Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolin) je zelo majhen beljakovinski fragment, ki izvira iz drugega naravnega beljakovinskega encima, imenovanega timozin beta 4. V telesu posebni encimi razgradijo timozin beta 4 na manjše dele, eden od rezultatov tega procesa pa je Ac-SDKP [1]. Ta majhna molekula je pomembna, ker pomaga zaščititi organe pred brazgotinjenjem (fibrozo), ki se pojavi, ko se po poškodbi ali bolezni nabere preveč trdega tkiva. Težava je v tem, da Ac-SDKP v telesu ne ostane dolgo – hitro ga razgradi encim, imenovan ACE (encim, ki pretvarja angiotenzin). Zanimivo je, da lahko zdravila, ki blokirajo ACE (kot so nekatera zdravila za visok krvni tlak), zvišajo raven Ac-SDKP do petkrat in tako okrepijo njegov zaščitni učinek [1].
Sprva so znanstveniki mislili, da je glavna vloga Ac-SDKP, da preprečuje prehitro rast krvnih matičnih celic. Novejše študije pa kažejo, da ima večjo vlogo pri celjenju in zaščiti tkiv. Pomaga zaustaviti prekomerno razraščanje brazgotinskega tkiva v organih, kot so srce, pljuča, jetra in ledvice. Zmanjšuje na primer aktivnost nekaterih signalov, zaradi katerih celice proizvajajo preveč kolagena (glavne beljakovine brazgotin), in preprečuje, da bi se obnovitvene celice (fibroblasti) spremenile v celice, ki tvorijo brazgotine. V primeru bolezni ledvic je Ac-SDKP resnično obetaven. Ne le, da pomaga ledvicam, da bolje delujejo, ampak tudi zmanjšuje brazgotinjenje, saj blokira dostop prevelikega števila imunskih celic in blaži škodljive procese, ki običajno poslabšajo poškodbe. Na kratko, Ac-SDKP deluje kot naravna molekula proti brazgotinjenju in zaščiti tkiva v telesu. Spodbuja celjenje, zmanjšuje vnetja in je lahko uporabna pri zdravljenju bolezni, pri katerih imajo pomembno vlogo brazgotinjenje in poškodbe tkiva.
Ac-SDKP ščiti srce (na podlagi študij na živalih)
Nekaj znanstvenih študij je opisalo potencial Ac-SDKP za zdravje srca tako pri akutnih kot pri kroničnih težavah. V mišjem modelu srčnega infarkta sta Nakagawa in sodelavci dajala Ac-SDKP v odmerku 1,6 mg/kg/dan preko majhne subkutane črpalke in ugotovila bistvene koristi: raztrganine srčne stene (srčni infarkti) so se zmanjšale z 51,0%na 27,3%, smrtnost pa se je zmanjšala s 56,9% na 31,8% . Zdelo se je, da peptid deluje tako, da pomirja imunske celice „prve pomoči”, ki lahko poglobijo poškodbe (makrofage M1), medtem ko ne spreminja koristnih popravljalnih makrofagov (M2) ali nevtrofilcev. Poleg tega je upočasnil delovanje encima (MMP-9), ki po srčnem napadu razgrajuje srčno tkivo, medtem ko se drug označevalec (MPO) ni spremenil, kar kaže na usmerjeno, ciljno delovanje [2].
V primeru brazgotinjenja srca zaradi dolgotrajnega visokega krvnega tlaka so Peng in drugi pokazali, da lahko Ac-SDKP zmanjša obstoječe brazgotinsko tkivo in ga ne le prepreči. Pri podganah z uveljavljenim modelom hipertenzije je vsakodnevno dajanje Ac-SDKP v odmerku 400-800 µg/kg (podkožno) 8 tednov zmanjšalo količino kolagena v srcu - glavni znak brazgotinjenja - v odvisnosti od odmerka (večji odmerek je bil učinkovitejši). Krvni tlak sam po sebi se ni znižal, prav tako niso bili prizadeti normalni odzivi na angiotenzin I in bradikinin, tako da korist ni bila izključno posledica znižanja krvnega tlaka. Raven Ac-SDKP v krvi se je povečala za 2-5-krat, ključni signali, ki povzročajo brazgotinjenje v srcu (TGF-β in CTGF), pa so se zmanjšali, kar potrjuje neposreden učinek proti brazgotinjenju [3]. Po miokardnem infarktu lahko vztrajno otekanje in brazgotinjenje privedeta do srčnega popuščanja. Yang in sod. so testirali Ac-SDKP tako zgodaj (za preprečevanje poškodb) kot pozneje (za odpravljanje poškodb). V obeh primerih se je skupna vsebnost kolagena v srcu zmanjšala (na primer s ~24 na ~15 µg/mg v skupini za preprečevanje in s ~23 na ~14 µg/mg v skupini za odpravo poškodbe). Zmanjšalo se je tudi škodljivo kopičenje imunskih celic: makrofagi so se v vsaki skupini zmanjšali za približno tretjino, vzporedno pa so se zmanjšale tudi TGF-β-pozitivne celice. Te koristi so bile dosežene brez znižanja krvnega tlaka ali zmanjšanja velikosti srca, črpalna moč pa se v skupini za profilakso ni opazno izboljšala. Kljub temu stalno zmanjševanje brazgotinjenja in vnetja kaže na izboljšanje strukture srca v daljšem časovnem obdobju [4].
Ac-SDKP lahko pojasni tudi nekatere „dodatne” koristi za tkiva, ki jih opazimo pri zdravilih, ki zavirajo ACE. Rasoul in sod. so primerjali model hipertenzije, povzročene z angiotenzinom II, s skupinami, ki so prejemale kaptopril ali Ac-SDKP (400-800 µg/kg/dan). Ta je večkrat zvišal raven krvi in ponovil številne zaščitne lastnosti, podobne inhibitorjem ACE: manjša celična hipertrofija v srcu, manj makrofagov in mastocitov, nižje ravni TGF-β in CTGF ter manjše kopičenje kolagena. Pomembno je, da so se te koristi pojavile, ne da bi se znižal krvni tlak ali zmanjšala zgostitev srca, kar kaže na posredni zaščitni učinek na srčno tkivo [5]. Ac-SDKP upočasnjuje nastanek brazgotin v srcu na celični ravni. Rhaleb s sodelavci so v laboratoriju na gojenih srčnih podpornih celicah podgan (fibroblastih) testirali zelo nizke odmerke Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) in ugotovili dva ključna učinka: zmanjšanje rasti celic (kopiranje DNK) na normalno pri približno 1 nmol/l in zmanjšanje kolagena (glavnega proteina „brazgotine”), ki nastaja kot odziv na endotelin-1, močan signal za brazgotinjenje. Pri kolagenu so bili najboljši manjši odmerki, zelo visoki odmerki pa so bili manj učinkoviti. Zdi se, da je peptid utišal pogost celični signal (p44/42 MAPK/ERK), enako korist pa je imel tudi znani blokator MAPK. Preprosto povedano, Ac-SDKP zapoveduje fibroblastom, da upočasnijo tako proliferacijo kot prekomerno tvorbo brazgotin, verjetno z zmanjšanjem aktivnosti ključne poti rasti [6].
