Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin) je velmi malý proteinový fragment pocházející z jiného přirozeně se vyskytujícího proteinu zvaného tymosin beta 4. V těle speciální enzymy řežou tymosin beta 4 na menší části, přičemž jedním z výsledků tohoto procesu je Ac-SDKP [1]. Tato malá molekula je důležitá, protože pomáhá chránit orgány před zjizvením (fibrózou), ke kterému dochází, když se po úrazu nebo nemoci nahromadí příliš mnoho tuhé tkáně. Problém je, že Ac-SDKP v těle nevydrží příliš dlouho – rychle se rozkládá enzymem zvaným ACE (angiotenzin konvertující enzym). Zajímavé je, že léky blokující ACE (jako některé léky na vysoký krevní tlak) mohou zvýšit hladiny Ac-SDKP až pětkrát a tím posílit jeho ochranné účinky [1].
Původně se vědci domnívali, že hlavní úlohou Ac-SDKP je bránit krevním kmenovým buňkám v příliš rychlém růstu. Novější studie však ukazují, že jeho větší úloha spočívá v hojení a ochraně tkání. Pomáhá zastavit nadměrné množení zjizvené tkáně v orgánech, jako jsou srdce, plíce, játra a ledviny. Snižuje například aktivitu určitých signálů, které způsobují, že buňky produkují příliš mnoho kolagenu (hlavní bílkovina jizev), a zabraňuje opravným buňkám (fibroblastům), aby se změnily v buňky tvořící jizvy. V případě onemocnění ledvin se Ac-SDKP jeví jako skutečně slibný. Nejenže pomáhá ledvinám lépe fungovat, ale také snižuje jizvení tím, že blokuje přístup příliš velkého množství imunitních buněk a zmírňuje škodlivé procesy, které poškození obvykle zhoršují. Stručně řečeno, Ac-SDKP působí v těle jako přirozená molekula „proti zjizvení” a „na ochranu tkání”. Podporuje hojení, snižuje zánět a může být užitečná při léčbě onemocnění, u nichž hrají důležitou roli jizvení a poškození tkání.
Ac-SDKP chrání srdce (na základě studií na zvířatech)
Kilka badań naukowych opisało potencjał Ac-SDKP dla zdrowia serca, zarówno w nagłych, jak i długotrwałych problemach. W mysim modelu zawału serca Nakagawa i wsp. podawali Ac-SDKP w dawce 1,6 mg/kg/dobę za pomocą małej podskórnej pompy i stwierdzili wyraźne korzyści: rozerwanie ściany serca (pęknięcia serca) spadło z 51,0%do 27,3%, a śmiertelność spadła z 56,9%do 31,8%. Peptyd wydawał się działać poprzez uspokojenie komórek odpornościowych „pierwszej pomocy”, które mogą pogłębiać uszkodzenia (makrofagi M1), nie wpływając jednocześnie na pomocne makrofagi naprawcze (M2) ani neutrofile. Spowolnił również działanie enzymu (MMP-9), który rozkłada tkankę serca po zawale, podczas gdy inny marker (MPO) pozostał niezmieniony, co sugeruje ukierunkowane, celowe działanie [2].
V případě jizvení srdce způsobeného dlouhodobě vysokým krevním tlakem Peng a spol. prokázali, že Ac-SDKP může existující jizvy zmenšit, nikoliv jim pouze zabránit. U potkanů se zavedeným modelem hypertenze snižovalo denní podávání Ac-SDKP v dávce 400-800 µg/kg (subkutánně) po dobu 8 týdnů množství kolagenu v srdci - hlavního znaku jizvení - v závislosti na dávce (vyšší dávka byla účinnější). Krevní tlak jako takový neklesl a normální reakce na angiotenzin I a bradykinin nebyly ovlivněny, takže přínos nebyl způsoben pouze snížením krevního tlaku. Hladiny Ac-SDKP v krvi se zvýšily 2-5krát a klíčové signály „vyvolávající jizvy” v srdci (TGF-β a CTGF) se snížily, což potvrzuje přímý účinek proti jizvení [3]. Po infarktu myokardu může přetrvávající otok a jizvení vést k srdečnímu selhání. Yang a spol. testovali Ac-SDKP jak v časné fázi (k prevenci poškození), tak později (ke zvrácení poškození). V obou případech se celkový obsah srdečního kolagenu snížil (například z ~24 na ~15 µg/mg ve skupině pro prevenci a z ~23 na ~14 µg/mg ve skupině pro zvrácení poškození). Snížila se také škodlivá akumulace imunitních buněk: makrofágů ubylo v každé skupině přibližně o třetinu a souběžně s tím ubylo i TGF-β pozitivních buněk. Těchto přínosů bylo dosaženo bez snížení krevního tlaku nebo zmenšení velikosti srdce a čerpací výkon se v profylaktické skupině výrazně nezlepšil. Nicméně stálý pokles jizvení a zánětu naznačuje zlepšení srdeční struktury v průběhu času [4].
Ac-SDKP může také vysvětlovat některé „dodatečné” tkáňové výhody pozorované u léků inhibujících ACE. Rasoul et al. porovnávali model hypertenze vyvolané angiotenzinem II se skupinami, které dostávaly kaptopril nebo Ac-SDKP (400-800 µg/kg/den). Tím se několikanásobně zvýšily hladiny v krvi a reprodukovaly se mnohé ochranné vlastnosti podobné inhibitorům ACE: menší buněčná hypertrofie v srdci, méně makrofágů a žírných buněk, nižší hladiny TGF-β a CTGF a menší akumulace kolagenu. Důležité je, že tyto výhody se projevily bez snížení krevního tlaku nebo snížení srdečního ztluštění, což svědčí o nepřímém ochranném účinku na srdeční tkáň [5]. Ac-SDKP zpomaluje tvorbu jizev v srdci na buněčné úrovni. Rhaleb a spol. testovali v laboratoři na kultivovaných krysích podpůrných srdečních buňkách (fibroblastech) velmi nízké dávky Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) a zjistili dva klíčové účinky: snížení buněčného růstu (kopírování DNA) na normální úroveň při dávce kolem 1 nmol/l a snížení tvorby kolagenu (hlavního „jizvového” proteinu) v reakci na endotelin-1, což je silný signál jizvení. Na kolagen nejlépe působily nižší dávky, velmi vysoké dávky byly méně účinné. Zdálo se, že peptid umlčuje běžný buněčný signální přepínač (p44/42 MAPK/ERK), přičemž stejný přínos měl i známý blokátor MAPK. Zjednodušeně řečeno, Ac-SDKP přikazuje fibroblastům zpomalit proliferaci i nadměrnou tvorbu jizev, pravděpodobně snížením aktivity klíčové růstové dráhy [6].
Navíc chrání srdce před poškozením způsobeným galektinem-3. Ve studii na dospělých potkanech podávali Liu a kol. galektin-3 (protein způsobující zánět a zjizvení) po dobu čtyř týdnů a pozorovali zvýšený počet zánětlivých buněk, silnější srdeční stěny, větší zjizvení kolem cév a mezi buňkami, vyšší hladiny signalizace TGF-β/Smad3 (dráha podporující zjizvení) a snížené čerpání při echokardiografickém vyšetření. Přidání Ac-SDKP (800 µg/kg/den) zabránilo většině těchto změn: snížil se počet zánětlivých buněk, zjizvení a zhrubnutí srdečních stěn a zlepšila se srdeční funkce. Data naznačují, že chrání srdce vypnutím „spínače zjizvení” TGF-β/Smad3 a zmírněním zánětu [7].
Navíc snižuje jizvení srdce při chronické hypertenzi, aniž by změnilo samotný krevní tlak. Pomocí klasického vaskulárního modelu (2 ledviny, 1 svorka) u potkanů podávali Rhaleb a kol. Ac-SDKP (400 µg/kg/den, subkutánně). Ačkoli krevní tlak a hypertrofie srdce zůstaly zvýšené, léčba peptidém významně snížila jak zánětlivé, tak proliferující buňky v srdečním svalu. Důležité je, že normalizoval intersticiální kolagenovou frakci, snížil ji z přibližně 10,1%u hypertenzních potkanů na přibližně 5,4%, což je úroveň téměř identická jako u zvířat z kontrolní skupiny (≈5,3% ). Stručně řečeno, snížil škodlivé tkáňové změny, i když tonometrické zatížení zůstalo nezměněno, což naznačuje přímou roli v hojení tkání [8].
