Ac-SDKP (N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin) on väga väike valgufragment, mis on saadud teisest looduslikust valgust nimega tümosiin β4. Kehas lõikavad spetsiaalsed ensüümid tümosiin β4 väiksemateks tükkideks ja üks selle protsessi tulemustest on Ac-SDKP [1]. See väike molekul on oluline, sest see aitab kaitsta organeid armistumise (fibroosi) eest, mis tekib siis, kui pärast vigastust või haigust koguneb liiga palju jäika kude. Probleem on selles, et Ac-SDKP ei püsi organismis väga kaua - see lagundatakse kiiresti ensüümi nimega ACE (angiotensiini konverteeriv ensüüm) poolt. Huvitaval kombel võivad ACE-d blokeerivad ravimid (näiteks mõned kõrgvererõhu ravimid) suurendada Ac-SDKP taset kuni viis korda, suurendades selle kaitsvat toimet [1].
Esialgu arvasid teadlased, et Ac-SDKP peamine roll on hoida vere tüvirakke liiga kiirest kasvust. Hilisemad uuringud näitavad siiski, et selle suurem roll on kudede paranemisel ja kaitsmisel. See aitab peatada liigset armistunud kudede paljunemist sellistes organites nagu süda, kopsud, maks ja neerud. Näiteks vähendab see teatud signaalide aktiivsust, mis panevad rakke tootma liiga palju kollageeni (armi peamine valk), ja takistab parandavate rakkude (fibroblastide) muutumist armi moodustavateks rakkudeks. Neeruhaiguste puhul on Ac-SDKP tõeliselt paljutõotav. See mitte ainult ei aita neerudel paremini toimida, vaid vähendab ka armistumist, blokeerides liiga paljude immuunrakkude juurdepääsu ja leevendades kahjulikke protsesse, mis tavaliselt kahjustusi süvendavad. Lühidalt öeldes toimib Ac-SDKP organismis loomuliku „armistumisvastase” ja „kudesid kaitsva” molekulidena. See soodustab paranemist, vähendab põletikku ja võib olla kasulik selliste haiguste ravis, kus armistumine ja koekahjustus mängivad olulist rolli.
Ac-SDKP kaitseb südant (loomkatsete põhjal).
Mitmed teaduslikud uuringud on kirjeldanud Ac-SDKP potentsiaali südame tervisele nii erakorraliste kui ka pikaajaliste probleemide korral. Nakagawa et al. manustasid hiirte müokardiinfarkti mudelis Ac-SDKP-d annuses 1,6 mg/kg/päevas väikese nahaaluse pumba kaudu ja leidsid selget kasu: südameseina rebendid (südame rebenemine) vähenesid 51,0%-lt 27,3%-le ja suremus langes 56,9%-lt 31,8%-le. Näis, et peptiid toimib, rahustades „esimese abistaja” immuunrakke, mis võivad kahjustusi süvendada (M1-makrofaagid), kuid ei muuda kasulikke remondimakrofaage (M2) ega neutrofiile. Samuti aeglustas see infarktijärgselt südamekude lagundava ensüümi (MMP-9) toimet, samas kui teine marker (MPO) jäi mõjutamata, mis viitab sihipärasele, tahtlikule toimele [2].
Peng et al. näitasid, et Ac-SDKP võib pikaajalise kõrge vererõhu põhjustatud südame armistumise korral vähendada olemasolevat armistumist, mitte ainult ennetada seda. Rottidel, kellel oli väljakujunenud hüpertensiooni mudel, vähendas Ac-SDKP igapäevane manustamine annuses 400-800 µg/kg (nahaaluselt) 8 nädala jooksul annusest sõltuvalt kollageeni hulka südames, mis on peamine märk armistumisest (suurem annus oli tõhusam). Vererõhk iseenesest ei langenud ning normaalne vastus angiotensiin I-le ja bradükiniinile jäi muutumatuks, nii et kasu ei olnud tingitud ainult vererõhu langusest. Ac-SDKP tase veres tõusis 2-5 korda ja peamised „armi tekitavad” signaalid südames (TGF-β ja CTGF) vähenesid, mis kinnitab otsest armistumise vastast toimet [3]. Pärast müokardiinfarkti võib püsiv turse ja armistumine viia südamepuudulikkuseni. Yang et al. katsetasid Ac-SDKP-d nii varakult (kahjustuse ennetamiseks) kui ka hiljem (kahjustuse tagasipööramiseks). Mõlemal juhul vähenes südame kollageeni kogusisaldus (näiteks ~24 µg/mg-lt ~15 µg/mg-ni ennetusgrupis ja ~23 µg/mg-lt ~14 µg/mg-ni pöördumisgrupis). Vähenes ka immuunrakkude kahjulik kuhjumine: makrofaagid vähenesid mõlemas rühmas umbes kolmandiku võrra ja TGF-β-positiivsed rakud vähenesid paralleelselt. Need eelised saavutati ilma vererõhku langetamata või südame suurust vähendamata ning pumba võimsus ei paranenud profülaktikarühmas märgatavalt. Sellegipoolest viitab armistumise ja põletiku pidev vähenemine südame struktuuri paranemisele aja jooksul [4].
Ac-SDKP võib seletada ka mõningaid „täiendavaid” koe-eeliseid, mida on täheldatud ACE-inhibeerivate ravimite puhul. Rasoul et al. võrdlesid angiotensiin II-indutseeritud hüpertensiooni mudelit gruppidega, mis said kaptopriili või Ac-SDKP-d (400-800 µg/kg/päevas). See tõstis vere taset mitu korda ja kordas paljusid ACE-inhibiitoritega sarnaseid kaitseomadusi: vähem rakkude hüpertroofiat südames, vähem makrofaage ja nuumrakkusid, madalam TGF-β ja CTGF tase ning vähem kollageeni akumuleerumist. Oluline on see, et need eelised ilmnesid ilma vererõhku alandamata või südame paksenemist vähendamata, mis viitab kaudsele kaitsvale mõjule südamekoes [5]. Ac-SDKP aeglustab armi teket südames rakutasandil. Rhaleb et al. katsetasid laboris kasvatatud roti südame tugirakkudes (fibroblastides) väga väikeseid Ac-SDKP annuseid (0,05-100 nmol/l) ja leidsid kaks peamist mõju: rakkude kasvu (DNA kopeerimine) vähenemine normaalseks umbes 1 nmol/l juures ja kollageeni (peamine „armi” valk) tootmise vähenemine vastusena endoteliin-1-le, mis on tugev armide tekkimise signaal. Madalamad annused toimisid kollageeni puhul kõige paremini; väga suured annused olid vähem tõhusad. Peptiid näis vaigistavat levinud rakulise signaali lüliti (p44/42 MAPK/ERK) ja tuntud MAPK-blokaator andis sama kasu. Lihtsamalt öeldes, Ac-SDKP annab fibroblastidele käsu aeglustada nii proliferatsiooni kui ka liigset armide moodustumist, eeldatavasti vähendades ühe põhilise kasvurada aktiivsust [6].
Lisaks kaitseb see südant galektiini-3 põhjustatud kahjustuste eest. Liu jt. manustasid täiskasvanud rottidel tehtud uuringus galektiini-3 (valk, mis põhjustab põletikku ja armistumist) nelja nädala jooksul ning täheldasid rohkem põletikulisi rakke, paksemaid südameseinu, tugevamat armistumist veresoonte ümber ja rakkude vahel, suuremat TGF-β/Smad3-signalisatsiooni taset (rada, mis soodustab armistumist) ja nõrgemat pumpamist ehhokardiograafias. Ac-SDKP lisamine (800 µg/kg/päevas) hoidis ära enamiku neist muutustest: põletikulised rakud, armistumine ja südameseina paksenemine vähenesid ning südamefunktsioon paranes. Andmed viitavad sellele, et see kaitseb südant, lülitades välja TGF-β/Smad3 „armistumise lüliti” ja nõrgendades põletikku [7].
Lisaks vähendab see pikaajalise hüpertensiooni korral südame armistumist, ilma et see muudaks vererõhku ennast. Rhaleb et al. kasutasid klassikalist veresoonte mudelit (2 neeru, 1 klamber) rottidel, manustades Ac-SDKP (400 µg/kg/päevas, subkutaanselt). Kuigi vererõhk ja südame hüpertroofia püsisid kõrgenenud, vähendas ravi peptiidiga oluliselt nii põletikuliste kui ka proliferatsioonirakkude hulka müokardis. Oluline on see, et see normaliseeris interstitsiaalse kollageeni fraktsiooni, vähendades seda hüpertensiivsetel rottidel umbes 10,1%-lt umbes 5,4%-le, mis on peaaegu identne kontrollloomade tasemega (≈5,3%). Lühidalt öeldes vähendas see kahjulikke koekahjustusi isegi siis, kui rõhukoormus jäi muutumatuks, mis viitab otsesele rollile kudede paranemisel [8].
Lisaks sellele soodustab Ac-SDKP koos tümosiin-β4-ga koe taastumist pärast müokardiinfarkti. Cavasin et al. leidsid jutustavas ülevaates, et tümosiin-β4 soodustab nii rakkude migratsiooni kui ka ellujäämist. Selle derivaat, Ac-SDKP, pakub täiendavat kasu, toimides fibroosiavastase vahendina hüpertensiooni korral. Müokardiinfarkti mudelites on näidatud, et Ac-SDKP pöördub tagasi armi moodustumise suunas ja vähendab põletikku. Samuti soodustab see angiogeneesi, nagu on näidatud nii in vivo kui ka ex vivo uuringutes. Lisaks vähendas Ac-SDKP hiirtel südame seina rebenemise riski, mis näitab selle terapeutilist potentsiaali südame-veresoonkonna taastamisel. Kasu kattub palju, mis viitab sellele, et Ac-SDKP kannab osa tümosiini β4 terapeutilisest toimest. Teadlane mainis siiski, et nende laboratoorsete tulemuste ja loomkatsete kinnitamiseks on veel vaja inimuuringuid [9].