Poleg tega ščiti srce pred poškodbami, ki jih povzroča galektin-3. V študiji na odraslih podganah so Liu in sodelavci štiri tedne dajali galektin-3 (beljakovina, ki povzroča vnetje in brazgotinjenje) in opazili povečano število vnetnih celic, debelejše srčne stene, močnejše brazgotinjenje okoli žil in med celicami, višjo raven signalizacije TGF-β/Smad3 (pot, ki spodbuja brazgotinjenje) in slabše črpanje v ehokardiografiji. Dodajanje Ac-SDKP (800 µg/kg/dan) je preprečilo večino teh sprememb: zmanjšalo se je število vnetnih celic, brazgotinjenje in zadebelitev srčnih sten ter izboljšala se je srčna funkcija. Podatki nakazujejo, da ščiti srce z izklopom „stikala za brazgotinjenje” TGF-β/Smad3 in zmanjšanjem vnetja [7].
Poleg tega zmanjšuje brazgotinjenje srca pri dolgotrajnem povišanem krvnem tlaku, ne da bi se spremenil sam krvni tlak. Z uporabo klasičnega vaskularnega modela (2 ledvici, 1 objemka) pri podganah so Rhaleb in sodelavci aplicirali Ac-SDKP (400 µg/kg/dan, subkutano). Čeprav sta krvni tlak in srčna hipertrofija ostala dvignjena, je zdravljenje s peptidi znatno zmanjšalo tako vnetne kot proliferirajoče celice v srčni mišici. Pomembno je, da je normaliziralo delež intersticijskega kolagena, kar je zmanjšalo z približno 10,1%pri podganah z hipertenzijo na približno 5,4%, kar je raven, skoraj enaka kot pri živalih v kontrolni skupini (≈5,3% ). Skratka, zmanjšalo je škodljive tkivne spremembe, tudi ko se je obremenitev s krvnim tlakom ohranila nespremenjena, kar nakazuje na neposredno vlogo pri celjenju tkiv [8].
Poleg tega, v kombinaciji s timozinom-β4, Ac-SDKP spodbuja popravilo tkiva po srčnem infarktu. V narativnem pregledu Cavasin in sodelavci so ugotovili, da timozin-β4 spodbuja tako migracijo kot preživetje celic. Njegov derivat, Ac-SDKP, ponuja dodatne koristi, saj deluje kot sredstvo proti fibrozi pri hipertenziji. Pri modelih srčnega infarkta je bilo pokazano, da Ac-SDKP obrne tvorjenje brazgotin in zmanjša vnetje. Spodbujal je tudi angiogenezo, kar je bilo dokazano tako in vivo kot ex vivo. Poleg tega je Ac-SDKP zmanjšal tveganje za rupturo srčne stene pri miših, kar poudarja njegov terapevtski potencial pri popravilu srčno-žilnega sistema. Številne koristi se prekrivajo, kar nakazuje, da Ac-SDKP prenaša del zdravilnega delovanja timozina β4. Vendar pa je raziskovalec omenil, da so za potrditev teh laboratorijskih in živalskih rezultatov potrebne nadaljnje študije na ljudeh [9].
Poleg tega Ac-SDKP zmanjša aktivnost encimov, ki razgrajujejo tkiva in jih sproži IL-1β. Rhaleb s sodelavci je v srčnih fibroblastih odraslih podgan pokazal, da interlevkin-1β (IL-1β), pro-vnetni citokin, znatno poveča izražanje matriksnih metaloproteinaz (MMP-2, MMP-9 in MMP-13). Ti encimi razgrajujejo sestavine zunajceličnega matriksa in prispevajo k neugodni remodelaciji. Ac-SDKP ni spremenil osnovnega izražanja MMP. Vendar pa je močno zaviral zvišanje ravni teh encimov, ki ga je povzročil IL-1β. Hkrati je Ac-SDKP povečal izražanje tkivnih zaviralcev metaloproteinaz (TIMP-1 in TIMP-2), naravnih zaviralcev aktivnosti MMP. To je pripomoglo k ponovnemu vzpostavitvi ravnovesja v matriksu. Ac-SDKP je tudi zmanjšal aktivacijo dveh glavnih signalnih poti, ki spodbujata vnetje in proliferacijo: NF-κB in ERK/MAPK. Zanimivo je, da stimulacija IL-1β v tem modelu ni povečala proizvodnje kolagena. Ac-SDKP prav tako ni vplival na sintezo kolagena. To kaže, da je njegova zaščitna vloga posledica selektivnega uravnavanja remodelacije tkiva in ne splošne spremembe v proizvodnji kolagena. Ti rezultati skupaj kažejo, da lahko Ac-SDKP ščiti miokard pred patološko remodelacijo s ponovnim uravnoteženjem regulacije matriksa [10].
Ac-SDKP ščiti pred avtoimunskimi poškodbami srca pri podganah. Pri modelu miokarditisa, povzročenega s T-celicami, so Nakagawa in sod. imunizirane Lewisove podgane zdravili z Ac-SDKP in opazili ohranitev srčne funkcije, tako sistolične kot diastolične. Zdravljenje je tudi zmanjšalo povečanje srca, zmanjšalo nastajanje brazgotin in ohranilo bolj zdravo strukturo miokarda. Histološka analiza je pokazala manjše število infiltrirajočih imunskih celic, vključno z makrofagi, dendritičnimi celicami in limfociti T. Hkrati so se znatno znižale ravni ključnih vnetnih mediatorjev, vključno s citokini (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), kemokini (CINC-1, IP-10), adhezijskimi molekulami (ICAM-1, L-selektin) in matričnimi metaloproteinazami. Zanimivo je, da Ac-SDKP ni spremenil ravni avtoprotiteles, specifičnih za miozin, ali antigensko specifičnih odzivov celic T. To kaže, da je njegov kardioprotektivni učinek predvsem posledica zmanjšanja rekrutacije imunskih celic in zaviranja vnetnih mediatorjev, ne pa spremembe proizvodnje avtoprotiteles ali aktivacije celic T [11].
Ac-SDKP zmanjša vnetje in tvorbo navzkrižnih vezi kolagena pri hipertenziji, ki jo povzroči angiotenzin II. González in sodelavci so tri tedne dajali angiotenzin II podganam, ločeno skupino pa so zdravili z Ac-SDKP. Krvni tlak in hipertrofija srca sta v obeh skupinah ostala povišana, vendar je Ac-SDKP preprečil povečanje celotne količine kolagena in kolagena z navzkrižnimi vezmi. Ta zaščitni učinek je bil posledica zaviranja mRNA liziloksidaze (LOX) in beljakovine LOXL1, encimov, ki sta odgovorna za tvorbo navzkrižnih vezi kolagena in otrjevanje brazgotin.
