Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline) is een zeer klein eiwitfragment dat afkomstig is van een ander natuurlijk eiwit genaamd thymosine β4. In het lichaam knippen speciale enzymen thymosine β4 in kleinere delen, waarbij Ac-SDKP een van de resultaten van dit proces is [1]. Dit kleine molecuul is belangrijk omdat het helpt organen te beschermen tegen littekenvorming (fibrose), die optreedt wanneer zich te veel stijf weefsel ophoopt na letsel of ziekte. Het probleem is dat Ac-SDKP niet erg lang in het lichaam blijft - het wordt snel afgebroken door een enzym genaamd ACE (angiotensine-converting enzyme). Interessant is dat ACE-blokkerende medicijnen (zoals sommige bloeddrukmedicijnen) de Ac-SDKP-spiegels tot wel vijf keer kunnen verhogen, waardoor de beschermende effecten ervan worden versterkt [1].
Aanvankelijk dachten wetenschappers dat de belangrijkste rol van Ac-SDKP was om te voorkomen dat bloedstamcellen te snel zouden groeien. Recentere onderzoeken tonen echter aan dat het een grotere rol speelt bij weefselgenezing en -bescherming. Het helpt overmatige proliferatie van littekenweefsel in organen zoals het hart, de longen, de lever en de nieren te stoppen. Het vermindert bijvoorbeeld de activiteit van bepaalde signalen die ervoor zorgen dat cellen te veel collageen produceren (het belangrijkste eiwit van littekens) en voorkomt dat herstelcellen (fibroblasten) veranderen in littekenvormende cellen. In het geval van nieraandoeningen is Ac-SDKP veelbelovend. Het helpt niet alleen de nieren beter te functioneren, maar het vermindert ook littekenvorming door de toegang van te veel immuuncellen te blokkeren en de schadelijke processen die de schade meestal verergeren te verlichten. Kortom, Ac-SDKP werkt als een natuurlijke „anti-slijtage” en „weefselbeschermende” molecule in het lichaam. Het bevordert genezing, vermindert ontstekingen en kan nuttig zijn bij de behandeling van ziekten waarbij littekenvorming en weefselschade een belangrijke rol spelen.
Ac-SDKP beschermt het hart (gebaseerd op dierstudies)
Verschillende wetenschappelijke onderzoeken hebben het potentieel van Ac-SDKP voor de gezondheid van het hart beschreven, zowel bij acute als chronische aandoeningen. In een muismodel van een hartaanval gaven Nakagawa et al. Ac-SDKP toe in een dosis van 1,6 mg/kg/dag via een kleine onderhuidse pomp en vonden duidelijke voordelen: hartwandrupturen (hartscheuren) daalden van 51,0%tot 27,3%, en de sterfte daalde van 56,9%tot 31,8%. Het peptide leek te werken door de „eerstehulp” immuuncellen die schade kunnen verergeren (M1-macrofagen) te kalmeren, zonder de behulpzame reparatiemacrofagen (M2) of neutrofielen te veranderen. Het vertraagde ook de werking van een enzym (MMP-9) dat hartweefsel na een hartaanval afbreekt, terwijl een andere marker (MPO) onveranderd bleef, wat duidt op een gerichte, specifieke werking [2].
In het geval van littekenvorming in het hart veroorzaakt door langdurige hoge bloeddruk, toonden Peng et al. aan dat Ac-SDKP bestaand littekenweefsel kan verminderen, niet alleen voorkomen. Bij ratten met een bewezen model van hypertensie verminderde dagelijkse toediening van Ac-SDKP in een dosis van 400-800 µg/kg (subcutaan) gedurende 8 weken de hoeveelheid collageen in het hart - het belangrijkste teken van littekenvorming - op een dosisafhankelijke manier (de hogere dosis was effectiever). De bloeddruk op zich daalde niet en de normale reacties op angiotensine I en bradykinine werden niet beïnvloed, dus het voordeel was niet alleen te danken aan een verlaging van de bloeddruk. De bloedspiegels van Ac-SDKP stegen 2-5 keer en belangrijke „litteken-inducerende” signalen in het hart (TGF-β en CTGF) daalden, wat een direct anti-littekeneffect bevestigt [3]. Na een myocardinfarct kunnen aanhoudende zwelling en littekenvorming leiden tot hartfalen. Yang et al. testten Ac-SDKP zowel vroegtijdig (om schade te voorkomen) als later (om schade ongedaan te maken). In beide gevallen daalde het totale collageengehalte van het hart (bijvoorbeeld van ~24 naar ~15 µg/mg in de preventieve groep en van ~23 naar ~14 µg/mg in de omgekeerde groep). De schadelijke ophoping van immuuncellen nam ook af: macrofagen namen met ongeveer een derde af in elke groep en TGF-β-positieve cellen namen parallel af. Deze voordelen werden bereikt zonder de bloeddruk te verlagen. Deze voordelen werden bereikt zonder de bloeddruk te verlagen of de grootte van het hart te verkleinen, en de pompkracht werd niet duidelijk verbeterd in de profylaxegroep. Niettemin wijst de gestage afname van littekenvorming en ontsteking op een verbetering van de hartstructuur in de loop van de tijd [4].
Ac-SDKP kan ook enkele van de „extra” weefselvoordelen verklaren die zijn waargenomen met ACE-remmende medicijnen. Rasoul et al. vergeleken een model van angiotensine II-geïnduceerde hypertensie met groepen die captopril of Ac-SDKP (400-800 µg/kg/dag) kregen. Dit verhoogde de bloedspiegels meerdere malen en reproduceerde veel van de beschermende eigenschappen die vergelijkbaar zijn met ACE-remmers: minder cellulaire hypertrofie in het hart, minder macrofagen en mestcellen, lagere niveaus van TGF-β en CTGF en minder collageenophoping. Belangrijk is dat deze voordelen optraden zonder de bloeddruk te verlagen of de verdikking van het hart te verminderen, wat duidt op een indirect beschermend effect op het hartweefsel [5]. Ac-SDKP vertraagt de vorming van littekens in het hart op cellulair niveau. In gekweekte rattenhartspiercellen (fibroblasten) in het laboratorium testten Rhaleb et al. zeer lage doses Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) en vonden twee belangrijke effecten: een vermindering van de celgroei (kopiëren van DNA) tot normaal bij ongeveer 1 nmol/l en een vermindering van collageen (het belangrijkste „litteken”-eiwit) dat wordt geproduceerd in reactie op endotheline-1, een krachtig signaal voor littekenvorming. Lagere doses werkten het beste voor collageen; zeer hoge doses waren minder effectief. De peptide bleek een veel voorkomende cellulaire signaalschakelaar (p44/42 MAPK/ERK) het zwijgen op te leggen, en een bekende MAPK-blokker bood hetzelfde voordeel. Simpel gezegd beveelt Ac-SDKP fibroblasten om zowel proliferatie als overmatige littekenvorming te vertragen, vermoedelijk door de activiteit van een belangrijke groeipadroute te verminderen [6].
Bovendien beschermt het het hart tegen schade veroorzaakt door galectine-3. In een onderzoek bij volwassen ratten gaven Liu et al. vier weken lang galectine-3 (een eiwit dat ontsteking en littekenvorming veroorzaakt) en zagen ze meer ontstekingscellen, dikkere hartwanden, zwaardere littekenvorming rondom de bloedvaten en tussen de cellen, een hogere signalering van TGF-β/Smad3 (een pro-fibrotisch pad) en een verminderde pompfunctie bij echografisch onderzoek. De toevoeging van Ac-SDKP (800 µg/kg/dag) voorkwam de meeste van deze veranderingen: het aantal ontstekingscellen, de littekenvorming en de verdikking van de hartwanden namen af en de hartfunctie verbeterde. De gegevens suggereren dat het het hart beschermt door de „fibrotische schakelaar” TGF-β/Smad3 uit te schakelen en de ontsteking te verminderen [7].
Bovendien vermindert het littekenvorming in het hart bij langdurige hypertensie, zonder de bloeddruk zelf te veranderen. Met behulp van een klassiek vaatmodel (2 nieren, 1 clip) bij ratten dienden Rhaleb en collega's Ac-SDKP (400 µg/kg/dag, subcutaan) toe. Hoewel de bloeddruk en de hypertrofie van het hart verhoogd bleven, verminderde de behandeling met het peptide zowel ontstekingscellen als prolifererende cellen in het hartspierweefsel aanzienlijk. Belangrijk is dat het de fractionele interstitiële collageenhoeveelheid normaliseerde, waardoor deze daalde van ongeveer 10,1%bij hypertensieve ratten tot ongeveer 5,4%, een niveau dat bijna identiek is aan dat van de controlegroep (≈5,3%). Kortom, het verminderde schadelijke weefselveranderingen, zelfs wanneer de drukbelasting onveranderd bleef, wat suggereert dat het een directe rol speelt bij weefselgenezing [8].
