Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns) ir ļoti mazs proteīna fragments, kas iegūts no cita dabiska proteīna, ko sauc par timozīnu β4. Organismā īpaši enzīmi sadala timozīnu β4 mazākās daļās, un viens no šī procesa rezultātiem ir Ac-SDKP [1]. Šī mazā molekula ir svarīga, jo tā palīdz aizsargāt orgānus no rētaudiem (fibrozes), kas rodas, kad pēc traumas vai slimības uzkrājas pārāk daudz stingru audu. Problēma ir tā, ka Ac-SDKP organismā neuzturējas ilgi — to ātri sadala enzīms, ko sauc par ACE (angiotenzīnu konvertējošo enzīmu). Interesanti, ka ACE inhibitori (piemēram, daži medikamenti augsta asinsspiediena ārstēšanai) var palielināt Ac-SDKP līmeni pat piecas reizes, pastiprinot tā aizsargājošo iedarbību [1].
Sākotnēji zinātnieki uzskatīja, ka Ac-SDKP galvenā loma ir neļaut asins cilmes šūnām augt pārāk strauji. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka tās lielāka nozīme ir audu dziedēšanā un aizsardzībā. Tas palīdz apturēt pārmērīgu rētaudu proliferāciju tādos orgānos kā sirds, plaušas, aknas un nieres. Piemēram, tas samazina noteiktu signālu aktivitāti, kas izraisa šūnu pārāk lielu kolagēna (galvenā rētu proteīna) ražošanu, un neļauj atjaunošanās šūnām (fibroblastiem) pārvērsties par rētas veidojošām šūnām. Ac-SDKP ir ļoti daudzsološs nieru slimību gadījumā. Tas ne tikai palīdz nierēm labāk funkcionēt, bet arī samazina rētas, bloķējot pārāk daudz imūnšūnu piekļuvi un mazinot kaitīgos procesus, kas parasti pasliktina bojājumus. Īsāk sakot, Ac-SDKP organismā darbojas kā dabiska „pret rētas veidošanos” un „audu aizsardzību” veicinoša molekula. Tā veicina dzīšanu, mazina iekaisumu un var būt noderīga to slimību ārstēšanā, kurās svarīga loma ir rētas veidošanās un audu bojājumiem.
Ac-SDKP aizsargā sirdi (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem).
V vairākos zinātniskos pētījumos ir aprakstīts Ac-SDKP potenciāls sirds veselībai gan akūtos, gan ilgstošos gadījumos. Peļu sirdslēkmju modelī Nakagawa et al. ievadīja Ac-SDKP devā 1,6 mg/kg/dienā, izmantojot nelielu zemādas sūkni, un konstatēja ievērojamus ieguvumus: sirds sienas plīsumi (sirds plīsumi) samazinājās no 51,0%līdz 27,3%, bet mirstība samazinājās no 56,9%līdz 31,8%. Izrādās, ka peptīds darbojas, nomierinot imūnās „pirmās palīdzības” šūnas, kas var pastiprināt bojājumus (M1 makrofāgus), vienlaikus nemainot palīdzīgos, atjaunojošos makrofāgus (M2) vai neitrofilus. Tas arī palēnināja sirds audus pēc sirdslēkmju sadalīšanās fermenta (MMP-9) darbību, savukārt cits marķieris (MPO) nemainījās, kas liecina par mērķtiecīgu, precīzu darbību [2].
Peng et al. parādīja, ka Ac-SDKP var ne tikai novērst, bet arī samazināt esošos rētaudus, kas radušies ilgstoši paaugstināta asinsspiediena dēļ. Žurkām ar labi zināmu hipertensijas modeli Ac-SDKP ikdienas lietošana 400-800 μg/kg devā (zemādas) 8 nedēļas samazināja kolagēna daudzumu sirdī - galveno rētaudu pazīmi - atkarībā no devas (lielāka deva bija efektīvāka). Asinsspiediens pats par sevi nesamazinājās, un normāla reakcija uz angiotensīnu I un bradikinīnu netika ietekmēta, tātad ieguvums nebija saistīts tikai ar asinsspiediena samazināšanos. Ac-SDKP līmenis asinīs palielinājās 2-5 reizes, un samazinājās galvenie „rētas veidošanos veicinošie” signāli sirdī (TGF-β un CTGF), kas apstiprina tiešu pret rētas veidošanos vērstu iedarbību [3]. Pēc miokarda infarkta noturīga pietūkums un rētas veidošanās var izraisīt sirds mazspēju. Yang et al. testēja Ac-SDKP gan agrīni (lai novērstu bojājumus), gan vēlāk (lai novērstu bojājumus). Abos gadījumos kopējais sirds kolagēna saturs samazinājās (piemēram, no ~24 līdz ~15 µg/mg profilakses grupā un no ~23 līdz ~14 µg/mg reversa grupā). Samazinājās arī imūnšūnu kaitīgā uzkrāšanās: makrofāgu skaits katrā grupā samazinājās aptuveni par trešdaļu, un paralēli samazinājās arī TGF-β pozitīvo šūnu skaits. Šie ieguvumi tika sasniegti, nesamazinot asinsspiedienu un nesamazinot sirds izmērus, un sūknēšanas jauda profilakses grupā nebija ievērojami uzlabojusies. Neskatoties uz to, pastāvīga rētaudu un iekaisuma samazināšanās norāda uz sirds struktūras uzlabošanos laika gaitā [4].
Ac-SDKP var izskaidrot arī dažus „papildu” ieguvumus audiem, kas novēroti, lietojot AKE inhibitorus. Rasoul et al. salīdzināja angiotenzīna II izraisītas hipertensijas modeli ar grupām, kas saņēma kaptoprilu vai Ac-SDKP (400-800 μg/kg/dienā). Tas vairākas reizes paaugstināja asins līmeni un atveidoja daudzas AKE inhibitoriem līdzīgas aizsargājošas īpašības: mazāka šūnu hipertrofija sirdī, mazāks makrofāgu un tuklo šūnu skaits, zemāks TGF-β un CTGF līmenis un mazāka kolagēna uzkrāšanās. Svarīgi, ka šīs priekšrocības izpaudās, nesamazinot asinsspiedienu un nesamazinot sirds sabiezējumu, kas norāda uz netiešu aizsargājošu ietekmi uz sirds audiem [5]. Ac-SDKP palēnina rēta veidošanos sirdī šūnu līmenī. Laboratorijā kultivētās žurku sirds atbalsta šūnās (fibroblastos) Rhaleb et al. pārbaudīja ļoti mazas Ac-SDKP devas (0,05-100 nmol/l) un konstatēja divus galvenos efektus: šūnu augšanas (DNS kopēšanas) samazināšanos līdz normai pie aptuveni 1 nmol/l un kolagēna (galvenā „rēta” proteīna), kas rodas, reaģējot uz endotelīnu-1, spēcīgu rēta signālu, samazināšanos. Mazākas devas vislabāk iedarbojās uz kolagēnu; ļoti lielas devas bija mazāk efektīvas. Izrādījās, ka peptīds apklusināja parasto šūnu signālu slēdzi (p44/42 MAPK/ERK), un pazīstams MAPK blokators nodrošināja tādu pašu ieguvumu. Vienkāršāk sakot, Ac-SDKP pavēl fibroblastiem palēnināt gan proliferāciju, gan pārmērīgu rētaudu veidošanos, iespējams, samazinot galvenā augšanas ceļa aktivitāti [6].
Turklāt tas pasargā sirdi no galektīna-3 izraisītiem bojājumiem. Pētījumā ar pieaugušiem žurku mātītem Liu un kolēģi četras nedēļas ievadīja galektīnu-3 (iekaisumu un rētošanos veicinošu proteīnu) un novēroja lielāku iekaisuma šūnu skaitu, biezākas sirds sienas, spēcīgāku rētošanos ap asinsvadiem un starp šūnām, paaugstinātu TGF-β/Smad3 signālceļa (rētošanos veicinošā signālceļa) līmeni un sliktu sūkšanas funkciju ehokardiogrāfijas izmeklējumos. Ac-SDKP pievienošana (800 µg/kg/dienā) novērsa lielāko daļu šo izmaiņu: samazinājās iekaisuma šūnu skaits, rētošanās un sirds sieniņu sabiezēšana, kā arī uzlabojās sirds funkcija. Dati liecina, ka tas pasargā sirdi, izslēdzot TGF-β/Smad3 „rētošanās slēdzi” un mazinot iekaisumu [7].
Turklāt tas samazina sirds rētaudu veidošanos ilgstošas hipertensijas gadījumā, nemainot pašu asinsspiedienu. Izmantojot klasisko vaskulāro modeli (2 nieres, 1 skava) žurkām, Rhaleb et al. ievadīja Ac-SDKP (400 µg/kg/dienā, subkutāni). Lai gan asinsspiediens un sirds hipertrofija palika paaugstināta, peptīdu terapija ievērojami samazināja gan iekaisuma, gan proliferējošās šūnas sirds muskulī. Svarīgi ir tas, ka tā normalizēja starpšūnu kolagēna frakciju, samazinot to no aptuveni 10,1%hipertensīvām žurkām līdz aptuveni 5,4%, kas ir gandrīz identisks līmenis kā kontroles grupā esošajiem dzīvniekiem (≈5,3% ). Īsumā, tas samazināja kaitīgas audu pārmaiņas, pat ja spiediena slodze palika nemainīga, kas liecina par tiešu lomu audu atjaunošanā [8].
Papildus tam, kopā ar timozīnu-β4, Ac-SDKP veicina audu atjaunošanos pēc sirdslēkmes. Kavasina u.c. narratīvajā apskatā tika konstatēts, ka timozīns-β4 veicina gan šūnu migrāciju, gan izdzīvošanu. Tās atvasinājums, Ac-SDKP, sniedz papildu ieguvumus, darbojoties kā pretfibrotiska viela arteriālās hipertensijas gadījumā. Miokarda infarkta modeļos ir parādīts, ka Ac-SDKP atgriež rētaudu veidošanās procesu un samazina iekaisumu. Tas arī veicināja angiogenēzi, kas tika parādīts gan in vivo, gan ex vivo pētījumos. Turklāt Ac-SDKP samazināja sirds sienas plīsuma risku pelēm, uzsverot tā terapeitisko potenciālu sirds un asinsvadu sistēmas atjaunošanā. Daudzi ieguvumi pārklājas, liecinot, ka Ac-SDKP pārnes daļu no timozīna-β4 ārstnieciskās iedarbības. Tomēr pētnieks minēja, ka cilvēku pētījumi joprojām ir nepieciešami, lai apstiprinātu šos laboratorijas un dzīvnieku pētījumu rezultātus [9].