Lisaks vähendab Ac-SDKP IL-1β poolt vallandatavate koe lagundavate ensüümide aktiivsust. Rhaleb et al. näitasid täiskasvanud roti südame fibroblastide puhul, et interleukiin-1β (IL-1β), mis on põletikupõhine tsütokiin, suurendas märkimisväärselt maatriksi metalloproteinaaside (MMP-2, MMP-9 ja MMP-13) ekspressiooni. Need ensüümid lagundavad rakuvälise maatriksi komponente ja aitavad kaasa kahjulikule remodelleerimisele. Ac-SDKP ei muutnud MMP-de basaalset ekspressiooni. Siiski pärssis see tugevalt IL-1β-indutseeritud nende ensüümide taseme tõusu. Samal ajal suurendas Ac-SDKP metalloproteinaaside koeinhibiitorite (TIMP-1 ja TIMP-2), mis on MMP aktiivsuse loomulikud inhibiitorid, ekspressiooni. See aitas tasakaalustada maatriksi käivet. Ac-SDKP vähendas ka kahe peamise põletikku ja proliferatsiooni juhtiva signaalirada aktiveerimist: NF-κB ja ERK/MAPK. Huvitaval kombel ei suurendanud IL-1β stimulatsioon selles mudelis kollageeni tootmist. Ac-SDKP ei mõjutanud ka kollageeni sünteesi. See viitab sellele, et selle kaitsev roll tuleneb pigem kudede ümberkujundamise selektiivsest tasakaalustamisest kui kollageeni tootmise üldisest muutusest. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et Ac-SDKP võib kaitsta müokardi patoloogilise remodelleerimise eest, tasakaalustades maatriksi regulatsiooni [10].
Ac-SDKP kaitseb autoimmuunse südamekahjustuse eest rottidel. T-rakkudest põhjustatud müokardiidi mudelis ravisid Nakagawa jt immuniseeritud Lewis'i rotte Ac-SDKP-ga ja täheldasid südamefunktsiooni säilimist, nii süstoolset kui ka diastoolset. Ravi vähendas ka südame laienemist, vähendas armi teket ja säilitas tervema müokardi struktuuri. Histoloogiline analüüs näitas infiltreerivate immuunrakkude, sealhulgas makrofaagide, dendriitrakkude ja T-lümfotsüütide väiksemat arvu. Samal ajal vähenesid oluliselt peamised põletikuvahendajad, sealhulgas tsütokiinid (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), kemokiinid (CINC-1, IP-10), adhesioonimolekulid (ICAM-1, L-selektiin) ja maatriksi metalloproteinaasid. Huvitaval kombel ei muutnud Ac-SDKP müosiinispetsiifiliste autoantikehade või antigeenispetsiifiliste T-rakkude vastuste taset. See näitab, et selle kardioprotektiivne toime tuleneb peamiselt immuunrakkude värbamise vähenemisest ja põletikuvahendajate inhibeerimisest, mitte autoantikehade tootmise või T-rakkude aktiveerimise muutumisest [11].
Ac-SDKP vähendab põletikku ja kollageeni ristsidemete moodustumist angiotensiin II-indutseeritud hüpertensioonis. González et al. manustasid rottidele kolme nädala jooksul angiotensiin II ja eraldi rühma raviti Ac-SDKP-ga. Vererõhk ja südame hüpertroofia jäid mõlemas rühmas kõrgeks, kuid Ac-SDKP takistas nii kollageeni kui ka ristseotud kollageeni koguhulga suurenemist. See kaitsev toime oli tingitud mRNA lüsioksüdaasi (LOX) ja LOXL1 valgu, kollageeni ristseotuse ja armi jäigastumise eest vastutavate ensüümide, inhibeerimisest.
Lisaks vähendas Ac-SDKP TGF-β ekspressiooni, inhibeeris NF-κB aktiveerimist ja vähendas lümfotsüütide infiltratsiooni. T CD4⁺ i CD8⁺ ja makrofaagid CD68⁺ südamekoes. Oluline on, et rakkude sissevool T CD4⁺ korreleerus LOXL1 ekspressiooniga, mis viitab mehhaanilisele seosele immuunraku aktiivsuse ja fibroosi vahel. Need leiud rõhutavad, et Ac-SDKP avaldab tugevat anti-fibrootilist ja põletikuvastast toimet sõltumata selle mõjust vererõhule [ 12]. lisaks kaitseb see südant pärast müokardiinfarkti hiirtel varases ja hilises staadiumis. Peng et al. manustasid Ac-SDKP (1,6 mg/kg/päevas) C57BL/6J hiirtele pärast müokardiinfarkti. Esimesel nädalal vähendas ravi surmaga lõppevate seina rebenemiste arvu, vähendas ICAM-1 taset, vähendas makrofaagide sissevoolu ja želatiini lagundamise aktiivsust, inhibeeris p53 ja vähendas müokardi rakkude surma; samal ajal suurenes väikeste veresoonte arv vigastuse servas, mis viitab uute veresoonte paremale kasvule. Viiendal nädalal ilmnes südames vähem interstitsiaalset kollageeni, säilinud struktuur, madalam endoplasmilise retikulumi stressi tase (CHOP) ja säilinud SERCA2 (oluline kaltsiumi ainevahetuse jaoks), samuti üldine parem funktsioon. Lühidalt, see vähendab varajasi kahjustusi ja soodustab tervislikumat pikaajalist remodelleerimist [13].
Teises uuringus vähendas Ac-SDKP südame armistumist ja parandas diabeetilise kardiomüopaatia diastoolset funktsiooni. Castoldi et al. tekitasid rottidele diabeedi ja kaks kuud hiljem alustati Ac-SDKP (1 mg/kg/päevas minipumpadega) kaheksa nädala jooksul. Diabeediga rottidel tekkis kõrge suhkrusisaldus, märgatav interstitsiaalne ja perivaskulaarne fibroos ning kõrgemad TGF-β1 ja fosfo-Smad2/3 tasemed südames. Ac-SDKP vähendas mõlemat tüüpi fibroosi ja vähendas TGF-β/Smad-signalisatsiooni, samuti ACE-inhibiitor ramipriili saavatel loomadel. Südame ultraheliuuring näitas, et diabeet kahjustas süstooli ja diastooli; insuliin ja ramipriil taastasid mõlemad funktsioonid, samas kui Ac-SDKP parandas osaliselt diastooli (diastoolilist funktsiooni). Need andmed rõhutavad antifibrootilist kasu koos funktsiooni mõõduka suurenemisega selles mudelis [14].
Samuti kaitseb see südame isheemiatooteid kiirguskahjustuste eest ja säilitab verevoolu. Sharma et al. manustasid rindkere kiiritusega rottide mudelis Ac-SDKP-d nahaaluselt 18 nädala jooksul. Kiiritus vähendas rahulikku verevoolu, tappis endoteelirakke, suurendas koronaarfibroosi ja häiris tihedaid ühenduskohti (claudin-1, JAM-2). See taastas verevoolu normaalseks, säilitas endoteelirakud, vähendas fibroosi ja taastas tihedad ühendused. Laboratoorsed uuringud näitasid, et Ac-SDKP tungib endoteelirakkudesse ja vähendab kiirgusest põhjustatud reaktiivsete hapnikuliikide taset; elusloomadel kontsentreerus märgistatud peptiid endoteelirakkudes tundide jooksul. Need tulemused viitavad veresoonte kaitsele, väiksemale oksüdatiivsele kahjustusele ja paremale mikrovaskulaarsele terviklikkusele pärast kiiritamist [15].
Lisaks vähendab see stressist põhjustatud armi teket südame tugirakkudes. Inimese südame fibroblastide rakke eeltöödeldi Ac-SDKP-ga (10 nM) ja seejärel raviti neid tunicamütsiiniga (0,25 µg/ml), mis kutsub esile „valgu stressi” rakutehases (endoplasmiline retikulum). Ac-SDKP aitas peatada, et stressis olevad rakud ei toodaks liiga palju kollageeni. See toimis raku stressireaktsiooni rahustamise kaudu, vähendades stressivalgu CHOP aktiivsust ja vähendades põletikulise lüliti NF-κB aktiivsust. Samuti vähendas see põletikku vallandava signaali IL-6 taset. Kui CHOPi vähendati geneetiliselt, jätkas see NF-κB ja I tüüpi kollageeni aktiivsuse vähendamist nii valgu kui ka mRNA tasandil, mis kinnitab sama teekonda [16]. Lihtsalt öeldes: stressi tingimustes aitab see rakkudel vältida liigset armistunud valgu tootmist. lisaks vähendab see TNF-α poolt esilekutsutud veresoonte limaskesta põletikku. Inimese koronaararterite endoteelirakkudes indutseeris TNF-α stimulatsioon ICAM-1 ekspressiooni märkimisväärset suurenemist. See adhesioonimolekul mängib võtmerolli leukotsüütide adhesiivsuse edendamisel veresoonte pinnale. Eeltöötlus Ac-SDKP-ga vähendas ICAM-1 taset märkimisväärselt annusest sõltuvalt. Mehhanistiline analüüs näitas, et seda toimet vahendas IKK → IκB → NF-κB signaalkaskaadi inhibeerimine, mis on põletikulise geeniekspressiooni aktiveerimiseks ülioluline. Huvitaval kombel ei muutunud kaks muud signaalirada, p38 MAPK ja ERK, mis näitab, et Ac-SDKP interakteerub selektiivselt NF-κB-radaga, et avaldada põletikuvastast mõju endoteelirakkudes [17].