Bovendien, in combinatie met thymosine-β4, bevordert Ac-SDKP weefselherstel na een hartinfarct. In een narratieve review stelden Cavasin et al. dat thymosine-β4 zowel celmigratie als overleving bevordert. Het derivaat, Ac-SDKP, biedt extra voordelen door te fungeren als een anti-fibrotisch middel bij hypertensie. In modellen van myocardinfarct is aangetoond dat Ac-SDKP de littekenvorming omkeert en ontsteking vermindert. Het bevordert ook angiogenese, zoals aangetoond in zowel in vivo als ex vivo studies. Bovendien verminderde Ac-SDKP de kans op hartruptuur bij muizen, wat het therapeutisch potentieel ervan bij cardiovasculair herstel benadrukt. Veel voordelen overlappen elkaar, wat suggereert dat Ac-SDKP een deel van het therapeutische effect van thymosine-β4 overbrengt. De onderzoeker merkte echter op dat er nog steeds menselijke studies nodig zijn om deze laboratorium- en diergegevens te bevestigen [9].
Bovendien vermindert Ac-SDKP de activiteit van weefseldegenererende enzymen die worden uitgelokt door IL-1β. In cardiale fibroblasten van volwassen ratten toonden Rhaleb et al. aan dat interleukine-1β (IL-1β), een pro-inflammatoir cytokine, de expressie van matrixmetalloproteïnases (MMP-2, MMP-9 en MMP-13) aanzienlijk verhoogde. Deze enzymen breken extracellulaire matrixcomponenten af en dragen bij aan ongunstige remodellering. Ac-SDKP veranderde de basale expressie van MMP's niet. Het remde echter sterk de IL-1β-geïnduceerde toename in de niveaus van deze enzymen. Tegelijkertijd verhoogde Ac-SDKP de expressie van weefselremmers van metalloproteïnasen (TIMP-1 en TIMP-2), natuurlijke remmers van MMP-activiteit. Dit hielp om de matrixomzet weer in balans te brengen. Ac-SDKP verminderde ook de activering van twee belangrijke signaalroutes die ontsteking en proliferatie aansturen: NF-κB en ERK/MAPK. Interessant is dat IL-1β stimulatie de collageenproductie in dit model niet verhoogde. Ac-SDKP had ook geen effect op de collageensynthese. Dit suggereert dat de beschermende rol te wijten is aan een selectieve herbalancering van de weefselremodellering, in plaats van een algemene verandering in de collageenproductie. Al met al geven deze resultaten aan dat Ac-SDKP het myocard kan beschermen tegen pathologische remodellering door de matrixregulatie weer in balans te brengen [10].
Ac-SDKP beschermt tegen autoimmuunschade aan het hart bij ratten. In een model van door T-cellen veroorzaakte myocarditis behandelden Nakagawa et al. geïmmuniseerde Lewis-ratten met Ac-SDKP en zagen ze behoud van de hartfunctie, zowel systolisch als diastolisch. De behandeling verminderde ook de hartvergroting, verminderde littekenvorming en behield een gezondere myocardiale structuur. Histologische analyse toonde een lager aantal infiltrerende immuuncellen, waaronder macrofagen, dendritische cellen en T-lymfocyten. Tegelijkertijd werden de niveaus van belangrijke ontstekingsmediatoren, waaronder cytokinen (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinen (CINC-1, IP-10), adhesiemoleculen (ICAM-1, L-selectine) en matrixmetalloproteïnases significant verlaagd. Interessant genoeg veranderde Ac-SDKP de niveaus van myosine-specifieke autoantilichamen of antigeenspecifieke T-celresponsen niet. Dit geeft aan dat het cardioprotectieve effect voornamelijk het gevolg is van een vermindering in de rekrutering van immuuncellen en remming van ontstekingsmediatoren, in plaats van een verandering in de productie van autoantilichamen of T-celactivering [11].
Ac-SDKP vermindert ontsteking en collageen cross-linking bij door angiotensine II geïnduceerde hypertensie. González et al. behandelden ratten gedurende drie weken met angiotensine II, terwijl een aparte groep werd behandeld met Ac-SDKP. Bloeddruk en harthypertrofie bleven in beide groepen verhoogd, maar Ac-SDKP voorkwam een toename van zowel de totale hoeveelheid collageen als van cross-linked collageen. Dit beschermende effect was het resultaat van de remming van lysyloxidase (LOX) mRNA en LOXL1-eiwit, enzymen die verantwoordelijk zijn voor collageen cross-linking en het verstijven van littekens.
Bovendien verminderde Ac-SDKP de expressie van TGF-β, remde het de activering van NF-κB en beperkte het de infiltratie van lymfocyten T CD4⁺ i CD8⁺ en macrofagen CD68⁺ na hartweefsel. Wat belangrijk is, de instroom van cellen T CD4⁺ gecorreleerd met LOXL1-expressie, wat wijst op een mechanistisch verband tussen immuuncelactiviteit en fibrose. Deze bevindingen benadrukken dat Ac-SDKP krachtige antifibrotische en ontstekingsremmende effecten uitoefent, onafhankelijk van de effecten op de bloeddruk [ 12]. Bovendien beschermt het het hart na een myocardinfarct bij muizen in de vroege en late stadia. Peng et al. dienden Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dag) toe aan C57BL/6J muizen na een myocardinfarct. In de eerste week verminderde de behandeling het aantal fatale wandbreuken, daalde de ICAM-1-spiegel, verminderde de instroom van macrofagen en de verteringsactiviteit van gelatine, remde p53 af en verminderde de myocardceldood; tegelijkertijd nam het aantal kleine bloedvaten aan de rand van het letsel toe, wat duidt op een betere groei van nieuwe bloedvaten. Na vijf weken vertoonde het hart minder interstitieel collageen, een behouden structuur, lagere niveaus van endoplasmatische reticulumstress (CHOP) en behoud van SERCA2 (cruciaal voor het calciummetabolisme), evenals een algehele betere functie. Kortom, het vermindert vroege schade en bevordert gezondere remodellering op lange termijn [13].
In een ander onderzoek beperkt Ac-SDKP de hartfibrose en verbetert het de diastolische functie bij diabetische cardiomyopathie. Castoldi et al. induceerden diabetes bij ratten en begonnen twee maanden later met de toediening van Ac-SDKP (1 mg/kg/dag via minipumps) gedurende acht weken. Bij diabetische ratten werd een hoge suikerconcentratie, duidelijke interstitiële en perivasculaire fibrose en een verhoogde concentratie van TGF-β1 en phospho-Smad2/3 in het hart waargenomen. Ac-SDKP verminderde beide soorten fibrose en beperkte de TGF-β/Smad-signalering, zelfs bij dieren die de ACE-remmer ramipril kregen. Echocardiografische metingen toonden aan dat diabetes de systolische en diastolische functie belemmerde; insuline en ramipril herstelden beide functies, terwijl Ac-SDKP de diastolische functie gedeeltelijk verbeterde. Deze gegevens benadrukken de antifibrotische voordelen met een gematigde toename van de functie in dit model [14].
Daarnaast beschermt het de coronaire vaten tegen stralingsschade en behoudt het de bloedstroom. In een rattenmodel met bestraling van de thorax toonden Sharma et al. aan dat subcutane toediening van Ac-SDKP gedurende 18 weken de normale bloedstroom herstelde, endotheelcellen behield, fibrose verminderde en de strakke verbindingen herstelde. Laboratoriumstudies toonden aan dat Ac-SDKP in de endotheelcellen werd opgenomen en de door straling geïnduceerde reactieve zuurstofspecies verminderde; bij levende dieren concentreerde de gelabelde peptide zich binnen enkele uren in de endotheelcellen. Deze resultaten correleren met een betere vatbescherming, minder oxidatieve schade en een verbeterde microvasculaire integriteit na bestraling [15].
Bovendien vermindert het door stress veroorzaakte littekenvorming in hartspiercellen. In menselijke hartfibroblasten werden de cellen voorbehandeld met Ac-SDKP (10 nM) en vervolgens behandeld met tunicamycine (0,25 µg/ml), dat „eiwitstress” induceert in de celfabriek (endoplasmatisch reticulum). Ac-SDKP hielp de gestreste cellen te stoppen met het produceren van te veel collageen. Het werkte door de cellulaire reactie op stress te kalmeren, de activiteit van een stressproteïne genaamd CHOP te verminderen en de activiteit van een ontstekingsschakelaar genaamd NF-κB te verminderen. Het verlaagde ook de niveaus van IL-6, het signaal dat ontstekingen in gang zet. Toen CHOP genetisch werd verlaagd, bleef het de activiteit van NF-κB en type I collageen verlagen op zowel eiwit- als mRNA-niveau, wat hetzelfde pad bevestigt [16]. Simpel gezegd: onder stressomstandigheden helpt dit cellen overmatige productie van littekeneiwit te voorkomen. Daarnaast vermindert het ontsteking van de vaatbekleding geïnduceerd door TNF-α. In menselijke endotheelcellen van de kransslagader induceerde TNF-α stimulatie een significante toename in de expressie van ICAM-1. Dit adhesiemolecuul speelt een sleutelrol in het bevorderen van de hechting van leukocyten aan het bloedvatoppervlak. Voorbehandeling met Ac-SDKP verminderde de ICAM-1 niveaus aanzienlijk op een dosisafhankelijke manier. Mechanistische analyse toonde aan dat dit effect werd gemedieerd door remming van de IKK → IκB → NF-κB signaalcascade, die cruciaal is voor de activering van inflammatoire genexpressie. Interessant genoeg waren twee andere signaalwegen, p38 MAPK en ERK, niet veranderd, wat aangeeft dat Ac-SDKP selectief interageert met de NF-κB signaalweg om ontstekingsremmende effecten uit te oefenen in endotheelcellen [17].