Turklāt Ac-SDKP samazina IL-1β izraisīto audu noārdīšanas fermentu aktivitāti. Rhaleb et al. pierādīja, ka pieaugušo žurku sirds fibroblastos proiekaisuma citokīns interleikīns-1β (IL-1β) ievērojami palielina matriksa metaloproteināžu (MMP-2, MMP-9 un MMP-13) ekspresiju. Šie enzīmi noārda ekstracelulārā matriksa komponentus un veicina nelabvēlīgu remodelāciju. Ac-SDKP nemainīja MMP bazālo ekspresiju. Tomēr tas spēcīgi kavēja IL-1β izraisīto šo enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Vienlaikus Ac-SDKP palielināja metālproteināžu audu inhibitoru (TIMP-1 un TIMP-2) - dabisko MMP aktivitātes inhibitoru - ekspresiju. Tas palīdzēja atjaunot matriksa aprites līdzsvaru. Ac-SDKP arī samazināja divu galveno signalizācijas ceļu, kas veicina iekaisumu un proliferāciju, aktivizāciju: NF-κB un ERK/MAPK. Interesanti, ka IL-1β stimulācija šajā modelī nepalielināja kolagēna veidošanos. Ac-SDKP arī neietekmēja kolagēna sintēzi. Tas liek domāt, ka tā aizsargājošā loma ir saistīta ar selektīvu audu remodelēšanas līdzsvara atjaunošanu, nevis vispārējām kolagēna ražošanas izmaiņām. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Ac-SDKP var aizsargāt miokardu no patoloģiskas remodelācijas, līdzsvarojot matriksa regulāciju [10].
Ac-SDKP pasargā žurkas no autoimūniem sirds bojājumiem. Izmantojot T-šūnu izraisīta miokardīta modeli, Nakagawa et al. ārstēja imunizētas Lewis žurkas ar Ac-SDKP un novēroja sirds funkcijas saglabāšanos gan sistolā, gan diastolā. Ārstēšana arī samazināja sirds paplašināšanos, samazināja rēta veidošanos un saglabāja veselīgāku miokarda struktūru. Histoloģiskā analīze parādīja mazāku infiltrējošo imūno šūnu, tostarp makrofāgu, dendrītšūnu un T limfocītu, skaitu. Vienlaikus ievērojami samazinājās galveno iekaisuma mediatoru, tostarp citokīnu (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), hemokīnu (CINC-1, IP-10), adhēzijas molekulu (ICAM-1, L-selektīns) un matriksa metaloproteināžu līmenis. Interesanti, ka Ac-SDKP nemainīja miozīnam specifisko autoantivielu vai antigēnam specifisko T šūnu atbildes reakciju līmeni. Tas norāda, ka tā kardioprotektīvā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar imūno šūnu rekrutācijas samazināšanos un iekaisuma mediatoru inhibīciju, nevis ar izmaiņām autoantivielu veidošanā vai T-šūnu aktivizācijā [11].
Ac-SDKP mazina iekaisumu un kolagēna krustenisko saišu veidošanos, ko izraisa angiotenzīna II mediēts hipertensija. González et al. trīs nedēļas injicēja žurkām angiotenzīnu II, un atsevišķu grupu ārstēja ar Ac-SDKP. Spiediens un sirds hipertrofija abās grupās palika paaugstināti, taču Ac-SDKP novērsa gan kopējā kolagēna, gan krusteniski saistītā kolagēna pieaugumu. Šis aizsargājošais efekts bija saistīts ar liziloksidāzes (LOX) un LOXL1 proteīna, kas ir kolagēna krustenisko saišu veidošanās un rētu stīvuma aizsardzības enzīmu, mRNS nomākšanu.
Turklāt Ac-SDKP samazināja TGF-β ekspresiju, kavēja NF-κB aktivāciju un ierobežoja limfocītu infiltrāciju T CD4⁺ i CD8⁺ un makrofāgu CD68⁺ līdz sirds audiem. Svarīgi, ka šūnu ieplūšana T CD4⁺ korelēja ar LOXL1 ekspresiju, kas liecina par mehānisku saikni starp imūno šūnu aktivitāti un fibrozi. Šie atklājumi uzsver, ka Ac-SDKP iedarbojas spēcīgi pretfibrotiski un pretiekaisuma iedarbīgi neatkarīgi no tā ietekmes uz asinsspiedienu [ 12]. turklāt tas aizsargā sirdi pēc miokarda infarkta pelēm agrīnā un vēlīnā stadijā. Peng un citi pēc miokarda infarkta C57BL/6J pelēm ievadīja Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dienā). Pirmajā nedēļā ārstēšana samazināja fatālo sienas plīsumu skaitu, samazināja ICAM-1 līmeni, makrofāgu pieplūdumu un želatīna sagremošanas aktivitāti, inhibēja p53 un samazināja miokarda šūnu bojāeju; vienlaikus palielinājās mazo asinsvadu skaits bojājuma malā, kas liecina par labāku jaunu asinsvadu augšanu. Piektajā nedēļā sirdīs bija mazāk intersticiālā kolagēna, saglabāta struktūra, zemāks endoplazmatiskā retikuluma stresa (CHOP) līmenis un saglabāts SERCA2 (izšķirošs kalcija metabolismam), kā arī kopumā labāka funkcija. Īsāk sakot, tas samazina agrīnos bojājumus un veicina veselīgāku ilgtermiņa pārbūvi [13].
Citā pētījumā Ac-SDKP samazina sirds rētaudus un uzlabo diastolisko funkciju diabētiskajā kardiomiopātijā. Castoldi et al. izraisīja diabētu žurkām un divus mēnešus vēlāk astoņas nedēļas veica Ac-SDKP ievadīšanu (1 mg/kg/dienu ar minipumpām). Diabēta žurkām bija augsts cukura līmenis, izteikta starpaudu un perivaskulāra fibroze, kā arī paaugstināts TGF-β1 un fosfo-Smad2/3 līmenis sirdī. Ac-SDKP samazināja abus fibrozes veidus un ierobežoja TGF-β/Smad signalizāciju, arī dzīvniekiem, kas saņēma ACE inhibitoru ramiprilu. Sirds ultraskaņas izmeklēšana parādīja, ka diabēts pasliktināja sirds saraušanos un atslābināšanos; insulīns un ramiprils atjaunoja abas funkcijas, savukārt Ac-SDKP daļēji uzlaboja atslābināšanos (diastolisko funkciju). Šie dati uzsver pretfibrotiskos ieguvumus ar mērenu funkcijas uzlabošanos šajā modelī [14].
Turklāt tas pasargā koronārās asinsvadus no radiācijas izraisītiem bojājumiem un saglabā asins plūsmu. Žurku modelī ar krūškurvja apstarošanu Sharma et al. 18 nedēļas subkutāni deva Ac-SDKP. Radiācija samazināja miera stāvokļa asins plūsmu, izraisīja endotēlija šūnu nāvi, palielināja koronāro fibrozi un traucēja ciešo savienojumu proteīnu (k ঘনত্ব-1, JAM-2) darbību. Tas atjaunoja normālu asins plūsmu, saglabāja endotēlija šūnas, samazināja fibrozi un atjaunoja ciešos savienojumus. In vitro pētījumi parādīja, ka Ac-SDKP iekļūst endotēlija šūnās un samazina radiācijas izraisīto reaktīvo skābekļa sugu koncentrāciju; dzīvniekiem iezīmētais peptīds dažu stundu laikā koncentrējās endotēlija šūnās. Šie rezultāti norāda uz asinsvadu aizsardzību, samazinātiem oksidatīviem bojājumiem un uzlabotu mikrovaskulāro integritāti pēc apstarošanas [15].
Turklāt tas samazina stresa izraisītu rētaudu veidošanos sirds balsta šūnās. Cilvēka sirds fibroblastiem šūnas iepriekš apstrādāja ar Ac-SDKP (10 nM) un pēc tam apstrādāja ar tunikamicīnu (0,25 μg/ml), kas izraisa „olbaltumvielu stresu” šūnu fabrikā (endoplazmas retikulā). Ac-SDKP palīdzēja apturēt stresa nomāktās šūnas no pārāk lielas kolagēna ražošanas. Tas darbojās, nomierinot šūnu reakciju uz stresu, samazinot stresa proteīna CHOP aktivitāti un samazinot iekaisuma slēdža NF-κB aktivitāti. Tas arī samazināja IL-6 līmeni, kas ir iekaisumu izraisošais signāls. Kad CHOP tika ģenētiski samazināts, tas turpināja samazināt NF-κB un I tipa kolagēna aktivitāti gan olbaltumvielu, gan mRNS līmenī, apstiprinot to pašu ceļu [16]. Vienkāršāk sakot: stresa apstākļos tas palīdz šūnām izvairīties no pārmērīgas rēta proteīna ražošanas. turklāt tas samazina TNF-α izraisīto asinsvadu gļotādas iekaisumu. Cilvēka koronāro artēriju endotēlija šūnās TNF-α stimulācija izraisīja būtisku ICAM-1 ekspresijas palielināšanos. šai adhēzijas molekulai ir būtiska loma leikocītu adhēzijas veicināšanā pie asinsvadu virsmas. Iepriekšēja apstrāde ar Ac-SDKP ievērojami samazināja ICAM-1 līmeni atkarībā no devas. Mehānisma analīze parādīja, ka šo efektu izraisīja IKK → IκB → NF-κB signalizācijas kaskādes inhibīcija, kas ir būtiska iekaisuma gēnu ekspresijas aktivizēšanai. Interesanti, ka divi citi signalizācijas ceļi - p38 MAPK un ERK - nemainījās, kas norāda, ka Ac-SDKP selektīvi mijiedarbojas ar NF-κB ceļu, lai radītu pretiekaisuma iedarbību endotēlija šūnās [17].