Kromě toho, v kombinaci s tymozinem-β4, Ac-SDKP podporuje regeneraci tkání po infarktu myokardu. V narativním přehledu Cavasin a kol. zjistili, že tymozin-β4 podporuje migraci buněk i jejich přežívání. Jeho derivát Ac-SDKP poskytuje další výhody, působí jako protifibrózní činidlo u hypertenze. V modelech infarktu myokardu se ukázalo, že Ac-SDKP zvrací proces jizvení a snižuje zánět. Podporoval také angiogenezi, což bylo prokázáno v in vivo i ex vivo studiích. Navíc Ac-SDKP snížil riziko prasknutí srdeční stěny u myší, což zdůrazňuje jeho terapeutický potenciál při regeneraci kardiovaskulárního systému. Mnoho výhod se překrývá, což naznačuje, že Ac-SDKP přenáší část léčebného účinku tymozinu β4. Výzkumník však zmínil, že k potvrzení těchto laboratorních a zvířecích výsledků jsou stále zapotřebí klinické studie [9].
Ac-SDKP navíc snižuje aktivitu tkáňových degradačních enzymů vyvolaných IL-1β. Rhaleb a kol. prokázali, že u srdečních fibroblastů dospělých potkanů prozánětlivý cytokin interleukin-1β (IL-1β) významně zvyšuje expresi matrixových metaloproteináz (MMP-2, MMP-9 a MMP-13). Tyto enzymy degradují složky extracelulární matrix a přispívají k nepříznivé remodelaci. Ac-SDKP nezměnil bazální expresi MMP. Silně však inhiboval zvýšení hladin těchto enzymů vyvolané IL-1β. Ac-SDKP zároveň zvýšil expresi tkáňových inhibitorů metaloproteináz (TIMP-1 a TIMP-2), přirozených inhibitorů aktivity MMP. To pomohlo obnovit rovnováhu obratu matrix. Ac-SDKP také snížil aktivaci dvou hlavních signálních drah, které řídí zánět a proliferaci: NF-κB a ERK/MAPK. Zajímavé je, že stimulace IL-1β v tomto modelu nezvýšila produkci kolagenu. Ac-SDKP rovněž neměl žádný vliv na syntézu kolagenu. To naznačuje, že jeho ochranná role je spíše důsledkem selektivní změny rovnováhy remodelace tkáně než obecné změny produkce kolagenu. Celkově tyto výsledky naznačují, že Ac-SDKP může chránit myokard před patologickou remodelací tím, že obnovuje rovnováhu regulace matrix [10].
Ac-SDKP chrání před autoimunitním poškozením srdce u potkanů. Na modelu myokarditidy vyvolané T-buňkami Nakagawa a kol. léčili imunizované potkany Lewis Ac-SDKP a pozorovali zachování srdeční funkce, a to jak systolické, tak diastolické. Léčba také snížila zvětšení srdce, omezila tvorbu jizev a zachovala zdravější strukturu myokardu. Histologická analýza prokázala nižší počet infiltrujících imunitních buněk, včetně makrofágů, dendritických buněk a T lymfocytů. Současně byly významně sníženy hladiny klíčových zánětlivých mediátorů včetně cytokinů (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinů (CINC-1, IP-10), adhezních molekul (ICAM-1, L-selektin) a matrixových metaloproteináz. Zajímavé je, že Ac-SDKP nezměnil hladiny myosin-specifických autoprotilátek ani antigen-specifické T-buněčné odpovědi. To naznačuje, že jeho kardioprotektivní účinek je primárně způsoben snížením náboru imunitních buněk a inhibicí zánětlivých mediátorů, nikoli změnou produkce autoprotilátek nebo aktivace T-buněk [11].
Ac-SDKP snižuje zánět a křížové propojení kolagenu při hypertenzi vyvolané angiotenzinem II. González a kol. podávali po dobu tří týdnů potkanům angiotenzin II a samostatnou skupinu léčili přípravkem Ac-SDKP. Krevní tlak a srdeční hypertrofie zůstaly v obou skupinách zvýšené, ale Ac-SDKP zabránil nárůstu jak celkového kolagenu, tak kolagenu s křížovým propojením. Tento ochranný účinek byl způsoben potlačením mRNA lysyloxidázy (LOX) a proteinu LOXL1, enzymů zodpovědných za křížové propojení kolagenu a ztuhlost jizev.
Kromě toho Ac-SDKP snižoval expresi TGF-β, inhiboval aktivaci NF-κB a omezoval infiltraci lymfocytů. T CD4⁺ i CD8⁺ nebo makrofágů CD68⁺ do tkanki sercowej. Co ważne, napływ komórek T CD4⁺ korelovala s expresí LOXL1, což naznačuje mechanickou souvislost mezi aktivitou imunitních buněk a fibrózou. Tato zjištění zdůrazňují, že Ac-SDKP působí silně antifibroticky a protizánětlivě nezávisle na svém vlivu na krevní tlak [ 12]. navíc chrání srdce po infarktu myokardu u myší v časném i pozdním stadiu. Peng a spol. podávali Ac-SDKP (1,6 mg/kg/den) myším C57BL/6J po infarktu myokardu. V prvním týdnu léčba snížila počet fatálních ruptur stěny, snížila hladinu ICAM-1, snížila příliv makrofágů a aktivitu trávení želatiny, inhibovala p53 a snížila odumírání buněk myokardu; zároveň se zvýšil počet malých cév na okraji poranění, což naznačuje lepší růst nových cév. V pátém týdnu vykazovala srdce méně intersticiálního kolagenu, zachovanou strukturu, nižší hladinu stresu endoplazmatického retikula (CHOP) a zachovanou hladinu SERCA2 (klíčovou pro metabolismus vápníku) a celkově lepší funkci. Stručně řečeno, snižuje časné poškození a podporuje zdravější dlouhodobou remodelaci [13].
V jiné studii Ac-SDKP omezuje zjizvení srdce a zlepšuje diastolickou funkci u diabetické kardiomyopatie. Castoldi a spol. vyvolali u potkanů diabetes a dva měsíce poté začali po dobu osmi týdnů podávat Ac-SDKP (1 mg/kg/den pomocí minipump). U diabetických potkanů se vyvinula vysoká hladina cukru v krvi, výrazná intersticiální a perivaskulární fibróza a vyšší hladiny TGF-β1 a fosfo-Smad2/3 v srdci. Ac-SDKP snížil oba typy fibrózy a omezil signalizaci TGF-β/Smad, a to i u zvířat léčených inhibitorem ACE ramiprilem. Ultrazvukové vyšetření srdce ukázalo, že diabetes narušil systolickou i diastolickou funkci; inzulín a ramipril obnovily obě funkce, zatímco Ac-SDKP částečně zlepšil diastolickou funkci. Tyto údaje zdůrazňují antifibrotické účinky s mírným zlepšením funkce v tomto modelu [14].
Dále chrání koronární cévy před poškozením způsobeným zářením a zachovává průtok krve. V potkaním modelu s ozářením hrudníku Sharma a spol. podávali Ac-SDKP subkutánně po dobu 18 týdnů. Radiace snížila průtok krve v klidu, zabíjela endoteliální buňky, zvýšila koronární fibrózu a narušila funkci těsných spojovacích proteinů (klaudin-1, JAM-2). Toto obnovilo průtok krve do normálu, zachovalo endoteliální buňky, snížilo fibrózu a obnovilo těsná spojení. Laboratorní studie ukázaly, že Ac-SDKP proniká do endoteliálních buněk a snižuje hladinu reaktivních forem kyslíku vyvolaných radiací; u živých zvířat se značený peptid během několika hodin koncentroval v endoteliálních buňkách. Tyto výsledky naznačují ochranu cév, snížené oxidační poškození a lepší integritu mikrovaskulatury po radiaci [15].
Kromě toho snižuje tvorbu jizev vyvolaných stresem v srdečních podpůrných buňkách. U lidských srdečních fibroblastů byly buňky předem ošetřeny Ac-SDKP (10 nM) a poté tunikamycinem (0,25 µg/ml), který vyvolává „proteinový stres” uvnitř buněčné továrny (endoplazmatického retikula). Ac-SDKP pomohl zastavit stresované buňky před produkcí příliš velkého množství kolagenu. Působil tak, že zklidnil buněčnou reakci na stres, snížil aktivitu stresového proteinu zvaného CHOP a snížil aktivitu zánětlivého přepínače zvaného NF-κB. Snižoval také hladinu IL-6, signálu, který spouští zánět. Když byl CHOP geneticky snížen, pokračovalo to ve snižování aktivity NF-κB a kolagenu typu I na úrovni proteinu i mRNA, což potvrzuje stejnou cestu [16]. Zjednodušeně řečeno: za stresových podmínek pomáhá buňkám vyhnout se nadměrné tvorbě bílkovin jizvy. navíc snižuje zánět cévní výstelky vyvolaný TNF-α. U endoteliálních buněk lidských koronárních tepen vyvolala stimulace TNF-α významné zvýšení exprese ICAM-1. Tato adhezní molekula hraje klíčovou roli při podpoře adheze leukocytů k povrchu cévy. Předléčení Ac-SDKP významně snížilo hladiny ICAM-1 v závislosti na dávce. Mechanistická analýza ukázala, že tento účinek byl zprostředkován inhibicí signalizační kaskády IKK → IκB → NF-κB, která je klíčová pro aktivaci exprese zánětlivých genů. Zajímavé je, že dvě další signální dráhy, p38 MAPK a ERK, zůstaly nezměněny, což naznačuje, že Ac-SDKP selektivně interaguje s dráhou NF-κB a působí protizánětlivě na endoteliální buňky [17].