Ac-SDKP aitab hoida veresoonte limaskesta rahulikuna ja vähendab selle „kleepuvust” põletiku ajal. Lisaks takistab see suurte arterite armistumist angiotensiin II poolt põhjustatud hüpertensiooni korral, isegi ilma rõhku ise langetamata. Angiotensiin II-ga ravitud rottidel vähendas Ac-SDKP kollageeni kogunemist aordis ja vähendas signaale (I ja III tüüpi kollageeni mRNA), mis põhjustavad armistumist. Samuti vähendas see proteiinkinaas C üliaktiivsust, oksüdatiivset stressi, ICAM-1 ja makrofaagide sisenemist veresoonte seina. Vähenesid fibroosi signaalid (vähem TGF-β1 ja Smad2 aktiivsust), samas kui selle raja loomulik inhibiitor (Smad7) suurenes. Vererõhk ja aordi paksus jäid kõrgeks, seega olid need eelised veresoonte seinale tingitud pigem otsestest koemõjudest kui rõhu muutustest [18].
Ac-SDKP kaitseb südant ka kiirguskahjustuste eest. Rottidel, kes said sihipärast rindkere kiiritust, säilitas 18 nädalat kestnud Ac-SDKP südame funktsiooni, vähendas rakuvälise maatriksi kuhjumist ja fibroosi, vähendas makrofaagide sissevoolu ja vähendas südame rakkude surma. Vähenes ka makrofaagide makrofaalvalgu Mac-2 (galektiin-3) tase ja vabanemine, mis vastutab fibroosi eest. Ac-SDKP-d täheldati makrofaagide sees rakutuuma lähedal ja see takistas kiirguse poolt vallandatavat Mac-2 vabanemist; kui fibroblastidel puudus Mac-2, põhjustas kiirgus palju nõrgemaid armistumise signaale [19]. See aitab säilitada tervemat veresoonkonda ja südamekude pärast kiiritamist, vähendades põletikku ja armi teket.
Ac-SDKP kopsutervise jaoks (loomkatsete põhjal)
Ac-SDKP avaldas kopsumudelites tugevamat antifibrootilist toimet kui tümosiin-β4. Esiteks, laboratoorsetes uuringutes, kus kasutati idiopaatilise kopsufibroosiga (IPF) inimeste kopsurakke, aeglustas see rakkude ülemäärast kasvu ja vähendas kahte TGF-β-indutseeritud fibroosisignaali: α-SMA ja kollageeni. Vahepeal anti hiirtel, kellele manustati
bleomütsiin kopsukahjustuse esilekutsumiseks, tümosiin-β4 aitas varajases staadiumis (7. päev)
vähendades põletikku ja varajast armistumist, kuid ei peatanud fibroosi teket.
hilisemad etapid (14.-21. päev). Need leiud viitavad sellele, et Ac-SDKP blokeerib esmaseid staadiume.
rakkude armistumine ja võib pakkuda stabiilsemat ja kauakestvamat kasu
anti-fibrootiline kui selle eelkäija, tümosiin-β4 [20]. Lisaks sellele pärsib see kopsu armistumist
mis on seotud silikoosiga, taastades KIF3A ja lülitades β-kateniini signaalid välja. Nimelt oli silikoosi puhul KIF3A tase patsientide proovides madal
ja rottide kopsudes. Pärast KIF3A taastamist on β-kateniini ja selle allavoolu faktorite aktiivsus
MRTF-A ja SRF-i juhtimine vähenes, aeglustades seega epiteelide transformeerumist müofibroblastideks
(EMyT), mis on seotud armistumisega. See suurendas järjekindlalt KIF3A funktsiooni, mille tulemuseks oli
vähenenud β-kateniini/MRTF-A/SRF-signalisatsioon. Kui aga KIF3A elimineeriti, kaotas Ac-SDKP need
kasu, mis kinnitab, et KIF3A on oluline selle fibroosiavastase toime jaoks [21].
Ühes teises uuringus nõrgestas Ac-SDKP koos VIP-iga KOK-i põhjustatud muutusi, mis on põhjustatud
sigarettide suitsetamine hiirtel. See vähendas oksüdatiivset kahjustust (madalam MDA tase), armistumist
(madalam hüdroksüproliini tase) ja fibroosi peamine mõjutaja (madalam TGF-β tase).
Samal ajal vähenesid põletikulised tsütokiinid (TNF-α, IL-1β, IL-6) ja paranes kaitse.
antioksüdantide aktiivsus (suurem SOD-aktiivsus). Vastavalt sellele näitas kopsukude mikroskoobi all olevat
vähem põletikku ja vähem struktuurset ümberkujundamist. Nende ainete kombinatsioon on toonud kasu
antioksüdantne, põletikuvastane ja anti-fibrootiline toime kahjustuste mudelis, mida põhjustab
suitsu [22, 23]. Ac-SDKP on samuti näidanud märkimisväärseid tulemusi nii ennetamisel kui ka ravimisel.
bleomütsiinist põhjustatud kopsufibroos. CD-1 hiirtel manustati Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) 0. päevast alates
või 7. päeval paranes elulemus ja vähenes bleomütsiiniga seotud kehakaalu langus. Lisaks sellele on kopsud
näitasid vähem turseid ja vähem invasiivseid immuunrakke, tervemad
kudede struktuur ja vähem fibroosi: nii kollageeni värvimine kui ka tase
lahustuv kollageen. Mehhanistiliselt vähendasid pro-fibrootilised signaalid IL-
17 ja TGF-β ning α-SMA vähenesid, mis viitab müofibroblastide vähenemisele. Oluline on, et kasu
ilmnesid nii varajases (ennetavas) kui ka hilisemas (terapeutilises) ajakavas.
[24]. Lisaks vähendab see P-HSP27/SNAI1 raja kaudu ränidioksiidist põhjustatud kopsufibroosi. U
silikoos rottidel põhjustas P-HSP27, SNAI1, α-SMA ja kollageeni I/III sisalduse suurenemise kopsukoes.
Seevastu Ac-SDKP - manustatuna kas enne või pärast kokkupuudet - vähendas kõiki neid
markerid ja vähendas nii P-HSP27 kui ka α-SMA suhtes positiivsete rakkude arvu pildistamisel. Mis
oluline, et selle manustamine tervetele kontrollisikutele ei muutnud valkude ekspressiooni, mis viitab sellele, et selle
toime on selektiivne haigete kopsude suhtes [25].
Lisaks on see mitmetes loomkatsetes näidanud tugevat armistumisvastast toimet. Metaanalüüsis
mis hõlmas 18 randomiseeritud uuringut (428 looma, 2008-2021), leiti, et Ac-SDKP vähendas
mitmed fibroosisignaalid võrreldes töötlemata mudelitega: α-SMA (SMD -2,44), I tüüpi kollageeni
(SMD -5,36), III tüüpi kollageeni (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) ja kopsunoodide pinna
(SMD
-1,80); kõik P<0,001. Lisaks sellele läbis ka hüdroksüproliini, mis on kollageeni keemiline näit, samuti
oluline muutus [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], mis on kooskõlas mõju käibele
kollageen. Need tulemused näitavad, et Ac-SDKP aeglustab järjekindlalt fibroosi haiguse mudelites.
kopsud [26]. Teises uuringus vähendas see TGF-β ja CTGF taset, pärssides kopsu armistumist, mis on seotud
ränidioksiidi sisaldus rottidel. Rottidele anti ränidioksiidi fibroosi esilekutsumiseks ja seejärel
profülaktiline või terapeutiline Ac-SDKP (800 µg/kg/päevas). Võrreldes kontrollrühmaga, kus kasutati
silikoos, ravitud kopsudes vähenes oluliselt TGF-β1 valgu tase (~0,244 ±
0,016) ja CTGF (~0,241 ± 0,017). Samamoodi vähenesid mRNA tasemed ja CTGF mRNA oli märkimisväärselt madalam võrreldes mudelrühmadega (P<0,05). Rühmas
profülaktika puhul olid nii TGF-β1 valgu kui ka mRNA tasemed 8-nädalaselt tunduvalt madalamad
silikoosi mudel (P<0,05). Lõpuks kinnitas kopsu histoloogia vähem fibroosi [27]. Lisaks sellele,
See pärsib kollageeni kuhjumist ja parandab kopsude struktuuri silikoosi korral. Rottidel, kes on kokku puutunud
ränidioksiidiga seotud tegevus sai Ac-SDKP kas pärast vigastust (ravi) või 48 tundi enne kokkupuudet
(profülaktika). Ravitud rühmades, võrreldes silikoosimudelitega, oli silikoosi sõlmede pindala
vähenesid 84,28% ja 67,93%, hüdroksüproliin 70,89% ja 58,18%, I tüüpi kollageen 71,08% ja 58,13%, a
III tüüpi kollageeni 80,13% ja 70,70% (vastavatel ajahetkedel). Ennetusgruppides,
võrreldes 8-nädalase silikoosimudeliga vähenesid sõlmed 61,13%, hüdroksüproliin 61,13%, hüdroksüproliin kuni
60,27% ning I ja III tüüpi kollageeni 40,13% ja 65,77%. Vastavalt sellele näitasid HE ja VG värvimine.
kergem fibroos. See vähendas nii kollageeni sisaldust kui ka nähtavat armistumist [28].
