la șobolani și le-au administrat acest compus (0,8
mg/kg/zi) prin minipompă timp de trei zile, începând la o oră după leziune. Din ziua 7 până în ziua 35
rezultatele testelor senzorial-motorii s-au îmbunătățit, iar în zilele 33-35 învățarea spațială a fost, de asemenea
mai bine comparativ cu grupul de control (p < 0,05). Până la sfârșitul studiului, dimensiunea
deteriorarea cortexului cerebral și pierderea neuronilor hipocampali, în timp ce vasele de sânge cresc,
formarea de noi neuroni și densitatea spinilor dendritici au fost mai mari. Tratamentul precoce
a redus, de asemenea, acumularea de fibrină și a atenuat activarea celulelor imune. Teste
mecanică a arătat că blocarea semnalizării TGF-β1/NF-κB a explicat în mare măsură efectul
antiinflamatoare [55].
Beneficii în cazul unei boli similare sclerozei multiple (SM)
De asemenea, reduce stresul cerebral și inflamația în modelele de scleroză multiplă. Pejman și colab.
(2020) a supus șoarecii C57BL/6 la encefalomielită autoimună experimentală
endocardita vertebrală (EAE). De obicei, EAE crește markerii de stres ER (caspaza-12, CHOP, PDI), stresul
oxidarea și afluxul de celule imune în hipocampus. Odată cu tratamentul, nivelurile de caspază-12 și
CHOP în oligodendrocite a scăzut, activarea caspase-3 a scăzut, oxidarea ROS a scăzut și
peroxidarea lipidică, îmbunătățirea capacității antioxidante și scăderea nivelului de IL-6/IL-1β.
Scanările cerebrale au confirmat mai puține leziuni ale hipocampusului și mai puține infiltrații de celule
sistemul imunitar, indicând o progresie mai lentă a bolii [56].
Ac-SDKP pentru sănătatea ficatului (pe baza studiilor privind
animale)
Încetinirea cicatricilor hepatice induse de substanțe chimice
Peptida Ac-SDKP ajută la protejarea ficatului de leziunile chimice prin reglarea
un control cheie al genelor și un comutator al căilor de creștere. Wei et al. (2022) au studiat șobolanii cu leziuni ale
ficatului cauzate de tetraclorura de carbon (CCl₄) și a constatat mai puțină moarte a celulelor stellate -
celulele majore care formează cicatrici în ficat. Fibroza a fost, de asemenea, redusă. Testele
mecanică a arătat că tratamentul a redus nivelurile de WTAP, o enzimă care adaugă markeri m⁶A La
ARN. Această modificare a stabilizat ARN-ul Ptch1 și a ajustat activitatea căii Hedgehog, principala
factorul de cicatrizare. În general, rezultatele evidențiază efectul
anti-fibrotic prin intermediul căii WTAP/m⁶A/Ptch1, care reglează semnalizarea Hedgehog [59].
H3. Protecție împotriva fibrozei cauzate de obstrucția biliară
Ac-SDKP protejează, de asemenea, ficatul atunci când cicatrizarea este cauzată de blocarea canalelor biliare.
Zhang et al (2012) au utilizat modelul de ligatură a canalului biliar (BDL) la șobolani și
le-au supus unui tratament continuu timp de două săptămâni. Comparativ cu animalele netratate, cele care
au primit peptida, au inhibat semnalizarea TGF-β1 și au prezentat niveluri mai scăzute ale markerilor asociați cu
celule stellate activate (α-SMA, FSP-1). A existat, de asemenea, o scădere a expresiei genelor
enzimele legate de colagen (Col I, Col III) și de turnover (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Markerii sanguini
legate de funcția hepatică s-au îmbunătățit, iar ALT, AST, bilirubina și timpul de protrombină s-au apropiat
la normal. La prepararea țesuturilor, au fost observate mai puține mastocite, mai mici
acumularea de colagen și o reducere generală a fibrozei și inflamației [60].