Ac-SDKP helpt de vaatwand rustig te houden en vermindert de „kleverigheid” ervan tijdens ontsteking. Bovendien voorkomt het littekenvorming in grote slagaders bij door angiotensine II geïnduceerde hypertensie, zelfs zonder de bloeddruk zelf te verlagen. Bij ratten die angiotensine II toegediend kregen, verminderde Ac-SDKP de opeenhoping van collageen in de aorta en beperkte het de signalen (mRNA van collageen type I en III) die leiden tot littekenvorming. Het verminderde ook de overactiviteit van proteïnekinase C, oxidatieve stress, ICAM-1 en de instroom van macrofagen in de vaatwand. Fibrosesignalen namen af (minder TGF-β1 en Smad2-activiteit), terwijl de natuurlijke remmer van dit pad (Smad7) toenam. De bloeddruk en de aortadikte bleven hoog, dus deze voordelen voor de vaatwand waren het gevolg van directe werking op de weefsels, niet van veranderingen in bloeddruk [18].
Ac-SDKP beschermt het hart ook tegen stralingsschade. Bij ratten die gerichte thoraxstraling kregen, zorgde 18 weken Ac-SDKP voor behoud van de hartfunctie, minder extracellulaire matrixophoping en fibrose, minder instroom van macrofagen en minder hartceldood. Het niveau en de afgifte van Mac-2 (galectine-3), een macrofaageiwit dat verantwoordelijk is voor fibrose, verminderde ook. Ac-SDKP werd waargenomen in macrofagen in de buurt van de celkern en voorkwam de door straling veroorzaakte afgifte van Mac-2; wanneer fibroblasten Mac-2 misten, veroorzaakte straling veel zwakkere littekensignalen [19]. Het helpt de bloedvaten en het hartweefsel na bestraling gezonder te houden door ontsteking en littekenvorming te verminderen.
Ac-SDKP voor de gezondheid van de longen (gebaseerd op dierstudies)
Ac-SDKP vertoont een sterkere anti-litteken werking dan thymosine-β4 in longmodellen. Ten eerste remde het in laboratoriumstudies met longcellen van mensen met idiopathische longfibrose (IPF) de overmatige celgroei af en verminderde het twee door TGF-β geïnduceerde fibrosesignalen: α-SMA en collageen. Ondertussen, bij muizen die werden toegediend
bleomycine om longschade te veroorzaken, hielp thymosine-β4 in een vroeg stadium (dag 7)
door ontsteking en vroege littekenvorming te verminderen, maar het stopte fibrose niet in
latere stadia (14-21 dagen). Deze ontdekkingen suggereren dat Ac-SDKP de fundamentele stadia blokkeert
ontstekingen in cellen en kan zorgen voor stabielere en langdurigere voordelen
anti-fibrotisch dan zijn voorloper, thymosine-β4 [20]. Bovendien remt het longfibrose
geassocieerd met silica door herstel van KIF3A en inactivatie van β-catenine signalering. Meer specifiek, in het geval van silicose, waren de KIF3A-niveaus laag in de van patiënten verkregen monsters
in de longen van ratten. Na het herstellen van KIF3A-activiteit, β-catenine en zijn verdere factoren
aandrijvende MRTF-A en SRF daalden, waardoor de transformatie van epitheliale cellen naar myofibroblasten werd vertraagd
(EMyT) gerelateerd aan littekenvorming. Dit verhoogde consequent de functie van KIF3A, en als gevolg daarvan
vermindert de señalización van β-catenine/MRTF-A/SRF. Echter, na de eliminatie van KIF3A verloor Ac-SDKP deze
voordelen, en bevestigen hiermee dat KIF3A essentieel is voor de antifibrotische werking ervan [21].
In een ander onderzoek verminderde Ac-SDKP in combinatie met VIP de veranderingen die verband houden met COPD die werden veroorzaakt door
sigarettenrook bij muizen. Het verminderde oxidatieve schade (lagere MDA-niveaus), littekenvorming
(lagere hydroxylproline niveaus) en een belangrijke oorzaak van fibrose (lagere TGF-β niveaus).
Tegelijkertijd nam de hoeveelheid van pro-inflammatoire cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) af, en verbeterde de bescherming
antioxidatieve (hogere SOD-activiteit). Gemiddeld vertoonde de longweefsel onder de microscoop
minder ontstekingen en minder structurele veranderingen. De combinatie van deze stoffen was gunstig
antioxidant, ontstekingsremmend en antifibrotisch in een model van schade veroorzaakt door
dymem [22, 23]. Ac-SDKP toonde ook significante resultaten in zowel preventie als behandeling
longziektes veroorzaakt door bleomycine. Bij CD-1 muizen werd Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) toegediend vanaf dag 0
of dnia 7 verbeterde de overlevingskans en verminderde het met bleomycine samenhangende gewichtsverlies. Bovendien de longen
vertoonden minder zwelling en minder invasieve immuuncellen, gezonder
vezelstructuur en verminderde fibrose: en de kleuring van collageen en het niveau
oplosbaar collageen. Mechanisch werden de pro-fibrotische signalen IL- verminderd
17 i TGF-β, a α-SMA daalde, wat duidt op een verminderd aantal myofibroblasten. Belangrijk is dat de voordelen
kwam naar voren in zowel een vroeg (profylactisch) als een laat (therapeutisch) schema
Bovendien vermindert het de fibrose van de longen veroorzaakt door silica via het P-HSP27/SNAI1-pad. U
Silicose bij ratten veroorzaakte een verhoging van P-HSP27, SNAI1, α-SMA en collageen I/III in longweefsel.
While Ac-SDKP—administered before exposure or after the onset of disease—reduced all of these
markers en verminderde het aantal positieve cellen voor zowel P-HSP27 als α-SMA in de beeldvorming. Wat
ważne, podanie go zdrowym kontrolnym osobnikom nie zmieniło ekspresie białek, co sugeruje, że jego
de werking is selectief voor zieke longen [25].
Bovendien vertoont het in veel dierstudies een sterk anti-littekeneffect. In een meta-analyse
omvat 18 gerandomiseerde onderzoeken (428 dieren, 2008-2021) werd vastgesteld dat Ac-SDKP verlaagde
enkele tekenen van fibrose in vergelijking met onbehandelde modellen: α-SMA (SMD -2,44), collageen type I
(SMD −5,36), collageen type III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) en de oppervlakte van longnodules
(SMD
(-1,80); alle P<0,001. Bovendien onderging hydroxyproline — de chemische indicator van collageen — eveneens
aanzienlijke verandering [SMD 7,62; 95% BI 4,90–10,33; P=0,000], wat overeenkomt met een effect op de omzet
Collageen. Deze resultaten wijzen erop dat Ac-SDKP vastgesteld fibrose remt in ziekte-modellen.
longen [26]. In een andere studie verlaagde het de niveaus van TGF-β en CTGF, waardoor longfibrose werd geremd die verband hield met
Silicose bij ratten. Ratten kregen silicose toegediend om fibrose te induceren, en vervolgens
profylactisch of therapeutisch Ac-SDKP (800 µg/kg/dag). In vergelijking met de controlegroep met
silicose werd in de behandelde longen een aanzienlijke verlaging van het eiwit TGF-β1-niveau waargenomen (tot ~0,244 ±
0,016) i CTGF (do ~0,241 ± 0,017). Evenzo daalde het mRNA-niveau, en de CTGF-mRNA was bijzonder lager in vergelijking met de modelgroepen (P<0,05). In de groep
profylactisch, zowel eiwit als mRNA voor TGF-β1 waren significant lager dan op 8 weken
silicosemodel (P<0,05). Ten slotte bevestigde de longhistologie een verminderde fibrose [27]. Bovendien
hamuje akumulację kolagenu i poprawia strukturę płuc przy krzemicy. Szczury blootgesteld aan
De werking van siliciumdioxide verkregen Ac-SDKP ofwel na letsel (behandeling), ofwel 48 uur voor blootstelling
(preventie). In de behandelde groepen, vergeleken met silicosemodellen, de oppervlakte van silicoseknobbeltjes
daalde naar 84,28%en 67,93%, hydroxyproline naar 70,89%en 58,18% , collageen type I naar 71,08% en 58,13% , en
collageen type III tot 80,13% en 70,70% (op respectievelijke tijdstippen). In de profylactische groepen,
in vergelijking met de 8 weken durende silicosemodel nam de knobbeltjesgrootte af tot 61,13%, hydroxyproline tot
60,27%, en collageen type I en III tot 40,13%en 65,77%. Respectievelijk toonden HE- en VG-kleuringen
mildere fibrose. Dit verminderde zowel de collageeninhoud als zichtbare littekens [28].