Lisaks kaitseb see kopsusid ja luid, rahustades makrofaagiradu, kui see puutub kokku
ränidioksiid. Rottidel ja rakumudelites aktiveeris ränidioksiid TLR4 ja RANKLi, põhjustades
kopsupõletik ja luu resorptsioon osteoklastide poolt. Seevastu Ac-SDKP-ravi inhibeeris signaaliülekandeid
TLR4 ja RANKL, kaitses kopsu elastiini, vähendas kopsupõletikku ja vähendas aktiveeruvat
makrofaagid. Samal ajal blokeeris Ac-SDKP luudes osteoklastide diferentseerumist ja aitas
säilitada luutihedus ja mikroarhitektuur. Need tulemused viitavad kahekordsele kaitsele: tervemad kopsud ja
stabiilsemad luud ränidioksiidiga seotud haiguste korral [29]. Lisaks vähendab see armistumist
kopsud, pärssides armi moodustavate rakkude küpsemist. TGF-β1 stimuleerib tavaliselt kopsu tugirakke
(fibroblastid) muutuvad müofibroblastideks ja toodavad täiendavat kollageeni. Pärast manustamist
Ac-SDKP enne TGF-β1, vähenesid α-SMA ja kollageeni tasemed, samas kui TGF-β1 ja selle retseptori tasemed ka
vähenenud. Hiljem, rottidel, kellel esines ränidioksiidi põhjustatud kopsukahjustus, manustati Ac-SDKP enne
või pärast kokkupuudet vähenesid TGF-β1 tasemed, RAS signaalid ja SRF aktiivsus ning vähenesid
α-SMA-positiivsed müofibroblastid kopsukolletes. Selle tulemusel koguneb
kollageeni, mis on näidanud, et see kaitseb fibroosi eest [30, 31]. Lisaks sellele kaitseb Ac-SDKP vooderduse
alveoolide, takistades epiteelirakkude muundumist rakkudeks, mis moodustavad
armistumine. Kahjustussignaalide, nagu silikoosi ja TGF-β1, mõjul väheneb markerite tase.
epiteeli markerid (E-kadheriin, SP-A), samas kui suureneb mesenhüümiliste markerite ja
fibroos (vimentiin, α-SMA, kollageen I/III). Ac-SDKP kasutamisel muutus see kahjulik muutus vastupidiseks:
epiteeli identiteet oli säilinud, fibroosi markerid vähenesid ja TGF-β1/ROCK1 rada oli
nõrgenenud. Järelikult jäi õrn alveoolne pind normaalsele lähemale ja
vähem altid armistumisele [32]. Lisaks sellele leevendab see „valgu tehase” stressi ja rakusurmasid
alveolaarseid rakke, mis omakorda vähendab kopsu armistumist. Kui ränidioksiid lööb,
rakud näitavad kõrgeid ER stressi signaale (GRP78, fosforüülitud PERK ja eIF2α), CHOP ja kaspase-
12 ja paljud rakud surevad. Tänu Ac-SDKP-le - nagu ka ER stressi blokaatorile 4-PBA - on need markerid
stress vähenes, rakkude suremus vähenes rakukatsetes ja rottidel ning kopsude kollageeni
vähenenud. Kokkuvõttes, rahustades PERK/eIF2α/CHOP raja ja kaspaas-12, võib Ac-
SDKP aitab kaitsta epiteelikihti ja aeglustab fibroosi progresseerumist [33].H2. Ac-SDKP neerude tervise tagamiseks (loomkatsete põhjal)
Ac-SDKP kaitseb lupuse korral neerusid, ilma et see langetaks vererõhku. Nakagawa et al (2017)
näitas, et luupusele kalduvatel NZBWF1-hiirtel säilitas see neerufiltrid (vähem skleroosi
glomerulid) ja vähendas üldist kahjustust ilma süstoolse
vererõhk. Raske hüpertensiooni teke, albumiini sisaldus uriinis ja enneaegne surm
tekkisid hiljem Ac-SDKP kasutamisel, kuid need viivitused ei olnud statistiliselt olulised.
[34]. See aine kaitseb ka neerufunktsiooni soolastressi ajal. Worou et al (2015)
uuriti soolatundlikke Dahli rotte, keda raviti kuue nädala jooksul 800 või 1600
µg/kg/päevas. Vererõhk tõusis soolase dieedi tagajärjel jätkuvalt, kuid neerud näitasid vähem
põletik, vähem fibroosi ja tervislikumad filtrid. Ainult suurem annus vähendas albumiini taset
soolatundlike rottide uriin. Resistentsema tüve (SS13BN) puhul olid mõlemad annused
takistas albumiini lekkimist ja struktuurikahjustusi [35]. See näitab, et kaitsev mõju
ei sõltunud vererõhust. Peptiid vähendab ka neerukahjustusi, mida põhjustab
immuunsüsteem lupuse puhul. Liao jt (2015) leidsid, et 20 nädala jooksul ravitud
Lupus'ile kalduvatel hiirtel oli parem neerufunktsioon, kuigi lupus'e autoantikehade tase ei olnud
on muutunud. Neerud sisaldasid vähem invasiivseid immuunrakke, nagu makrofaagid ja
T-rakud. põletikulised signaalid, nagu tsütokiinid ja kemokiinid, olid madalamad ja komplemendi valkude aktiveerimine
(C5-9), RANTES, MCP-5 ja ICAM-1 inhibeeriti. Selle tulemusena säilitati filtreerimisfunktsioon ja
mikroskoopilised kahjustused vähenesid [36].
Teises uuringus takistab see hüpertensiooniga seotud neerukahjustusi vaatamata
püsivalt kõrge vererõhk. Rhaleb et al (2011) näitasid, et hiirtel, keda raviti soolaga
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/ööpäevas 12 nädala jooksul) vähendas neerude armistumist (kollageeni),
filtrimatriiksi laienemine ja monotsüütide/makrofaagide sissevool, samas kui vererõhu
püsis kõrgena. Oluline on, et uriinialbumiini tase normaliseerus 41 ± 5 µg-lt 13 ±
3 µg 10 g kehakaalu kohta päevas, mis läheneb kontrolltasemele - ja nefriini (võtmetähtsusega
filtri lõhe valkude) osaliselt taastati [37]. Järelikult kaitses Ac-SDKP kaitseb Ac-SDKP
filtratsioonibarjäär ja vähenenud armistumine sõltumata vererõhust. Lisaks kaitseb see armistumise eest ja
diabeedi põhjustatud neerufunktsiooni häire. Shibuya et al (2005) näitasid, et db/db diabeediga hiirtel on
2. tüüpi kaheksanädalane Ac-SDKP manustamine minipumpade kaudu tõi kaasa ligikaudu kolmekordse
plasma Ac-SDKP kontsentratsiooni suurenemine ilma veresuhkru taseme muutuseta. Selle tulemusena välditi
Glomerulaarne ödeem, liigne mesangiaalse maatriksi proliferatsioon ja akumuleerumine
rakuväline maatriks ja plasma kreatiniini kontsentratsioon lähenes normaalsele tasemele. Albuminuuria
samuti vähenes, kuigi vähenemine ei olnud statistiliselt oluline. Mehaaniliselt blokeeris see
Smad3 enne rakutuuma sisenemist, vähendades seeläbi TGF-β/Smad-signalisatsiooni
seotud fibroosiga [38]. Lisaks vähendab Ac-SDKP diabeedi korral neeru armistumist ja kujutab endast
täiendavat kasu võrreldes AKE inhibeerimisega. Castoldi et al (2013) indutseerisid diabeeti sisse
rottidele ja seejärel manustati neile Ac-SDKP (1 mg/kg/päevas), ramipriili (3 mg/kg/päevas), mõlemat ravimit koos või
platseebo. Esiteks, ravimata diabeediga rottidel tekkis kõrge veresuhkru tase, kõrgemad
uriinialbumiini kontsentratsioon (albuminuuria), neerufibroos ja vähenenud nefriini tase glomerulites. Kasutamise korral
Ainult Ac-SDKP puhul vähenes neerufibroos, kuid albuminuuria ei paranenud. Juhul, kui
ramipriili kasutamisel vähenesid nii albuminuuria kui ka fibroos ja nefriini tase oli
taastatud. Oluline on, et Ac-SDKP ja ramipriili kombinatsioon vähendas fibroosi rohkem kui ramipriil üksi.
ramipriili, kuigi albuminuuria ei paranenud edasi. Ac-SDKP vähendab fibroosi nefropaatia korral
diabeeti ja tugevdab AKE-inhibiitorite antifibrootilist kaitset, ilma et see tooks täiendavat kasu
albuminuuria ulatus [39].
Huvitaval kombel töötasid Zhang et al (2022) välja bioinspireeritud topeltvõrgustiku hüdrogeeli, mis koosneb
želatiin ja kurkumiin-sink, mis on kaetud DOPAga ja funktsionaliseeritud immobiliseeritud Ac-SDKP-ga. Süsteem
on loodud selleks, et ületada vabade ravimite piirangud, sealhulgas halb lahustuvus,
imendumine ja stabiilsus. In vivo kasutamine osaliselt nefrektsioneeritud rottide neerudes
näitas, et hüdrogeel vähendas järjekindlalt kohalikku fibroosi, soodustas angiogeneesi ja
stimuleeris uute neerutorude moodustumist. Materjalide testimine kinnitas piisavat
poorsus, mehaaniline tugevus ja bioloogiline sobivus, mis kinnitab veelgi selle potentsiaali
terapeutiline [40]. Võrdlusuuringud toovad esile ka erineva ja staadiumist sõltuva mõju
tümosiin-β4 (Tβ4). Zuo jt (2013) kasutasid ühepoolse ureteri obstruktsiooni mudeleid
Metsiku tüübi ja PAI-1 geeniga välistatud hiired Ac-SDKP, Tβ4 ja Tβ4 kombinatsiooni hindamiseks koos
proüloligopeptidaasi (POP) inhibiitor. Ac-SDKP vähendas järjepidevalt fibroosi nii
genotüübid, mis näitasid väiksemat kollageeni ja fibronektiini ladestumist, vähem aktiveeritud
müofibroblastide ja makrofaagidega ning vähendas pro-fibrootilist signalisatsiooni [41]. Lisaks sellele on Wang ja
et al (2010) näitasid, et Ac-SDKP pärsib neerupõletikku ja obstruktsioonist põhjustatud fibroosi. U
Ühepoolse uretriobstruktsiooniga rottidel 14-päevane ravi vähendas armistumist
tubulointerstitsiaalsed ja põletikulised muutused histoloogilisel uurimisel. Peptiid vähendas makrofaagide infiltratsiooni
neerude (ED-1) ja vähenes MCP-1, NF-κB, α-SMA ja TGF-β1 valkude tase rakkudes.
tubulaarsed ja interstitsiaalsed rakud. Vähenes ka MCP-1 ja TGF-β1 geeniekspressioon, mis on seotud
näitab, et see vähendas nii põletikufaktorite liikumist kui ka maatriksi aktiveerimist
rakuväline maatriks, mis on peamised neerufibroosi põhjustajad [42]. Edasi
tõendid pärinevad kroonilise neerukahjustusega hüpertensiooni mudelitest. Liao et al.