Ac-SDKP pomáhá udržovat výstelku cév v klidu a snižuje jeho „lepivost” během zánětu. Navíc zabraňuje jizvení velkých arterií při vysokém krevním tlaku vyvolaném angiotenzinem II, a to i bez snížení samotného tlaku. U potkanů léčených angiotenzinem II Ac-SDKP snížil ukládání kolagenu v aortách a omezil signály (mRNA kolagenu typu I a III) způsobující jizvení. Snížil také nadměrnou aktivitu proteinkinázy C, oxidační stres, ICAM-1 a pronikání makrofágů do cévní stěny. Fibrotické signály poklesly (nižší aktivita TGF-β1 a Smad2), zatímco přirozený inhibítor této dráhy (Smad7) se zvýšil. Krevní tlak a tloušťka aorty zůstaly vysoké, takže tyto výhody pro cévní stěnu byly způsobeny přímým působením na tkáně, nikoli změnami tlaku [18].
Ac-SDKP také chrání srdce před poškozením zářením. U potkanů, kteří byli cíleně ozařováni hrudní dutinou, zachovala 18týdenní aplikace Ac-SDKP srdeční funkci, snížila akumulaci extracelulární matrix a fibrózu, snížila příliv makrofágů a snížila odumírání srdečních buněk. Snížila se také hladina a uvolňování Mac-2 (galektinu-3), makrofágového proteinu zodpovědného za fibrózu. Ac-SDKP byl pozorován uvnitř makrofágů v blízkosti buněčného jádra a zabraňoval uvolňování Mac-2 vyvolanému zářením; když fibroblasty postrádaly Mac-2, záření způsobovalo mnohem slabší signály jizvení [19]. Pomáhá udržovat zdravější cévní a srdeční tkáň po ozáření tím, že snižuje zánět a tvorbu jizev.
Ac-SDKP pro zdraví plic (na základě studií na zvířatech)
Ac-SDKP vykazuje silnější protijizvový účinek než tymozin-β4 v plicních modelech. Zaprvé, v laboratorních studiích s použitím plicních buněk od pacientů s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) zpomalil nadměrný růst buněk a snížil dva TGF-β indukované signály fibrózy: α-SMA a kolagen. Mezitím u myší, kojem bylo podáno
bleomycinu za účelem vyvolání poškození plic, tymozin-β4 pomohl v rané fázi (7. den)
snížením zánětu a časného jizvení, ale nezastavilo fibrózu v
v pozdějších stádiích (14–21 dní). Tato zjištění naznačují, že Ac-SDKP blokuje základní fáze
jizvení v buňkách a může poskytovat stabilnější a dlouhodobější přínosy
protovláknitý než jeho prekurzor, tymozin beta 4 [20]. Kromě toho inhibuje jizvení plic
související se silikózou obnovením KIF3A a potlačením signálů β-kateninu. Konkrétně u silikózy byly hladiny KIF3A v odběrech od pacientů nízké
v plicích potkanů. Po obnovení KIF3A se obnovila aktivita β-kateninu a jeho dalších faktorů
Pohon MRTF-A a SRF klesl, čímž zpomalil přeměnu epitelu na myofibroblasty
(EMyT) spojenou s jizvením. Konzistentně to zvyšovalo funkci KIF3A a v důsledku toho
redukovalo signalizaci β-kateninu/MRTF-A/SRF. Po eliminaci KIF3A však Ac-SDKP tyto účinky ztratilo
výhody, potvrzující, že KIF3A je nezbytný pro jeho protfibrózní účinek [21].
V ďalšej štúdii Ac-SDKP v kombinácii s VIP zmierňoval zmeny súvisiace s CHOCHP spôsobené
kouřením u myší. Snižovalo oxidační poškození (nižší hladina MDA), zjizvení
(nižší hladina hydroxyprolinu) a klíčový faktor způsobující fibrózu (nižší hladina TGF-β).
Zároveň se snížilo množství prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6) a zlepšila se ochrana
antioxidační (vyšší aktivita SOD). Odpovídajícím způsobem tkáň plic pod mikroskopem vykazovala
méně zánětů a méně strukturálních přestaveb. Kombinace těchto látek přinesla prospěch
antioxidační, protizánětlivé a antifibrotické v modelu poškození způsobeného
kouřem [22, 23]. Ac-SDKP rovněž prokázal významné výsledky jak v prevenci, tak v léčbě
Około 10% celkově vyšetřených dětí mělo nějaký problém.
nebo dne 7 zlepšil přežití a snížil úbytek hmotnosti spojený s bleomycinem. Kromě toho plíce
vykazovaly menší otok a menší počet invazivních imunitních buněk, zdravější
strukturu tkáně a menší fibrózu: snížilo se jak barvení kolagenu, tak i hladina
rozpustného kolagenu. Mechanicky se snížily prozánětové signály IL-
17 i TGF-β, a α-SMA poklesl, což ukazuje na méně myofibroblastů. Důležité je, že přínosy
se objevily jak v časném (preventivním), tak v opožděném (terapeutickém) harmonogramu
[24]. Dále snižuje fibrózu plic vyvolanou křemenem prostřednictvím dráhy P-HSP27/SNAI1. U
Křemenný prach způsobil u potkanů zvýšení P-HSP27, SNAI1, α-SMA a kolagenů I/III v plicní tkáni.
Mezitím Ac-SDKP – podávaný před expozicí nebo po vzniku onemocnění – snížil všechny tyto
markery a snížil počet pozitivních buněk pro P-HSP27 i α-SMA v zobrazování. Co
důležité je, že jeho podání zdravým kontrolním jedincům nezměnilo expresi proteinů, což naznačuje, že jeho
účinek je selektivní vůči nemocným plicím [25].
Navíc vykazuje v mnoha studiích na zvířatech silný účinek proti jizvám. V metaanalýze
zahrnujících 18 randomizovaných studií (428 zvířat, 2008–2021) bylo zjištěno, že Ac-SDKP snižoval
několik známek fibrózy ve srovnání s neléčenými modely: α-SMA (SMD −2,44), kolagen typu I
(SMD −5,36), kolagen typu III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) a povrch plicních uzlíků
SMD
−1,80); všechny P<0,001. Kromě toho hydroxyprolin – chemický ukazatel kolagenu – také zaznamenal
významné změně [SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; P=0,000], což je v souladu s vlivem na obrat
kolagenu. Výsledky ukazují, že Ac-SDKP konzistentně zpomaluje fibrózu v modelech onemocnění
plic [26]. V jiné studii snížil hladinu TGF-β a CTGF, čímž inhiboval jizvení plic spojené s
křemíkem u potkanů. Potkanům byl podán oxid křemičitý, aby se vyvolalo zváknění, a poté
profylakticky nebo terapeuticky Ac-SDKP (800 µg/kg/den). Ve srovnání s kontrolní skupinou
v léčených plicích byla zjištěna významná redukce hladiny bílkoviny TGF-β1 (na ~0,244 ±
0,016) a CTGF (do ~0,241 ± 0,017). Podobně hladina mRNA klesla a mRNA CTGF byla obzvláště nižší ve srovnání s modelovými skupinami (P<0,05). Ve skupině
profylaktické obojí bílkoviny i mRNA pro TGF-β1 byly výrazně pod úrovní v 8. týdnu
model křemíkoviny (P<0,05). Konečně histologie plic potvrdila menší fibrózu [27]. Dále
Omezuje hromadění kolagenu a zlepšuje strukturu plic u silikózy. Krysy vystavené
účinnost acetylsalicylové kyseliny se dostavuje buď po zranění (léčba), nebo 48 hodin před expozicí
(prevence). Ve léčených skupinách, ve srovnání s modely silikózy, plocha silikotických uzlíků
spadła do 84,28%a 67,93%, hydroksyprolina do 70,89%a 58,18%, kolagen typu I do 71,08%a 58,13%, a
kolagen typu III do 80,13% a 70,70% (we vhodných časových bodech). Ve skupinách profylaxe,
v porovnání s 8týdenným modelom silikózy sa uzlíky zmenšili na 61,13%, hydroxyprolín na
60,27%a kolagen typu I a III až do 40,13%a 65,77% . Barvení HE a VG rovněž ukázalo
mírnější fibrózu. To snížilo jak obsah kolagenu, tak viditelné jizvy [28].