H3. Menținerea semnalelor naturale de apărare și reparare
Ajută ficatul să își mențină rezistența naturală în timpul daunelor chimice prelungite.
Chen et al (2010) au constatat că, în cazul expunerii continue la CCl₄ Nivelul natural al peptidei a scăzut odată cu trecerea
timp. Înlocuirea prin perfuzie (800 µg/kg/zi timp de opt săptămâni) a menținut nivelul de
linia de bază și reducerea leziunilor hepatice, a inflamației și a fibrozei. Nivelurile enzimelor hepatice
în sânge a scăzut, numărul de celule inflamatorii a scăzut CD45⁺, iar depozitele de colagen și α-SMA au scăzut. Semnalele pro-fibrotice, cum ar fi TGF-β1 și fosfo-
Smad2/3, au scăzut, în timp ce semnalele legate de reparare, BMP-7 și phospho-Smad1/5/8,
a crescut. În testele celulare, a blocat direct activarea celulelor stellate,
confirmând un efect anti-fibrotic la nivel celular [61].
H2. Ac-SDKP pentru repararea pielii și a țesuturilor (pe baza studiilor pe
animale) H3. Adeziv cutanat hidrogelic pentru accelerarea vindecării și
reducerea cicatricilor
Un adeziv special pentru piele pe bază de celuloză (Dopa-OCMC-PAA, comparativ cu OCMC-PAA) a fost
formulate pentru a transporta și elibera Ac-SDKP. Ambele versiuni au prezentat profiluri bune de umflare și
descompunere, rezistență mecanică ridicată și utilizare sigură cu celule, dar cel mai bun
au fost obținute de Dopa-OCMC-PAA. La șoarecii cu hemoragie hepatică, acest lipici s-a oprit mai rapid
sângerare. În testele efectuate pe fibroblaste, s-au constatat niveluri crescute ale enzimelor responsabile pentru remodelare
țesuturilor (MMP-1 și MMP-3), reducând în același timp activitatea genelor de colagen. La iepurii cu țesut îngroșat
cicatrici pe urechi Dopa-OCMC-PAA combinat cu o peptidă a redus scorurile cicatricilor, a scăzut numărul de
celule, a îmbunătățit structura colagenului și a prezentat din nou niveluri mai ridicate de MMP-1/MMP-3 cu mai puțin
activitatea genei de colagen. În rezumat, aceste rezultate au arătat o mai bună vindecare a rănilor și mai puține cicatrici [62].
H3. Aplicarea topică îmbunătățește supraviețuirea și repararea pielii
În intervențiile chirurgicale cu lambou cutanat la șobolani (abdominal și dorsal), injecțiile cu Ac-SDKP în
de 5 µg/kg de două ori pe zi timp de trei zile a crescut rata de supraviețuire a pielii sănătoase. Suprafața de piele vie
a crescut de la 50,9 ± 19,3% la 66,4 ± 7,5% pentru lambourile abdominale și de la 53,4 ± 4,2% la 74,7 ±
6.6% pentru lambourile dorsale. Pentru țesutul cutanat deteriorat de UVB
aplicarea topică a îmbunătățit ratele de supraviețuire. De asemenea, aplicarea topică a accelerat creșterea
piele nouă, niveluri crescute de keratină 14 (un marker al celulelor care formează pielea) și niveluri crescute de
fibronectina, demonstrând rolul său în dezvoltarea și repararea vasculară [63].
H3. Protejarea formării sângelui în timpul chimioterapiei
La șoarecii care primesc medicamentul de chimioterapie doxorubicină, administrarea de Ac-SDKP la o doză de 2,4
µg/zi (continuu sau divizat) începând cu 48 de ore înainte de tratament a scăzut
și a protejat celulele stem responsabile de formarea sângelui (LTRC, CFU-S, HPP-CFC și
CFU-GM). Adăugarea de G-CSF a accelerat și mai mult recuperarea de CFU-GM. De o importanță cheie a fost momentul
administrare - pentru a proteja împotriva deteriorării pe termen scurt a măduvei și a pierderii de celule pe termen lung
celulele stem, a fost necesar să se înceapă administrarea înainte de chimioterapie [64].