(2010) manustasid rottidele pärast 5/6 nefektoomiat Ac-SDKP annuses 800 µg/kg/päevas, enne vigastuse tekkimist.
(ennetamine) või pärast kahjustust (tagasipööramine). Vaatamata püsivale hüpertensioonile ja vasakpoolsele hüpertroofiale
vatsakeste, ravi vähendas albuminuuriat, vähendas makrofaagide infiltratsiooni ja alandas taset
neerukollageen mõlemas rühmas. Nefriini kadu glomerulites oli samuti osaliselt
säilinud või taastatud, mis viitab filtratsioonibarjääri terviklikkuse paranemisele. Need leiud
rõhutada, et peptiid pakkus neerukaitset nii varajases kui ka kaugelearenenud staadiumis.
haigus, peamiselt põletikuvastase ja anti-fibrootilise toime kaudu, mitte aga kontrolli kaudu
vererõhk [43].
Aldosterooni-soola hüpertensiooni korral vähendas peptiid nii südame kui ka südame armistumist.
ja neerud, ilma et see mõjutaks vererõhku. Peng et al (2001) uurisid rottidel, kellel oli eemaldatud üks neer,
kellele manustati aldosterooni ja soola kuue nädala jooksul. See ravi tõstis vererõhku, suurendas südame ja
neerud ja suurendasid armkoe (kollageeni) kogust koos rakkude kasvumarkeritega (PCNA).
Ac-SDKP manustamine, eriti kõrgemas annuses 800 µg/kg/päevas, vähendas oluliselt kollageeni ja
PCNA-d annusest sõltuvalt. Oluline on, et vererõhk ja elundite laienemine jäid
muutumatuna, samas kui väiksem annus (400 µg/kg/päevas) andis osalise kasu [44]. W
Immuun-vahendatud neeruhaiguse puhul parandas peptiid neerufunktsiooni ja vähendas
fibroos. Omata jt (2006) ravisid rottidel anti-GBM nefriiti, alustades 14
päeva pärast haiguse algust, manustades Ac-SDKP-d annuses 1 mg/kg/päevas nelja nädala jooksul. W
Võrreldes töötlemata loomadega vähendas see uriinivalgu taset, vähendas uurea kontsentratsiooni
ja plasma kreatiniini ning paranenud kreatiniini kliirens. Kudede analüüs näitas vähem skleroosi
glomeruloskleroos ja interstitsiaalne fibroos. Mehhanistiliselt on see vähendanud
fibronektiini, kollageeni ja TGF-β1 tase, vähenenud Smad2 signalisatsioon, suurenenud Smad7 ja vähenenud
makrofaagide kogunemine neerukoes [45]. Diabeedi korral blokeeris peptiid neerude armistumist,
takistades veresoonte rakkude muutumist armi moodustavateks rakkudeks. Nagai et al.
(2014) näitasid, et Ac-SDKP taastas looduslikud kaitsvad rajad, sealhulgas let-7 mikroRNA ja signaalimise
FGF retseptor, mida diabeet pidurdas. Selle tulemusena vähendas see fibroosi ja
endoteeli-mesenhümaalne üleminek (EndMT). Oluline on, et selle kombinatsioon ACE inhibiitoriga parandas
neerukaitset isegi rohkem kui ACE inhibeerimine üksi [46].
Teises uuringus taastas peptiid neerude ainevahetuse ja vähendas fibroosi. Srivastava et al.
(2020) võrdlesid ACE-inhibiitoreid, ARBsid, Ac-SDKP-d ja nende kombinatsioone diabeediga hiirtel. Nad blokeerisid
ka selle loomulikku moodustumist proliini oligopeptidaasi inhibiitoriga (POPi). Tulemused
näitas, et Ac-SDKP vahendab ACE-inhibiitorite mõju, programmeerides ümber
neerude ainevahetus: SIRT3 taastati, mitokondriaalne rasvhapete oksüdatsioon paranes ja
ebanormaalne glükoosi kasutamine vähenes. Seevastu POPi vähendas loomulikku taset,
kiirenenud fibroos ja häiritud ainevahetuse tasakaal. Oluline on, et AKE-inhibiitorid (kuid mitte ARB-d)
osaliselt taastas selle taseme ja vähendas fibroosi. Nii AKE-inhibiitorid kui ka Ac-SDKPd
vähenenud mesenhüümiline transformatsioon ja vähenenud kollageen I ja fibronektiin tasemed neerudes
diabeet [47].
Vähiravis aitas Ac-SDKP analoog säilitada vererakke keemiaravi ajal. Carde ja
et al (1992) testisid seraspeniidi topeltpimedas, ristuva faasi I-II uuringus, milles osales 53
tsütarabiini või ifosfamiidi saavatel patsientidel. Võrreldes kontrollperioodidega, said patsiendid, keda raviti
seraspenid kaitses perifeerset vere rakke paremini kemoteraapia toksilisuse eest. See oli
hästi talutav ja ei avaldanud mingeid kõrvaltoimeid. Need tulemused viitavad sellele, et peptiidid
sarnane Ac-SDKP võib kaitsta luuüdi tsütotoksilise ravi ajal [48]. Teises
uuringus ei vähendanud peptiid vere toksilisust, kuid oli ohutu. Cappelaere et al (1995) uurisid
84 patsienti kaugelearenenud lapikrakulise kartsinoomiga, kes said karboplatiini ja pidevat annust
5-fluorouratsiil koos platseebo või goralatidiga (Ac-SDKP) annuses 12,5 või 62,5 µg/kg/päevas. 221 keemiaravi tsükli jooksul
ei leitud erinevusi leukotsüütide, granulotsüütide, trombotsüütide madalaimates vereanalüüsi väärtustes.
veri või hemoglobiin rühmade vahel. Ka toksilisuse kestus jäi samaks. Siiski,
aneemia ja lümfopeenia esinesid goralatidi kasutamisel sagedamini. Üldiselt on ravim
oli hästi talutav, kuid nendes annustes ei takistanud vererakkude kadu, mis oli seotud
keemiaravi [49].
Nii 1. kui ka 2. tüüpi diabeedi puhul parandas peptiid armistumist ja neerufunktsiooni. Nitta ja
et al (2016) ravisid CD-1 hiirtel streptozototsiiniga indutseeritud 1. tüüpi diabeeti ja db/db hiirtel
2. tüüpi diabeet, kasutades suukaudset Ac-SDKP-d, imidapriili (AKE-inhibiitor) või mõlemat ravimit koos. Ravi
suukaudne, nii üksi kui ka kombineeritult, vähendasid glomerulaarskleroosi ja
tubulointerstitsiaalne fibroos. Plasma tsüstatiin C tase, mis on haiguse korral kõrgenenud.
neerud, pöördus tagasi normaalsele tasemele. Kõik ravimeetodid taastasid allasurutud mikroRNA-d.
anti-fibrootilised (miR-29 ja let-7), kusjuures suurim paranemine täheldati rühmas
saavad kombineeritud ravi. Peptiidide kontsentratsioon uriinis oli kõrgeim rühmas, mis sai ravi
kombineeritud ravi, mis näitab süsteemse ekspositsiooni paranemist [50]. Haiguste puhul
immuunsusega seotud neerude vähenenud uriinivalgu tase ja vähenenud põletik ja
fibroos. Tan jt (2012) manustasid luupusega hiirtele MRL/lpr 1,0 mg/kg/päevas 8 nädala jooksul. W
Võrreldes ravimata luupushiirtega oli peptiidi saanud hiirtel vähem proteinuuriat ja
parem neerufunktsioon. Neerukoes oli vähem infiltreerivaid T-rakke ja makrofaage. Veebilehel
mehaaniliselt vähenes NF-κB aktiveerumine ja TNF-α tootmine, samuti vähenesid
pro-fibrootiliste markerite (TGF-β1, α-SMA ja fibronektiin) vähenemine. Smad2/3 fosforüleerimine
inhibeeriti ja Smad7 suurenes. Oluline on, et komplekside ladestumine ei muutunud
immunoloogilist ja anti-dsDNA antikehade taset, mis viitab sellele, et kasu tulenes pigem
põletiku ja fibroosi vähenemisest kui muutunud antikehade moodustumisest [51].