Ac-SDKP palīdz uzturēt asinsvadu izklājumu mierā un samazina tā „lipīgumu” iekaisuma laikā. Turklāt tas novērš lielu artēriju rētošanos angiotensīna II izraisītas hipertensijas gadījumā, pat nepaaugstinot pašu spiedienu. Žurkām, kurām tika ievadīts angiotensīns II, Ac-SDKP samazināja kolagēna uzkrāšanos aortā un ierobežoja rētošanos izraisošos signālus (I un III tipa kolagēna mRNS). Tas arī pazemināja proteīnkināzes C pārmērīgu aktivitāti, oksidatīvo stresu, ICAM-1 un makrofāgu iekļūšanu asinsvadu sieniņā. Fibrozes signāli samazinājās (mazāka TGF-β1 un Smad2 aktivitāte), bet šīs ceļa dabisks bremze (Smad7) palielinājās. Asinsspiediens un aortas biezums palika augsts, tāpēc šie ieguvumi asinsvadu sienai radās tiešas ietekmes uz audiem rezultātā, nevis asinsspiediena izmaiņu dēļ [18].
Ac-SDKP arī aizsargā sirdi no radiācijas bojājumiem. Žurkām, kas saņēma mērķtiecīgu krūškurvja apstarošanu, 18 nedēļas lietojot Ac-SDKP, tika saglabāta sirds funkcija, samazinājās ekstracelulārā matriksa uzkrāšanās un fibroze, samazinājās makrofāgu pieplūdums un sirds šūnu bojāeja. Samazinājās arī makrofāgu makrofāgu olbaltumvielas Mac-2 (galectin-3), kas izraisa fibrozi, līmenis un izdalīšanās. Ac-SDKP tika novērots makrofāgu iekšienē pie šūnas kodola un novērsa starojuma izraisīto Mac-2 izdalīšanos; ja fibroblastos nebija Mac-2, starojums izraisīja daudz vājākus rētas signālus [19]. Tas palīdz saglabāt veselīgāku asinsvadu un sirds audu stāvokli pēc apstarošanas, samazinot iekaisumu un rētaudu veidošanos.
Ac-SDKP plaušu veselībai (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem)
Ac-SDKP uzvar timozīnu-β4 pret rētām veidojošo iedarbību plaušu paraugos. Pirmkārt, laboratorijas pētījumos, izmantojot idiopātiskas plaušu fibrozes (IPF) pacientu plaušu šūnas, tas palēnināja pārmērīgu šūnu augšanu un samazināja divus ar TGF-β izraisītus fibrozes signālus: α-SMA un kolagēnu. Tikmēr pelēm, kurām tika nodots
bleomicīnu, lai izraisītu plaušu bojājumus, timozīns-β4 palīdzēja agrīnā stadijā (7. dienā)
samazinot iekaisumu un agrīnu rētaudus, bet neapturot fibrilāciju pēc
vēlākajos posmos (14.–21. diena). Šie atklājumi liecina, ka Ac-SDKP bloķē pamata posmus
bojājumi šūnās un var nodrošināt stabilākas un ilgstošākas priekšrocības
neitrozīnas, atšķirībā no tā prekursora timozīna-β4 [20]. Turklāt tas kavē plaušu rētaudus
saistīts ar silikātklātu, atjaunojot KIF3A un izslēdzot β-katenīna signālus. Konkrēti, ar silikātklātu saistītās slimības gadījumā KIF3A līmenis pacientu paraugos bija zems
plaušās žurkām.Atjaunojot KIF3A, beta-katenīna aktivitāti un tā turpmākos faktorus
MRTFA un SRF virzītāji samazinājās, tādējādi palēninot epitēlija pāreju uz miofibroblastiem
(EMyT), kas saistīta ar rētaudiem. Tas konsekventi palielināja KIF3A funkciju, un rezultātā
samazināja β-katenīna/MRTF-A/SRF signalizāciju. Tomēr, pēc KIF3A izskaušanas, Ac-SDKP zaudēja šo
ieguvumi, apstiprinot, ka KIF3A ir nepieciešams tā pretfibrotiskajai darbībai [21].
Cits pētījums parādīja, ka Ac-SDKP kopā ar VIP mazināja ar KGS saistītās izmaiņas
uzturot peles pie cigarešu dūmiem. Tas samazināja oksidatīvos bojājumus (zemāks MDA līmenis), rētaudzi
(zemāks hidroksiprolīna līmenis) un galvenais fibrozes izraisītājs (zemāks TGF-β līmenis).
Vienlaicīgi samazinājās iekaisuma citokīnu (TNF-α, IL-1β, IL-6) daudzums, un uzlabojās aizsardzība
antioksidanta (augstāka SOD aktivitāte). Attiecīgi, plaušu audi zem mikroskopa parādīja
samazināta iekaisuma un mazāka strukturālā pārbūve. Šo vielu kombinācija sniedza labumu
antioksidants, pretiekaisuma un pretfibrotiska ietekme bojājumu modelī
dymem [22, 23]. Ac-SDKP uzrādīja arī nozīmīgus rezultātus gan profilaksē, gan ārstēšanā
plaušu fibroze, ko izraisījis bleomicīns. Ar CD-1 pelēm Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) tika lietots no 0 dienas
vai 7. dienā uzlaboja izdzīvošanu un samazināja ar bleomicīnu saistīto ķermeņa masas zudumu. Turklāt plaušas
norādīja mazāku pietūkumu un mazāku invazīvo imūnšūnu skaitu, veselīgāku
audu struktūru un samazinātu fibrilāciju: samazinājās gan kolagēna krāsojums, gan līmenis
šķīstošais kolagēns. Mehāniski tika samazināti pro-fibrotiskie signāli IL-
17 i TGF-β, savukārt α-SMA samazinājās, kas liecina par mazāku miofibroblastu skaitu. Svarīgi ir tas, ka ieguvumi
parādījās gan agrīnā (profilaktiskā), gan novēlotā (terapeitiskā) grafikā
[24]. Turklāt tas samazina silīcija izraisīto plaušu fibrozi, izmantojot P-HSP27/SNAI1 ceļu. U
Silīcija izraisītais grauzēju plaušu audu pieaugums P-HSP27, SNAI1, α-SMA un kolagēnos I/III.
Savukārt Ac-SDKP — lietots pirms iedarbības vai pēc slimības parādīšanās — samazināja visus šos
marķieriem un samazināja gan P-HSP27, gan α-SMA pozitīvo šūnu skaitu attēlveidošanā. Kas
svarīgi, ka tā lietošana veseliem kontroles indivīdiem nemainīja proteīnu ekspresiju, kas liecina, ka tā
iedarbība ir selektīva attiecībā uz slimajām plaušām [25].
Turklāt daudzos dzīvnieku pētījumos ir konstatēta spēcīga pret-randiņu iedarbība. Vienā metaanalīzē
18 randomizētu pētījumu (428 dzīvnieki, 2008.–2021. gads) rezultāti liecina, ka Ac-SDKP pazemināja
daži fibrozes signāli salīdzinājumā ar neārstētiem modeļiem: α-SMA (SMD −2,44), I tipa kolagēns
(SMD −5,36), III tipa kolagēns (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) un plaušu mezgliņu virsmu
SMD
−1,80); visi P<0,001. Turklāt arī hidroksiprolīns — ķīmisks kolagēna rādītājs — tika
ievērojamām izmaiņām [SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; P=0,000], kas ir saskaņā ar ietekmi uz apgrozījumu
kolagēnu. Šie rezultāti liecina, ka Ac-SDKP konsekventi palēnina fibrozi slimību modeļos
plaušās [26]. Citā pētījumā tika konstatēts, ka tas pazemināja TGF-β un CTGF līmeni, kavējot ar plaušu rētošanos saistīto
silīcija dioksīds žurkām. Žurkām ievadīja silīcija dioksīdu, lai izraisītu fibrozēšanos, un pēc tam
profilaktiski vai terapeitiski Ac-SDKP (800 µg/kg/dienā). Salīdzinot ar kontroles grupu
kremiozes gadījumā ārstētajās plaušās tika konstatēts ievērojams TGF-β1 proteīna līmeņa pazeminājums (līdz ~0,244 ±
0,016) un CTGF (līdz ~0,241 ± 0,017). Līdzīgi mRNA līmenis samazinājās, bet CTGF mRNA bija ievērojami zemāks salīdzinājumā ar modeļgrupām (P<0,05). Grupa
profilaktiskā gan olbaltumvielu, gan MRNS līmenis TGF-β1 bija ievērojami zemāks nekā 8 nedēļas vecumā
kremnija modeli (P<0,05). Visbeidzot plaušu histoloģija apstiprināja mazāku fibrozi [27]. Turklāt
inhibē kolagēna uzkrāšanos un uzlabo plaušu struktūru silikozes gadījumā. Pakļautās žurkas
silīcija dioksīda iedarbība tika nodrošināta ar Ac-SDKP vai nu pēc traumas (ārstēšana), vai 48 stundas pirms iedarbības
(profilakse). Ārstētajās grupās, salīdzinot ar silikozes modeļiem, silikozes mezgliņu platība
nokritās līdz 84,28%un 67,93%, hidroksiprolīns līdz 70,89%un 58,18%, I tipa kolagēns līdz 71,08%un 58,13%, un
kolagēna III tipa līdz 80,13% un 70,70% (attiecīgajos laika punktos). Profilaktiskajās grupās,
salīdzinājumā ar 8 nedēļu silikozes modeli, mezgli samazinājās līdz 61,13%, hidroksiprolīns līdz
60,27%, bet I un III tipa kolagēns līdz 40,13%un 65,77% . Attiecīgi HE un VG krāsojums parādīja
maigāku fibrozi. Tas samazināja gan kolagēna saturu, gan redzamās rētas [28].