Bovendien beschermt het de longen en botten door de macrofaagpaden te kalmeren bij blootstelling aan
Silica. Bij ratten en in celmodellen activeerde silica TLR4 en RANKL, wat leidde tot
longontsteking en botresorptie door osteoclasten. Ac-SDKP-therapie remde daarentegen de signalering
TLR4 en RANKL, beschermde longelastine, verminderde longontsteking en beperkte activering
macrofagen. Tegelijkertijd blokkeerde Ac-SDKP de differentiatie van osteoclasten in de botten en hielp het
bottenmassa en microarchitectuur te behouden. Deze resultaten duiden op een dubbele bescherming: gezondere longen en
stevigere botten bij silicose-gerelateerde ziekten [29]. Bovendien vermindert het littekenvorming
longen, het remmen van de rijping van littekenvormende cellen. TGF-β1 stimuleert doorgaans longondersteunende cellen
(fibroblasten) om te differentiëren tot myofibroblasten en extra collageen te produceren. Na toediening
Ac-SDKP vóór TGF-β1 daalde het niveau van α-SMA en collageen, terwijl het niveau van TGF-β1 en zijn receptor ook daalde.
verlaagde. Vervolgens, bij ratten met door silica geïnduceerde longschade, verminderde toediening van Ac-SDKP
na lovu ekspozicije je znižala raven TGF-β1, signale RAS in aktivnost SRF ter zmanjšala število
α-SMA-positieve myofibroblasten in longnodules. Als gevolg daarvan was er minder ophoping
collageen, wat bescherming tegen fibrose vertoonde [30, 31]. Bovendien beschermt Ac-SDKP de voering
longblaasjes, waardoor de omzetting van epitheelcellen in cellen die vormen wordt voorkomen
bliksem. Door de invloed van beschadigingssignalen, zoals silicium en TGF-β1, daalt het niveau van markers
epitheel (E-cadherine, SP-A), terwijl het niveau van mesenchymale markers toeneemt en
fibrose (vimentine, α-SMA, collageen I/III). Dankzij Ac-SDKP werd deze schadelijke verandering omgekeerd:
epitheliale identiteit behouden, fibrosesquirrel markers gedaald, en het TGF-β1/ROCK1 pathway werd
verzwakt. Daardoor bleef het gevoelige oppervlak van de longblaasjes dichter bij het normale en
minder vatbaar voor littekenvorming [32]. Bovendien verlicht het de stress op de „eiwitfabriek” en celdood in
in de cellen van de longblaasjes, wat op zijn beurt de littekenvorming in de longen vermindert. Wanneer siliciumdioxide de longen bereikt,
cellen vertonen hoge ER-stresssignalen (GRP78, gefosforyleerd PERK en eIF2α), CHOP en caspase-
12, veel cellen sterven. Dankzij Ac-SDKP - net als de ER-stressblokker 4-PBA - deze markers
stress namorgen, celsterfte namorgen, en elastine namorgen
is verminderd. Over het algemeen, door het kalmeren van het PERK/eIF2α/CHOP-pad en caspase-12, Ac-
SDKP helpt de epithellaag te beschermen en vertraagt de progressie van fibrose [33].H2. Ac-SDKP voor de gezondheid van de nieren (gebaseerd op dierstudies)
Ac-SDKP beschermt de nieren bij lupus zonder de bloeddruk te verlagen. Nakagawa et al. (2017)
ze muizen NZBWF1, die gevoelig zijn voor lupus, de nierfilters hebben behouden (minder fibrose
(nierbundeltjes) en verminderde de algehele schade, zonder tegelijkertijd de systolische bloeddruk te verlagen
bloeddruk. Het verschijnen van ernstige hypertensie, albumine in de urine en voortijdige dood
kwam later voor bij het gebruik van Ac-SDKP, maar deze vertragingen waren niet statistisch significant
[34]. Deze stof beschermt ook de nierfunctie tijdens zoutstress. Worou et al. (2015)
de Dahl-ratten, die gevoelig zijn voor zout, werden onderzocht en zes weken lang behandeld met een dosis van 800 of 1600
µg/kg/dag. De bloeddruk bleef stijgen als gevolg van het zoutdieet, maar de nieren vertoonden minder
ontsteking, minder fibrose en gezondere filters. Alleen de hogere dosis verlaagde het albuminegehalte in
moczu u szczurów wrażliwych na sól. W przypadku bardziej odpornej odmiany (SS13BN) obie dawki
voorkwamen dat albumine uitlekt en structurele schade optrad [35]. Dit wijst erop dat de beschermende werking
het onafhankelijk was van de bloeddruk. Het peptide vermindert ook nierschade veroorzaakt door
het immuunsysteem bij lupus. Liao et al. (2015) vonden dat binnen 20 weken behandelde
muizen die vatbaar waren voor lupus hadden een betere nierfunctie, hoewel de niveaus van lupus autoantilichamen niet
veranderd. De nieren bevatten minder invasieve immuuncellen, zoals macrofagen en
T-cellen. Ontstekingssignalen, zoals cytokines en chemokines, waren lager, en activering van complementproteïnen
(C5–9), RANTES, MCP-5 en ICAM-1 werden geremd. Als gevolg hiervan bleef de filtratiefunctie behouden en
verminderde microscopische schade [36].
In een ander onderzoek voorkomt het nierschade als gevolg van hoge bloeddruk, ondanks
aanhoudend hoge bloeddruk. Rhaleb et al. (2011) toonden aan dat muizen behandeld met zout
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/dag gedurende 12 weken) verminderde nierfibrose (collageen),
uitbreiding van de filtermatrix en instroom van monocyten/macrofagen, terwijl de bloeddruk
bleef verhoogd. Belangrijk was dat het albuminegehalte in de urine normaliseerde — van 41 ± 5 µg naar 13 ±
3 µg per 10 g lichaamsgewicht per dag, naar het niveau van de controlegroep — en verlies van nefrine (een sleutel
(eiwitten van filtratiesspleten) werd gedeeltelijk hersteld [37]. Daarom beschermde Ac-SDKP
de filterbarrière en verminderde littekens onafhankelijk van de bloeddruk. Bovendien beschermt het tegen littekenvorming en
niernierukonanie spowodowane cukrzycą. Shibuya en coworkers (2005) toonden aan dat bij db/db-muizen met diabetes
typu 2 ośmiotygodniowe podawanie Ac-SDKP za pomocą minipomp spowodowało około trzykrotny
verhoogde concentratie van Ac-SDKP in het plasma zonder verandering in bloedsuikerspiegel. Als gevolg hiervan werd voorkomen
glomerulitis, overmatige proliferatie van de mesangiale matrix en accumulatie van
extracellulaire matrix, en het creatininegehalte in het plasma naderde de normaliteit. Albuminurie
namelijk ook af, hoewel deze daling niet statistisch significant was. Mechanisch blokkeerde hij
Smad3 voordat het de celkern binnengaat, waardoor de TGF-β/Smad-signalering wordt verminderd
die gepaard gaat met fibrose [38]. Bovendien vermindert Ac-SDKP nierfibrose bij diabetes en is het
extra voordeel ten opzichte van ACE-remming. Castoldi et al. (2013) veroorzaakten diabetes bij
ratten, en vervolgens gaven hen Ac-SDKP (1 mg/kg/dag), ramipril (3 mg/kg/dag), beide medicijnen samen of
placebo. Bij de onbehandelde ratten met diabetes was er eerst een hoge bloedsuikerspiegel, hoger
albumineconcentratie in de urine (albuminurie), nierfibrose en verlaagde niveaus van nefrine in de glomeruli. Bij gebruik van
samego Ac-SDKP nam na nerkach jest mniejsze, ale albuminuria nie poprawiła się. W przypadku
toepassing van ramipril zowel albuminurie als fibrose verminderden, en het nefrineniveau werd
hersteld. Belangrijker is dat de combinatie van Ac-SDKP met ramipril meer fibrosevermindering gaf dan alleen
ramipril, hoewel de albuminurie niet verder verbeterde. Ac-SDKP vermindert fibrose bij nefropathie
diabetische en versterkt de anti-fibrotische bescherming van ACE-remmers zonder aanvullende voordelen bij
spectrum van albuminurie [39].
Interessant is dat Zhang c.s. (2022) een biologisch geïnspireerde hydrogel met een dubbel netwerk ontwikkelden, bestaande uit
gelatine en zinkcurcumine, bedekt met DOPA en gefunctionaliseerd met geïmmobiliseerde Ac-SDKP. Dit systeem
is ontworpen om de beperkingen van vrije medicijnen te overwinnen, waaronder een slechte oplosbaarheid,
absorptie en stabiliteit. In vivo-toepassing in gedeeltelijk nefrectomiseerde ratternieren
toonde aan dat de hydrogel consequent lokale fibrose verminderde, de angiogenese bevorderde en
stimuleerde de vorming van nieuwe nierkanaaltjes. Materiaalonderzoek bevestigde de adequate
porositeit, mechanische sterkte en biocompatibiliteit, wat zijn potentieel verder bevestigt
therapeutische [40]. Vergelijkende studies benadrukken ook duidelijke en stadiumafhankelijke effecten
tymozine-β4 (Tβ4). Zuo et al. (2013) gebruikten modellen van eenzijdige obstructie van de urineleider bij
Muismodellen van het wilde type en PAI-1 knock-out voor de evaluatie van Ac-SDKP, Tβ4 en Tβ4 in combinatie met
prolyl-oligopeptidase (POP) remmer. Ac-SDKP verminderde consequent fibrose in beide
genotypen, die een lagere afzetting van collageen en fibronectine lieten zien, minder geactiveerde
miofibroblasten en macrofagen en verminderde pro-fibrotische signalering [41]. Bovendien Wang en
wsp. (2010) toonden aan dat Ac-SDKP de door obstructie veroorzaakte nefritis en fibrose remde.