H3. Activitate anti-fibrotică mai puternică datorită analogilor îmbunătățiți și a combinației de inhibitori
ACEÎn experimentele cu fibroblaste pulmonare, forma rezistentă la ACE a Ac-SDKP a redus semnalele
cicatrizarea (TGF-β/Smad3) și acumularea de colagen mai bine decât forma naturală. Extras prescurtat
(Ac-DKP) a avut doar un efect slab și a fost degradat lent de ACE. În combinație cu inhibitori
Peptida ACE a inhibat hidroxiprolina (un marker de colagen) mai mult decât singură, arătând mai puternic
acțiune și potențial clinic. În doze care variază de la 10-⁶ până la 10-¹⁷ M Atât thymosin-β4 (Tβ4), cât și peptida
reducerea creșterii mastocitelor (de preferință la o doză de 10-¹⁴ M ) și a provocat schimbări extraordinare
Nuclear legat de oprirea ciclului celular. În concentrație 10-⁸ M De asemenea, au declanșat
eliberarea de substanțe chimice din mastocite (degranulare), peptida prezentând
acțiune mai puternică (~89%) decât Tβ4 (~57%). Alte fragmente Tβ4 nu au prezentat niciun efect, ceea ce
demonstrează că efectul a fost specific pentru Tβ4 intact și peptidă [65, 66].
H2. Doza de Ac-SDKP
În studiile preclinice, Ac-SDKP este cel mai frecvent administrat subcutanat prin intermediul unei minipompe în
doză de aproximativ 0,8 mg/kg/zi pentru a reduce fibroza și inflamația în inimă/vasculatură și
rinichii. În studiile pe șoareci după infarct miocardic, o doză de 1,6 mg/kg/zi este uneori utilizată pentru
pentru a oferi protecție timpurie. În creier/neuronii în cicluri scurte care încep în câteva
ore după leziune, se utilizează de obicei o doză de aproximativ 0,8 mg/kg/zi timp de 3-7 zile. În studiile
Pretratarea celulară cu o doză de aproximativ 10 nM este obișnuită. În ficat, în protocoale
antifibroticele sunt adesea administrate la o doză de aproximativ 0,8 mg/kg/zi în timpul traumatismelor cronice. W
Plămânii în modelul de bleomicină au utilizat o doză de 0,6 mg / kg intraperitoneal cu doze repetate,
începând cu ziua 0 sau ziua 7. În cazul reparării pielii/plăgii, doza topică
incluse 5 µg/kg per injecție de două ori pe zi timp de 3 zile sau hidrogeluri care conțin peptide
pentru eliberare locală. În hematologie/îngrijirea măduvei osoase, se utilizează doze foarte mici
micrograme, cum ar fi 2,4 µg/zi la șoareci înainte de chimioterapie și tratamente scurte de µg/kg/zi la
studii clinice timpurii.Referințe
1. Wang, W., Jia, W. și Zhang, C. (2022). Rolul axei Tβ4-POP-Ac-SDKP în fibroza organelor. Revista internațională de științe moleculare, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP reduce mortalitatea și riscul de ruptură cardiacă după infarctul miocardic acut. PLoS Unul, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. și Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP inversează fibroza cardiacă la șobolanii cu hipertensiune vasculară renală. Hipertensiune arterială, 42(6), 1164- 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. și Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP inversează inflamația și fibroza la șobolanii cu insuficiență cardiacă după infarctul miocardic. Hipertensiune arterială, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. și Rhaleb, N. E. (2004). Efectele antifibrotice ale Ac-SDKP și inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei în hipertensiune arterială. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. și Carretero, O. A. (2001). Efectele N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei asupra sintezei ADN și a colagenului în fibroblastele cardiace de șobolan. Hipertensiune arterială, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. și Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina previne remodelarea cardiacă și disfuncția indusă de galectina-3, o lectină care reglează adeziunea/creșterea la mamifere. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologia inimii și a circulației, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. și Carretero, O. A. (2001). Efectele pe termen lung ale N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei asupra depunerii de colagen ventricular stâng la șobolanii cu hipertensiune arterială cauzată de afectarea a doi rinichi și clamparea unuia dintre ei. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potențialul terapeutic al thymosin beta4 și al derivatului său N-acetil-seril- aspartil- lizil-prolină (Ac-SDKP) în tratamentul inimii după infarctul miocardic. Revista americană de medicamente cardiovasculare : medicamente, dispozitive și alte intervenții, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2013). N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro inhibă activarea metaloproteinazei matriceale de către interleukina-1β în fibroblastele cardiace. Pflügers Archiv - European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. și Carretero, O. A. (2012). Tratamentul cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină previne miocardita autoimună experimentală la șobolani. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina reduce reticularea colagenului cardiac și inflamația la șobolanii hipertensivi induși de angiotensină II. Știință clinică, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. și Rhaleb, N. E. (2019). Tratamentul cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină protejează inima de leziuni miocardice excesive și insuficiență cardiacă la șoareci. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. și Stella, A. (2009). Prevenirea fibrozei miocardice prin N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină la șobolanii diabetici. Știință clinică, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. și Pokharel, S. (2018). Efectele unei noi peptide Ac- SDKP asupra leziunilor endoteliale coronariene induse de radiații și a fluxului sanguin miocardic în repaus. Cardio-Oncologie, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. și Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP atenuează stresul stimulat de ER
producția de colagen în fibroblastele cardiace prin inhibarea expresiei NF-κB pentru
prin CHOP. Frontiere în farmacologie, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. și Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP inhibă expresia ICAM-1 indusă de TNF-α în celulele endoteliale
prin inhibarea kinazei IκB și activarea NF-κB. Jurnalul American de Fiziologie - Inimă și
Fiziologia circulației, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. și Carretero, O. A. (2008).
Prevenirea fibrozei aortice cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină în hipertensiune arterială
indusă de angiotensina II. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 295(3),
H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. și Pokharel, S. (2018). Peptida mică Ac-SDKP inhibă cardiomiopatia indusă de radiații. Circulation: Insuficiență cardiacă, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. și
Vancheri, C. (2015). Efectele thymosinei β4 și ale fragmentului său N-terminal Ac-SDKP asupra fibroblastelor umane.
Plămânii tratați cu TGF-β- și într-un model de fibroză pulmonară indusă de bleomicină la șoarece.
Avizul experților privind terapia biologică, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. și Yang, F. (2023). Ac-SDKP promovează inhibarea mediată de KIF3A a β-cateninei
prin intermediul unui mecanism ciliar pentru a reduce transformarea indusă de siliciu
epitelial-miofibroblastic. Biomedicină și Farmacoterapie, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. și Athari, S. S. (2022). Efectele imunomodulatoare ale N-acetil-
seril-aspartil-prolina și peptida intestinală vasoactivă asupra fiziopatologiei obstrucției cronice
boli pulmonare. Farmacologie fundamentală și clinică, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. și Xu, H. (2020).
Sinteza și identificarea unei noi peptide, Prolina Ac-SDK (biotină), care poate induce efectele
anti-fibrotic la șobolanii care suferă de silicoză. Proiectarea, dezvoltarea și terapia medicamentelor, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Efectele preventive și terapeutice ale unui fragment N-terminal
Thymosin β4 Ac-SDKP într-un model de fibroză pulmonară indusă de bleomicină. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. și Deng, H. J. (2022). Efectul reglator al Ac-
SDKP pe calea fosforilată a proteinei de șoc termic 27/SNAI1 la șobolanii cu silicoză. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. și Deng, H. J. (2023). Meta-analiză
Inhibarea fibrozei pulmonare de către Ac-SDKP în modelele animale. Zhonghua Lao Dong Wei
S h e n g Zhi Ye B i n g Za Z h i , 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. și Wu, K.-F. (2009). [Antifibrotic
acțiune a N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei prin reglarea expresiei factorului de creștere transformant
creștere beta și factorul de creștere a țesutului conjunctiv la șobolanii cu silicoză]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. și Li, Q. (2008). [Efect antifibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lizil-
proline în plămânii șobolanilor cu silicoză]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. și Xu, H. (2021). Ac-SDKP atenuează activarea macrofagelor
osteoclastelor pulmonare și osoase la șobolanii expuși la siliciu prin inhibarea
Căile de semnalizare TLR4 și RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. și Wang, R. (2012).