Rasvumise ja suure soolatarbimise korral kaitses see neerusid, vähendades põletikku, fibroosi, a
Isegi vererõhk. Maheshwari et al. (2018) uurisid Zucker lahja (ZL) ja Zucker rasvunud (ZO) rottide
toideti 8 nädala jooksul tavalise soolaga (0,4%) või kõrge soolasisaldusega (4%), kusjuures alamrühm, kuhu kuulusid
ZO sai
1,6 mg/kg/päevas. Kõrge soolasisaldus halvendas neerupõletikku ja fibroosi mõlemas rühmas, kusjuures
kusjuures rasvunud rottidel esines kõige tugevam makrofaaside infiltratsioon (87,8 ± 10,8 versus 19,14
± 1,5 rakku/mm² lahjadel rottidel). Ravi vähendas makrofaagide infiltratsiooni rasvunud
rottidel 32,18 ± 2,4 rakku/mm² (P<0,05) ja vähendas glomerulaarskleroosi, a
ka interstitsiaalne fibroos nii ajukoores kui ka südamekestas (P<0,05). Süstoolne vererõhk
rasvunud soolaga toidetud rottidel vähenes samuti 164 ± 6,9-lt 144,05-le.
± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminuuria oli rasvunud rottidel suurem kui lahjadel rottidel, kuid seda ei mõjutanud
oluliselt muutunud soola tarbimise või ravi tõttu [52].
Ac-SDKP aju ja närvide tervisele (põhineb uuringutel, mis on tehtud
loomad)
Kaitse Parkinsoni tõve mudelites
See peptiid aitab kaitsta dopamiini tootvaid neuroneid ning toetab paremaid motoorseid oskusi ja mälu.
Parkinsoni tõve mudelid. Kamarehei ja Zahednasab (2025) olid esimesed, kes näitasid katsetega, et
rakkude, et SH-SY5Y närvirakkude eeltöötlus 20 nM selle peptiidiga
kaitses neid 6-OHDA eest, mis on tavaliselt Parkinsoni tõve jäljendamiseks kasutatav toksiin. W
rottide uuringutes säilitasid päevased annused 800 µg/kg pärast 6-OHDA ajukahjustust igapäevase
rohkem dopamiini neuroneid ja vähendas rakusurma, vähendades kaspaas-3 aktiivsust ja
kaspaas-12. ravitavatel rottidel paranes ka motoorne koordinatsioon, paranes mälu
ruumiline ja vähem ärevuse ja depressiooni sümptomeid. Mehhaanilisest vaatenurgast lähtuvalt olid eelised tingitud sellest, et
Vähendavad oksüdatiivset stressi, leevendavad endoplasmilise võrkkesta (ER) stressi ja vähendavad
põletikulisi signaale ajus, mis soodustab neuronite ellujäämist ja regenereerimist [53].
Taastumine pärast seljaaju vigastust
Samuti kiirendab see taastumist ja suunab põletiku paranemise suunas pärast lülisamba vigastust.
selgroog. Hashemizadeh et al (2022) manustasid Wistar rottidele 0,8 mg/kg subkutaanselt üks kord
iga päev seitsme päeva jooksul, alustades kaks või kuus tundi pärast seljaaju vigastust
mis on põhjustatud langevast kaalust. Võrreldes töötlemata loomadega, said rottidel, kellele oli manustatud
ravi taastas parema kõndimisvõime, kaotas vähem motoorseid neuroneid ja oli madalam tase
TNF-α (põletikuvastane signaal) ja kaspaas-3. Samal ajal on mRNA tase CD206, mis on põletikuvastane signaal, suurenenud.
M2 tervendavad makrofaagid. Kudede uurimine näitas väiksemaid kahjustuspiirkondi. Üldiselt,
ravi tulemuseks oli immuunvastuse muutus kahjulikust M1-tüüpi aktiivsusest kuni
M2-tüüpi kaitsev aktiivsus, millel on nii funktsionaalne kui ka struktuuriline kasu [54].
Kaitse pärast traumaatilist ajukahjustust (TBI)
Ac-SDKP aitab kaitsta aju ja soodustab aju taastumist, kui seda manustatakse varsti pärast vigastust. Zhang
et al (2017) tekitasid rottidel kontrollitud kortikaalkahjustuse ja manustasid neile seda ühendit (0,8
mg/kg/päevas) minipumba abil kolme päeva jooksul, alustades üks tund pärast vigastuse tekkimist. Alates 7. päevast kuni 35. päevani
sensomotoorsete testide tulemused paranesid ja 33-35. päeval paranes ka ruumiline õppimine.
võrreldes kontrollrühmaga (p < 0,05). Uuringu lõpuks oli suurus
ajukoorekahjustus ja hipokampuse neuronite kadu, samal ajal kui veresooned suurenevad,
uute neuronite moodustumine ja dendriitiliste okulaaride tihedus olid suuremad. Varajane ravi
vähendas ka fibriini kogunemist ja nõrgestas immuunsüsteemi rakkude aktiveerimist. Testid
mehhaaniline näitas, et TGF-β1/NF-κB-signalisatsiooni blokeerimine seletas suures osas mõju
põletikuvastane [55].
Kasu sclerosis multiplex'ile (MS) sarnase haiguse korral
Samuti vähendab see aju stressi ja põletikku hulgiskleroosi mudelites. Pejman et al.
(2020) tegid C57BL/6 hiirtele eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi.
selgrooendokardiit (EAE). Tavaliselt suureneb EAE puhul ER-stressi markerite (kaspaas-12, CHOP, PDI), stressi
oksüdatsiooni ja immuunsüsteemi rakkude sissevoolu hipokampusesse. Ravi korral tõusid kaspaas-12 ja
CHOP oligodendrotsüütides vähenes, kaspaas-3 aktiveerumine vähenes, ROS oksüdatsioon vähenes ja
lipiidide peroksüdatsioon, paranes antioksüdantide maht ja vähenesid IL-6/IL-1β tasemed.
Aju skaneerimine kinnitas, et hipokampus on vähem kahjustatud ja rakkude infiltratsioon on väiksem.
immuunsüsteemi, mis viitab haiguse aeglasemale progresseerumisele [56].
Ac-SDKP maksa tervise jaoks (põhineb uuringutel, mis on tehtud
loomad)
Keemiast tingitud maksa armistumise aeglustamine
Ac-SDKP peptiid aitab kaitsta maksa keemiliste kahjustuste eest, reguleerides
võtmetähtsusega geenikontrolli ja kasvuradade lüliti. Wei et al. (2022) uurisid rottidel kahjustatud
süsiniktetrakloriidist põhjustatud maksakahjustus (CCl₄) ja leidsid vähem tähniliste rakkude surma -
peamised armi moodustavad rakud maksas. Samuti vähenes fibroos. Testid
mehaaniline näitas, et ravi vähendas WTAP-i, ensüümi, mis lisab markereid m⁶A aadressile
RNA. See muutus stabiliseeris RNA Ptch1 ja reguleeris Hedgehogi raja aktiivsust, mis on peamine
armistumistegur. Kokkuvõttes rõhutavad tulemused mõju
anti-fibrootiline toime WTAP/m raja kaudu⁶A/Ptch1, mis reguleerib Hedgehogi signaalimist [59].
H3. Kaitse sapiteede obstruktsioonist põhjustatud fibroosi eest
Ac-SDKP kaitseb maksa ka siis, kui sapiteede ummistumine põhjustab armistumist.
Zhang et al (2012) kasutasid rottidel sapiteede ligatsiooni (BDL) mudelit ja
allutasid nad kahe nädala jooksul pidevale ravile. Võrreldes ravimata loomadega, olid need loomad, kes
peptiidi saanud patsientidel oli inhibeeritud TGF-β1 signalisatsioon ja madalamad tasemed markereid, mis on seotud
aktiveeritud stellataatrakud (α-SMA, FSP-1). Samuti vähenes geeniekspressioon
kollageeniga seotud (Col I, Col III) ja käibeensüümid (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Vere markerid
maksafunktsiooniga seotud näitajad paranesid ning ALT, AST, bilirubiin ja protrombiini aeg lähenesid.
normaalseks. Kudepreparaatidel täheldati vähem nuumrakkusid, väiksemaid
kollageeni kogunemine ning üldine fibroosi ja põletiku vähenemine [60].
H3. Loomuliku kaitse ja remondisignaalide säilitamine
Aitab maksal säilitada oma loomulikku vastupanuvõimet pikaajalise keemilise kahjustuse ajal.
Chen jt (2010) leidsid, et pideva kokkupuute korral CCl₄ Peptiidi looduslik tase vähenes koos möödumisega
aeg. Infusiooniga asendamine (800 µg/kg/ööpäevas kaheksa nädala jooksul) säilitas taseme
algtasemel ja vähendada maksakahjustusi, põletikku ja fibroosi. Maksaensüümide tase
veres on vähenenud, põletikurakkude arv on vähenenud CD45⁺, ning kollageeni ja α-SMA ladestumine vähenes. Pro-fibrootilised signaalid, nagu TGF-β1 ja fosfo-
Smad2/3, on vähenenud, samas kui remondiga seotud signaalid, BMP-7 ja fosfo-Smad1/5/8, on vähenenud,
suurenenud. Rakukatsetes blokeeris see otseselt tähtrakkude aktiveerimist,
kinnitades anti-fibrootilist toimet rakutasandil [61].
H2. Ac-SDKP naha ja kudede taastamiseks (põhineb uuringutel, mis on läbi viidud
loomad) H3. Hüdrogeel-nahaliim paranemise kiirendamiseks ja
armide vähendamine
Spetsiaalne tselluloosipõhine nahaliim (Dopa-OCMC-PAA, võrreldes CMC-PAA) on olnud
formuleeritud Ac-SDKP kandmiseks ja vabastamiseks. Mõlemad versioonid näitasid head paisumisprofiili ja
lagunemine, kõrge mehaaniline tugevus ja ohutu kasutamine koos rakkudega, kuid parimad
tulemused saavutati Dopa-OCMC-PAA abil. Hiirtel, kellel oli maksaverejooks, peatas see liim kiiremini
verejooks. Fibroblastidega tehtud katsetes on suurenenud ensüümide tase, mis vastutavad ümberkujundamise eest.
kudedes (MMP-1 ja MMP-3), vähendades samal ajal kollageeni geenide aktiivsust. Küülikutel, kellel on paksenenud
armid kõrvadel Dopa-OCMC-PAA koos peptiidiga vähendas armide arvu, vähendas armi arvu
rakud, paranenud kollageeni struktuur ja taas näitas kõrgemat MMP-1/MMP-3 taset koos väiksema
kollageeni geeni aktiivsus. Kokkuvõttes näitasid need tulemused paremat haava paranemist ja väiksemat armistumist [62].