Papildus pasargā plaušas un kaulus, nomierinot makrofāgu ceļus, ja tie ir pakļauti
Satura. Žurkām un šūnu modelīSiO2 aktivizēja TLR4 un RANKL, izraisot
pneimonijas un kaulu rezorbciju ar osteoklastiem. Tomēr Ac-SDKP ārstēšana kavēja signalizāciju
TLR4 un RANKL aizsargāja plaušu elastīnu, samazināja plaušu iekaisumu un ierobežoja aktivizāciju
makrofāgu. Vienlaicīgi kaulos Ac-SDKP bloķēja osteoklastu diferenciāciju un palīdzēja
saglabāt kaulu blīvumu un mikroarhitektūru. Šie rezultāti norāda uz divkāršu aizsardzību: veselākas plaušas un
stabīlākus kaulus slimībās, kas saistītas ar silīcija dioksīdu [29]. Turklāt tas samazina rētaudus
plaušās, kavējot rētas veidojošo šūnu nobriešanu. TGF-β1 parasti stimulē plaušu atbalsta šūnas
(fibroblasti) pārvēršanos miofibroblastos un papildu kolagēna veidošanos. Pēc ievadīšanas
Ac-SDKP pirms TGF-β1 α-SMA un kolagēna līmenis samazinājās, bet TGF-β1 un tā receptora līmenis arī
pazemināja. Pēc tam, žurkām ar silīcija radītu plaušu bojājumu, Ac-SDKP ievadīšana pirms
pēc pakļaušanas samazināja TGF-β1 līmeni, RAS signālus un SRF aktivitāti un samazināja skaitu
alfa-SMA-pozitīvu miofibroblastu daudzums plaušu mezgliņos. Rezultātā samazinājās uzkrāšanās
kolagēnu, kas izraisīja aizsardzību pret fibrozi [30, 31]. Turklāt Ac-SDKP aizsargā odere
plaušu pūslīši, novēršot epitēlija šūnu pārvēršanos par veidojošām šūnām
Brūces. Traumas signālu, piemēram, silīcija dioksīda un TGF-β1, ietekmē, marķieru līmenis pazeminās
epitēliālie (E-kadherīns, SP-A), savukārt mezenhimālo un
fibroze (vimentīns, α-SMA, kolagēns I/III). Ac-SDKP šīs kaitīgās izmaiņas atgrieza pretējā virzienā:
epiteliālā identitāte tika saglabāta, fibrozes marķieri samazinājās, un TGF-β1/ROCK1 ceļš tika
novājināts. Tāpēc plaušu alveolu smalkā virsma saglabājās tuvāk normai un
mazāka nosliece uz rētaudu veidošanos [32]. Turklāt tas mazina „proteīnu rūpnīcas” stresu un šūnu nāvi pie
plaušu alveolu šūnās, kas savukārt samazina plaušu rētas. Kad silīcija dioksīds skar,
šūnas uzrāda augstus ER stresa signālus (GRP78, fosforilēts PERK un eIF2α), CHOP un kaspāzi-
12, un daudzas šūnas nomirst. Pateicoties Ac-SDKP, tāpat kā ER stresa blokatoram 4-PBA, šiem marķieriem
stresi samazinājās, šūnu un žurku izmeklējumos šūnu dzīvotspēja samazinājās, un plaušu kolagēns
samazinājās. Kopumā, nomierinot PERK/eIF2α/CHOP un kaspāzes-12 ceļus, Ac-
SDKP palīdz aizsargāt epitēlija slāni un palēnina fibrozes progresēšanu [33].H2. Ac-SDKP nieru veselībai (balstoties uz dzīvnieku pētījumiem)
Ac-SDKP pasargā nieres sistēmiskās sarkanās vilkēdes gadījumā, nepasliktinot asinsspiedienu. Nakagawa u.c. (2017)
pierādīja, ka NZBWF1 pelēm, kurām ir nosliece uz sarkanīgo vilkēnu, nieru filtri saglabājās (mazāka skleroze).
nieru kamoliņiem) un mazināja kopējo bojājumu apjomu, vienlaicīgi nepaaugstinot sistolisko
asinsspiedienu. Smaga hipertensija, albumīns urīnā un priekšlaicīga nāve.
vēlāk bija novērojamas Ac-SDKP lietošanas gadījumā, taču šīs aizkaves nebija statistiski nozīmīgas
[34]. Šī viela arī pasargā nieru darbību sāls stresa laikā. Worou un kol. (2015)
izmekloti Dahl šķirnes žurkas, kas jutīgas pret sāli, kurām sešas nedēļas tika dots 800 vai 1600 (nav norādīts, kas) devā
µg/kg/dobę. Asinsspiediens turpināja pieaugt sāls diētas dēļ, bet nieres parādīja mazāku
iekaisums, mazāka fibroze un veselīgāki filtri. Tikai augstāka deva samazināja albumīna līmeni
sāls jutīgiem kropļiem. Izcelsmes šķirnes (SS13BN) gadījumā abas devas
novērsa albumīna noplūdi un strukturālus bojājumus [35]. Tas norāda, ka aizsargājošā iedarbība
bija neatkarīgs no asinsspiediena. Peptīds arī mazina nieru bojājumus, ko izraisa
imūnsistēma slimības gadījumā. Liao un kolēģi (2015) konstatēja, ka 20 nedēļu laikā ārstēti
pelēm, kas bija uzņēmīgas pret sarkanīgo vilkēni, bija labāka nieru darbība, lai gan ar sarkanīgo vilkēni saistīto antivielu līmenis ne
mainījušās. Nierēs bija mazāk invazīvu imūnošūnu, piemēram, makrofāgu, un
T-šūnas. Iekaisuma signāli, piemēram, citokīni un ķīmokīni, bija zemāki, un komplementa proteīnu aktivācija
(C5–9), RANTES, MCP-5 un ICAM-1 tika inhibēts. Tā rezultātā tika saglabāta filtrācijas funkcija un
samazināti mikroskopiskie bojājumi [36].
Cita pētījumā tas novērš ar hipertensiju saistītus nieru bojājumus, neskatoties uz
uzturēta augsta asinsspiediena. Rhaleb et al. (2011) parādīja, ka ar sāli ārstētām pelēm
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/dienā 12 nedēļas) samazināja nieru rēta audu veidošanos (kolagēnu),
filtrācijas matricas paplašināšanās un monocītu/makrofāgu pieplūdums, kamēr asinsspiediens
palieka paaugstināts. Svarīgi, ka urīna albumīna līmenis normalizējās — no 41 ± 5 µg līdz 13 ±
3 µg uz 10 g ķermeņa masas dienā, tuvojoties kontroles līmenim — un nefīna (galvenā
(filtrācijas plaisu proteīni) tika daļēji atjaunoti [37]. Tāpēc Ac-SDKP aizsargāja
filtrācijas barjeru un samazina rētas neatkarīgi no asinsspiediena. Turklāt tas pasargā no rētu veidošanās un
nieru darbības traucējumiem, ko izraisa diabēts. Shibuya et al. (2005) atklāja, ka db/db pelēm ar diabētu
tipa 2 astoņu nedēļu ilga Ac-SDKP lietošana ar minipumpām izraisīja aptuveni trīskāršu
Ac-SDKP līmeņa paaugstināšanās plazmā bez cukura līmeņa izmaiņām asinīs. Rezultātā tika novērsts
nierunīšu glomerulārā tūska, mezangiālā matricsa pārmērīga vairošanās un uzkrāšanās
ārpusšūnu matrici, un kreatinīna koncentrācija plazmā tuvojās normai. Albuminūrija
arī samazinājās, lai gan šis samazinājums nebija statistiski nozīmīgs. Tas mehāniski bloķēja
Smad3 pirms iekļūšanas šūnās kodolā, tādējādi pazeminot TGF-β/Smad signalizāciju.
saistītu ar fibrozi [38]. Turklāt Ac-SDKP samazina nieru rētošanos diabēta gadījumā un ir
papildu priekšrocība salīdzinājumā ar ACE inhibitoriem. Castoldi et al. (2013) izraisīja diabētu
žurkām, pēc tam tām tika ievadīts Ac-SDKP (1 mg/kg/dienā), ramiprils (3 mg/kg/dienā), abi medikamenti kopā vai
placebo. Vispirms nelabotiem, slimiem ar cukura diabētu žurku eksemplāriem tika novērots augsts glikēmijas līmenis, augstāks
urīna albumīna koncentrācija (albuminūrija), nieru fibroze un samazināts nefrīna līmenis nieru kamoliņos. Lietojot
Tiklai pats Ac-SDKP nieru fibroze samazinājās, taču albumīnūrija neuzlabojās. Gadījumā, ja
lietošanas laikā samazinājās gan albumīnūrija, gan fibroze, un nefrīna līmenis tika
atjaunots. Svarīgi, ka Ac-SDKP kombinācija ar ramiprilu nodrošināja lielāku fibrinozes samazinājumu nekā tikai
ramiprils, lai gan albumīnūrija nav būtiski uzlabojusies. Ac-SDKP samazina fibrozi nieru slimībās
diabētiskās un stiprina pretfibrotisko aizsardzību AKE inhibitoriem bez papildu ieguvumiem
albuminūrijas jomā [39].