Dodatkowo chrání plíce a kosti tím, že uklidňuje makrofágy v případě vystavení účinkům
kremík. U krys a v buněčných modelech křemík aktivoval TLR4 a RANKL, což způsobilo
zápal plic a resorpci kostí osteoklasty. Léčba Ac-SDKP však inhibovala signalizaci
TLR4 a RANKL, chránily plicní elastin, snižovaly zánět plic a omezovaly aktivaci
makrofágů. Zároveň Ac-SDKP v kostech blokoval diferenciaci osteoklastů a pomáhal
udržovat hustotu kostí a mikroarchitekturu. Tyto výsledky naznačují dvojí ochranu: zdravější plíce a
jsou kosti stabilnější při onemocněních způsobených křemíkem [29]. Kromě toho snižuje zjizvení
plic, brzdí zrání buněk tvořících jizvy. TGF-β1 obvykle stimuluje podpůrné buňky plic
(fibroblasty) do przekształcania się w miofibroblasty a následné produkce dalšího kolagenu. Po podání
Ac-SDKP před TGF-β1 snížil hladiny α-SMA a kolagenu, stejně tak jako hladiny TGF-β1 a jeho receptorů.
snížil. Poté, u potkanů s poškozením plic vyvolaným křemičitým prachem, podání Ac-SDKP před
lub po ekspozici snížilo hladinu TGF-β1, signály RAS a aktivitu SRF a zredukovalo počet
α-SMA-pozitivních myofibroblastů v plicních uzlíčcích. V důsledku toho se snížilo ukládání
kolagenu, což prokázalo ochranu před fibrózou [30, 31]. Kromě toho Ac-SDKP chrání výstelku
plicních sklíček, čímž zabraňuje přeměně epiteliálních buněk na tvorné buňky
jizvy. Pod vlivem signálů poškození, jako je oxid křemičitý a TGF-β1, klesá hladina markerů
epitelových (E-kadherin, SP-A), zatímco hladiny mezenchymálních markerů rostou a
fibrotizace (vimentin, α-SMA, kolagen I/III). Díky Ac-SDKP byla tato škodlivá změna zvrácena:
epitelová identita byla zachována, markery fibrózy poklesly a dráha TGF-β1/ROCK1 byla
oslabený. V důsledku toho zůstal jemný povrch plicních sklípků blíže normálu a
méně náchylná k zjizvení [32]. Navíc zmírňuje stres „proteinové továrny” a buněčnou smrt v
v plicních sklípcích, což následně snižuje zjizvení plic. Když křemík zasáhne,
buňky vykazovaly vysoké signály stresu ER (GRP78, fosforylovaný PERK a eIF2α), CHOP a kaspázy-
12, a mnoho buněk umírá. Díky Ac-SDKP – podobně jako blokátor ER stresu 4-PBA – tyto markery
stres klesl, umrtnost bunek klesla v bunecnych testech a u krys a kolagen v plicich
se snížil. Celkově vzato, uklidněním dráhy PERK/eIF2α/CHOP a kaspázy-12, Ac-
SDKP pomáhá chránit epitelovou vrstvu a zpomaluje progresi fibrózy [33].H2. Ac-SDKP pro zdraví ledvin (na základě studií na zvířatech)
Ac-SDKP chrání ledviny u lupusové nefritidy bez snížení krevního tlaku. Nakagawa a kol. (2017)
ukázaly, že u myší NZBWF1 náchylných k lupusu zůstaly zachovány jejich ledviny (menší fibróza
glomerulárních klubíček) a snížilo celkovou míru poškození, aniž by zároveň snížilo systolický
krevního tlaku. Objevení se těžké hypertenze, albuminu v moči a předčasného úmrtí
następovalo později v případě použití Ac-SDKP, ale tato zpoždění nebyla statisticky významná
[34]. Tato látka rovněž chrání funkci ledvin během solného stresu. Worou a kol. (2015)
prozkoumali soli citlivé krysy Dahl, které byly po dobu šesti týdnů léčeny dávkou 800 nebo 1600
µg/kg/den. Krevní tlak nadále stoupal v důsledku slané diety, ale ledviny vykazovaly menší
zapalenie, méně fibrotizace a zdravější filtry. Pouze vyšší dávka snížila hladinu albuminu v
moči u krys citlivých na sůl. V případě odolnějšího kmene (SS13BN) obě dávky
zabránilo úniku albuminu a poškození struktury [35]. To naznačuje, že ochranné působení
nezávisel na krevním tlaku. Peptid také snižuje poškození ledvin způsobené
imunitní systém v případě lupus erythematodes. Liao a kol. (2015) zjistili, že během 20 týdnů léčby
myši náchylné k lupusu měly lepší funkci ledvin, přestože hladiny autoprotilátek proti lupusu ne
měnily. Ledviny obsahovaly méně invazivních imunitních buněk, jako jsou makrofágy a
T-buňky. Zánětlivé signály, jako jsou cytokiny a chemokiny, byly nižší a aktivace komplementových proteinů
(C5–9), RANTES, MCP-5 a ICAM-1 byly inhibovány. V důsledku toho byla zachována filtrační funkce a
mikroskopická poškození byla snížena [36].
V jiné studii předchází poškození ledvin spojenému s vysokým krevním tlakem i přes
přetrvávající vysoký krevní tlak. Rhaleb a kol. (2011) prokázali, že u myší léčených solí
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/den po dobu 12 týdnů) snižovalo zjizvení ledvin (kolagen),
rozšíření filtrační matrice a nábor monocytů/makrofágů, zatímco krevní tlak
zůstával zvýšený. Co je důležité, hladina albuminu v moči se normalizovala — z 41 ± 5 µg na 13 ±
3 µg na 10 g tělesné hmotnosti za den, přičemž se blíží kontrolní hladině — a ztráta nefrinu (klíčového
V průběhu osteogeneze se exprimuje řada proteinů, včetně tkáňově specifických alkalických fosfatáz.
filtrační bariéru a snižuje zjizvení nezávisle na krevním tlaku. Navíc chrání před zjizvením a
selháním ledvin způsobeným diabetem. Shibuya a spol. (2005) prokázali, že u diabetických myší db/db
typ 2 ośmiotýdenní podávání Ac-SDKP pomocí minipump způsobilo přibližně trojnásobné
zvýšení koncentrace Ac-SDKP v plazmě bez změny hladiny cukru v krvi. Výsledkem bylo zabráněno
otok glomerulů, nadměrný růst mezangiální matrix a hromadění
mimobuněčné matrix, a plazmatická hladina kreatininu se blížila normě. Albuminurie
také se snížilo, ačkoli tento pokles nebyl statisticky významný. Mechanicky to blokovalo
Smad3 před vstupem do buněčného jádra, čímž se snižuje signalizace TGF-β/Smad
spojenou s fibrózou [38]. Kromě toho Ac-SDKP snižuje jizvení ledvin při diabetu a představuje
dodatečný přínos oproti inhibici ACE. Castoldi a kol. (2013) vyvolali diabetes u
potkanů a poté jim podávali Ac-SDKP (1 mg/kg/den), ramipril (3 mg/kg/den), oba léky dohromady nebo
placebo. Nejprve byl u neléčených diabetických krys zaznamenán vysoký obsah cukru v krvi, vyšší
vylučování albuminu v moči (albuminurie), fibróza ledvin a snížená hladina nefrinu v glomerulech. V případě použití
samého Ac-SDKP se fibrotizace ledvin snížila, ale albuminurie se nezlepšila. V případě
při použití ramiprilu se snížila jak albuminurie, tak fibróza a hladina nefrinu byla
obnoveno. Důležité je, že kombinace Ac-SDKP s ramiprilem vedla k větší redukci fibrózy než samotný
ramipril, ačkoli se albuminurie dále nezlepšila. Ac-SDKP snižuje fibrózu při nefropatii
diabetické a posiluje antifi-brózní ochranu ACE inhibitorů bez dalších výhod v
v rozsahu albuminurie [39].