Poleg tega je Ac-SDKP zmanjšal izražanje TGF-β, zaviral aktivacijo NF-κB in omejil infiltracijo limfocitov. T CD4⁺ i CD8⁺ in makrofagov CD68⁺ v srčno tkivo. Pomembno je, da priliv celic T CD4⁺ korelira z izražanjem LOXL1, kar kaže na mehansko povezavo med aktivnostjo imunskih celic in fibrozo. Te ugotovitve poudarjajo, da ima Ac-SDKP močne protifibrozne in protivnetne učinke neodvisno od vpliva na krvni tlak [ 12]. poleg tega ščiti srce po miokardnem infarktu pri miših v zgodnji in pozni fazi. Peng s sodelavci so po infarktu miokarda dajali Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dan) mišim C57BL/6J. V prvem tednu je zdravljenje zmanjšalo število usodnih razpok stene, zmanjšalo raven ICAM-1, zmanjšalo pritok makrofagov in aktivnost prebavljanja želatine, zaviralo p53 in zmanjšalo smrt miokardnih celic; hkrati se je povečalo število majhnih krvnih žil na robu poškodbe, kar kaže na boljšo rast novih žil. V petem tednu je bilo v srcih manj intersticijskega kolagena, ohranjena struktura, nižje ravni stresa endoplazemskega retikuluma (CHOP) in ohranjena SERCA2 (ključna za presnovo kalcija) ter na splošno boljše delovanje. Skratka, zmanjšuje zgodnje poškodbe in spodbuja bolj zdravo dolgoročno remodeliranje [13].
V drugi študiji je Ac-SDKP omejil brazgotinjenje srca in izboljšal relaksacijo pri diabetični kardiomiopatiji. Castoldi in sod. so pri podganah povzročili sladkorno bolezen, dva meseca kasneje pa so z Ac-SDKP (1 mg/kg/dan z minipumpo) začeli zdraviti osem tednov. Podgane s sladkorno boleznijo so imele visoko raven sladkorja, izrazito intersticijsko in perivaskularno fibrozo ter višje ravni TGF-β1 in fosfo-Smad2/3 v srcu. Ac-SDKP je zmanjšal oba tipa fibroze in zmanjšal signalizacijo TGF-β/Smad, tudi pri živalih, ki so prejemala zaviralec ACE ramipril. Srčna ultrazvočna študija je pokazala, da je sladkorna bolezen poslabšala krčenje in relaksacijo; inzulin in ramipril sta obe funkciji obnovila, medtem ko je Ac-SDKP delno izboljšal relaksacijo (relaksacijsko funkcijo). Ti podatki poudarjajo protifibrotične koristi z zmernim povečanjem funkcije v tem modelu [14].
Poleg tega ščiti koronarne žile pred poškodbami zaradi obsevanja in ohranja pretok krvi. V modelu podgan z obsevanjem prsnega koša so Sharma in sodelavci 18 tednov subcutano dajali Ac-SDKP. Obsevanje je zmanjšalo pretok krvi v mirovanju, ubilo endotelijske celice, povečalo koronarno fibrozo in motilo delovanje tesnih spojnih proteinov (klavdin-1, JAM-2). To je ponovno vzpostavilo normalen pretok krvi, ohranilo endotelijske celice, zmanjšalo fibrozo in obnovilo tesne spojine. Laboratorijske študije so pokazale, da Ac-SDKP prodre v endotelijske celice in zmanjša raven reaktivnih kisikovih vrst, ki jih povzroča obsevanje; pri živih živalih se je označen peptid v nekaj urah zbral v endotelijskih celicah. Ti rezultati kažejo na zaščito žil, zmanjšano oksidativno poškodbo in izboljšano celovitost mikrovaskularja po obsevanju [15].
Poleg tega zmanjšuje nastanek brazgotin, ki jih povzroča stres v podpornih celicah srca. V človeških srčnih fibroblastih so celice predhodno obdelali z Ac-SDKP (10 nM) in jih nato obdelali s tunikamicinom (0,25 µg/ml), ki v celični tovarni (endoplazemski retikulum) povzroči „beljakovinski stres”. Ac-SDKP je pomagal ustaviti stresne celice, da niso proizvajale preveč kolagena. Deloval je tako, da je umiril celični odziv na stres, zmanjšal aktivnost stresnega proteina, imenovanega CHOP, in zmanjšal aktivnost vnetnega stikala, imenovanega NF-κB. Znižal je tudi raven IL-6, signala, ki sproži vnetje. Ko je bil CHOP genetsko zmanjšan, je še naprej zmanjševal aktivnost NF-κB in kolagena tipa I na ravni beljakovin in mRNA, kar potrjuje isto pot [16]. Preprosto povedano: v stresnih razmerah pomaga celicam, da se izognejo pretirani proizvodnji beljakovin brazgotin. poleg tega zmanjšuje vnetje žilne sluznice, ki ga povzroča TNF-α. V endotelijskih celicah človeške koronarne arterije je stimulacija TNF-α povzročila znatno povečanje izražanja ICAM-1. Ta adhezijska molekula ima ključno vlogo pri spodbujanju adhezije levkocitov na površino krvnih žil. Predhodno zdravljenje z Ac-SDKP je znatno zmanjšalo raven ICAM-1 v odvisnosti od odmerka. Mehanistična analiza je pokazala, da je bil ta učinek posredovan z zaviranjem signalne kaskade IKK → IκB → NF-κB, ki je ključna za aktivacijo izražanja vnetnih genov. Zanimivo je, da se dve drugi signalni poti, p38 MAPK in ERK, nista spremenili, kar kaže na to, da Ac-SDKP selektivno sodeluje s potjo NF-κB in tako deluje protivnetno na endotelijske celice [17].
Ac-SDKP pomaga ohranjati Endotelij v mirnem stanju in zmanjšuje njegovo „lepljivost” med vnetjem. Poleg tega preprečuje brazgotinjenje velikih arterij zaradi hipertenzije, ki jo povzroča angiotenzin II, tudi brez znižanja samega krvnega tlaka. Pri podganah, ki so prejele angiotenzin II, je Ac-SDKP zmanjšal nalaganje kolagena v aorti in zmanjšal signale (mRNA kolagena tipa I in III), ki povzročajo brazgotinjenje. Zmanjšal je tudi hiperaktivnost protein kinaze C, oksidativni stres, ICAM-1 in prodiranje makrofagov v žilno steno. Signali za fibrozo so upadli (manj aktivnosti TGF-β1 in Smad2), medtem ko se je naravna zaviralna pot (Smad7) povečala. Krvni tlak in debelina aorte sta ostala visoka, zato so te koristi za žilno steno posledica neposrednega delovanja na tkiva in ne sprememb krvnega tlaka [18].
Ac-SDKP ščiti srce tudi pred poškodbami zaradi sevanja. Pri podganah, ki so prejele usmerjeno obsevanje prsnega koša, je 18-tedensko jemanje Ac-SDKP ohranilo delovanje srca, zmanjšalo kopičenje zunajceličnega matriksa in fibrozo, zmanjšalo pritok makrofagov in zmanjšalo smrt srčnih celic. Zmanjšala se je tudi raven in sproščanje Mac-2 (galektin-3), makrofagnega proteina, ki je odgovoren za fibrozo. Ac-SDKP so opazili v makrofagih blizu celičnega jedra in je preprečil sprožitev Mac-2, ki jo sproži sevanje; ko fibroblasti niso imeli Mac-2, je sevanje povzročilo veliko šibkejše signale brazgotinjenja [19]. Z zmanjšanjem vnetja in nastajanja brazgotin pomaga ohranjati bolj zdravo ožilje in srčno tkivo po obsevanju.