Interesanti, ka Zhang et al. (2022) izstrādāja bioloģiski iedvesmotu divtīklu hidrogēlu, kas sastāv no
želatīna un cinka kurkumīns, pārklāts ar DOPA un funkcionalizēts ar imobilizētu Ac-SDKP. Šī sistēma
tika izstrādāts, lai pārvarētu brīvo zāļu ierobežojumus, tostarp slikto šķīdību,
Absorbcija un stabilitāte. In vivo lietošana daļēji nefrektomizētām žurku nierēm
parādīja, ka hidrogeļš konsekventi samazināja lokālo fibrozi, veicināja angiogenēzi un
stimulēja jaunu nieru kanāliņu veidošanos. Materiālu izmeklējumi apstiprināja atbilstošu
porainība, mehāniskā izturība un biokompatibilitāte, kas vēl vairāk apstiprina tā potenciālu
terapeitisks [40]. Salīdzinošie pētījumi arī uzsver skaidru un no slimības stadijas atkarīgu iedarbību
tymozīns-β4 (Tβ4). Zuo un kol. (2013) izmantoja vienpusējas urīnvada noslēgšanās modeļus pie
savvaļas tipa peles un PAI-1 gēna izslēgtas peles Ac-SDKP, Tβ4 un Tβ4 kombinācijā ar
prolil-oligopeptidāzes (POP) inibitors. Ac-SDKP konsekventi samazināja fibrozi abos
genotipos, kas izraisīja mazāku kolagēna un fibronektīna nogulsnēšanos, mazāku aktivizēto
miofibroblastu un makrofāgu un samazinātu pro-fibrotisko signalizāciju [41]. Turklāt Vangs un
wsp. (2010) parādīja, ka Ac-SDKP nomāca nieru iekaisumu un fibrozi, ko izraisa obstrukcija. U
14 dienu ārstēšana samazināja rētošanos žurkām ar vienpusēju urīnvada nosprostojumu
cekuļaini-mietējoši un iekaisīgi bojājumi histoloģiskā izmeklējumā. Peptīds samazināja makrofāgu infiltrāciju
nierka (ED-1) un samazināja MCP-1, NF-κB, α-SMA un TGF-β1 proteīnu līmeni šūnās
kanāliņu un intersticiālo audu. Samazinājās arī MCP-1 un TGF-β1 gēnu ekspresija, kas
norāda, ka tas samazināja gan iekaisuma faktoru migrāciju, gan arī matricu aktivāciju
ārpusšūnu, kas ir galvenie nieru fibrozes cēloņi [42]. Tālāk
pierādījumi nāk no hipertensijas modeļiem ar hronisku nieru bojājumu. Liao et al.
(2010) devu acu-SDKP 800 µg/kg/dienu piešķīra žurkām pēc 5/6 nefrektomijas, pirms bojājuma
(profilakse) vai pēc bojājumiem (reversija). Neskatoties uz pastāvīgo hipertensiju un kreisā
sirds kambari, ārstēšana samazināja albuminūriju, ierobežoja makrofāgu infiltrāciju un pazemināja līmeni
nieru kolagēna abās grupās. Arī nefrīna zudums nieru glomerulā bija daļēji
saglabāta vai atjaunota, kas liecina par filtrācijas barjeras integritātes uzlabošanos. Šie atklājumi
uzsvērt, ka peptīds nodrošināja nieru aizsardzību gan agrīnā, gan vēlīnā stadijā
slimības, galvenokārt ar pretiekaisuma un pretfibrotiskas iedarbības palīdzību, nevis ar kontroli
asinsspiediena [43].
Cukura diabēta gadījumā, aldosterona-sāls hipertensijā, peptīds samazināja rētaudus gan sirdī, gan
nerkach, neietekmējot asinsspiedienu. Peng et al. (2001) pētīja žurkas ar vienu nieri izņemtu,
kura tika dota sešas nedēļas ilga ārstēšana ar aldosteronu un sāli. Šī ārstēšana paaugstināja asinsspiedienu, palielināja sirdi un
un palielināja rētaudu (kolagēna) daudzumu kopā ar šūnu augšanas marķieriem (PCNA).
Ac-SDKP ievadīšana, īpaši lielākā devā 800 µg/kg/dienā, ievērojami samazināja kolagēna daudzumu un
PCNA atkarībā no devas. Svarīgi ir tas, ka asinsspiediens un orgānu palielināšanās palika
nemainīgs, savukārt zemāka deva (400 µg/kg/dienā) sniedza daļējus ieguvumus [44]. V
nierādītas imūnās nieru slimības gadījumā peptīds uzlaboja nieru darbību un samazināja
fibroze. Omata un kolēģi (2006) ārstēja žurkas ar anti-GBM nefrītu, sākot 14
dienas pēc slimības sākuma, lietojot Ac-SDKP devā 1 mg/kg/dienā četras nedēļas.
salīdzinājumā ar nelietotiem dzīvniekiem tas pazemināja urīna proteīnu līmeni, samazināja urīnvielas koncentrāciju
un kreatinīna līmenis plazmā, kā arī uzlaboja kreatinīna klīrensu. Audu analīze parādīja mazāku fibrozi (stiprināšanos)
nieru glomeruliem un intersticiālai fibrozei. Mehāniski tas samazināja
fibronektīna, kolagēna un TGF-β1 līmeni, samazināja Smad2 signalizāciju, palielināja Smad7 un samazināja
makrofāgu uzkrāšanās nieru audos [45]. Cukura diabēta gadījumā, peptīds kavēja nieru rētaudu veidošanos,
novēršot asinsvadu šūnu pārvēršanos rētas veidojošās šūnās. Nagai et al.
(2014) parādīja, ka Ac-SDKP atjaunoja dabiskos aizsardzības mehānismus, tostarp let-7 mikroRNS un signalizāciju
receptora FGF, kas tika kavēti ar diabētu. Rezultātā tika samazināta fibrosis un
endotēlija-mezenhimālā transformācija (EndMT). Svarīgi ir tas, ka tā kombinēšana ar ACE inhibitoru uzlaboja
nieru aizsardzība vēl vairāk nekā pati ACE inhibitoru lietošana [46].
Citā pētījumā peptīds atjaunoja nieres normālu vielmaiņu un samazināja fibrozi. Srivastava et al.
(2020) salīdzināja ACE inhibitorus, ARB, Ac-SDKP un to kombinācijas ar diabētu slimām pelēm. Viņi bloķēja
arī tā dabiskā veidošanās, izmantojot prolicerogopeptidāzes inhibitoru (POPI). Rezultāti
parādīja, ka Ac-SDKP starpnieko ACE inhibitoru darbībai, pārprogrammējot
nerek metabolisms: SIRT3 tika atjaunots, uzlabojās mitohondriju taukskābju oksidācija un
ir samazināta nepareiza glikozes izmantošana. Toties POPi samazināja dabiskos līmeņus,
paātrināja fibrīnas veidošanos un traucēja vielmaiņas līdzsvaru. Svarīgi ir tas, ka AKS inhibitori (bet ne ARB)
daļēji atjaunoja tā līmeni un samazināja fibrozi. Gan ACE inhibitori, gan Ac-SDKP
samazinājās mezenhimālās pārmaiņas un samazinājās I tipa kolagēna un fibronektīna līmenis nierēs
diabēta [47].
V vēža terapijā Ac-SDKP analogs palīdzēja saglabāt asins šūnas ķīmijterapijas laikā. Kardē i
wsp. (1992) išbandė seraspenidā divkāršā akla, krusteniskā I–II fāzes pētījumā ar 53 dalībniekiem
pacientiem, kuri saņēma citarabīnu vai ifosfamīdu. Salīdzinot ar kontroles periodiem, pacienti, kuri tika ārstēti
seraspēns nodrošināja labāku perifēro asins šūnu aizsardzību pret ķīmijterapijas toksicitāti. Tas bija
labi panesams un nerādīja nekādas nevēlamas blakusparādības. Šie rezultāti liecina, ka peptīdi
Līdzīgi Ac-SDKP var aizsargāt kaulu smadzenes citotoksisku terapiju laikā [48]. Citā gadījumā
pētījumā peptīds neuzrādīja asins toksicitātes samazinājumu, taču bija drošs. Cappelaere u.c. (1995) pētīja
84 pacienti ar progresējošu plakanšūnu audzēju, kas saņem karboplatīnu un nepārtrauktu devu
5-fluoruracils, kopā ar placebo vai goralatīdu (Ac-SDKP) devā 12,5 vai 62,5 µg/kg/dienu. 221 ķīmijterapijas ciklu laikā
netika konstatētas atšķirības eritrocītu, leikocītu, granulocītu, trombocītu zemākajās morfoloģiskajās vērtībās
asins vai hemoglobīna starp grupām. Toksicitātes ilgums arī palika nemainīgs. Tomēr
anēmija un limfopenija biežāk novērota, lietojot goraratīdu. Kopumā zāles
tika labi panesams, bet šajās devās tas nepasargāja no asins šūnu zuduma, kas saistīts ar
ķīmijterapiju [49].
Gan 1. tipa, gan 2. tipa cukura diabēta gadījumā peptīds uzlaboja nieru rētaošanos un darbību. Nitta un
wsp. (2016) ārstēja ar streptozotocīnu izraisītu 1. tipa diabētu slimojošas CD-1 peles un db/db peles ar
ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot perorāli Ac-SDKP, imidaprilu (AKE inhibitoru) vai abus medikamentus kopā. Ārstēšana
doustne, gan atsevišķi, gan kombinēti, samazināja nieru glomerulu sklerozi
tubulointerstiālā fibroze. Cistatīna C koncentrācija plazmā, kas ir paaugstināta slimībās
nereks, atgriezās normālā līmenī. Visas terapijas atjaunoja nomāktos mikroRNS.
pretsanāksmiozes (miR-29 un let-7), ar vislielāko uzlabojumu, kas tika novērots grupā
saņemot kombinētu ārstēšanu. Peptīda koncentrācija urīnā bija visaugstākā grupā, kas saņēma
kombinētā ārstēšana, kas norāda uz uzlabotu vispārējo iedarbību [50]. Slimību gadījumā
imunoloģiski medikamenti samazināja proteīnu līmeni urīnā, samazināja iekaisumu un
fibroze. Tan un kol. (2012) 8 nedēļas deva MRL/lpr pelēm ar vilklupušanos 1,0 mg/kg/dienā.
salīdzinājumā ar neārstētām ar vilkēdes slimību sirgstošām pelēm, pelēm, kas saņēma peptīdu, bija mazāk proteīnūrijas un
labāku nieru darbību. Nieru audi saturēja mazāk infiltrējošu T šūnu un makrofāgu. Apakšā
mehāniskā ziņā notika NF-κB aktivācijas un TNF-α ražošanas samazināšanās, kā arī
pro-fibrotisko marķieru (TGF-β1, α-SMA un fibronektīna) samazināšanās. Smad2/3 fosforilēšana
tika kavēta, un Smad7 palielinājās. Svarīgi ir tas, ka kompleksu nogulsnēšanās nemainījās.
imunoloģisko un antivielu anti-dsDNA līmeni, kas liecina, ka ieguvumi drīzāk bija no
samazinātu iekaisumu un fibrozi nekā ar antivielu veidošanos [51].