H3. Paikne manustamine parandab naha ellujäämist ja parandamist
Rottidel teostatud nahaklappide operatsioonides (kõhu- ja seljaosa), Ac-SDKP süstid rottide
annus 5 µg/kg kaks korda päevas kolme päeva jooksul suurendas terve naha ellujäämise määra. Pindala elava
lappide puhul suurenes 50,9 ± 19,3%-lt 66,4 ± 7,5%-ni ja kõhuklappide puhul 53,4 ± 4,2%-lt 74,7 ±
6.6% seljaklappide jaoks. UVB-kahjustatud nahakudede puhul
paikselt manustatuna parandas ellujäämismäärasid. Paikne manustamine kiirendas ka kasvu
uus nahk, suurenenud keratiin 14 (naha ehitamise rakkude marker) ja suurenenud tase
fibronektiin, mis näitab selle rolli veresoonte arengus ja parandamises [63].
H3. Vere moodustumise kaitsmine kemoteraapia ajal
Hiirtel, kes said kemoteraapia ravimit doksorubitsiini, manustati Ac-SDKP annuses 2,4
µg/päevas (pidevalt või jagatult) alates 48 tundi enne ravi vähendas
suremust ja kaitses vere moodustamise eest vastutavaid tüvirakke (LTRC, CFU-S, HPP-CFC ja
CFU-GM). G-CSF lisamine kiirendas CFU-GM taastumist veelgi. Võtmetähtsusega oli ajastus
manustamine - kaitseks lühiajalise luuüdi kahjustuse ja pikaajalise rakukadu eest
tüvirakkude puhul oli vaja alustada manustamist enne keemiaravi [64].
H3. Tugevam anti-fibrootiline aktiivsus tänu täiustatud analoogidele ja inhibiitorite kombinatsioonile
ACEKatsetes kopsufibroblastidega vähendas Ac-SDKP ACE-resistentne vorm signaale
armistumist (TGF-β/Smad3) ja kollageeni akumuleerumist paremini kui looduslik vorm. Lühendatud väljavõte
(Ac-DKP) avaldas ainult nõrka mõju ja ACE lagundas seda aeglaselt. Kombinatsioonis inhibiitoritega
ACE peptiid inhibeeris hüdroksüproliini (kollageeni marker) rohkem kui üksi, näidates tugevamat
toime ja kliiniline potentsiaal. Annustes, mis ulatuvad alates 10-⁶ kuni 10-¹⁷ M Nii tümosiin-β4 (Tβ4) kui ka peptiidi
vähendada mastiirakkude kasvu (eelistatavalt annuses 10-¹⁴ M ) ja põhjustas erakordseid muutusi
Tuuma seotud rakutsükli peatamisega. Kontsentratsioonis 10-⁸ M Samuti vallandasid nad
kemikaalide vabanemine nuumrakkudest (degranulatsioon), kusjuures peptiid näitab
tugevam toime (~89%) kui Tβ4 (~57%). Teised Tβ4-fragmendid ei avaldanud mingit mõju, mis
näitab, et mõju oli spetsiifiline intaktsele Tβ4-le ja peptiidile [65, 66].
H2. Ac-SDKP annus
Prekliinilistes uuringutes manustatakse Ac-SDKP-d kõige sagedamini nahaalaselt minipumba kaudu.
annus ligikaudu 0,8 mg/kg/päevas, et vähendada fibroosi ja põletikku südame/vaskulaarses ja
neerud. Uuringutes hiirtel pärast müokardiinfarkti on mõnikord kasutatud annust 1,6 mg/kg/päevas, et saavutada
varajase kaitse tagamiseks. Ajus/neuronites lühikeste tsüklitena, mis algavad mõne aja jooksul
tundi pärast vigastust, kasutatakse tavaliselt annust ligikaudu 0,8 mg/kg/päevas 3-7 päeva jooksul. Uuringutes
Rakkude eeltöötlus annusega umbes 10 nM on tavaline. Maksa protokollides
antifibrootilisi ravimeid manustatakse kroonilise trauma ajal sageli annuses ligikaudu 0,8 mg/kg/päevas. W
Bleomütsiini mudelis kasutati kopsudes annust 0,6 mg/kg intraperitoneaalselt korduvate annustega,
alates 0. päevast või 7. päevast. Naha/haava parandamise korral on paikselt manustatav annus
sisaldas 5 µg/kg süstimise kohta kaks korda päevas 3 päeva jooksul või peptiide sisaldavaid hüdrogeele
kohalikuks väljaandmiseks. Hematoloogias/luuüdiabi puhul kasutatakse väga väikeseid annuseid.
mikrogrammi, näiteks 2,4 µg/päevas hiirtel enne keemiaravi ja lühikest ravi µg/kg/päevas hiirtel
varajased kliinilised uuringud.Viited
1. Wang, W., Jia, W. ja Zhang, C. (2022). Tβ4-POP-Ac-SDKP telje roll elundifibroosis. Rahvusvaheline molekulaarteaduste ajakiri, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. ja Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP vähendab suremust ja südame rebenemisriski pärast ägedat müokardiinfarkti. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. ja Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP pöördub südame fibroosiks neeruvaskulaarse hüpertensiooniga rottidel. Hüpertensioon, 42(6), 1164- 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. ja Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP pöördub tagasi põletiku ja fibroosi puhul südamepuudulikkusega rottidel pärast müokardiinfarkti. Hüpertensioon, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. ja Rhaleb, N. E. (2004). Ac-SDKP ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise fibrosioonivastane toime hüpertensiooni korral. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. ja Carretero, O. A. (2001). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini mõju DNA ja kollageeni sünteesile roti südame fibroblastides. Hüpertensioon, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. ja Carretero, O. A. (2009). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin takistab imetajate adhesiivsust/kasvu reguleeriva lektiini galektiin-3 poolt esile kutsutud südame remodelleerimist ja düsfunktsiooni. American Journal of Füsioloogia - südame ja vereringefüsioloogia, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. ja Carretero, O. A. (2001). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini pikaajaline mõju vasaku vatsakese kollageeni ladestumisele rottidel, kellel on hüpertensioon, mis on põhjustatud kahe neeru kahjustusest ja ühe neeru sulgemisest. Ringlus, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Tümosiin beeta4 ja selle N-atsetüül-serüül- aspartüül- lüsüül-proliini (Ac-SDKP) derivaadi terapeutiline potentsiaal südame ravis pärast müokardiinfarkti. American journal of cardiovascular drugs : ravimid, seadmed ja muud sekkumised, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. ja Carretero, O. A. (2013). N-atsetüül-Ser-Asp-Lys-Pro inhibeerib maatriksi metalloproteinaasi aktiveerimist interleukiin-1β poolt südame fibroblastides. Pflügers Archiv - European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. ja Carretero, O. A. (2012). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini ravi takistab rottidel eksperimentaalset autoimmuunset müokardiiti. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. ja Carretero, O. A. (2014). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin vähendab südame kollageeni ristseotust ja põletikku angiotensiin II-indutseeritud hüpertensiivsetel rottidel. Kliiniline teadus, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. ja Rhaleb, N. E. (2019). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lysüül-proliini ravi kaitseb südant ülemäärase müokardi kahjustuse ja südamepuudulikkuse eest hiirtel. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. ja Stella, A. (2009). Müokardi fibroosi ennetamine N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini abil diabeetilistel rottidel. Kliiniline teadus, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. ja Pokharel, S. (2018). Uue Ac- SDKP peptiidi mõju kiiritusest põhjustatud koronaaride endoteeli kahjustusele ja müokardi rahulikule verevoolule. Kardioonkoloogia, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. ja Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP nõrgestab stressistimuleeritud ER
kollageeni tootmine südame fibroblastides, inhibeerides NF-κB ekspressiooni jaoks
CHOPi kaudu. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. ja Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP inhibeerib TNF-α poolt indutseeritud ICAM-1 ekspressiooni endoteelirakkudes
IκB kinaasi ja NF-κB aktiveerimise inhibeerimise kaudu. American Journal of Physiology-Heart and
Vereringefüsioloogia, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. ja Carretero, O. A. (2008).
Aordi fibroosi ennetamine N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliiniga hüpertensiooni korral
indutseeritud angiotensiin II poolt. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. ja Pokharel, S. (2018). Ac-SDKP väike peptiid inhibeerib kiiritusest põhjustatud kardiomüopaatiat. Circulation: südamepuudulikkus, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. ja
Vancheri, C. (2015). Timosiin β4 ja selle N-terminaalse fragmendi Ac-SDKP mõju inimese fibroblastidele.
TGF-β-ga töödeldud kopsudes ja bleomütsiinist põhjustatud kopsufibroosi hiire mudelis.
Bioloogilise ravi ekspertarvamus, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. ja Yang, F. (2023). Ac-SDKP soodustab β-kateniini KIF3A-vahendatud inhibeerimist.
tsiliaarse mehhanismi kaudu, et vähendada ränidioksiidist põhjustatud ümberkujundamist
epiteliaalne-müofibroblastiline. Biomeditsiin ja farmakoteraapia, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. ja Athari, S. S. (2022). Immunomoduleeriv mõju N-atsetüül-
serüül-aspartüül-proliini ja vasoaktiivse soolepeptiidi mõju kroonilise obstruktiivse haiguse patofüsioloogiale.
kopsuhaigused. Fundamentaalne ja kliiniline farmakoloogia, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. ja Xu, H. (2020).