O nouă țintă anti-fibrotică a Ac-SDKP: inhibarea diferențierii miofibroblastelor în plămâni
șobolani cu silicoză. PLoS Unul, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. și Yang, F. (2016). α-tubulina acetilată reglementată de N-acetil-seril-aspartil-lizil-
prolinei (Ac-SDKP) exercită un efect anti-fibrotic în fibroza pulmonară la șobolan indusă de
prin siliciu. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. și Yang, F. (2016). Efectele protectoare ale Ac-
SDKP pe celulele epiteliale foliculare prin inhibarea EMT prin intermediul căii
TGF-β1/ROCK1 în silicoză la șobolani. Toxicologie și farmacologie aplicată, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. și Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina (Ac-SDKP) ameliorează fibroza silicotică
prin inhibarea apoptozei celulelor epiteliale alveolare de tip II prin
medierea stresului reticulului endoplasmatic. Toxicologie și farmacologie aplicată, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. și Carretero, O. A. (2017). Efectele N-acetil-seril-asparil-lizil-prolinei asupra tensiunii arteriale,
afectarea renală și mortalitatea în lupusul eritematos sistemic. Rapoarte fiziologice, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. și
Carretero, O. A. (2015). Efectele protectoare ale N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei asupra rinichiului la șobolani
Dahl sensibil la sare. Hipertensiune arterială, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HIPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2015). N-Acetil-Seril-Aspartyl-Lysyl-Proline: mecanisme de protecție.
Rinichi într-un model de șoarece de lupus eritematos sistemic. Jurnalul American de Fiziologie-Renal
Fiziologie, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. și Carretero, O. A. (2011). Efectele protectoare ale N-acetil-Ser-.
Asp-Lys-Pro pe rinichi la șoarecii hipertensivi induși de deoxicorticosteron acetat-sare.
Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. și Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina previne
Insuficiență renală și proliferarea matricei mezangiale la șoarecii diabetici db/db. Diabet, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. și Stella, A. (2013). Efectul antifibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei asupra
rinichii la șobolanii cu diabet. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. și Hu, B. (2022). Un hidrogel biomimetic cu
Rețeaua dublă ameliorează fibroza renală și promovează regenerarea rinichilor. Jurnal de materiale
Chimie B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. și Fogo, A. B. (2013). Timosina β4 și produsul său
Ac-SDKP, sunt noi factori de reparare în fibroza renală. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. și Xie, R. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina ameliorează starea de
Inflamație renală și fibroză tubulointerstițială la șobolani. Jurnalul internațional de cercetare moleculară
Medicină, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. și Carretero, O. A. (2010). N-acetil-
seril-aspartil-lizil-prolina ameliorează leziunile și disfuncțiile renale la șobolanii hipertensivi
Hipertensiunea arterială și masa renală redusă: Consiliul de Cercetare a Hipertensiunii. Hipertensiunea arterială
arterial, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. și Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotic
Efectele cardiace și renale ale N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei la șobolani cu hipertensiune indusă
aldosteron și sare. Hipertensiune arterială, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. și Inomata,
N. (2006). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina atenuează progresia disfuncției renale și a fibrozei în
Șobolani WKY cu glomerulonefrită diagnosticată. Jurnalul Societății Americane de
Nefrologie, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
și Koya, D. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina inhibă fibroza renală asociată diabetului și tranziția endotelial-mesenchimală. Cercetare BioMed
Internațional, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. și Koya, D. (2020). Reprogramarea metabolică pentru
cu ajutorul N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei protejează împotriva bolii renale diabetice. Jurnal britanic
de farmacologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetilSDKP): Un studiu de fază clinică
I-II privind un inhibitor hematopoietic care protejează împotriva toxicității monochimioterapiei cu araciclină
și ifosfamidă]. Studiu clinic C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Studiu randomizat cu placebo asupra