Tauku un augsta sāls patēriņa gadījumā nieres aizsargā, samazinot iekaisumu, fibrozi un
patologisko asinsspiediena līmeni. Mahešvari et al. (2018) pētīja Zucker liesos (ZL) un Zucker aptaukojušos (ZO) žurku celmus
karmioneem ca. 8 nedēļas ar normālu sāls daudzumu (0,4%) vai lielu sāls daudzumu (4%), un apakšgrupa
ZO saņēma
1,6 mg/kg/dienā. Augsts sāls saturs pasliktināja nieru iekaisumu un fibrozi abās grupās, ar
paliem parādīja visnopietnākās makrofāgu infiltrācijas (87,8 ± 10,8 salīdzinājumā ar 19,14
± 1,5 šūnu/mm² žurkām vīriešu kārtas jaunavām). Ārstēšana samazināja makrofāgu infiltrāciju aptaukojušām
žiurkām līdz 32,18 ± 2,4 šūnām/mm² (P<0,05) un samazināja nieru glomerulu sklerozi, bet
arī intersticiāla fibroze gan garozā, gan arī kodolā (P<0,05). Sistoliskais asinsspiediens pie
arī no sāls baroto resno žurku kuņģa saturs samazinājās no 164 ± 6,9 līdz 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Albinūrija bija augstāka aptaukojušos žurkām nekā kurls, bet nebija
būtiskām izmaiņām sāls patēriņa vai ārstēšanas ietekmē [52].
Ac-SDKP smadzeņu un nervu veselībai (balstoties uz pētījumiem)
dzīvniekos)
Aizsardzība Parkinsona slimības modeļos
Šis peptīds palīdz aizsargāt dopamīnu ražojošos neironus un veicina labāku motoriku un atmiņu
modeliem ar Parkinsona slimību. Kamarehei un Zahednasab (2025) pirmo reizi eksperimentos parādīja
šūnu, ka sākotnējā SH-SY5Y neironu šūnu pakļaušana šī peptīda 20 nM koncentrācijai
a tas pasargāja tos no 6-OHDA, toksīna, ko parasti izmanto, lai atdarinātu Parkinsona slimību.
pētījumi ar žurkām, ikdienas devas 800 µg/kg pēc 6-OHDA izraisītiem smadzeņu bojājumiem ļāva saglabāt
vairāk dopamīna neironu un samazināja šūnu nāvi, pazeminot kaspāzes-3 aktivitāti un
Kaspāzes-12. Žurkām, ko ārstēja, tika novērota arī labāka kustību koordinācija, atmiņas uzlabošanās
telpiskas un mazāk trauksmes un depresijas simptomu. Mehāniskā skatījumā ieguvumi radās no
oksidatīvā stresa samazināšana, endoplazmatiskā retikuluma (ER) stresa mazināšana un samazināšana
iekaisuma signālus smadzenēs, kas atbalsta neironu izdzīvošanu un atjaunošanos [53].
Reģenerācija pēc muguras smadzeņu traumas
Tas arī paātrina atjaunošanos un novirza iekaisumu dzīšanas virzienā pēc muguras smadzeņu traumas.
mugurkaula. Hashemizadeh un kolēģi (2022) Wistar žurkām subkutāni vienu reizi ievadīja 0,8 mg/kg
septiņas dienas, sākot divas vai sešas stundas pēc muguras smadzeņu traumas
koju izraisījis svara kritums. Salīdzinot ar neārstētām dzīvniecīņām, žurkas pakļautas
ārstēšanai labāk atguva spēju staigāt, zaudēja mazāk motoro neironu un bija zemāks līmenis
TNF-α (iekaisumu veicinošs signāls) un kaspāzes-3. Vienlaicīgi palielinājās CD206 mRNS līmenis, pro- marķieris
ārstniecisko M2 makrofāgu. Audu izmeklējumi parādīja mazākus bojājumu laukumus. Kopumā,
ārstēšana izraisīja imūnās atbildes pārslēgšanos no kaitīgas M1 aktivitātes uz
aizsargājošu M2 aktivitāti, kas sniedza gan funkcionālu, gan strukturālu labumu [54].
Aizsardzība pēc smadzeņu traumas (TBI)
Ac-SDKP palīdz aizsargāt smadzenes un veicina to atjaunošanos, ja to ievada īsi pēc traumas. Džanga
un citi. (2017) izraisīja kontrolētas smadzeņu garozas traumas žurkām un ievadīja tām šo savienojumu (0,8
mg/kg/dienā) ar minissūkni trīs dienas, sākot stundu pēc traumas. No 7. līdz 35. dienai
sensoriomotoriskie testu rezultāti uzlabojās, un 33.–35. dienā arī telpiskā mācīšanās bija
labāka salīdzinājumā ar kontroles grupu (p < 0,05). Pētījuma beigās samazinājās"},{"0xc2","0xa0"}
smadzeņu garozas bojājumi un hipokampa neironu zudums, kā arī asinsvadu pieaugums,
jaunais neironu veidošanās un dendrītu smailiņu blīvums bija lielāks. Agrīna ārstēšana
mazinoja arī fibrīna uzkrāšanos un mazināja imūnšūnu aktivāciju. Testi
mehāniski parādīja, ka TGF-β1/NF-κB signalizācijas bloķēšana lielā mērā izskaidroja iedarbību
pretiekaisuma [55].
Ieguvumi, ja slimība ir līdzīga multiplās sklerozes (MS) slimībai.
Tas arī samazina smadzeņu stresu un iekaisumu multiplās sklerozes modeļos. Pejmans u.c.
(2020) pelēm C57BL/6 radīja eksperimentālu autoimūnu encefalomielītu
kraniālais (EAE). Parasti EAE palielina ER stresa marķierus (kaspāzi-12, CHOP, PDI), stresu
oksidatīvā un imūno šūnu pieplūdums hipokampā. Pateicoties ārstēšanai, kaspozīna-12 līmenis un
CHOP oligodendrocītos samazinājās, kaspāzes-3 aktivizācija samazinājās, ROS oksidācija samazinājās un
lipīdu peroksidācija, uzlabojās antioksidantu spēja, un samazinājās IL-6/IL-1β līmenis.
Smadzeņu paraugi apstiprināja mazākus hipokampa bojājumus un mazāku šūnu infiltrāciju.
imunitātes, kas liecina par lēnāku slimības progresēšanu [56].
Ac-SDKP aknu veselībai (pamatojoties uz pētījumiem
dzīvniekos)
Ķīmisko vielu izraisītas aknu rētas palēnināšana
Peptīds Ac-SDKP palīdz aizsargāt aknas no ķīmiskiem bojājumiem, regulējot
galvenā gēnu kontroles un augšanas ceļa slēdža. Wei et al. (2022) pētīja žurkas ar bojājumiem
n aknu, ko izraisījis ogļūdeņražu tetrahlorīds (CCl₄) un konstatēja mazāku zvaigžņu šūnu bojāšanos —
galvenās šūnas, kas veido rētaudus aknās. Arī fibroze samazinājās. Testi
mehāniskie pētījumi parādīja, ka ārstēšana samazināja WTAP līmeni, fermentu, kas pievieno metilgrupu marķierus m⁶A darīt
RNA. Šīs izmaiņas stabilizēja Ptch1 RNS un regulēja Hedgehog signālceļa aktivitāti, galveno
izraušanās faktors. Kopumā rezultāti uzsver darbību
pret-fibrotiskas caur WTAP/m ceļu⁶A/Ptch1, kas regulē Hedgehog signālu pārraidi [59].
H3. Aizsardzība pret fibrozēšanu, ko izraisa žultsceļu aizsprostojums
Ac-SDKP arī aizsargā aknas, ja rētas ir radušās žultsvadu nosprostošanās dēļ.
Zhang et al. (2012) lietoja žultvadu nosiešanas modeli (BDL) žurkām un
pakavējās divas nedēļas ilgstošā ārstēšanā. Salīdzinot ar neārstētajiem dzīvniekiem, tie, kas
saņēma peptīdu, viņiem tika kavēta TGF-β1 signalizācija un zemāks līmenis ar to saistītiem marķieriem
aktivēto zvaigžņveida šūnu (α-SMA, FSP-1) dēļ. Arī gēnu ekspresija samazinājās
sa saistīti ar kolagēnu (Col I, Col III) un apgrozījuma enzīmiem (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Asins marķieri
uzlabojās aknu darbības rādītāji, unLT, AST, bilirubīns un protrombīna laiks kļuva līdzīgi
normai. Audu preparātos tika novērots mazāk tuklo šūnu, mazākas
kolagēna uzkrāšanās, vispārēja fibrozes un iekaisuma samazināšanās [60].
H3. Dabiskās aizsardzības un atjaunošanās signālu uzturēšana
Palīdz aknām saglabāt dabisko aizsargspēju ilgstošas ķīmiskas traumas gadījumā.
Chen et al. (2010) atklāja, ka, nepārtraukti pakļaujot CCl₄ dabiskais peptīdu līmenis ar laiku pazeminājās
laika. Aizstājot to ar infūziju (800 µg/kg/dienā astoņas nedēļas), izdevās saglabāt līmeni
un ierobežot aknu bojājumus, iekaisumu un fibrozi. Aknu enzīmu līmenis
asinis samazinājās iekaisuma šūnu skaits CD45⁺, kolagēna nogulsnes un α-SMA samazinājās. Pro-fibrotiskie signāli, piemēram, TGF-β1 un fosfo-
Smad2/3 samazinājās, savukārt ar remontu saistītie signāli, BMP-7 un fosfo-Smad1/5/8,
pieaug. Šūnu testos tas tieši bloķēja zvaigžņoto šūnu aktivāciju,
apstiprinot pretfibrotisko iedarbību šūnu līmenī [61].