Uue peptiidi, Ac-SDK (biotiin) proliini süntees ja identifitseerimine, mis võib indutseerida toimeid
anti-fibrootiline toime silikoosi põdevatel rottidel. Ravimite kavandamine, väljatöötamine ja ravi, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). N-terminaalse fragmendi ennetav ja terapeutiline mõju
Thymosin β4 Ac-SDKP bleomütsiinist põhjustatud kopsufibroosi mudelis. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. ja Deng, H. J. (2022). Reguleeriv mõju Ac-
SDKP fosforüülitud soojusšokivalku 27/SNAI1 rada silikoosiga rottidel. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. ja Deng, H. J. (2023). Meta-analüüs
Kopsufibroosi inhibeerimine Ac-SDKP abil loomamudelites. Zhonghua Lao Dong Wei
S h e n g Zhi Ye B i n g Za Z h i , 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. ja Wu, K.-F. (2009). [Antifibrootiline
N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini toime, reguleerides transformeeriva kasvufaktori ekspressiooni.
beetakasvu ja sidekoe kasvufaktor silikoosiga rottidel]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. ja Li, Q. (2008). [N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül- ja N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-lüsüül-
proliini sisaldus silikoosiga rottide kopsudes]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. ja Xu, H. (2021). Ac-SDKP nõrgestab makrofaagide aktiveerimist
kopsude ja luude osteoklastid rottidel, kes puutusid kokku ränidioksiidiga, inhibeerides
TLR4 ja RANKLi signaaliradu. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. ja Wang, R. (2012).
Ac-SDKP uudne fibrosioonivastane sihtmärk: müofibroblastide diferentseerumise pärssimine kopsus
silikoosiga rottidel. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. ja Yang, F. (2016). Atsetüülitud α-tubuliini reguleeritud N-atsetüül-serüül-aspartüül-lysüül-
proliin (Ac-SDKP) avaldab anti-fibrootilist toimet rottide kopsufibroosil, mida on esile kutsunud
ränidioksiidi poolt. Teaduslikud aruanded, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. ja Yang, F. (2016). Kaitsev mõju Ac-
SDKP follikulaarepiteelirakkudel, inhibeerides EMT-d raja kaudu
TGF-β1/ROCK1 silikoosi korral rottidel. Toksikoloogia ja rakendusfarmakoloogia, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. ja Yang, F. (2018). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin (Ac-SDKP) leevendab silikootilist fibroosi
inhibeerides II tüüpi alveolaarepiteelirakkude apoptoosi, mida põhjustab
endoplasmaatilise retiikulumi stressi vahendamine. Toksikoloogia ja rakendusfarmakoloogia, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. ja Carretero, O. A. (2017). N-atsetüül-serüül-asparyl-lysyl-proliini mõju vererõhule,
neerukahjustus ja suremus süsteemse erütematoosse luupuse korral. Füsioloogilised aruanded, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. ja
Carretero, O. A. (2015). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini kaitsev mõju rottide neerudele
Dahl soolatundlik. Hüpertensioon, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HÜPERTENSIOONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. ja Carretero, O. A. (2015). N-atsetüül-Serüül-Aspartüül-Lüsüül-Proliin: kaitsemehhanismid.
Neerud süsteemse erütematoosse luupuse hiire mudelis. American Journal of Physiology-Renal
Füsioloogia, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. ja Carretero, O. A. (2011). N-atsetüül-Ser- kaitsev mõju.
Asp-Lys-Pro neerudes deoksükortikosteroonatsetaadi ja soolaga indutseeritud hüpertensiivsetel hiirtel.
Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. ja Koya, D. (2005). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin takistab
Neerupuudulikkus ja mesangiaalse maatriksi proliferatsioon diabeetilistel db/db-hiirtel. Diabeet, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. ja Stella, A. (2013). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini antifibrootiline toime N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini
diabeediga rottide neerud. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. ja Hu, B. (2022). Biomimeetiline hüdrogeel koos
Topeltvõrk leevendab neerufibroosi ja soodustab neerude taastumist. Materjalide ajakiri
Keemia B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. ja Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 ja selle toode
lagundamine, Ac-SDKP, on uued remondifaktorid neerufibroosi korral. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. ja Xie, R. (2010). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lysüül-proliin leevendab seisundit
Neerupõletik ja tubulointerstitsiaalne fibroos rottidel. Rahvusvaheline molekulaarajakiri
Meditsiin, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. ja Carretero, O. A. (2010). N-atsetüül-
serüül-aspartüül-lüsüül-proliin leevendab neerukahjustusi ja -düsfunktsiooni hüpertensiivsetel rottidel
Arteriaalne hüpertensioon ja vähenenud neerumass: Hüpertensiooni uurimisnõukogu. Hüpertensioon
arteriaalne, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. ja Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrootiline
N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini mõju südamele ja neerudele rottidel, kellel on hüpertensioon esilekutsutud
aldosteroon ja sool. Hüpertensioon, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. ja Inomata,
N. (2006). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin leevendab neerufunktsiooni häire ja fibroosi progresseerumist.
WKY rotid, kellel on diagnoositud glomerulonefriit. Ajakiri American Society of
Nefroloogia, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
ja Koya, D. (2014). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin pärsib diabeediga seotud neerufibroosi ja endoteeli-mesenšümaalset üleminekut. BioMed Research
Rahvusvaheline, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. ja Koya, D. (2020). Metaboolne ümberprogrammeerimine
N-atsetüül-serüül-aspartüül-lysüül-proliini abil kaitseb diabeetilise neeruhaiguse eest. Briti Teataja
farmakoloogia, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (atsetüülSDKP): Kliinilise faasi uuring
I-II vereloome inhibiitorist, mis kaitseb aratsükliin-monokemoteraapia toksilisuse eest
ja ifosfamiid]. Kliiniline uuring C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomiseeritud platseebouuring
Luuüdi kaitsmine goralatidiga ülemise okasrakulise kartsinoomiga patsientidel
hingamisteede ja seedetrakti või söögitoru, mida on ravitud karboplatiini ja
fluorouratsiil]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. ja
Koya, D. (2016). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini suukaudne manustamine parandab neeruhaiguse seisundit neerude
1. ja 2. tüüpi diabeediga hiirtel ravikuuri kaudu. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. ja Yang, N. (2012). Ac-
SDKP leevendab luupuse nefriidi progresseerumist MRL/lpr-hiirtel. Rahvusvaheline
Immunofarmakoloogia, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. ja Carretero,
O. A. (2018). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini (Ac-SDKP) neeru kaitsev toime rasvunud rottidel
kõrge soolasisaldusega dieedil. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Ac-SDKP peptiidi neuroprotektiivne toime rakkudes
SH-SY5Y ja Parkinsoni tõve rottide mudelis oksüdatiivse stressi poolt põhjustatud
6-OHDA ja ER-stressi toimel. Neuropeptiidid, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. ja Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptiid parandab
Funktsiooni taastumine pärast seljaaju vigastust prekliinilises mudelis. Neuropeptiidid, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. ja Xiong, Y. (2017). Ravi
traumaatiline ajukahjustus rottidel, kasutades N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. ja Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP leevendab progresseerumist
eksperimentaalne autoimmuunne entsefalomüeliit ER-stressi inhibeerimise abil
ja oksüdatiivne stress C57BL/6 hiirte hipokampuses. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. ja Zhang, Z. G. (2014).
Kombineeritud ravi N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini ja koeplasminogeeni aktivaatoriga
pakub rottidel pärast insulti tugevat neuroprotektsiooni. Insult, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. ja Ryu, J.
H. (2015). Tümosiini β4 peptiidifragment suurendab neurogeneesi hipokampuses ja hõlbustab mälu
ruumiline. Neuroteadus, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. ja Liu, Z. (2022). N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliin (AcSDKP).
leevendab maksafibroosi WTAP/m6A/Ptch1 telje kaudu Hedgehogi raja kaudu. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. ja Zhang, Y. (2012).
N-atsetüül-serüül-aspartüül-lysüül-proliini antifibrootiline toime maksafibroosile
mis on põhjustatud sapiteede ligatsiooni tagajärjel rottidel. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. ja Li, D. G. (2010). AcSDKP basaaltaseme säilitamine leevendab fibroosi
Süsiniktetrakloriidiga indutseeritud rottide maks. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. ja
Brouki Milan, P. (2025). N-atsetüül-serüül-peptiidi sisaldav tselluloosipõhine adhesiivne hüdrogeel.
aspartüül-lütsüül-proliini, et kiirendada haavade paranemist ja vältida armistumist.
In vivo armistunud küülikukõrva mudel. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. ja Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptiidi atsetüül-
seriin-asparaginüül-lüsiin-proliin parandab nahaklappide säilimist ja kiirendab haavade paranemist.
Wound Repair and Regeneration, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. ja Carde,
P. (1998). Tetrapeptiid atsetüül-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) kaitseb toksilisuse eest, mida põhjustab
doksorubitsiini toimel: hiirte elulemuse parandamine ja luuüdi tüvirakkude kaitsmine
luu- ja põlvnemisrakud. Veri, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. ja Sturrock, E. (2021). Anti-fibrootilise potentsiaali uurimine
N-atsetüül-serüül-aspartüül-lüsüül-proliini järjestusega peptiidid. Kliinilised ja eksperimentaalsed
Farmakoloogia ja füsioloogia, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. ja Huff, T. F. (2004). Thymosin beta
4 ja selle N-terminaalne tetrapeptiid, AcSDKP, inhibeerivad proliferatsiooni ja indutseerivad düsplastilisust,
mitteapoptootilised tuumad ja nuumrakkude degranulatsioon. Keemia ja bioloogiline mitmekesisus, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/