Co je zajímavé, Zhang a kol. (2022) vyvinuli biologicky inspirovaný hydrogel s dvojitou sítí, složený z
želatina a kurkumin-zinek, potažené DOPA a funkcionalizované imobilizovaným Ac-SDKP. Tento systém
byl navrzen tak, aby prekonat omezeni volnych leku, vcetne spatne rozpustnosti,
absorpci a stability. Zastosování in vivo v částečně nefrektomovaných ledvinách potkanů
prokázalo, že hydrogel konzistentně snižoval lokální fibrózní zánět, podporoval angiogenezi a
stimulovalo tvorbu nových obličkových kanálikov. Vyšetrenia materiálov potvrdili adekvátnu
porozita, mechanická pevnost a biokompatibilita, což dále potvrzuje jeho potenciál
terapeutické [40]. Srovnávací studie rovněž zdůrazňují zřetelný a na stadiu závislý účinek
Tymozin-β4 (Tβ4). Zuo a kol. (2013) použili modely jednostranné obstrukce močovodu u
divoké myši a myši s deletovaným genem PAI-1 pro hodnocení Ac-SDKP, Tβ4 a Tβ4 v kombinaci s
inhibitor prolyl-oligopeptidázy (POP). Ac-SDKP konzistentně snižoval fibrózu u obou
genotypů, což vedlo k nižšímu ukládání kolagenu a fibronektinu, menšímu počtu aktivovaných
miofibroblastů a makrofágů a sníženou signalizací pro fibrózu [41]. Navíc Wang a
wsp. (2010) ukázali, že Ac-SDKP inhiboval obstrukční nefropatii a fibrózu. U
U szczurów s jednostronną niedrożnością moczowodu 14denní léčba snížila jizvení.
cévnaté a zánětlivé změny při histologickém vyšetření. Peptid snížil infiltraci makrofágů
renálních (ED-1) a snížily hladiny proteinů MCP-1, NF-κB, α-SMA a TGF-β1 v buňkách
kanalikových a intersticiálních. Exprese genů MCP-1 a TGF-β1 se rovněž snížila, což
naznačuje, že to snížilo jak migraci zánětlivých mediátorů, tak aktivaci matrixu
extracelulární, které jsou klíčovými faktory způsobujícími fibrózu ledvin [42]. Další
důkazy pocházejí z modelů hypertenze s chronickým poškozením ledvin. Liao a spol.
(2010) podávali Ac-SDKP v dávce 800 µg/kg/den potkanům po nefrektomii 5/6, před poškozením
(prevence) nebo po poškození (reverze). Navzdory přetrvávající hypertenzi a hypertrofii levé
srdeční komory, léčba snížila albuminurii, omezila infiltraci makrofágů a snížila hladinu
renálního kolagenu v obou skupinách. Ztráta nefrinu v glomerulech byla také částečně
zachovaná nebo obnovená, což naznačuje zlepšení integrity filtrační bariéry. Tyto nálezy
zdůrazňují, že peptid poskytoval ochranu ledvin v raném i pokročilém stádiu
choroby, především prostřednictvím protizánětlivého a prot fibrózního účinku, nikoli prostřednictvím kontroly
krevního tlaku [43].
V případě hypertenze aldosteronem-solí peptid snížil jizvení v srdci, jakož i
v ledvinách, aniž by ovlivnily krevní tlak. Peng a kol. (2001) studovali potkany s odstraněnou jednou ledvinou,
kterému byl po šest týdnů podáván aldosteron a sůl. Tato léčba zvýšila krevní tlak, zvětšila srdce a
ledviny a zvýšilo množství jizevnaté tkáně (kolagenu) spolu s markery buněčného růstu (PCNA).
Podání Ac-SDKP, zejména ve vyšší dávce 800 µg/kg/den, výrazně snížilo množství kolagenu a
PCNA v závislosti na dávce. Důležité je, že krevní tlak a zvětšení orgánů zůstaly
nezměněné, zatímco nižší dávka (400 µg/kg/den) přinesla částečný prospěch [44]. V
v případě onemocnění ledvin autoimunitního původu peptid zlepšoval funkci ledvin a snižoval
fibrosis. Omata et al. (2006) treated rats with anti-GBM nephritis, starting 14
dnů po nástupu onemocnění, podávaje Ac-SDKP v dávce 1 mg/kg/den po dobu čtyř týdnů. V
ve srovnání s neléčenými zvířaty snížil hladinu bílkovin v moči a snížil koncentraci močoviny
a kreatininu v plazmě a zlepšil clearance kreatininu. Histologické vyšetření prokázalo snížené zjizvení
glomerulů a intersticiální fibrózy. Mechanicky snížil
hladina fibronektinu, kolagenu a TGF-β1, snížila signalizaci Smad2, zvýšila Smad7 a snížila
akumulace makrofágů v ledvinné tkáni [45]. V případě diabetu peptid blokoval zjizvení ledvin,
předcházející přeměně buněk cévních na buňky tvořící jizvu. Nagai a spol.
(2014) prokázali, že Ac-SDKP obnovil přirozené ochranné dráhy, včetně mikroRNA let-7 a signalizace
receptoru FGF, které byly potlačeny cukrovkou. V důsledku toho se snížila fibróza a
přechod epitelu do mezenchymu (EndMT). Co je důležité, jeho kombinace s ACE inhibitorem vedla ke zlepšení
ochranu ledvin dokonce více než samotná ACE inhibice [46].
V jiné studii peptid obnovil zdravý metabolismus ledvin a omezil fibrózu. Srivastava a kol.
(2020) porovnali inhibitory ACE, ARB, Ac-SDKP a jejich kombinace u myší s diabetem. Zablokovali
také jeho přirozená tvorba pomocí inhibitoru proly oligopeptidázy (POPi). Výsledky
ukázaly, že Ac-SDKP zprostředkovává účinek ACE inhibitorů přeprogramováním
metabolismus ledvin: obnovení SIRT3, zlepšení mitochondriálního odbourávání mastných kyselin a
snížilo nesprávné využívání glukózy. Naopak POPi snížily přirozené hladiny,
způsobily fibrózu a narušily metabolickou rovnováhu. Důležité je, že ACE inhibitory (ale ne ARB)
částečně obnovily jeho hladinu a snížily fibrózu. Jak ACE inhibitory, tak Ac-SDKP
snížily mezenchymální přeměnu a snížily hladinu kolagenu I a fibronektinu v ledvinách
cukrovkových [47].
V terapii rakoviny pomohl analog Ac-SDKP zachovat krevní buňky během chemoterapie. Carde i
wsp. (1992) testovali seraspenid v dvojitě slepé, zkřížené studii fáze I–II s 53
pacientů dostávajících cytarabin nebo ifosfamid. Ve srovnání s kontrolními obdobími pacienti léčení
seraspenidem měl lepší ochranu periferních krvinek před toxicitou chemoterapie. Byl to
dobře tolerován a nevykazoval žádné nežádoucí účinky. Tyto výsledky naznačují, že peptidy
podobne do Ac-SDKP mogą chronić szpik kostny podczas leczenia cytotoksycznego [48]. W innym
peptid nezmenšoval toxicitu krve, ale byl bezpečný. Cappelaere a spol. (1995) zkoumali
84 pacientů s pokročilým spinocelulárním karcinomem, kteří dostávají karboplatinu a kontinuální dávku
5-fluorouracil, spolu s placebem nebo goralatydem (Ac-SDKP) v dávce 12,5 nebo 62,5 µg/kg/den. Během 221 cyklů chemoterapie
nebyly zjištěny žádné rozdíly v nejnižších hodnotách morfologie krve pro leukocyty, granulocyty a destičky
krwi lub hemoglobiny między grupami. Czas trwania toksyczności również pozostał niezmieniony. Jednak
anémie a lymfopenie se vyskytovaly častěji při podávání goralstatidu. Obecně řečeno, lék
byl dobre tolerowany, ale w tych dawkach nie zapobiegal utracie komorek krwionośnych związane z
chemoterapií [49].
Jak u diabetu 1. typu, tak i u 2. typu peptid zlepšil jizvení a funkci ledvin. Nitta a
wsp. (2016) léčili myši CD-1 s diabetem typu 1 vyvolaným streptozotocinem a myši db/db s
s diabetem 2. typu, při perorálním podávání Ac-SDKP, imidaprilu (ACE inhibitoru) nebo obou léků společně. Léčba
doustnie, ať už samostatně nebo v kombinaci, snížilo sklerózu glomerulu a
tubulointersticiální fibróza. Koncentrace cystatinu C v plazmě, která je zvýšená při onemocněních
nářečí, vrátil se do normálu. Všechny terapie obnovily potlačené mikroRNA
protiv-fibrotické (miR-29 a let-7), přičemž největší zlepšení bylo pozorováno ve skupině
léčených kombinovanou terapií. Koncentrace peptidu v moči byla nejvyšší ve skupině, která dostávala
kombinovaná léčba, která naznačuje zlepšení systémové expozice [50]. V případě onemocnění
imunologický podklad snížil hladinu bílkovin v moči a snížil zánět a
fibroza. Tan a kol. (2012) podávali myším s lupus erythematodes MRL/lpr 1,0 mg/kg/den po dobu 8 týdnů. V
ve srovnání s neléčenými myšmi s lupusovou nefritidou měly myši podávající peptidy méně proteinurie a
lepší funkci ledvin. Tkáně ledvin obsahovaly méně infiltrujících T buněk a makrofágů. Pod
z mechanického hlediska došlo ke snížení aktivace NF-κB a produkce TNF-α, a také
snížení pro-fibrotických markerů (TGF-β1, α-SMA a fibronectinu). Fosforylace Smad2/3
byla potlacena a hladina Smad7 se zvysila. Dulezite je, ze se neobjevily zadne zmeny v akumulaci komplexu.
imunologických a hladiny protilátek anti-dsDNA, což naznačuje, že přínosy byly spíše ze
snížení zánětu a fibrózy spíše než změna tvorby protilátek [51].