Ac-SDKP za zdravje pljuč (na podlagi študij na živalih)
Ac-SDKP kaže močnejše protilinično delovanje kot timozin-β4 v pljučnih modelih. Najprej, v laboratorijskih študijah, ki so uporabljale pljučne celice, pridobljene od bolnikov z idiopatično pljučno fibrozo (IPF), je upočasnil prekomerno rast celic in zmanjšal dva signala fibroze, ki ju povzroča TGF-β: α-SMA in kolagen. Medtem ko so pri miših, ki jim je bil vbrizgan
bleomicin, da povzroči poškodbo pljuč, timozin-β4 je pomagal v zgodnji fazi (7. dan)
zmanjšanje vnetja in zgodnje brazgotinjenje, vendar ni ustavilo fibroze pri
v kasnejših fazah (14–21 dan). Ti odkritja nakazujejo, da Ac-SDKP blokira osnovne faze
bliznjeni v celicah in lahko zagotavlja bolj stabilne in dolgotrajne koristi
kot njegov predhodnik, timozin-β4 [20]. Poleg tega zavira brazgotinjenje pljuč
povezan s kremenčevim prahom z obnovitvijo KIF3A in izklopom signalov β-katenina. Zlasti pri silikozi so bile ravni KIF3A nizke v vzorcih, odvzetih od bolnikov
v pljučih podgan. Po obnovitvi aktivnosti KIF3A in β-katenina ter njegovih nadaljnjih dejavnikov
poganjajočih MRTF-A in SRF je padla, s tem upočasnjuje transformacijo epitelija v miofibroblaste
(EMyT), povezan z brazgotinjenjem. To je dosledno povečevalo funkcijo KIF3A, in kot rezultat
zmanjšalo signalizacijo β-katenina/MRTF-A/SRF. Vendar pa je po izločitvi KIF3A Ac-SDKP te učinke izgubil
prednosti, s čimer se potrjuje, da je KIF3A nujen za njegovo protifibrotično delovanje [21].
V drugi študiji je Ac-SDKP v kombinaciji z VIP zmanjšal spremembe, povezane s KOPB, ki jih je povzročil
kajenju pri miših. Zmanjšalo je oksidativne poškodbe (nižja raven MDA), brazgotinjenje
(nižja raven hidroksiprolina) ter ključni dejavnik, ki povzroča fibrozo (nižja raven TGF-β).
Istovremeno se smanjila količina upalnih citokina (TNF-α, IL-1β, IL-6), a poboljšala se zaštita
antioksidativna (višja aktivnost SOD). Tkivo pljuč je pod mikroskopom ustrezno pokazalo
manj vnetij in manj strukturnih pregrad. Kombinacija teh snovi je prinesla koristi
antioksidativno, protivnetno in protifibrotično v modelu poškodbe, ki jo povzroči
dymem [22, 23]. Ac-SDKP je pokazao značajne rezultate i u prevenciji i u liječenju
fibrozo pljuč, ki jo povzroči bleomicin. Miši CD-1 so prejele Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) od dne 0
ali 7. dan je izboljšal preživetje in zmanjšal izgubo telesne teže, povezano z bleomicinom. Poleg tega so pljuča
kazali manj otekline in manj invazivnih imunskih celic, bolj zdravo
strukturo tkiva in manjše brazgotinjenje: zmanjšala sta se tako obarvanost kolagena kot tudi raven
raz topnega kolagena. Glede na mehanske signale, ki spodbujajo vlakna, so se zmanjšali IL-
in TGF-β, medtem ko je α-SMA upadel, kar kaže na manjšo količino miofibroblastov. Pomembno je, da koristi
pojavile so se tako v zgodnjem (preventivnem) kot v poznem (terapevtskem) časovnem načrtu
Poleg tega zmanjšuje pljučno fibrozo, ki jo povzroči silicijev dioksid, preko poti P-HSP27/SNAI1. U
kremenov prah je povzročil povečanje P-HSP27, SNAI1, α-SMA in kolagenov I/III v pljučnem tkivu.
Medtem ko je Ac-SDKP – apliciran pred izpostavitvijo ali po pojavu bolezni – znižal vse te
markerje in zmanjšal število pozitivnih celic tako za P-HSP27 kot za α-SMA pri slikanju. Kaj
pomembno, dajanje zdravim kontrolnim osebam ni spremenilo izražanja beljakovin, kar nakazuje, da njegovo
delovanje je selektivno glede na bolna pljuča [25].
Poleg tega v številnih študijah na živalih kaže močne učinke proti brazgotinam. V metaanalizi
ki vključuje 18 randomiziranih študij (428 živali, 2008–2021) je ugotovilo, da je Ac-SDKP znižal
nekaj znakov fibroze v primerjavi z nekaterimi modeli, ki niso bili zdravljeni: α-SMA (SMD −2,44), kolagen tipa I
(SMD −5,36), kolagen tipa III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) ter površino pljučnih vozličev
(SMD
−1,80); vse P<0,001. Poleg tega se je tudi hidroksiprolin – kemični pokazatelj kolagena – zmanjšal
značilni spremembi [SMD 7,62; 95% IZ 4,90–10,33; P=0,000], kar je v skladu z vplivom na promet
kolagena. Ti rezultati kažejo, da Ac-SDKP dosledno upočasnjuje fibrozo v modelih bolezni
[26]. V drugi študiji je znižal ravni TGF-β in CTGF, s čimer je zavrl brazgotinjenje pljuč, povezano
s silicijem pri podganah. Podganam so aplicirali silicijev dioksid, da bi povzročili fibrozo, nato pa
preventivno ali terapevtsko Ac-SDKP (800 µg/kg/dan). V primerjavi s kontrolno skupino z
krzemikozo, v obravnavanih pljučih je bila ugotovljena znatno znižana raven beljakovine TGF-β1 (na ~0,244 ±
0,016) in CTGF (do ~0,241 ± 0,017). Podobno se je raven mRNA znižala, mRNA CTGF pa je bila v primerjavi z modelnimi skupinami še posebej nižja (P<0,05). V skupini
profilaktične ravni so bili tako beljakovine kot mRNA za TGF-β1 znatno pod nivojem v 8-tedenskem
modelu silicija (P<0,05). Končno je histologija pljuč potrdila manjše brazgotinjenje [27]. Poleg tega
zavira kopičenje kolagena in izboljšuje pljučno strukturo pri silikozi. Podgane, izpostavljene
delovanje silicijevega dioksida je bilo aplikovano s Ac-SDKP bodisi po poškodbi (zdravljenje) ali 48 ur pred izpostavitvijo
(preventiva). V zdravljenih skupinah, v primerjavi z modeli silikoze, površina silikoznih vozličev
spadla do 84,28%in 67,93%, hidroksiprolin do 70,89%in 58,18%, kolagen tipa I do 71,08%in 58,13%, a
kolagen tipa III do 80,13% in 70,70% (ob ustreznih časovnih točkah). V preventivnih skupinah,
V primerjavi z 8-tedenskim modelom silicija so se vozliči zmanjšali za 61,13%, hidroksiprolin za
60,27%, kolagen tipa I in III pa do 40,13%in 65,77%. Barvanje HE in VG je ustrezno pokazalo
blažje brazgotinjenje. To je zmanjšalo tako vsebnost kolagena kot tudi vidne brazgotine [28].