Behandeling van 14 dagen verminderde littekenvorming bij ratten met eenzijdige ureterobstructie
céwkowe i zapalne zmiany w badaniu histologicznym. Peptyd zmniejszył naciek makrofagów
nieren (ED-1) en verlaagde het niveau van de eiwitten MCP-1, NF-κB, α-SMA en TGF-β1 in de cellen
kanaal- en interstitiële expressie. De expressie van de genen MCP-1 en TGF-β1 nam ook af, wat
dat dit zowel de migratie van ontstekingsfactoren als de activering van de matrix verminderde
extracellulaire, die de belangrijkste oorzaken van nierfibrose zijn [42]. Verder
de bewijzen komen uit modellen van hypertensie met chronische nierziekte. Liao et al.
(2010) gaven Ac-SDKP in een dosis van 800 µg/kg/dag aan ratten na een 5/6 nefroctomie, vóór de beschadiging
(preventie) of na schade (omkering). Ondanks aanhoudende hypertensie en hypertrofie van het linker
hartkamers, behandeling verminderde albuminurie, beperkte macrofaaginvasie en verlaagde het niveau
nierencollageen in beide groepen. Het verlies van nefrine in de nierkapsels werd ook gedeeltelijk
behouden of hersteld, wat duidt op een verbetering van de integriteit van de filterbarrière. Deze bevindingen
benadrukken dat het peptide zowel in een vroeg als in een laat stadium nierbescherming bood
ziekten, voornamelijk door hun ontstekingsremmende en anti-fibrotische werking, en niet door controle
bloeddruk [43].
In geval van aldosteron-zout hypertensie verminderde het peptide littekens, zowel in het hart als
i nerkach, nie wpływając na ciśnienie krwi. Peng i wsp. (2001) badali szczury z usuniętą jedną nerką,
die aldosteron en zout kregen gedurende zes weken. Deze behandeling deed de bloeddruk stijgen, het hart zwellen en
en verhoogde de hoeveelheid littekenweefsel (collageen) samen met celgroeimarkers (PCNA).
Het toedienen van Ac-SDKP, met name in een hogere dosis van 800 µg/kg/dag, verminderde aanzienlijk de hoeveelheid collageen en
PCNA dosisafhankelijk. Belangrijk is dat de bloeddruk en orgaanvergroting bleven
onveranderd, terwijl een lagere dosis (400 µg/kg/dag) gedeeltelijke voordelen opleverde [44]. In
In het geval van nierziekten van immunologische oorsprong verbeterde het peptide de nierfunctie en verminderde het
fibrose. Omata et al. (2006) behandelden ratten met anti-GBM nefritis, beginnend op dag 14
dni po wystąpieniu choroby, podając Ac-SDKP w dawce 1 mg/kg/dobę przez cztery tygodnie.
in vergelijking met onbehandelde dieren verlaagde hij de hoeveelheid eiwit in de urine, verminderde de ureumconcentratie
verlaagde de serumcreatinineconcentratie en verbeterde de creatinineklaring. Weefselanalyse toonde minder fibrose aan
niernierniertubes en interstitiële fibrose. Mechanisch heeft het verminderd
het niveau van fibronectine, collageen en TGF-β1, verminderde de Smad2-signalering, verhoogde Smad7 en verminderde
ophoping van macrofagen in nierweefsel [45]. Bij diabetes blokkeerde het peptide nierfibrose,
voorkomen dat bloedvatcellen veranderen in cellen die littekens vormen. Nagai et al.
(2014) toonde aan dat Ac-SDKP de natuurlijke beschermende paden herstelde, waaronder let-7 microRNA en signalering
receptoren voor FGF, die werden geremd door diabetes. Als gevolg hiervan verminderde het fibrose en
endotheel-mesenchymale transitie (EndMT). Belangrijk is dat het combineren ervan met een ACE-remmer verbeterde
nierescherming zelfs meer dan ACE-remming zelf [46].
In een ander onderzoek herstelde het peptide het gezonde metabolisme van de nieren en verminderde het fibrose. Srivastava et al.
(2020) vergeleken ACE-remmers, ARB's, Ac-SDKP en hun combinaties bij muizen met diabetes. Ze blokkeerden
ook de natuurlijke vorming ervan met behulp van prolyl-oligopeptidase-remmer (POPi). Resultaten
toonden aan dat Ac-SDKP de werking van ACE-remmers bemiddelt door herprogrammering
nier metabolisme: SIRT3 hersteld, mitochondriale vetzuuroxidatie verbeterd en
verminderde verkeerd glucosegebruik. POPi verlaagde echter de natuurlijke niveaus,
versnelde fibrose en verstoorde de metabole balans. Belangrijk is dat ACE-remmers (maar niet ARB's)
gedeeltelijk herstelden het niveau ervan en verminderden fibrose. Zowel ACE-remmers als Ac-SDKP
verminderde mesenchymale veranderingen en verminderde het niveau van collageen I en fibronectine in de nieren
diabetische [47].
In kankertherapie hielp het Ac-SDKP-analoog om bloedcellen te behouden tijdens chemotherapie. Carde en
wsp. (1992) testten seraspenide in een dubbelblinde, cross-over fase I-II-studie met 53
patiënten die cytarabine of ifosfamide krijgen. In vergelijking met de controleperiodes patiënten die behandeld werden
seraspenidem bood een betere bescherming van perifere bloedcellen tegen de toxiciteit van chemotherapie. Het was hij
goed verdragen en vertoonden geen bijwerkingen. Deze resultaten suggereren dat peptiden
Vergelijkbare middelen als Ac-SDKP kunnen het beenmerg beschermen tijdens cytotoxische behandeling [48]. In een ander
onderzoek van peptide verminderde de bloedtoxiciteit niet, maar was veilig. Cappelaere et al. (1995) onderzochten
84 patiënten met gevorderde plaveiselcelcarcinomen die carboplatine en continue dosis kregen
5-fluorouracil samen met placebo of goralatide (Ac-SDKP) in een dosis van 12,5 of 62,5 µg/kg/dag. Tijdens 221 chemotherapiesessies
er werden geen verschillen waargenomen in de laagste waarden van bloedmorfologie voor leukocyten, granulocyten, trombocyten
bloed of hemoglobine tussen groepen. De duur van de toxiciteit bleef ook ongewijzigd. Echter
anemie en lymfopenie kwamen vaker voor bij goralatide. Over het algemeen, het medicijn
werd goed verdragen, maar in deze doseringen verhinderde het geen bloedcelverlies geassocieerd met
chemotherapie [49].
Zowel bij diabetes type 1 als type 2 verbeterde het peptide de littekenvorming en de nierfunctie. Nitta en
wsp. (2016) behandelden CD-1 muizen met streptozotocine-geïnduceerde type 1-diabetes en db/db muizen met
diabetes type 2, door het oraal toedienen van Ac-SDKP, imidapril (een ACE-remmer) of beide geneesmiddelen samen. Behandeling
zmniejszenie stwardnienia kłębuszków nerkowych i
Tubulo-interstitiële fibrose. Plasma cystatine C-concentratie, die verhoogd is bij ziekten
nerek, povratilo se u normalu. Sve terapije vratile su potisnute mikroRNA
antifibrotische (miR-29 en let-7), waarbij de grootste verbetering werd waargenomen in de groep
ontvangende combinatietherapie. De peptideconcentratie in urine was het hoogst in de groep die ontving
combinatietherapie, wat wijst op een verbetering van de systemische blootstelling [50]. Bij ziekten
het op immunologische oorzaken gebaseerde medicijn verlaagde de eiwitconcentratie in de urine en verminderde de ontsteking en
zwłóknienie. Tan en medewerkers (2012) gaven MRL/lpr-lupusmuizen 1,0 mg/kg/dag gedurende 8 weken. In
in vergelijking met muizen met onbehandelde lupus, hadden muizen die het peptide kregen minder proteïnurie en
verbeterde de nierfunctie. Nierweefsel bevatte minder T-cellen en macrofagen. Onder
wat betreft mechanische aspecten, is er een vermindering van de NF-κB-activatie en de productie van TNF-α opgetreden, en ook
vermindering van pro-fibrotische markers (TGF-β1, α-SMA en fibronectine). Smad2/3-fosforylering
werd geremd en Smad7 nam toe. Belangrijk is dat de afzetting van complexen niet veranderde
immunologische en antistofniveau anti-dsDNA, wat suggereert dat de voordelen eerder voortkwamen uit
verminderen van ontsteking en fibrose dan van de vorming van antilichamen [51].