V případě obezity a vysokého příjmu soli chránila ledviny snížením zánětu, fibrózy a
Dokonce i krevní tlak. Maheshwari a kol. (2018) zkoumali krysy kmene Zucker lean (ZL) a Zucker obese (ZO)
krmených po dobu 8 týdnů normálním množstvím soli (0,4%) nebo vysokým množstvím soli (4%), přičemž podskupina
ZO přijímala
1,6 mg/kg/den. Vysoký obsah soli zhoršil zánět ledvin a fibrózu v obou skupinách, přičemž
tlusté potkany vykázaly nejzávažnější infiltráty makrofágů (87,8 ± 10,8 ve srovnání s 19,14
± 1,5 buňky/mm² u hubených potkanů). Léčba snížila infiltraci makrofágů u obézních
potkanů na 32,18 ± 2,4 buněk/mm² (P<0,05) a snížilo sklerózu glomerulu,
také intersticiální fibróza v kůře i dřeni (P<0,05). Systolický krevní tlak u
také došlo ke snížení počtu obézních krys krmených solí ze 164 ± 6,9 na 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminurie u obézních kryszen byl vyšší než u hubených, ale nezměnila se
významné změně vlivem požití soli nebo léčby [52].
Ac-SDKP pro zdraví mozku a nervů (na základě výzkumu na
zvířatech)
Ochrana na modelech Parkinsonovy choroby
Tento peptid pomáhá chránit neurony produkující dopamin a podporuje lepší motoriku a paměť při
modelů Parkinsonovy choroby. Kamarehei a Zahednasab (2025) jako první v experimentech prokázali
buněčných, že počáteční expozice neuronových buněk SH-SY5Y 20 nM tohoto peptidu
chránilo je před 6-OHDA, toxickou látkou běžně používanou k napodobení Parkinsonovy choroby. V
ve studiích na potkanech, denní dávky 800 µg/kg po poškození mozku 6-OHDA umožnily zachovat
více dopaminových neuronů a snížilo buněčnou smrt snížením aktivity kaspázy-3 a
kaspázy-12. Krysy léčené přípravkem rovněž vykazovaly lepší motorickou koordinaci a zlepšení paměti
przestrzennej oraz mniej objawów lęku i depresji. Z mechanicznego punktu widzenia korzyści wynikały z
redukce oxidačního stresu, zmírnění stresu endoplazmatického retikula (ER) a snížení
zapalnych signálů v mozku, což podporuje přežití a regeneraci neuronů [53].
Regenerace po poranění míchy
Také urychluje regeneraci a přesměrovává zánět směrem k hojení po poranění míchy
páteřního. Hashemizadeh a spol. (2022) podávali krysám kmene Wistar 0,8 mg/kg subkutánně jednou
denně po dobu sedmi dnů, počínaje dvě až šest hodin po poranění míchy
způsobeným pádem závaží. Ve srovnání neléčených zvířat, krysy vystavené
léčbě získaly lepší schopnost chůze, ztratily méně motorických neuronů a měly nižší úroveň
TNF-α (zapalovací signál) a kaspázy-3. Současně vzrostla hladina mRNA CD206, markeru pro-
Všeobecně lze říci, že léčení makrofágů M2. Vyšetření tkání odhalilo menší oblasti poškození.,
léčba způsobila změnu imunitní odpovědi ze škodlivé aktivity typu M1 na
ochrannou aktivitu typu M2, což přineslo jak funkční, tak strukturální benefity [54].
Ochrana po traumatickém poranění mozku (TBI)
Ac-SDKP pomáhá chránit mozek a podporuje jeho opravu, pokud je podáván krátce po poranění. Zhang
a kol. (2017) vyvolali u potkanů kontrolovaná poranění mozkové kůry a podávali jim tuto sloučeninu (0,8
mg/kg/den) pomocí minipumpy po dobu tří dnů, počínaje hodinu po úrazu. Od 7. do 35. dne
výsledky senzoricko-motorických testů se zlepšily a ve dnech 33–35 byla prostorová orientace také
lepší ve srovnání s kontrolní skupinou (p < 0,05). Na konci studie se velikost zmenšila
poškození mozkové kůry a ztráta neuronů hipokampu, zatímco růst cévních sítí,
vznik nových neuronů a hustota dendritických trnů byly vyšší. Raná léčba
také snížilo hromadění fibrinu a zmírnilo aktivaci imunitních buněk. Testy
mechanistické studie ukázaly, že blokáda signalizace TGF-β1/NF-κB z velké části vysvětlovala účinek
protizánětlivé [55].
Přínosy při onemocnění podobném roztroušené skleróze (RS)
Snižuje také mozkový stres a zánět v modelech roztroušené sklerózy. Pejman a kol.
(2020) myši C57BL/6 byly podrobeny experimentální autoimunitní encefalomyelitidě a myelitidě
spinálního kanálu (EAE). Obvykle EAE zvyšuje markery ER stresu (kaspáza-12, CHOP, PDI), stres
oxidačního stresu a zánětlivého přílivu imunitních buněk do hipokampu. Díky léčbě se hladina kaspázy-12 a
CHOP v oligodendrocytech poklesl, aktivace kaspázy-3 se snížila, oxidace ROS se snížila a
peroxidace lipidů, zlepšila se antioxidační kapacita a snížily se hladiny IL-6/IL-1β.
Kousky mozku potvrdily menší poškození hipokampu a menší infiltraci buněk.
imunitní odpovědi, což naznačuje pomalejší progresi onemocnění [56].
Ac-SDKP pro zdraví jater (na základě studií na
zvířatech)
Zpomalení jizvení jater způsobeného chemickými látkami
Peptid Ac-SDKP pomáhá chránit játra před chemickým poškozením regulací
klíčového spínače kontroly genů a růstové dráhy. Wei a kol. (2022) zkoumali potkany s poškozením
jater způsobených čtyřchloridem uhličitým (CCl₄) a zjistili sníženou úmrtnost hvězdicových buněk —
hlavních buněk tvořících jizvy v játrech. Snížila se také fibróza. Testy
mechanistyczne studie prokázaly, že léčba snížila hladinu WTAP, enzymu methylujícího RNA m⁶A do
RNA. Tato změna stabilizovala RNA Ptch1 a upravila aktivitu signální dráhy Hedgehog, hlavní
činitel způsobující vznik jizev. Obecně lze říci, že výsledky zdůrazňují působení
protivnovláknité přes dráhu WTAP/m⁶A/Ptch1, který reguluje signalizaci Hedgehog [59].
Ochrana před fibrózou způsobenou obstrukcí žlučových cest
Ac-SDKP také chrání játra, když jizvy jsou způsobeny zablokováním žlučovodů.
Zhang a kol. (2012) použili u potkanů model podvázání žlučovodu (BDL) a
trwało dwa tygodnie nepřetržitého léčení. Ve srovnání s neléčenými zvířaty, ta, která
otrzymywały peptid, měly inhibovanou signalizaci TGF-β1 a nižší hladinu markerů spojených s
aktivovanými hvězdicovými buňkami (α-SMA, FSP-1). Snížila se také exprese genů
souvisejících s kolagenem (Col I, Col III) a enzymů jeho přeměny (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Krevní markery
funkcie pečene sa zlepšili a ALT, AST, bilirubín a protrombínový čas sa priblížili
do normy. Na preparátech tkání bylo pozorováno méně mastocytů, menší
nahromadění kolagenu a celkové snížení fibrózy a zánětu [60].
H3. Udržování přirozených obranných a regeneračních signálů
Pomáhá játrům udržovat přirozenou odolnost při dlouhodobém chemickém poškození.
Chen a kol. (2010) zjistili, že při nepřetržitém vystavení CCl₄ přirozená hladina peptidu klesala s postupem času
czasu. Zastąpienie go poprzez infuzję (800 µg/kg/dzień przez osiem tygodni) pozwoliło zachować poziom
výstup a omezit poškození jater, zánět a fibrózu. Hladina jaterních enzymů
v krvi spadl, snížil se počet zánětlivých buněk CD45⁺, a usazeniny kolagenu a α-SMA se snížily. Profibrotické signály, jako je TGF-β1 a fosfo-
Smad2/3 se snížily, zatímco signály související s opravou, BMP-7 a fosfo-Smad1/5/8,
vzrostly. V buněčných testech přímo blokoval aktivaci hvězdicových buněk,
potvrzující protifibrótní účinek na buněčné úrovni [61].