Dodatno ščiti pljuča in kosti s pomirjanjem makrofagnih poti ob izpostavljenosti
kremen. Pri podganah in v celičnih modelih je kremen aktiviral TLR4 in RANKL, kar je povzročilo
pljučnico in resorbcbijo kosti z osteoklasti. Zdravljenje z Ac-SDKP pa je zaviralo signalizacijo
TLR4 in RANKL, varoval pljučni elastin, zmanjšal pljučno vnetje in omejil aktivacijo
makrofagov. Hkrati je Ac-SDKP v kosteh zaviral diferenciacijo osteoklastov in pomagal
ohraniti kostno gostoto in mikroarhitekturo. Ti rezultati kažejo na dvojno zaščito: bolj zdrava pljuča in
boljše kosti pri boleznih, povezanih s silicijem [29]. Poleg tega zmanjšuje brazgotinjenje
Pljuča, zavira razvoj celic, ki tvorijo brazgotine. TGF-β1 običajno spodbuja pljučne podporne celice
(fibroblasti) v miofibroblaste in tvorijo dodaten kolagen. Po dajanju
Po Ac-SDKP se je raven α-SMA in kolagena zmanjšala, prav tako pa tudi raven TGF-β1 in njegovega receptorja.
zmanjšal. Nato je bil Ac-SDKP pri podganah s poškodbo pljuč, povzročeno s silicijevim dioksidom, podan pred
ali ekspozicija zniža raven TGF-β1, signale RAS in aktivnost SRF ter zmanjša število
miofibroblastov α-SMA-pozitivnih v pljučnih vozliščih. Posledično se je zmanjšala akumulacija
kolagenu, kar je pokazalo zaščito pred fibrozo [30, 31]. Poleg tega Ac-SDKP ščiti oblogo
pljučnih mešičkov, s čimer se preprečuje pretvorba epitelijskih celic v celice, ki tvorijo
Brazgotine. Pod vplivom signalov poškodb, kot sta silicijev dioksid in TGF-β1, se raven označevalcev zniža
epitelijskih (E-kadherin, SP-A), medtem ko se raven mezenhimskih markerjev povečuje in
zwláknjenja (vimentin, α-SMA, kolagen I/III). Zahvaljujoč Ac-SDKP je bila ta škodljiva sprememba obrnjena:
epitelijska diferenciacija je ohranjena, označevalci brazgotinjenja so se zmanjšali, pot TGF-β1/ROCK1 pa je bila
osłabljen. Zato je občutljiva površina pljučnih mehurčkov ostala bližje normalni in
manj dovzetna za brazgotinjenje [32]. Poleg tega lajša stres „tovarn beljakovin” in celično smrt pri
celic v pljučnih mešičkih, kar posledično zmanjša brazgotinjenje pljuč. Ko silika udari,
celice kažejo visoke znake ER stresa (GRP78, fosforiliran PERK in eIF2α), CHOP in kaspa
12, in veliko celic umre. Zahvaljujoč Ac-SDKP - podobno kot blokator ER stresa 4-PBA - ti označevalci
stres je padel, smrtnost celic je padla v celičnih testih in pri podganah, kolagen v pljučih
se je zmanjšal. Na splošno, z umirjanjem poti PERK/eIF2α/CHOP in kaspace-12, je Ac-
SDKP pomaga zaščititi epitelijsko plast in upočasni napredovanje fibroze [33].H2. Ac-SDKP za zdravje ledvic (na podlagi študij na živalih)
Ac-SDKP ščiti ledvice pri lupus eritematozusu, ne da bi znižal krvni tlak. Nakagawa in sod. (2017)
dokazali, da so pri miših NZBWF1, ki so nagnjene k lupus erythematosus, ohranile ledvične filtre (manj brazgotin
ledvičnih telesc) in zmanjšalo splošno škodo, ne da bi znižalo sistoličnega
tlaka. Pojavitev hude hipertenzije, beljakovin v urinu in prezgodnje smrti
se je pozneje pojavilo pri uporabi Ac-SDKP, vendar ta zamika nista bila statistično značilna
[34]. Ta snov tudi ščiti ledvično delovanje med solnim stresom. Worou in sod. (2015)
preiskovali smo podgane pasme Dahl, občutljive na sol, ki so jih šest tednov zdravili z odmerkom 800 ali 1600
µg/kg/dan. Krvni tlak se je še naprej dvigal zaradi diete z visoko vsebnostjo soli, vendar so se ledvice kazale kot manjše
vnetje, manj fibroze in bolj zdravo filtracijo. Le višji odmerek je zmanjšal raven albumina v
urina pri podganah, občutljivih na sol. Pri bolj odporni sorti (SS13BN) oba odmerka
zavarovalo pred izgubo albumina in strukturnimi poškodbami [35]. To kaže, da zaščitni učinek
bila neodvisna od krvnega tlaka. Peptid tudi zmanjšuje poškodbe ledvic, ki jih povzroča
imunski sistem v primeru lupusa. Liao in sod. (2015) so ugotovili, da je v 20 tednih zdravljeno
miši, nagnjene k lupusu, so imele boljše delovanje ledvic, čeprav ravni protiteles proti lupusu niso bile
spremenile. Ledvice so vsebovale manj invazivnih imunskih celic, kot so makrofagi in
T-celice. Vnetni signali, kot so citokini in kemokini, so bili nižji, aktivacija komplementnih proteinov pa
(C5–9), RANTES, MCP-5 in ICAM-1 je bil zavrt. Posledično je bila ohranjena filtracijska funkcija in
zmanjšana mikroskopska poškodba [36].