H2. Ac-SDKP ādas un audu atjaunošanai (balstoties uz pētījumiem par
(dzīvniekiem) H3. Hidrogēla līme ādai, kas paātrina dzīšanu un
rētas mazinošs
Speciālā celulozes bāzes ādas līme (Dopa-OCMC-PAA, salīdzinot ar OCMC-PAA) tika
izveidots, lai pārnestu un atbrīvotu Ac-SDKP. Abas versijas parādīja labus pietūkuma profilus un
sadalījuma, augstas mehāniskās izturības un drošības lietošanā ar šūnām, bet vislabāk
Dopa-OCMC-PAA. Uzskata, ka tas uzlaboja hemositāzi.
asiņošana. Fibroblastu testos paaugstinājās enzīmu līmenis, kas atbildīgi par pārveidi
audu (MMP-1 un MMP-3), vienlaikus pazeminot kolagēna gēnu aktivitāti. Pāros ar biezinātiem
Ar hiperplāziju uz ausīm saistītie rētaudi, lietojot Dopa-OCMC-PAA kopā ar peptīdu, samazināja rētu novērtējumu un samazināja rētu skaitu
komórek, uzlaboja kolagēna struktūru un vēlreiz uzrādīja augstāku MMP-1/MMP-3 līmeni ar mazāku
gēnu aktivitāti. Kopsavilkums, šie rezultāti uzrādīja labāku brūču dzīšanu un mazāku rētu veidošanos [62].
H3. Lokālā lietošana uzlabo ādas dzīvotspēju un atjaunošanos
Operācijās ar ādas lēciņiem žurkām (vēdera un muguras) Ac-SDKP injekcijas
dawca 5 µg/kg divas reizes dienā trīs dienas palielināja veselas ādas izdzīvošanu. Dzīvsudraba zonā
vēdera daļa palielinājās no 50,9 ± 19,3% līdz 66,4 ± 7,5%, bet vēdera daļām no 53,4 ± 4,2% līdz 74,7 ±
6,6% gadījumā muguras daļas audiem. Apstarotai ar UVB starojumu ādas audu gadījumā
Lokalā lietošana uzlaboja izdzīvošanu. Lokālā lietošana arī paātrināja augšanu.
jaunajai ādai, palielināja keratīna 14 līmeni (ādas veidojošo šūnu marķieri) un palielināja līmeni
fibronektīni, parādot tās lomu asinsvadu attīstībā un atjaunošanā [63].
H3. Asinsrades aizsardzība ķīmijterapijas laikā
U myszy, którym podano chemioterapeitisko zāles doxorubicīnu, tika dots Ac-SDKP devā 2,4
µg/dienā (nepārtraukti vai sadalīti devās) sākot 48 stundas pirms ārstēšanas, samazināja
mirstību un aizsargāja asinsrades cilmes šūnas (LTRC, CFU-S, HPP-CFC un
CFU-GM). G-CSF pievienošana vēl vairāk paātrināja CFU-GM atjaunošanos. Laiks bija ļoti nozīmīgs
iesniegšana — lai pasargātu no īslaicīgas kaulu smadzeņu bojāšanās un ilgstošas šūnu zuduma
būt nepieciešams sākt lietot pirms ķīmijterapijas [64].
Spēcīgāka pret Sarmiento darbība, pateicoties uzlabotiem analogiem un inhibitoru kombinācijai
ACEEksperimentos ar plaušu fibroblastiem, pret-ACE Ac-SDKP forma samazināja signālus
rētaudu veidošanos (TGF-β/Smad3) un kolagēna uzkrāšanos labāk nekā dabīgā forma. Saīsināts fragments
(Ac-DKP) bija tikai vāja iedarbība, un to lēni sadalīja ACE. Kopā ar inhibitoriem
ACE peptīds vairāk nekā pats par sevi inhibēja hidroksiprolīnu (kolagēna marķieris), uzrādot spēcīgāku
darbība un klīniskais potenciāls. Devās no 10⁻⁶ līdz 10⁻¹⁷ M gan timozīns-β4 (Tβ4), gan arī peptīds
samazināja tuklo šūnu augšanu (vēlams devā 10⁻¹⁴ M un radīja ārkārtējas pārmaiņas
kodēti saistībā ar šūnu cikla apturēšanu. Koncentrācijā 10⁻⁸ M tie arī izraisīja
ķīmisko vielu atbrīvošana no tuklajām šūnām (degranulācija), kurā peptīds parādīja
spēcīgāka iedarbība (~89%) nekā Tβ4 (~57%). Citi Tβ4 fragmenti neuzrādīja nekādu iedarbību, kas
pierādīja, ka efekts bija specifisks neskartam Tβ4 un peptidam [65, 66].
H2. Ac-SDKP deva
Preklīniskajos pētījumos Ac-SDKP visbiežāk tika ievadīts subkutāni, izmantojot mini sūkni, ko
deva aptuveni 0,8 mg/kg/dienā, lai samazinātu sirds/asinsvadu fibrozi un iekaisumu un
nerkach. Pētījumos ar pelēm, kas pācietušas sirdslēkmi, dažreiz lieto devu 1,6 mg/kg/dienā, lai
nodrošināt agrīnu aizsardzību. Smadzenēs/nervu sistēmā īsos ciklos, kas sākas dažu
stundas pēc traumas parasti lieto devu apmēram 0,8 mg/kg/dienā 3–7 dienas. Pētījumos
kaut kur apmēram 10 nM. Aknās protokolos
pretžilšu līdzekļus bieži lieto aptuveni 0,8 mg/kg/dienu devu hroniskas traumas gadījumā.
plaušās bleomicīna modelī tika lietota deva 0,6 mg/kg intraperitoneāli ar atkārtotām devām,
sākot no 0. vai 7. dienas. Ādas/brūču dziedināšanas gadījumā lokāla devu
ietvēra 5 µg/kg injekcijā divas reizes dienā 3 dienas vai peptīdus saturošus hidrogēlus
lokālai lietošanai. Hematoloģijā/aizsardzībā pret kaulu smadzenēm lieto ļoti mazas devas
mikrogramu, piemēram, 2,4 µg/dienu pelēm pirms ķīmijterapijas un īsas µg/kg/dienā devas kursi
agrīnajos klīniskajos pētījumos.Atsauces
1. Wang, W., Jia, W. un Zhang, C. (2022). Tβ4-POP-Ac-SDKP ass loma orgānu fibrozei. Starptautiskais molekulāro zinātņu žurnāls, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. i Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP samazina mirstību un sirds plīsuma risku pēc akūta miokarda infarkta. PLoS Viens, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. un Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP maina sirds fibrozi žurkām ar nieru asinsvadu hipertensiju. Hipertensija, 42(6), 1164– 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. un Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP novērš iekaisumu un fibrozi žurkām ar sirdslēkmju izraisītu sirds mazspēju. Hipertensija, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/.
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. un Rhaleb, N. E. (2004). Ac-SDKP pretfibrotiskā darbība un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibīcija hipertensijā. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/.
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. un Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna ietekme uz DNS un kolagēna sintēzi žurku sirds fibroblastos. Hipertensija, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. un Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns novērš sirds remodelāciju un disfunkciju, ko izraisa lektīns galectin-3, kas regulē adhēziju/augšanu zīdītājiem. American Journal of Fizioloģija-Sirds un asinsrites fizioloģija, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. i Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna ilgtermiņa ietekme uz kolagēna nogulsnēšanos kreisajā sirds kambari žurkām ar hipertensiju, ko izraisījis divu nieru bojājums un vienas no tām sašaurināšana. Cirkulācija, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Tīmozīna beta4 un tās atvasinājuma N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna (Ac-SDKP) terapeitiskais potenciāls sirds ārstēšanā pēc miokarda infarkta. Amerikas kardiovaskulāro zāļu žurnāls zāles, ierīces un citas iejaukšanās, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/.
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. un Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibē matriksa metaloproteināzes aktivāciju ar interleikīnu-1β sirds fibroblastos. Pflügers Archiv – European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. un Carretero, O. A. (2012). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna terapija novērš eksperimentālu autoimūnu miokardītu žurkām. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. un Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns samazina sirds kolagēna šķērssaišu veidošanos un iekaisumu angiotenzīna II izraisītas hipertensijas žurkām. Klīniskā zinātne, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. un Rhaleb, N. E. (2019). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna terapija aizsargā sirdi no pārmērīgiem miokarda bojājumiem un sirds mazspējas pelēm. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. un Stella, A. (2009). Miokarda fibrozes novēršana ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu diabēta žurkām. Klīniskā zinātne, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. un Pokharel, S. (2018). Jaunā peptīda Ac-SDKP ietekme uz ar starojumu izraisītiem sirds koronāro artēriju endotēlija bojājumiem un miokarda atpūtas asins plūsmu. Kardioonkoloģija, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. un Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP vājina ar stresu izraisītu ER
kolagēna veidošanos sirds fibroblastos, inhibējot NF-κB ekspresiju, izmantojot
ar CHOP starpniecību. Farmakoloģijas robežas, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. un Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP nomā TNF-α izraisītu ICAM-1 ekspresiju endotēlija šūnās
inhibējot IκB kināzi un aktivējot NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and
Asinsrites fizioloģija, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. un Carretero, O. A. (2008).
Aortas fibrozēšanās profilakse ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu hipertensijā
ko izraisījis angiotensīns II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Šarma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. un Pokharel, S. (2018). Mazais peptīds Ac-SDKP kavē postradiācijas kardiomiopātiju. Cirkulācija: Sirds mazspēja, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. i
Vancheri, C. (2015). Timozīna β4 un tās N-galā esošā fragmenta Ac-SDKP ietekme uz cilvēka fibroblastiem
plaušus, kas pakļauti TGF-β iedarbībai, un ar bleomicīnu izraisītu plaušu fibrozes peļu modelī.
Bioloģiskās terapijas ekspertu atzinums, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. un Yang, F. (2023). Ac-SDKP veicina β-katenīna inhibīciju, izmantojot KIF3A
ca ciliarā mehānisma, lai ierobežotu ar silīciju izraisītu transformāciju
epitelioīdu-miofibroblastu. Biomedicīna un farmakoterapija, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. un Athari, S. S. (2022). N-acetil- imūnmodulējošā iedarbība
seril-aspartil-prolīna un vazoaktīvā zarnu peptīda ietekme uz hroniskas obstruktīvas plaušu slimības patofizioloģiju
plaušu slimības. Fundamentālā un klīniskā farmakoloģija, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Vangs, J., Čians, J., Gao, S., Mao, N., Gengs, J., Lins, G., Džans, G., Li, H., Jans, F. un Sju, H. (2020).