Bij obesitas en een hoge zoutinname ter bescherming van de nieren, door het verminderen van ontsteking, fibrose, en
zelfs de bloeddruk. Maheshwari et al. (2018) onderzochten Zucker lean (ZL) en Zucker obese (ZO) ratten
karmione przez 8 tygodni normalną ilością soli (0,4%) lub wysoką ilością soli (4%), przy czym podgrupa
ZO ontving
1,6 mg/kg/dag. Een hoog zoutgehalte verergerde de nierontsteking en fibrose in beide groepen, met
dikke ratten vertoonden de ernstigste macrofaaginfiltraties (87,8 ± 10,8 vergeleken met 19,14
± 1,5 cellen/mm² bij magere ratten). Behandeling verminderde de infiltratie van macrofagen bij dikke ratten
ratten tot 32,18 ± 2,4 cellen/mm² (P<0,05) en verminderde glomerulosclerose, terwijl
ook interstitiële fibrose in zowel de cortex als de medulla (P<0,05). Systolische bloeddruk bij
ook zijn de ratten, die zout te eten kregen, aanzienlijk verminderd, van 164 ± 6,9 tot 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). De albuminurie was hoger bij de obese ratten dan bij de magere ratten, maar verslechterde niet
van een significante verandering onder invloed van zoutinname of behandeling [52].
Ac-SDKP voor hersen- en zenuwgezondheid (gebaseerd op onderzoek naar
dieren)
Bescherming in modellen van de ziekte van Parkinson
Dit peptide helpt dopamineproducerende neuronen te beschermen en ondersteunt betere motoriek en het geheugen in
modelach choroby Parkinsona. Kamarehei en Zahednasab (2025) waren de eersten die in experimenten aantoonden
cellulaire, dat voorafgaande blootstelling van SH-SY5Y-neuronen aan 20 nM van dit peptide
beschermde hen tegen 6-OHDA, een toxine dat vaak wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson na te bootsen. In
onderzoeken bij ratten, dagelijkse doses van 800 µg/kg na 6-OHDA hersenschade, hebben het behoud mogelijk gemaakt
meer dopaminerge neuronen en verminderden celdood door het verlagen van caspase-3 activiteit en
caspase-12. Ratten die behandeld werden, vertoonden ook een betere motorische coördinatie en verbeterd geheugen
ruimte en minder symptomen van angst en depressie. Vanuit mechanisch oogpunt kwamen de voordelen voort uit
verlaging van oxidatieve stress, verlichting van endoplasmatisch reticulum (ER) stress en vermindering van
ontstekingssignalen in de hersenen, wat de overleving en regeneratie van neuronen ondersteunt [53].
Regeneratie na ruggenmergletsel
Het versnelt ook de regeneratie en stuurt inflammatie in de richting van genezing na een ruggenmergletsel
van de wervelkolom. Hashemizadeh et al. (2022) gaven Wistar-ratten 0,8 mg/kg subcutaan eenmaal
dagelijks gedurende zeven dagen, beginnend twee of zes uur na het ruggenmergletsel
veroorzaakt door steroïden. In vergelijking met onbehandelde dieren, ratten die werden blootgesteld aan
behandeling kregen ze hun loopvaardigheid terug, verloren minder motorneuronen en hadden lagere niveaus
TNF-α (pro-inflammatoir signaal) en caspasen-3. Tegelijkertijd steeg het mRNA-niveau van CD206, een pro-
helende M2-macrofagen. Weefselonderzoek toonde kleinere letselgebieden aan. Over het algemeen,
de behandeling heeft geleid tot een verandering in de immuunrespons van schadelijke M1-activiteit naar
beschermende M2-activiteit, wat zowel functionele als structurele voordelen opleverde [54].
Bescherming na traumatisch hersenletsel (TBI)
Ac-SDKP helpt de hersenen te beschermen en ondersteunt hun herstel wanneer het kort na een letsel wordt toegediend. Zhang
i wsp. (2017) veroorzaakten gecontroleerde hersenschorsletsels bij ratten en dienden hen deze verbinding toe (0,8
mg/kg/dag) met een minipomp gedurende drie dagen, beginnend één uur na het trauma. Van dag 7 tot 35
de sensomotorische testresultaten verbeterden, en op dag 33-35 was ook ruimtelijke aprendizaje
beter in vergelijking met de controlegroep (p < 0,05). Aan het einde van het onderzoek nam de omvang af
schade aan de hersenschors en verlies van hippocampusneuronen, terwijl de bloedvaten toenemen,
het creëren van nieuwe neuronen en de dichtheid van dendritische stekels waren hoger. Vroege behandeling
verminderde ook de fibrineophoping en verminderde de activering van immuuncellen. Tests
mechanistische studies hebben aangetoond dat het blokkeren van de TGF-β1/NF-κB-signalering grotendeels de werking verklaarde
ontstekingsremmende [55].
Voordelen bij een ziekte vergelijkbaar met multiple sclerose (MS)
Vermindert ook cerebrale stress en ontsteking in modellen van multiple sclerose. Pejman et al.
(2020) onderzochten muizen van het ras C57BL/6 die experimenteel experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) hadden ontwikkeld
wervelkolom (EAE). Meestal verhoogt EAE ER-stressmarkers (caspase-12, CHOP, PDI), stress
oxidatieve stress en de instroom van immuuncellen in de hippocampus. Dankzij de behandeling werd het niveau van caspase-12 en
CHOP w oligodendrocytach daalde, activatie van caspase-3 nam af, oxidatie van ROS nam af en
lipideperoxidatie, de antioxidantcapaciteit verbeterde en de IL-6/IL-1β-spiegels daalden.
Hersenschraapsels bevestigden kleinere schade aan de hippocampus en minder celinvasie.
immuunresponsieve, wat wijst op een langzamere progressie van de ziekte [56].
Ac-SDKP voor de gezondheid van de lever (gebaseerd op onderzoek)
dieren)
Vertragen van door chemicaliën veroorzaakte littekenvorming in de lever
Peptyd Ac-SDKP helpt de lever te beschermen tegen chemische schade door te reguleren
sleutelgenen voor controle en groeipaden. Wei et al. (2022) onderzochten ratten met schade
lever beschadigd door koolstoftetrachlorideCCl₄en constateerden een verminderde sterfte van de stercellen —
hoofdcellen die littekens in de lever veroorzaken. Ook de fibrose nam af. Tests
mechanistische onderzoeken toonden aan dat de behandeling het niveau van WTAP, een enzym dat markers toevoegt, verlaagde m⁶A doe
RNA. Deze verandering stabiliseerde het Ptch1 RNA en paste de activiteit van de Hedgehog-signaalroute aan, de belangrijkste
factor die de vorming van littekens veroorzaakt. Over het algemeen benadrukken de resultaten de werking
anti-fibrotisch via het WTAP/m-pad⁶A/Ptch1, die de Hedgehog-signalering reguleert [59].
H3. Bescherming tegen verfibrose door galwegobstructie
Ac-SDKP beschermt ook de lever wanneer littekens worden veroorzaakt door de blokkering van galwegen.
Zhang et al. (2012) gebruikten een galwegligatuurmodel (BDL) bij ratten en
gaven tweewekten continue medische behandeling. In vergelijking met de onbehandelde dieren, werden degenen die
ontvangen peptiden, hadden geremde TGF-β1-signalering en lagere niveaus van daaraan gerelateerde markers
geactiveerde stercellen (α-SMA, FSP-1). Ook de genexpressie nam af
geassocieerd met collageen (Coll I, Coll III) en omzettingsenzymen (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Bloedmarkers
leverfunctiegerelateerde waarden verbeterden, en ALT, AST, bilirubine en protrombinetijd naderden
doe normen. Op weefselpreparaten werden minder mestcellen waargenomen, kleiner
een ophoping van collageen en een algehele vermindering van fibrose en ontsteking [60].
H3. Handhaving van natuurlijke afweer- en herstelsignalen
Helpt de lever de natuurlijke weerstand te behouden tijdens langdurige chemische schade.
Chen i wsp. (2010) ontdekten dat bij continue blootstelling aan CCl₄ het natuurlijke pepideniveau daalde met het verstrijken van de tijd
tijd. Vervanging ervan door infusie (800 µg/kg/dag gedurende acht weken) maakte het mogelijk om het niveau te behouden
uitvoer en beperking van leverschade, ontsteking en fibrose. Leverenzymniveau
in het bloed daalde, het aantal ontstekingscellen verminderde CD45⁺, werden collageenafzettingen en α-SMA verminderd. Pro-fibrotische signalen, zoals TGF-β1 en fosfo-
Smad2/3 verminderden, terwijl de reparatiegerelateerde signalen, BMP-7 en fosfo-Smad1/5/8,
steeg. In celtesten blokkeerde het de activering van astrocyten direct,
bevestigend de anti-fibrotische werking op cellulair niveau [61].