V drugi študiji preprečuje poškodbe ledvic, povezane z visokim krvnim tlakom, kljub
vzdrževanje visokega krvnega tlaka. Rhaleb in sod. (2011) so pokazali, da so pri miših, zdravljenih s soljo
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/dan skozi 12 tednov) je zmanjšal brazgotinjenje ledvic (kolagen),
razširjanje filtracijske matrične in privzem monocijev/makrofagov, medtem ko krvni tlak
je bil povišan. Pomembno je, da se je raven beljakovin v urinu normalizirala — s 41 ± 5 µg na 13 ±
3 µg na 10 g telesne mase dnevno, kar se približuje kontrolni ravni — in izguba nefrina (ključnega
beljakovine filtracijske špranje) je bila delno obnovljena [37]. Ac-SDKP je zato varoval
filtracijsko pregrado in zmanjševal brazgotine ne glede na krvni tlak. Poleg tega ščiti pred brazgotinjenjem in
disfunkcijo ledvic, ki jo povzroča sladkorna bolezen. Shibuya in sodelavci (2005) so pokazali, da so pri miših db/db s sladkorno boleznijo
dvotedensko dajanje Ac-SDKP z minipumpami je povzročilo približno tridese-
povišanje koncentracije Ac-SDKP v plazmi brez spremembe ravni sladkorja v krvi. Posledično je bilo preprečeno
oteklinju glomerula, pretiranemu razraščanju mezangialne matrike in kopičenju
zunajcelične matrične, in ravni kreatinina v plazmi se je približala normalni. Albuminurija
prav tako se je zmanjšala, čeprav ta upad ni bil statistično značilen. Mehansko je blokiral
Smad3 pred vstopom v celično jedro, s tem zmanjša signalizacijo TGF-β/Smad
povezano s fibrozo [38]. Poleg tega Ac-SDKP zmanjša brazgotinjenje ledvic pri sladkorni bolezni in predstavlja
dodatno korist v primerjavi z zaviranjem ACE. Castoldi in sodelavci (2013) so povzročili sladkorno bolezen pri
podganam, nato pa so jim dajali Ac-SDKP (1 mg/kg/dan), ramipril (3 mg/kg/dan) ali oba zdravila skupaj, ali pa
placebo. Najprej so imeli nekontrolirani podganji, ki so zboleli za sladkorno boleznijo, visoko raven sladkorja v krvi, višje
koncentracija albumina v urinu (albuminurija), fibroza ledvic in nizka raven nefrina v ledvičnih telescih. Pri uporabi
sam samo Ac-SDKP se je zmanjšala fibroza ledvic, vendar se albuminurija ni izboljšala. V primeru
pri uporabi ramiprila sta se zmanjšala tako albuminurija kot tudi fibroza, raven nefrina pa je bila
obnovljeno. Pomembno je, da je kombinacija Ac-SDKP z ramiprilom pokazala večje zmanjšanje brazgotinjenja kot sam
ramipril, čeprav se albuminurija ni dodatno izboljšala. Ac-SDKP zmanjšuje fibrozo pri nefropatiji
sladkorne bolezni in krepi zaščitni učinek zaviralcev ACE proti fibrozi brez dodatnih koristi pri
zakres albuminurije [39].
Zanimljivo, Zhang in sodelavci (2022) so razvili hidrođel z dvojno mrežo, navdihnjen z biologijo, sestavljen iz
želatine in cinkove kurkumine, prevlečen s DOPA in funkcionaliziran s fiksiranim Ac-SDKP. Ta sistem
je bil zasnovan za premagovanje omejitev prostih zdravil, vključno s slabo topnostjo,
absorpcije in stabilnosti. In vivo uporaba v delno nefrektomiziranih ledvicah podgan
pokazalo, da je hidrogel dosledno zmanjševal lokalno fibrozo, spodbujal angiogenezo in
spodbujalo nastajanje novih ledvičnih cevk. Preiskave materialov so potrdile ustrezno
propustnost, mehansko trdnost in biokompatibilnost, kar dodatno potrjuje njegov potencial
terapevtski [40]. Primerjalne študije prav tako poudarjajo jasne in od stadija odvisne učinke
timozin-β4 (Tβ4). Zuo in sod. (2013) so uporabili modele enostranske zapore sečevoda pri
divje vrste miših in miših s pomanjkanjem gena PAI-1 za oceno Ac-SDKP, Tβ4 in Tβ4 v kombinaciji z
zaviralec prolyl oligopeptidaze (POP). Ac-SDKP dosledno zmanjšal fibrozo v obeh
genotipih, kar je pokazalo nižje nalaganje kolagena in fibronektina, manj aktiviranih
miofibroblastov in makrofagov ter zmanjšano prozno signalizacijo [41]. Poleg tega Wang in
wsp. (2010) so pokazali, da je Ac-SDKP zaviral vnetje in fibrozo ledvic, ki ju je povzročila obstrukcija. Pri
14-dnevno zdravljenje je pri podganah z enostransko obstrukcijo sečevoda zmanjšalo brazgotinjenje
celično-tkivne in vnetne spremembe na histološkem pregledu. Peptid je zmanjšal infiltracijo makrofagov
nerčnih (ED-1) ter zmanjšal ravni beljakovin MCP-1, NF-κB, α-SMA in TGF-β1 v celicah
kanaliznih in intersticijskih. Ekspresija genov MCP-1 in TGF-β1 se je prav tako zmanjšala, kar
nakazuje zmanjšanje premikanja vnetnih dejavnikov in aktivacije matriksa
zunajcelične, ki so ključni dejavniki, ki povzročajo odpoved ledvic [42]. Nadaljnje
Dokazi izhajajo iz modelov hipertenzije s kronično boleznijo ledvic. Liao in sod.
(2010) so Ac-SDKP v odmerku 800 µg/kg/dan uporabili pri podganah po nefrektomiji 5/6, pred poškodbo
(preventiva) ali po poškodbi (reverzija). Kljub vztrajnemu povišanemu krvnemu tlaku in hipertrofiji leve
srčne komore, zdravljenje je zmanjšalo albuminurijo, omejilo infiltracijo makrofagov in znižalo raven
kolagena v ledvicah v obeh skupinah. Izguba nefrina v ledvičnih glomerulih je bila prav tako delno
ohranjena ali obnovljena, kar nakazuje izboljšano celovitost filtracijske pregrade. Ti ugotovitvi
poudarjajo, da je peptid zagotavljal zaščito ledvic tako v zgodnji kot v pozni fazi
boleznimi, predvsem zaradi protivnetnega in protifibrotičnega delovanja, ne pa zaradi nadzora
krvni tlak [43].
Pri hipertenziji z aldosteronom in soljo je peptid zmanjšal brazgotinjenje tako v srcu kot
in ledvicah, ne da bi vplivalo na krvni tlak. Peng et al. (2001) so preučevali podgane z odstranjeno eno ledvico,
katere so šest tednov dajali aldosteron in sol. To zdravljenje je zvišalo krvni tlak, povečalo srce in
nerki ter razširile količino brazgotinskega tkiva (kolagena) skupaj s tumorskimi označevalci (PCNA).
Uporaba Ac-SDKP, zlasti v višjem odmerku 800 µg/kg/dan, je znatno zmanjšala količino kolagena in
PCNA na odmerjen način. Pomembno je, da sta krvni tlak in povečanje organov ostala
nespremenjeno, medtem ko je nižji odmerek (400 µg/kg/dan) prinesel delne koristi [44]. V
V primeru avtoimunskih ledvičnih bolezni je peptid izboljšal delovanje ledvic in zmanjšal
fibroza. Omata et al. (2006) so zdravili podgane z anti-GBM nefritisom, začenši 14
dni po nastopu bolezni, z dajanjem Ac-SDKP v odmerku 1 mg/kg/dan štiri tedne. V
v primerjavi z neliekenimi živalmi je znižal raven beljakovin v urinu in zmanjšal koncentracijo sečnine
in kreatinina v plazmi ter izboljšal očistek kreatinina. Tkivna analiza je pokazala manjše strjevanje
glomerulov in intersticijsko fibrozo. Mehansko je zmanjšal
raven fibronectin, kolagena in TGF-β1, zmanjšala signalizacijo Smad2, povečala Smad7 in zmanjšala
kopičenje makrofagov v ledvičnem tkivu [45]. Pri sladkorni bolezni je peptid zaviral brazgotinjenje ledvic,
in preprečujejo, da bi se celice krvnih žil spremenile v celice, ki tvorijo brazgotine. Nagai in sodelavci.