Jauns peptīds, Ac-SDK (biotīns) prolinam, sintēze un identifikācija, kas var izraisīt darbību
pret-fibrotiski kām krāmizas slimības skartiem žurkām. Zāļu dizains, izstrāde un terapija, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). N-terminālā fragmenta profilaktiskā un terapeitiskā iedarbība
Timozīns β4 Ac-SDKP plaušu fibrozes modelī, ko izraisījis bleomicīns. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. un Deng, H. J. (2022). Ac regulējošais efekts-
SDKP uz fosforilētā proteīna šoka 27/SNAI1 uz silikozes izraisītām žurkām. Ķīnas muiža
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. un Deng, H. J. (2023). Metaanalīze
Ac-SDKP kavētā plaušu fibroze dzīvnieku modeļos. Zhonghua Lao Dong Wei
Šen Dži Je Bing Dži, 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. un Wu, K.-F. (2009). [Pretfibrotiskā
N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna darbība, regulējot transformējošā faktora ekspresiju
[Silikozes izraisītā beta un saistaudu augšanas faktora pieaugums žurkām]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 277), 390–394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. un Li, Q. (2008). [Pret-fibrotiskā iedarbība N-acetil-seril-aspartil-lizil-
[proliny in rat lungs with silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. un Xu, H. (2021). Ac-SDKP mazina makrofāgu aktivāciju
plaušu un kaulu osteoklastu žurkām, kas pakļautas silīcija iedarbībai, inhibējot
TLR4 un RANKL signalizācijas ceļi. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. un Wang, R. (2012).
Jauns pretfibrotiskais līdzeklis Ac-SDKP: miofibroblastu diferenciācijas kavēšana plaušās
nodrošināt savlaicīgu saslimšanas gadījumu diagnostiku un novēršanu. PLoS Viens, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. un Yang, F. (2016). Acetylošais α-tubulīns tiek regulēts ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-
prolīns (Ac-SDKP) izrāda pretfibrotisku iedarbību uz žurku plaušu fibrozi, ko izraisījis
caur silīcija dioksīdu. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. un Yang, F. (2016). Ac- aizsardzības iedarbība
SDKP uzbrukums alveolāro epitēlija šūnām, inhibējot EMT caur ceļu
TGF-β1/ROCK1 silikozē žurkām. Toksikoloģija un lietišķā farmakoloģija, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. un Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns (Ac-SDKP) mazina silikozes izraisītu fibrozi
inhibējot plaušu alveolu II tipa šūnu apoptozi, izmantojot
Endoplazmatiskā retikuluma stresa mediācija. Toksikoloģija un lietišķā farmakoloģija, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. un Carretero, O. A. (2017). N-acetil-seril-asparil-lizil-prolīna ietekme uz asinsspiedienu,
nieru bojājumi un mirstība sistēmiskā sarkanā vilkē. Fizioloģiskie ziņojumi, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janič, B., Petersons, E. L., Rhaleb, N. E. u
Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna aizsargājošā iedarbība uz žurku nierēm
sāļošanai jutīgas Dahlijas. Hipertensija, 664), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HIPERTENZĪVĀS SLIMĪBAS.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. i Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns: aizsardzības mehānismi
sistēmiska sarkanā vilkēde. American Journal of Physiology-Renal
Fizioloģija, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. un Carretero, O. A. (2011). Ochronne działanie N-acetyl-Ser-
Asp-Lys-Pro uz nieru skatā pie pelēm ar deoksikortikosterona acetāta un sāls izraisītu hipertensiju.
Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. ir Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns novērš
nierakstu mazspēju un mezangiālā matricējas proliferācijai db/db diabēta pelēm. Diabēts, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. i Stella, A. (2013). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna pretfibrotiskā iedarbība uz
Diabēta žurku nieres. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. un Hu, B. (2022). Biomimētisks hidrogels
Dubultais tīkls mazina nieru fibrozi un veicina to atjaunošanos. Materiālu žurnāls
Ķīmija B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. i Fogo, A. B. (2013). Timozīns β4 un tā produkts
degradācijas, Ac-SDKP, ir jauni faktori nieru fibrozes labošanai. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. un Xie, R. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns mazina stāvokli
iekaisuma un tubulāro intersticiju fibroze žurkām. International Journal of Molecular
Medicīna, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. un Carretero, O. A. (2010). N-acetil-
Sēril-aspartil-lizil-prolīns mazina nieru bojājumus un disfunkciju hipertensīviem žurkām
arteriālajam spiedienam un samazinātai nieru masai: Augsta asinsspiediena pētījumu padome. Paaugstināts asinsspiediens
artēriju, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. i Rhaleb, N. E. (2001). Pretskaruģošanas
N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna ietekme uz sirds un nierēm žurkām ar inducētu hipertensiju
aldosteronu un sāli. Hipertensija, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. un Inomata,
N. (2006). N-acetilseril-aspartil-lizil-prolīns mazina nieru disfunkcijas un fibrozes progresēšanu
WKY žurkām ar diagnosticētu glomerulonefrītu. Amerikas ķirurgu biedrības žurnāls
Nefroloģija, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). N-acetilsēril-aspartil-lizil-prolīns nomā ar diabētu saistīto nieru fibrozi un ar diabētu saistīto endoteliālo-mezenhimālo pāreju. BioMed Research
Starptautisks, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. un Koya, D. (2020). Metaboliska pārprogrammēšana par
N-acetil-sieril-aspartil-lizil-prolīns aizsargā pret diabētisko nieru slimību. Britu žurnāls
Farmakoloģijas, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenīds (acetilsSDKP): fāzes klīniskais pētījums
I–II paracionalā pētījumā par hematopoēzes inhibitoru, kas aizsargā pret aracinīna monohimioterapijas toksicitāti
ja ifosfamīds]. Klīniskais pētījums C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizēts placebo kontrolēts pētījums par
kaulu smadzeņu aizsardzība ar goralatīdu pacientiem ar augšējo posmuplakšņainās šūnu vēzi
elpošanas ceļu un kuņģa-zarnu trakta vai barības vada, ko ārstē ar karboplatīna kombināciju un
[fluorouracils]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. un
Koya, D. (2016). N-acetils-seril-aspartil-lizil-prolīna perorālā lietošana mazina nieru slimības
pelēm ar 1. tipa un 2. tipa cukura diabētu terapijas shēmas palīdzību. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. i Yang, N. (2012). Ac-
SDKP mazina nieru iekaisuma progresēšanu vilkēdes skartām MRL/lpr pelēm. Starptautisks
Imunfarmakoloģija, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. un Carretero,
O. A. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolīna (Ac-SDKP) nieru aizsargājošā iedarbība aptaukiem žurkām
diētā ar augstu sāls saturu. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neiroprotektīvā Ac-SDKP peptīda iedarbība šūnās
SH-SY5Y un Parkinsona slimības žurku modelis pret izraisītu oksidatīvo stresu
caur 6-OHDA un ER stresu. Neiropeptidi, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizade, S., Purkhodads, S., Hosseindoosts, S., Pejmāns, S., Kamarehejs, M., Badripurs, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. i Hadjighassem, M. (2022). Peptīds Ac-SDKP uzlabo
funkciju atjaunošana pēc muguras smadzeņu traumas prekliniskā modelī. Neiropeptidi, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. i Xiong, Y. (2017). Ārstēšana
Traumatiskas smadzeņu traumas ārstēšana žurkām ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. un Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP mazina progresu
eksperimentālā autoimūnā encefalomielīta, inhibējot ER stresu
un oksidatīvā stresa C57BL/6 peles hipokampā. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. un Zhang, Z. G. (2014).
Kombinēta N-acetils-seril-aspartil-lizil-prolīna un audu plazminogēna aktivatora terapija
nodrošina spēcīgu neiropProtektīvu iedarbību žurkām pēc insulta. Insults, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. un Ryu, J.
H. (2015). Timozīna β4 peptīdu fragments uzlabo neiroģenēzi hipokampā un veicina atmiņu
telpisku. Neirozinātne, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. un Liu, Z. (2022). N-acetils-seril-aspartil-lisil-prolīns (AcSDKP)
mazina aknu fibrozi, ietekmējot WTAP/m6A/Ptch1 ceļu caur Hedgehog signālu pārraidi. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. un Zhang, Y. (2012).
N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna pretfibrotiskā iedarbība uz aknu fibrozi
izraisīja žultsceļu nosiešana žurkām. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fans, J. G., un Li, D. G. (2010). Pamata AcSDKP līmeņa saglabāšana mazina fibrozi
aizkuņģa pārmaiņas žurkām, ko izraisījis oglekļa tetrahlorīds. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. i
Brouki Milan, P. (2025). Celulozes bāzes lipīgs hidrogels, kas satur N-acetil-seril peptīdu
aspartil-lizil-prolīns brūču dzīšanas paātrināšanai un rētu veidošanās novēršanai
modeļu trušu ausu dzīvas brūces. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. i Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetil- tetrapetīds
seryna-asparaginil-lizīna-prolīns uzlabo ādas transplantātu izdzīvošanu un paātrina brūču dzīšanu.
Brūču dzīšana un atjaunošana, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. un Carde,
P. (1998). Tetrapeptīds acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatīds) pasargā no toksicitātes, ko izraisa
caurdoksobicīnu: peles izdzīvošanas uzlabošana un kaulu smadzeņu cilmes šūnu aizsardzība
kaulu un cilmes šūnu. Asinis, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. i Sturrock, E. (2021). Pētījums par pret-fibrotisko potenciālu
peptīdiem ar sekvenci N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns. Klīniskā un eksperimentālā
Farmakoloģija un fizioloģija, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. and Huff, T. F. (2004). Thymosin beta
un tā N-terminālais tetrapeptīds, AcSDKP, kavē proliferāciju un izraisa displāstiskas,
neapoptoziskie kodoli un tuklo šūnu degranulācija. Ķīmija un bioloģiskā daudzveidība, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/