Protecția măduvei osoase cu goralatidă la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase al părții superioare
tractului respirator și tractului gastrointestinal sau esofagului tratate cu combinația de carboplatină și
fluorouracil]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. și
Koya, D. (2016). Administrarea orală de N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină ameliorează boala renală la
șoareci cu diabet de tip 1 și de tip 2 printr-un regim terapeutic. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. și Yang, N. (2012). Ac-
SDKP atenuează progresia nefritei lupice la șoarecii MRL/lpr. Internațional
Imunofarmacologie, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. și Carretero,
O. A. (2018). Efectele de protecție renală ale N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei (Ac-SDKP) la șobolanii obezi
pe o dietă bogată în sare. Jurnalul American de Hipertensiune, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Efect neuroprotector al peptidei Ac-SDKP în celulele
SH-SY5Y și un model de șobolan al bolii Parkinson împotriva stresului oxidativ indus de
de 6-OHDA și stres ER. Neuropeptide, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. și Hadjighassem, M. (2022). Peptida Ac-SDKP îmbunătățește
Redobândirea funcției după leziunea măduvei spinării într-un model preclinic. Neuropeptide, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. și Xiong, Y. (2017). Tratamentul
leziuni cerebrale traumatice la șobolani folosind N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină. Jurnalul de neurochirurgie, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. și Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP atenuează progresia
encefalomielita autoimună experimentală prin inhibarea stresului ER
și stresul oxidativ în hipocampusul șoarecilor C57BL/6. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. și Zhang, Z. G. (2014).
Tratament combinat cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină și activator tisular de plasminogen
asigură o neuroprotecție puternică la șobolani după accident vascular cerebral. Accident vascular cerebral, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. și Ryu, J.
H. (2015). Fragmentul de peptidă Thymosin β4 crește neurogeneza în hipocampus și facilitează memoria
spațiale. Neuroștiință, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. și Liu, Z. (2022). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină (AcSDKP).
ameliorează fibroza hepatică prin axa WTAP/m6A/Ptch1 prin intermediul căii Hedgehog. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. și Zhang, Y. (2012).
Efectul antifibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei asupra fibrozei hepatice
indusă de ligaturarea biliară la șobolani. Jurnalul mondial de gastroenterologie, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. și Li, D. G. (2010). Păstrarea nivelului bazal al AcSDKP ameliorează fibroza
Ficatul la șobolani indus de tetraclorura de carbon. Jurnalul de Hepatologie, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. și
Brouki Milan, P. (2025). Hidrogel adeziv pe bază de celuloză care conține N-acetil-seril-peptidă.
aspartil-lizil-prolină pentru accelerarea vindecării rănilor și prevenirea cicatricilor în
Un model in vivo de ureche cicatrizată de iepure. Jurnalul Internațional de Macromolecule Biologice, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. și Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptidă acetil-
serina-asparaginil-lizina-prolina îmbunătățește supraviețuirea lambelor cutanate și accelerează vindecarea rănilor.
Repararea și regenerarea rănilor, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. și Carde,
P. (1998). Tetrapeptida acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protejează împotriva toxicității induse de
prin doxorubicină: îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor și protejarea celulelor stem din măduva osoasă
osoase și celule progenitoare. Sânge, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. și Sturrock, E. (2021). Investigarea potențialului anti-fibrotic
peptide cu o secvență N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină. Clinic și experimental
Farmacologie și fiziologie, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. și Huff, T. F. (2004). Timosina beta
4 și tetrapeptida sa N-terminală, AcSDKP, inhibă proliferarea și induce displazia,
nuclee non-apoptotice și degranularea mastocitelor. Chimie și biodiversitate, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/