H2. Ac-SDKP pro opravu kůže a tkání (na základě výzkumu na
H3. Hydrożelové lepidlo na kůži urychlující hojení a
Léčba jizev
Speciální kožní lepidlo na bázi celulózy (Dopa-OCMC-PAA ve srovnání s OCMC-PAA) bylo
vytvořen pro přenos a uvolňování Ac-SDKP. Obě verze vykázaly dobré pěnivostní profily a
rozkładu, vysokou mechanickou pevnost a bezpečnost použití s buňkami, ale nejlepší
Dopa-OCMC-PAA dosáhl výsledků. U myší s krvácením z jater tato hmota rychleji zastavila.
krvácení. V testech na fibroblastech zvýšil hladiny enzymů zodpovědných za přestavbu
tkání (MMP-1 a MMP-3) a zároveň snižující aktivitu kolagenových genů. U králíků s objemnými
jizvami na uších Dopa-OCMC-PAA v kombinaci s peptidem snížily skóre jizev, snížily počet
buněk, zlepšil strukturu kolagenu a opět prokázal vyšší hladiny MMP-1/MMP-3 při nižší
aktivita genů pro kolagen. Souhrnně tyto výsledky ukazují lepší hojení ran a menší jizvy [62].
H3. Lokální aplikace zlepšuje přežívání a obnovu kůže
Při operacích se štěpy kůže u potkanů (břišních a hřbetních) injekce Ac-SDKP do
Dávka 5 µg/kg dvakrát denně po dobu tří dnů zvýšila přežití zdravé kůže. Oblast živé
plata vzrostla z 50,9 ± 19,3% na 66,4 ± 7,5% u břišních laloků a z 53,4 ± 4,2% na 74,7 ±
6,6% v případě dorzálních laloků. V případě kožní tkáně poškozené UVB zářením
Lokální aplikace zlepšila přežití. Lokální aplikace také urychlila růst.
nové kůže, zvýšilo hladinu keratinu 14 (marker buněk tvořících kůži) a zvýšilo hladinu
fibronektin, což ukazuje její roli ve vývoji a opravách cévních struktur [63].
H3. Ochranění krvetvorby během chemoterapie
U myší léčených doxorubicinem používaným při chemoterapii, podávání Ac-SDKP v dávce 2,4
µg/den (nepřetržitě nebo rozděleně) počínaje 48 hodinami před léčbou snížilo
úmrtnost a chránilo kmenové buňky zodpovědné za tvorbu krve (LTRC, CFU-S, HPP-CFC a
CFU-GM). Dodání G-CSF dále urychlilo obnovu CFU-GM. Klíčový byl čas
podania – aby chránit před krátkodobým poškozením kostní dřeně a dlouhodobou ztrátou buněk
mateřské, bylo nutné zahájit podávání před chemoterapií [64].
H3. Silnější protovláknivé účinky díky vylepšeným analogům a kombinaci inhibitorů
EsoVe studiích s plicními fibroblasty snížila forma Ac-SDKP odolná vůči ACE signály
jizvení (TGF-β/Smad3) a ukládání kolagenu lépe než přirozená forma. Zkrácený fragment
(Ac-DKP) měl pouze slabý účinek a byl pomalu degradován ACE. V kombinaci s inhibitory
ACE peptid inhiboval hydroxyprolin (marker kolagenu) více než samotný, což ukazuje silnější
účinnost a klinický potenciál. V dávkách od 10⁻⁶ až 10⁻¹⁷ M timozin-β4 (Tβ4) i peptyd
snižovalo růst žírných buněk (nejlépe v dávce 10⁻¹⁴ M a způsobovaly neobvyklé změny
jądrové spojené se zástavou buněčného cyklu. Ve koncentraci 10⁻⁸ M vyvolaly také
uvolňování chemických látek z mastocytů (degranulace), přičemž peptid vykazoval
silnější účinek (~89%) než Tβ4 (~57%). Jiné fragmenty Tβ4 nevykazovaly žádnou aktivitu, což
dokazuje, že efekt byl specifický pro neporušený Tβ4 a peptid [65, 66].
H2. Dávka Ac-SDKP
V předklinických studiích se Ac-SDKP nejčastěji podává subkutánně pomocí minipumpy v
dávkách okolo 0,8 mg/kg/den s cílem omezit fibrózu a zánět v srdci/cévách a
nerkách. Ve studiích na myších po infarktu myokardu se někdy používá dávka 1,6 mg/kg/den k
zajištění časné ochrany. V mozku/nervech v krátkých cyklech začínajících během několika
hodin od úrazu se obvykle podává dávka přibližně 0,8 mg/kg/den po dobu 3–7 dnů. Ve studiích
komórkovou terapii se běžně používá počáteční léčba dávkou kolem 10 nM. V játrech v protokolech
antifibrotická léčba se často podává v dávce kolem 0,8 mg/kg/den při chronickém zranění. V
V plicích v modelu bleomycinu byla použita dávka 0,6 mg/kg intraperitoneálně s opakovanými dávkami,
začínající od 0. nebo 7. dne. V případě kožních oprav/poranění, lokální dávkování
zahrnovalo 5 µg/kg na injekci dvakrát denně po dobu 3 dnů nebo hydrogely obsahující peptidy
k lokální aplikaci. V hematologii/ochraně kostní dřeně se používají velmi nízké dávky
mikrogramové, jako je 2,4 µg/den u myší před chemoterapií a krátkodobé kúry µg/kg/den v
raných klinických studiích.Odkazy
1. Wang, W., Jia, W. a Zhang, C. (2022). Úloha osy Tβ4-POP-Ac-SDKP při fibróze orgánů. Mezinárodní časopis molekulárních věd, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP snižuje mortalitu a riziko srdečního prasknutí po subakutním infarktu myokardu. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. a Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP zvrátí srdeční fibrózu u potkanů s renální vaskulární hypertenzí. Hypertenze, 42(6), 1164– 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP zvrátí zánět a fibrózu u krys s městnavým srdečním selháním po infarktu myokardu. Hypertenze, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/.
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. a Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotické účinky Ac-SDKP a inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu u hypertenze. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/.
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. a Carretero, O. A. (2001). Wpływ N-acetylo-serylo-aspartylo-lizylo-proliny na syntézu DNA a kolagenu ve fibroblastech srdeční tkáně potkanů. Hypertenze, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. a Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin zabraňuje remodelaci a dysfunkci srdce vyvolané galectinem-3, lektinem, který reguluje adhezi/růst u savců. American Journal of Fyziologie - Fyziologie srdce a oběhu, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. a Carretero, O. A. (2001). Dlouhodobý účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysy l-prolinu na ukládání kolagenu v levé komoře srdce u potkanů s hypertenzí vyvolanou dvoudirekcionálním poškozením ledvin a jednosměrným zúžením renální tepny. Circulation, 103(Roč. 103, č. 25, str. 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Terapeutický potenciál tymozinu beta4 a jeho derivátu N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolinu (Ac-SDKP) v léčbě srdce po infarktu. Americký časopis pro kardiovaskulární léky léky, přístroje a další intervence, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibuje aktivaci matrixové metaloproteinázy interleukinem-1β v srdečních fibroblastech. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://Tyto výsledky naznačují, že proteinová skupina v buněčných kulturách přispívá k celkovému zdraví neuronů.
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2012). Léčba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinem zabraňuje experimentální autoimunitní myokarditidě u potkanů. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin snižuje zesíťování srdečního kolagenu a zánět u hypertenzních potkanů vyvolaných angiotenzinem II. Klinická věda, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. a Rhaleb, N. E. (2019). Léčba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinem chrání srdce před nadměrným poškozením myokardu a srdečním selháním u myší. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. a Stella, A. (2009). Prevence fibrózy myokardu pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu u diabetických potkanů. Klinická věda, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. a Pokharel, S. (2018). Vliv nového peptidu Ac-SDKP na poškození koronárního endokardu způsobené zářením a klidový průtok krve myokardem. Kardio-onkologie, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. a Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP oslabuje stresovou ER.
produkci kolagenu ve srdečních fibroblastech inhibicí exprese NF-κB prostřednictvím
prostřednictvím CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. a Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP inhibuje indukovanou TNF-α expresi ICAM-1 v endoteliálních buňkách
inhibicí kinázy IκB a aktivací NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and
Cirkulační fyziologie, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. a Carretero, O. A. (2008).
Prevence fibrózy aorty pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-prolinu u hypertenze
vyvolaným angiotenzinem II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. a Pokharel, S. (2018). Malý peptid Ac-SDKP potlačuje radiační kardiomyopatii. Circulation: Srdeční selhání, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. a
Vancheri, C. (2015). Wpływ tymozyny β4 i jej fragmentu N-końcowego Ac-SDKP na ludzkie fibroblasty
plicích vystavených TGF-β a v myším modelu plicní fibrózy vyvolané bleomycinem.
Odborné stanovisko k biologické léčbě, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. a Yang, F. (2023). Ac-SDKP podporuje inhibici β-kateninu prostřednictvím KIF3A.
mechanizmem rzęskowym za celu ograniczenia krzemičitanem indukované transformace
epitelio-miofibroblastické. Biomedicína a farmakoterapie, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. a Athari, S. S. (2022). Imunomodulační účinek N-acetyl-
seryloaspartylo-proliny a vazoaktivní střevní peptid na patofyziologii chronické obstrukční plicní nemoci
choroby plic. Fundamental & Clinical Pharmacology, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. a Xu, H. (2020).