H2. Ac-SDKP voor huid- en weefselreparatie (gebaseerd op onderzoek bij
zwierzętach) H3. Hydrogel lijm voor de huid die de genezing versnelt en
littekenverminderend
Speciale huidlijm op basis van cellulose (Dopa-OCMC-PAA, in vergelijking met OCMC-PAA) werd
gemaakt om Ac-SDKP te transporteren en vrij te geven. Beide versies vertoonden goede zwel-eigenschappen en
verdeling, hoge mechanische sterkte en veiligheid in gebruik met cellen, maar de beste
Dopa-OCMC-PAA bereikte resultaten. Bij muizen met leverbloedingen stopte deze lijm sneller.
bloeding. In de testen op fibroblasten verhoogde het het niveau van enzymen die verantwoordelijk zijn voor de remodellering
Remt MMP-1 en MMP-3, terwijl het de activiteit van collageen genen verlaagt. Bij konijnen met verdikte
bliss op de oren Dopa-OCMC-PAA in combinatie met het peptide verminderde de littekenbeoordeling, verminderde het aantal
cellen, verbeterde de collageenstructuur en toonde opnieuw een hoger niveau van MMP-1/MMP-3 aan met een lagere
genexpressie van collageen. Samenvattend toonden deze resultaten een verbeterde wondgenezing en minder littekenvorming [62].
H3. Lokaal gebruik verbetert de overleving en het herstel van de huid
In huidflapoperaties bij ratten (ventraal en dorsaal) injecties van Ac-SDKP in
dawce 5 µg/kg tweemaal daags gedurende drie dagen verhoogde de overleving van gezonde huid. Het levende gebied
de oppervlakte nam toe van 50,9 ± 19,3% tot 66,4 ± 7,5% voor de ventrale lobben en van 53,4 ± 4,2% tot 74,7 ±
6,6% in het geval van de dorsale bladeren. In het geval van huidweefsel beschadigd door UVB-straling
Lokale toepassing verbeterde de overleving. Lokale toepassing versnelde ook de groei.
nieuwe huid, verhoogde keratineniveaus 14 (een marker voor huidopbouwende cellen) en verhoogde niveaus van
fibronectine, waarbij de rol ervan bij de ontwikkeling en reparatie van bloedvaten wordt aangetoond [63].
H3. Bescherming van bloedvorming tijdens chemotherapie
Muizen die de chemotherapie-drug doxorubicine kregen, kregen Ac-SDKP toegediend in een dosis van 2,4
µg/dag (continu of verdeeld) vanaf 48 uur voor de behandeling verlaagd
sterfte en beschermde de stamcellen die verantwoordelijk zijn voor de bloedvorming (LTRC, CFU-S, HPP-CFC en
CFU-GM). Toevoeging van G-CSF versnelde de regeneratie van CFU-GM verder. De timing was cruciaal
toepassing — om te beschermen tegen kortdurende schade aan het beenmerg en langdurig celverlies
moederzellenn, moest dit vóór de chemotherapie worden toegediend [64].
H3. Sterkere antifibrotische werking dankzij verbeterde analogen en een combinatie van remmers
AASIn vitro-experimenten met longfibroblasten verminderde de ACE-resistente vorm van Ac-SDKP de signalen
bliznowacenia (TGF-β/Smad3) en collageenafzetting beter dan de natuurlijke vorm. Verkort fragment
(Ac-DKP) had slechts een zwakke activiteit en werd langzaam afgebroken door ACE. In combinatie met inhibitoren
ACE-peptide remde hydroxyproline (collagemarker) sterker af dan op zichzelf, wat een sterkere werking aantoont
werking en klinisch potentieel. In doses vanaf 10⁻⁶ tot 10⁻¹⁷ M zowel tymosine-β4 (Tβ4) als peptide
vermindering van de groei van mestcellen (bij voorkeur in een dosering 10⁻¹⁴ mol/L en veroorzaakten buitengewone veranderingen
nucleaire gerelateerd aan celcyclusarrest. In een concentratie 10⁻⁸ M ze hebben ook
vrijlating van chemische stoffen uit mestcellen (degranulatie), waarbij het peptide vertoonde
sterkere werking (~89%) dan Tβ4 (~57%). Andere fragmenten van Tβ4 vertoonden geen werking, wat
bewijst dat het effect specifiek was voor onbeschadigde Tβ4 en peptide [65, 66].
H2. Dawka Ac-SDKP
Bij preklinische onderzoeken wordt Ac-SDKP meestal subcutaan toegediend met een minipomp in
dosering ongeveer 0,8 mg/kg/dag om fibrose en ontsteking in het hart/de bloedvaten te beperken en
nerkach. W badaniach na myszach po zawale serca czasami stosuje się dawkę 1,6 mg/kg/dzień w celu
vroege bescherming. In de hersenen/zenuwen in korte cycli die beginnen binnen enkele
na uraz zazwyczaj stosuje się dawkę około 0,8 mg/kg/dag gedurende 3-7 dagen. In studies
in de lever worden in protocollen vaak een initiële behandeling met ongeveer 10 nM toegepast.
anti-fibrotische medicijnen worden vaak met een dosis van ongeveer 0,8 mg/kg/dag gegeven bij chronische letsels. Bij
bleomycine lungs in the model was administered intraperitoneally at a dose of 0.6 mg/kg with repeated doses,
beginnend op dag 0 of dag 7. Voor de behandeling van huidschade/wonden, topische dosering
bevatte 5 µg/kg per injectie twee keer per dag gedurende 3 dagen of hydrogels bevattende peptiden
voor lokaal gebruik. In de hematologie/bescherming van het beenmerg worden zeer lage doses gebruikt
mikrogram, zoals 2,4 µg/dag bij muizen vóór chemotherapie en korte kuren µg/kg/dag in
vroege klinische onderzoeken.Referenties
1. Wang, W., Jia, W. en Zhang, C. (2022). De rol van Tβ4-POP-Ac-SDKP-as in orgaanfibrose. Internationaal tijdschrift voor moleculaire wetenschappen, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP vermindert sterfte en het risico op hartruptuur na een acuut myocardinfarct. PLoS Eén, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ tijdschrift.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. en Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP keert hartfibrose om in ratten met renale vasculaire hypertensie. Hypertensie, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. i Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP keert ontsteking en fibrose om bij ratten met hartfalen na een myocardinfarct. Hypertensie, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. en Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotisch effect van Ac-SDKP en remming van angiotensine-converterend enzym bij hypertensie. Tijdschrift voor Hypertensie, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. i Carretero, O. A. (2001). Invloed van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op DNA- en collageensynthese in rattenhartfibroblasten.Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. i Carretero, O. A. (2001). Invloed van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op DNA- en collageensynthese in rattenhartfibroblasten. Hypertensie, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. en Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt cardiale remodellering en disfunctie geïnduceerd door galectine-3, een lectine dat adhesie/groei reguleert bij zoogdieren. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie-Hart- en vaatfysiologie, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. i Carretero, O. A. (2001). Langdurige effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op collageenafzetting in de linker hartkamer van ratten met hypertensie veroorzaakt door nierbeschadiging aan twee nieren en occlusie van één nier. Circulatie, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Therapeutisch potentieel van thymosine beta4 en zijn derivaat N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) in de behandeling van het hart na een hartaanval. American Journal of Cardiovascular Drugs medicijnen, apparaten en andere interventies, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro remt matrixmetalloproteïnase activering door interleukine-1β in hartfibroblasten. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. en Carretero, O. A. (2012). P., Rhaleb, N. E. en Carretero, O. A. (2012). Behandeling met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt experimentele auto-immuun myocarditis bij ratten. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 303(9), H1114–H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert cardiale collageen cross-linking en ontsteking in angiotensine II-geïnduceerde hypertensieve ratten. Klinische Wetenschap, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. en Rhaleb, N. E. (2019). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline behandeling beschermt het hart tegen overmatige myocardiale schade en hartfalen bij muizen. Canadees Tijdschrift voor Fysiologie en Farmacologie, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. en Stella, A. (2009). Prevention of myocardial fibrosis by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in diabetic rats. Klinische wetenschap, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. en Pokharel, S. (2018). De invloed van het nieuwe peptide Ac-SDKP op door straling veroorzaakte schade aan het coronaire endotheel en de ruststroom van het myocard. Cardio-Oncologie, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. en Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP verzwakt stress-geïnduceerde ER
het remmen van de expressie van NF-κB, wat leidt tot de productie van collageen in hartfibroblasten
via CHOP. Grenzen in de farmacologie, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. en Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP remt de door TNF-α geïnduceerde expressie van ICAM-1 in endotheelcellen
door inhibitie van IκB-kinase en activatie van NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and
Circulatoire Fysiologie, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. en Carretero, O. A. (2008).
Preventie van aortafibrose met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline bij hypertensie
geïnduceerd door angiotensine II. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. i Pokharel, S. (2018). Klein peptide Ac-SDKP remt stralingsgeïnduceerde cardiomyopathie. Circulatie: hartfalen, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. i
Vancheri, C. (2015). Wpływ tymozyny β4 i jej fragmentu N-końcowego Ac-SDKP na ludzkie fibroblasty
longen blootgesteld aan TGF-β en in een muismodel van bleomycine-geïnduceerde longfibrose.