(2014) so pokazali, da je Ac-SDKP obnovil naravne zaščitne poti, vključno z mikroRNA let-7 in signalizacijo
FGF receptorjev, ki jih je zavirala sladkorna bolezen. Posledično se je zmanjšala fibroza in
prehod endotelija v mezenhim (EndMT). Pomembno je, da sta ga združitev z zaviralcem ACE izboljšala
zaščito ledvic celo bolj kot samo zaviranje ACE [46].
V drugi študiji je peptid obnovil zdravo delovanje ledvic in zmanjšal brazgotinjenje. Srivastava in sod.
(2020) so primerjali ACE zaviralce, ARB, Ac-SDKP in njihove kombinacije pri miših s sladkorno boleznijo. Blokirali
prav tako tudi njegovo naravno tvorjenje z uporabo zaviralca prolin oligopeptidaze (POPi). Rezultati
pokazale, da Ac-SDKP posreduje pri delovanju zaviralcev ACE s preprogramiranjem
metabolizmu ledvic: SIRT3 obnovljen, izboljšano mitohondrijsko oksidacijo maščobnih kislin in
zmanjšana nepravilna uporaba glukoze, medtem ko so POPi znižali naravne ravni,
pospešile fibroziranje in motile metabolično ravnovesje. Pomembno je, da ACE zaviralci (ne pa ARB)
so delno obnovili njegovo raven in zmanjšali fibrozo. Tako zaviralci ACE kot Ac-SDKP
zmanjšane mezenhimske transformacije in zmanjšana raven kolagena I in fibronektina v ledvicah
sladkornih [47].
Pri zdravljenju raka je analog Ac-SDKP pomagal ohraniti krvne celice med kemoterapijo. Carde in
wsp. (1992) so testirali seraspenid v dvojno slepi, navzkrižni študiji faze I-II na 53 bolnikih
bolnikov, ki so prejemali citarabin ali ifosfamid. V primerjavi s kontrolnimi obdobji, bolniki, zdravljeni
Szerokopasmowo izoleucina je nudila boljšo zaščito celicam periferne krvi pred toksičnostjo kemoterapije.
Dobro preneseni in niso pokazali nobenih neželenih učinkov. Ti rezultati kažejo, da peptidi
podobni kot Ac-SDKP lahko ščitijo kostni mozeg med citotoksičnim zdravljenjem [48]. V drugem
peptida ni zmanjšala toksičnosti krvi, vendar je bila varna. Cappelaere in sodelavci (1995) so preučili
84 pacientov s karcinomom ploščatih celic v napredovalem stadiju, ki prejemajo karboplatin in neprekinjeno infuzijo
5-fluorouracil, skupaj s placebom ali goralatidom (Ac-SDKP) v odmerku 12,5 ali 62,5 µg/kg/dan. V 221 cikli kemoterapije
ni reščenih razlik v najnižjih vrednostih krvne morfologije za levkocite, granulocite, trombocite
krvi ali hemoglobina med skupinami. Trajanje toksičnosti je prav tako ostalo nespremenjeno. Vendar
anemija in limfopenija sta se pogosteje pojavljali pri uporabi goralatida. Na splošno zdravilo
zelo dobro prenesen, vendar v teh odmerkih ni preprečeval izgube krvnih celic, povezane z
kemoterapijo [49].
Tako pri sladkorni bolezni tipa 1 kot tipa 2 je peptid izboljšal brazgotinjenje in delovanje ledvic. Nitta in
wsp. (2016) so zdravili miši CD-1 z diabetesom tipa 1, povzročenim s streptozotocinom, ter miši db/db z
z sladkorno boleznijo tipa 2, ob uporabi peroralnega Ac-SDKP, imilaprila (zaviralec ACE) ali obeh zdravil v kombinaciji. Zdravljenje
oralni, samostojni in kombinirani, je zmanjšal glomerulosklerozo in
intersticijsko fibrozo. Koncentracija cistatina C v plazmi, ki je povišana pri boleznih
nerek, vrnil se je na normalno raven. Vse terapije so obnovile zatrte mikroRNA.
proti fibrozi (miR-29 in let-7), pri čemer je bila največja izboljšava opažena v skupini
ki prejemajo kombinirano zdravljenje. Koncentracija peptida v urinu je bila najvišja v skupini, ki je prejemala
kombinirano zdravljenje, ki kaže na izboljšanje sistemske izpostavljenosti [50]. V primeru bolezni
imunološki vzrok je zmanjšal raven beljakovin v urinu ter zmanjšal vnetje in
Fibroza. Tan in sodelavci (2012) so mišem z lupusom MRL/lpr dajali 1,0 mg/kg/dan 8 tednov. V
v primerjavi z nekaterimi mišmi z avtoimunskim lupusom, miši, ki so prejele peptid, so imele manj proteinurije in
boljše delovanje ledvic. Ledvično tkivo je vsebovalo manj infiltriranih T celic in makrofagov. Pod
v mehanskem smislu je prišlo do zmanjšanja aktivacije NF-κB in proizvodnje TNF-α, ter
zmanjšanje pro-fibrotičnih markerjev (TGF-β1, α-SMA in fibronektina). Fosforilacija Smad2/3
je bila zatrta, povečala pa se je raven Smad7. Pomembno je, da se nalaganje kompleksov ni spremenilo
imunoloških in raven protiteles anti-dsDNA, kar nakazuje, da so koristi bolj verjetno izhajale iz
zmanjšanja vnetja in brazgotinjenja kot posledice sprememb v tvorbi protiteles [51].
V primeru debelosti in visokega vnosa soli je varovala ledvice z zmanjšanjem vnetja, brazgotinjenja in
celo krvni tlak. Maheshwari in sod. (2018) so preučevali podgane Zucker lean (ZL) in Zucker obese (ZO)
karmili 8 tednov z normalno količino soli (0,4%) ali visoko količino soli (4%), pri čemer je podskupina
ZO je prejemalo
1,6 mg/kg/dan. Visoka vsebnost soli je poslabšala vnetje ledvic in fibrozo v obeh skupinah, pri čemer je
Debeli podganji so pokazali najresnejše infiltracije makrofagov (87,8 ± 10,8 v primerjavi z 19,14
± 1,5 celice/mm² pri vitkih podganah. Zdravljenje je zmanjšalo infiltracijo makrofagov pri debelih podganah
podgan do 32,18 ± 2,4 celice/mm² (P<0,05) in zmanjšala glomerulosklerozo, kar
tudi intersticijska fibroza v skorji in meduli (P<0,05). Sistolični krvni tlak pri
tih podgan, hranjenih s soljo, je padel tudi s 164 ± 6,9 na 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminurija je bila povišana pri debelih podganah v primerjavi s tistimi, ki niso bile debele, vendar se ni spremenila
pomembno spremembo pod vplivom uživanja soli ali zdravljenja [52].