Syntéza a identifikace nového peptidu, Ac-SDK (biotin) prolinu, který může vyvolávat účinek
protifibrotické u krys trpících silikózou. Návrh, vývoj a terapie léčiv, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Prevenční a terapeutické účinky N-koncového fragmentu
Kloklínová sekvence thymosinu β4 Ac-SDKP u bleomycinou indukovaného modelu plicní fibrózy. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2022). Regulační účinek Ac-
SDKP na szlaku fosforylovaného proteinu tepelného šoku 27/SNAI1 u potkanů s křemenózou. Čína
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 402), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2023). Metaanalýza
Zahamování plicní fibrózy Ac-SDKP u zvířecích modelů. Zhonghua Lao Dong Wei
S h e n g Zhi Ye B i n g Za Z h i , 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . https://doi.org/10.3760/
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. a Wu, K.-F. (2009). [Proti-fibrotické
účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyll-prolinu prostřednictvím regulace exprese transformačního faktoru
[Vliv expozice azbestovým vláknům na hladiny beta-transformujícího růstového faktoru a růstového faktoru pojivové tkáně u potkanů s křemennou pneumokoniózou]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. a Li, Q. (2008). Antifibrotický účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-
[fibróza v plicích krys s pneumokoniózou]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. a Xu, H. (2021). Ac-SDKP oslabuje aktivaci makrofágů
plicních a kostních osteoklastů u krys vystavených silice inhibicí
dráhy přenosu signálu TLR4 a RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. a Wang, R. (2012).
Nový protifibrózní cíl Ac-SDKP: inhibice diferenciace myofybroblastů v plicích
krysice z krzemicą. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. a Yang, F. (2016). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-regulovaný acetylovaný α-tubulin
Prolylem (Ac-SDKP) má profibrotické účinky u lézí v plicích vyvolaných fibrózou u potkanů
skrzem. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. a Yang, F. (2016). Ochranný účinek Ac-
SDKP na komórki nabłonka pęcherzykowego poprzez hamowanie EMT za pośrednictwem szlaku
TGF-β1/ROCK1 u silikózy u potkanů. Toxikologie a aplikovaná farmakologie, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. a Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin (Ac-SDKP) zmírňuje silikózu
inhibicí apoptózy buněk epitelu plicních sklípků typu II prostřednictvím
přenos stresu endoplazmatického retikula. Toxikologie a aplikovaná farmakologie, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. a Carretero, O. A. (2017). Vliv N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolinu na krevní tlak,
poškození ledvin a úmrtnost u systémového lupus erythematodes. Fyziologické zprávy, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. i
Carretero, O. A. (2015). Ochranné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyll-prolinu na ledviny potkanů
citlivé na sůl Dahla. Arteriální hypertenze, 664), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HYPERTENZE.AHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Prolin: ochranné mechanismy
Myší model systémového lupus erythematodes. American Journal of Physiology-Renal
Fyziologie, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. a Carretero, O. A. (2011). Ochranné účinky N-acetyl-Ser-
Asp-Lys-Pro na ledviny u myší s hypertenzí vyvolanou deoxykortikosteron acetátem a solí.
Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. a Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin zabraňuje
selhání ledvin a proliferaci mezangiální matrix u myší db/db s diabetem. Diabetes, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. a Stella, A. (2013). Antifibrotický účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-prolinu na
ledviny u krys s diabetem. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. a Hu, B. (2022). Biomimetický hydrogel o
Podvojná síť zmírňuje fibrózu ledvin a podporuje jejich regeneraci. Journal of Materials
Chemie B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. i Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 a její produkt
degradace Ac-SDKP, jsou nové faktory pro nápravu při fibróze ledvin. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. i Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyly-prolin mírní
zánět ledvin a tubulointersticiální fibróza u potkanů. International Journal of Molecular
Medicína, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. a Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-
Serylo-aspartylo-lysylo-prolin zmírňuje poškození a dysfunkci ledvin u potkanů s hypertenzí
arteriální hypertenzí a sníženou hmotností ledvin: Rada pro výzkum hypertenze. Hypertenze
arteriální, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. i Rhaleb, N. E. (2001). Protilefibrotické
účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyll-prolinu na srdce a ledviny u spontánně hypertenzních potkanů
aldosteronem a solí. Hypertenze, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. a Inomata,
N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-prolin zmírňuje progresi dysfunkce ledvin a fibrózy u
potkanů kmene WKY s diagnostikovanou glomerulonefritidou. Časopis Americké společnosti
Nefrologie, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin inhibuje diabetické poškození ledvin a přechod endoteliálních buněk v mezenchymální. BioMed Research
Mezinárodní, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. a Koya, D. (2020). Přeprogramování metabolismu za
N-acetylo-seryl-aspartylo-lyzyl-prolinem se chrání před diabetickou nefropatií. British Journal
farmakologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): klinická studie fáze
I–II týkající se inhibitoru hematopoezy chránícího před toxicitou monochemoterapie aracytinem
pokud ifosfamidem]. Klinická studie C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie
ochrany kostní dřeně pomocí gorlatydu u pacientů s karcinomem dla stěhovavých
dýchacích cest a zažívacího traktu nebo jícnu, léčených kombinací karboplatiny a
fluorouracilu. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. a
Koya, D. (2016). Doustní podávání N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolinu zmírňuje onemocnění ledvin u
myši s cukrovkou typu 1 a typu 2 prostřednictvím terapeutického režimu. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. a Yang, N. (2012). Ac-
SDKP zmírňuje progresi nefritidy v průběhu lupus u myší MRL/lpr. Mezinárodní
Imunofarmakologie, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. a Carretero,
O. A. (2018). Renální ochranné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyll-prolinu (Ac-SDKP) u obézních krys.
na slané stravě. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotektivní účinky peptidu Ac-SDKP v buňkách
SH-SY5Y a modelu Parkinsonovy choroby u potkanů proti oxidačnímu stresu vyvolanému
skrze 6-OHDA a stres ER. Neuropeptidy, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. i Hadjighassem, M. (2022). Peptid Ac-SDKP zlepšuje
návrat funkcí po poranění míchy v preklinickém modelu. Neuropeptidy, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. a Xiong, Y. (2017). Léčba
traumatické poškození mozku u potkanů pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinu. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. a Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP zmírňuje progresi
experimentální autoimunitní encefalomyelitidy inhibicí ER stresu
a oxidačního stresu v hipokampu myší C57BL/6. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Zhang, Z. G. (2014).
Kombinovaná léčba N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolinem a tkáňovým aktivátorem plazminogenu
poskytuje silnou neuroprotekci u potkanů po mrtvici. Mrtvice, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. a Ryu, J.
H. (2015). Fragment tymosinu beta 4 zvyšuje neurogenezi v hipokampu a usnadňuje paměť.
prostorovou. Neuroscience, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. a Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysy l-prolin (AcSDKP)
zmírňuje fibrózu jater prostřednictvím osy WTAP/m6A/Ptch1 přes signální dráhu Hedgehog. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. a Zhang, Y. (2012).
Protivláknitý účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyll-prolinu na fibrózu jater
vyvolané podvázáním žlučovodů u potkanů. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. a Li, D. G. (2010). Udržení základní hladiny AcSDKP zmírňuje fibrózu
poškození jater u potkanů vyvolané čtyřchloridem uhličitým. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. a
Brouki Milan, P. (2025). Lepicí hydrogel na bázi celulózy obsahující N-acetyl-seryl-peptid
aspartylyl-lysylyprol pro urychlení hojení ran a prevenci tvorby jizev v
modelu králičích uší s jizvami in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. a Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetyl-tetrapeptid
seryna-asparaginylo-lyzyno-prolina zlepšuje přežití kožních štěpů a urychluje hojení ran.
Oprava a regenerace ran, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. a Carde,
P. (1998). Tetrapeptid acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatid) chrání před toxicitou vyvolanou
skrze doksorubicin: zlepšení přežití myší a ochrana kmenových buněk kostní dřeně
kostní a progenitorové buňky. Krev, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. a Sturrock, E. (2021). Zkoumání antifibrotického potenciálu
peptidů o sekvenci N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyll-prolinové. Klinické a experimentální
Farmakologie a fyziologie, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
Obnovení rovnováhy mikrobioty střeva v důsledku dlouhodobé probiotické intervence: randomizovaná kontrolovaná studie v reálném světě
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. a Huff, T. F. (2004). Thymosin beta
4 a jeho N-terminální tetrapeptid AcSDKP inhibují proliferaci a indukují dysplastické,
neapoptotické jadérko a degranulace mastocytů. Chemie a biodiverzita, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/