Advies van deskundigen inzake biologische therapie, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. en Yang, F. (2023). Ac-SDKP bevordert remming van β-catenine via KIF3A
via het ciliaire mechanisme om de door siliciumoxide geïnduceerde transformatie te beperken
epitheel-myofibroblastische. Biomedicine & Farmacotherapie, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. i Athari, S. S. (2022). Immunomodulerende werking van N-acetyl-
serylaspartyylproline en vasoactief darmpeptide op de pathofysiologie van chronische obstructieve
longziekten. Fundamentele en klinische farmacologie, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. en Xu, H. (2020).
Synthese en identificatie van het nieuwe peptide, Ac-SDK (biotine) proline, dat werking kan induceren
antifibrotische middelen bij ratten met silicose. Geneesmiddelenontwerp, -ontwikkeling en -therapie, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preventieve en therapeutische effecten van het N-terminale fragment
Tymozine β4 Ac-SDKP in een bleomycine-geïnduceerd longfibrosemodel. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. en Deng, H. J. (2022). Het regulerende effect van Ac-.
SDKP op de drempel van gefosforyleerd heat shock proteïne 27/SNAI1 bij ratten met silicose. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. i Deng, H. J. (2023). Meta-analyse
remming van longfibrose door Ac-SDKP in diermodellen. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . https://doi.org/10.3760/
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. en Wu, K.-F. (2009). [Anti-fibrotische
werking van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline door regulatie van de expressie van de transformerende factor
[Groei van bèta- en bindweefselfactor bij ratten met silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. en Li, Q. (2008). [Anti-fibrotische effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-
prolinen in rattenlongen met silicose. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. en Xu, H. (2021). Ac-SDKP verzwakt de activering van macrofagen
longen- en botkweegsterren bij ratten die aan silica worden blootgesteld door remming
signaalroutes TLR4 en RANKL. Tijdschrift voor Ontstekingsonderzoek, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. en Wang, R. (2012).
Nieuw antifibrotisch doelwit Ac-SDKP: remming van de differentiatie van myofibroblasten in de longen
ratten met silicose. PLoS Een, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. i Yang, F. (2016). Acetylering van α-tubuline wordt gereguleerd door N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-
proline (Ac-SDKP) oefent een anti-fibrotisch effect uit op door ratten geïnduceerde longfibrose
door het siliciumdioxide. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. en Yang, F. (2016). Beschermend effect van Ac-
SDKP naar epitheelcellen van de alveoli door remming van EMT via de pathway
TGF-β1/ROCK1 bij silicose bij ratten. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. i Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) verzacht silicose fibrose
door remming van de apoptose van type II pneumocyten door
endoplasmatisch reticulum stressbemiddeling. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. en Carretero, O. A. (2017). Invloed van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op de bloeddruk.,
niersschade en mortaliteit bij systemische lupus erythematosus. Fysiologische rapporten, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. i
Carretero, O. A. (2015). Beschermende werking van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op de nieren bij ratten
zoutgevoelige Dahla. Hoge bloeddruk, 664), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HYPERTENSIE
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: beschermende mechanismen
De rol van het cutane systemisch erytheem bij mijn model. American Journal of Physiology-Renal
Fysiologie, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. i Carretero, O. A. (2011). Beschermend effect van N-acetyl-Ser-
Asp-Lys-Pro op de nieren van muizen met hypertensie veroorzaakt door deoxycorticosteronacetaat en zout.
Tijdschrift voor Hypertensie, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. i Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt
niernierzycy i proliferatie van het mesangiale matrix bij db/db muizen met diabetes. Diabetes, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. en Stella, A. (2013). Antifibrotisch effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op
nierki u szczurów z cukrzycą. Amerikaans Tijdschrift voor Nefrologie, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. en Hu, B. (2022). Biomimetisch hydrogel van
dubbele netten verlichten nierfibrose en bevorderen regeneratie. Journal van Materialen
Scheikunde B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. i Fogo, A. B. (2013). Thymosine β4 en zijn product
degradatie, Ac-SDKP, zijn nieuwe herstellende factoren in nierfibrose. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline verlicht de staat
nierzepflamming en tubulo-interstitiële fibrose bij ratten. Internationaal tijdschrift voor moleculaire
Geneeskunde, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. i Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-
serylaspartyllysylproline verlicht nierschade en disfunctie bij hypertensieve ratten
arterieel en verminderde nier massa: Raad voor Onderzoek naar Hoge Bloeddruk. Hoge bloeddruk
arteriële, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. i Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotische
effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op het hart en de nieren bij ratten met geïnduceerde hypertensie
aldosteron en zout. Hypertensie, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. en Inomata,
N. (2006). N-acetyl-sery-aspartyl-lysyl-proline remits de progressie van nierdisfunctie en fibrose bij
WKY-ratten met herkende glomerulonefritis. Tijdschrift van de American Society of
Nefrologie, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline remt diabetes-gerelateerde nierfibrose en de transitionele mesenchymale overgang van endotheliale cellen. BioMed Onderzoek
Internationaal, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. i Koya, D. (2020). Metabolische herprogrammering voor
N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline beschermt tegen diabetische nefropathie. Brits Tijdschrift
van Farmacologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): klinische studie fase
I-II betreffende een hematopoëse-remmer ter bescherming tegen de toxiciteit van monochemotherapie met aracytine
ifosfamide. Klinisch onderzoek C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Gerandomiseerde placebogecontroleerde studie betreffende
bescherming van het beenmerg met goralatide bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de bovenste
luchtwegen en spijsverteringskanaal of slokdarm, behandeld met een combinatie van carboplatine en
fluorouracil. Bull Kanker, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. i
Koya, D. (2016). Doustne podawanie N-acetylo-serylo-aspartylo-lizylo-proliny łagodzi choroby nerek u
muizen met diabetes type 1 en type 2 via een therapeutisch schema. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. en Yang, N. (2012). Ac-
SDKP remissieert de progressie van lupusnefritis bij MRL/lpr muizen. Internationaal
Immunofarmacologie, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. en Carretero,
O. A. (2018). Nierbeschermende effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) bij obese ratten
op een zoutrijk dieet. Amerikaans Tijdschrift voor Hypertensie, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotectief effect van het peptide Ac-SDKP in cellen
SH-SY5Y in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson tegen oxidatieve stress veroorzaakt door
door 6-OHDA en ER-stress. Neuropeptiden, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. i Hadjighassem, M. (2022). Peptyd Ac-SDKP verbetert
Terugkeer van functie na een ruggenmergletsel in een preklinisch model. Neuropeptiden, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. i Xiong, Y. (2017). Behandeling
hersenschade van traumatische oorsprong bij ratten met behulp van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. Journal vanNeurochirurgie, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. en Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP verzacht de progressie
experimentele auto-immuunencefalomyelitis door remming van ER-stress
de oxidatieve stress in de hippocampus van C57BL/6 muizen. Bulletin voor hersenonderzoek, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. i Zhang, Z. G. (2014).
Gecombineerde behandeling met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline en weefselplasminogeenactivator
biedt sterke neuroprotectie bij ratten na een beroerte. Slag, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J.H., Lee, H.E., Park, S.J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. en Ryu, J.
H. (2015). Thymosine beta-4 peptidefragment verhoogt neurogenese in de hippocampus en vergemakkelijkt geheugen
ruimtelijke. Neurowetenschappen, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. en Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP)
verlicht leverfibrose via de WTAP/m6A/Ptch1-as via de Hedgehog-route. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. i Zhang, Y. (2012).
Antifibrotische werking van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op leverfibrose
geïnduceerd door galwegligatuur bij ratten. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. en Li, D. G. (2010). Behoud van basis AcSDKP-niveaus verlicht fibrose
leverbeschadiging bij ratten geïnduceerd door koolstoftetrachloride. Tijdschrift voor hepatologie, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A.
Brouki Milan, P. (2025). Kleverige hydrogel op basis van cellulose met het peptide N-acetyl-seryl-
aspartyl-lysyl-proline om wondgenezing te versnellen en littekenvorming te voorkomen in
model van konijnenoren met littekens in vivo. Internationaal Tijdschrift voor Biologische Macromoleculen, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. i Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetyl-tetrapeptide-
Seryna-asparaginylo-lizyna-prolina verbetert de overlevingskans van huidtransplantaten en versnelt de wondgenezing.
Wondgenezing en Regeneratie, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. en Carde,
P. (1998). Tetrapeptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) beschermt tegen toxiciteit veroorzaakt door
door doxorubicine: verbetering van de overleving van muizen en bescherming van beenmergstamcellen
kostweefsel en voorlopercellen. Bloed, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. en Sturrock, E. (2021). Onderzoek naar de antifibrotische potentie
peptiden met de sequentie N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. Klinisch en experimenteel
Farmacologie en Fysiologie, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. en Huff, T. F. (2004). Thymosine-bèta
4 en zijn N-terminale tetrapeptide, AcSDKP, remmen proliferatie en induceren dysplastische,
niet-apoptotische kernen en degranulatie van mestcellen. Chemie en biodiversiteit, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/