Ac-SDKP za zdravje možganov in živcev (na podlagi raziskav)
živalih
Zaščita na modelih Parkinsonove bolezni
Ta peptid pomaga zaščititi dopaminergične nevrone ter podpira boljše motorične sposobnosti in spomin pri
modelih bolezni parkinsonove bolezni. Kamarehei in Zahednasab (2025) sta kot prva v eksperimentih pokazala
mobilnih, da je predhodna izpostavitev živčnih celic SH-SY5Y 20 nM tega peptida
ščitilo jo je pred 6-OHDA, toksinom, ki se pogosto uporablja za posnemajo Parkinsonovo bolezen. V
raziskave na podganah so dnevni odmerki 800 µg/kg po poškodbi možganov z 6-OHDA omogočili ohranitev
več dopaminskih nevronov in zmanjšala celično smrt z znižanjem aktivnosti kaspace-3 in
kaspaza-12. Podgane po zdravljenju so pokazale tudi boljše motorične usklajenosti in izboljšan spomin
prostorskega in manj simptomov tesnobe in depresije. Z mehaničnega vidika so koristi izhajale iz
zmanjšanje oksidativnega stresa, lajšanje stresa endoplazemskega retikuluma (ER) in zmanjšanje
vnetnih signalov v možganih, kar podpira preživetje in regeneracijo nevronov [53].
Regeneracija po poškodbi hrbtenjače
Pospešuje tudi regeneracijo in preusmerja vnetje v smeri celjenja po poškodbi hrbtenjače.
hrbtenice. Hashemizadeh in sodelavci (2022) so podgano vrsto Wistar enkrat subkutano aplicirali 0,8 mg/kg
dnevno sedem dni, začenši dve ali šest ur po poškodbi hrbtenjače
ki jih povzroči padec teže. V primerjavi z neliečenimi živalmi, podgane, ki so bile podvržene
zdravljenju so si povrnile boljšo sposobnost hoje, izgubile so manj motoričnih nevronov in imele so nižjo raven
TNF-α (vnetni signal) in kaspazo-3. Hkrati se je povečala raven mRNA CD206, označevalca pro-
makrofagov M2, ki pospešujejo celjenje. Histološke preiskave so pokazale manjše področje poškodbe. Na splošno,
zdravljenje je povzročilo spremembo imunskega odziva iz škodljive aktivnosti tipa M1 v
zaščitno aktivnost tipa M2, kar je prineslo tako funkcionalne kot strukturne koristi [54].
Zaščita po travmatski poškodbi možganov (TBI)
Ac-SDKP pripomore k zaščiti možganov in podpira njihovo obnovo, ko je bil uporabljen kmalu po poškodbi. Zhang
in sod. (2017) so pri podganah povzročili kontrolirane poškodbe možganske skorje in jim dajali to spojino (0,8
mg/kg/dan) z minipumpo tri dni, začenši eno uro po poškodbi. Od 7. do 35. dne
rezultati senzomotoričnih testov so se izboljšali, v dneh 33–35 pa se je izboljšalo tudi prostorsko učenje
boljša v primerjavi s kontrolno skupino (p < 0,05). Ob koncu študije se je zmanjšala velikost
poškodbe možganske skorje in izguba nevronskih celic v hipokampusu, medtem ko se povečuje število krvnih žil,
sojenje novih nevronov in gostota dendritičnih bodic sta bili večji. Zgodnje zdravljenje
zmanjšalo tudi nabiranje fibrina in blažilo aktivacijo imunskih celic. Testi
mehanistične so pokazale, da blokiranje signalizacije TGF-β1/NF-κB v veliki meri pojasnjuje delovanje
protivnetno [55].
Prednosti pri bolezni, podobni multipli sklerozi (MS)
Zmanjšuje tudi možganski stres in vnetje v modelih multiple skleroze. Pejman in sod.
(2020) mišim C57BL/6 povzročili eksperimentalno avtoimunsko vnetje možganov in hrbtenjače
hrbtenice (EAE). Običajno EAE poveča označevalce stresa ER (kaspaza-12, CHOP, PDI), stres
oksidativni stres in infiltracija imunskih celic v hipokampus. Po zdravljenju se raven kaspace-12 in
CHOP v oligodendrocitih je padel, aktivacija kaspaze-3 se je zmanjšala, oksidacija ROS se je zmanjšala in
peroksidacija lipidov, izboljšala se je antioksidacijska sposobnost, ravni IL-6/IL-1β pa so se znižale.
Koščki možganov so potrdili manjše poškodbe hipokampusa in manjšo infiltracijo celic.
odpornost, kar kaže na počasnejši potek bolezni [56].
Ac-SDKP za zdravje jeter (po raziskavah na
živalih
Upočasnitev brazgotinjenja jeter, ki ga povzročajo kemikalije
Peptid Ac-SDKP pomaga zaščititi jetra pred kemičnimi poškodbami z uravnavanjem
ključnega stikala za uravnavanje genov in poti rasti. Wei in sodelavci (2022) so preučevali podgane z okvaro
jetra, povzročena s tetrakloridom ogljika (CCl₄) in ugotovili manjšo smrtnost zvezdastih celic —
glavnih celic, ki tvorijo brazgotine v jetrih. Zmanjšala se je tudi fibroza. Testi
mehanistične študije so pokazale, da je zdravljenje zmanjšalo raven WTAP, encima, ki dodaja oznake m⁶A do
RNA. Ta sprememba je stabilizirala RNA Ptch1 in prilagodila aktivnost signalne poti Hedgehog, glavne
povzročiteljev brazgotin. Na splošno rezultati poudarjajo učinek
proti-fibrotično preko poti WTAP/m⁶A/Ptch1, ki uravnava signalizacijo Hedgehog [59].
H3. Zaščita pred fibrozo, ki jo povzroča žolčna obstrukcija
Ac-SDKP prav tako ščiti jetra, ko so brazgotine posledica zapore žolčevodov.
Zhang in sod. (2012) so uporabili model podvezovanja žolčnih vodov (BDL) pri podganah in
so bili dva tedna deležni neprekinjene terapije. V primerjavi z netretiranimi živalmi, tiste, ki
prejemali peptid, so imeli zavrt signalizacijo TGF-β1 in nižjo raven povezanih markerjev
aktiviranih zvezdastih celic (α-SMA, FSP-1). Izraz genov se je tudi zmanjšal
povezanih s kolagenom (Col I, Col III) in encimov presnove (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Krvni označevalci
jetrne aktivnosti so se izboljšale, ALT, AST, bilirubin in protrombinski čas so se približali
do norme. Na preparatih tkiv je bilo opaženih manj mastocitov, manjše
kopičenje kolagena ter splošno zmanjšanje brazgotinjenja in vnetja [60].
H3. Vzdrževanje naravnih obrambnih in popravljalnih signalov
Pomaga jetri ohraniti naravno odpornost med dolgotrajno kemično poškodbo.
Chen in sod. (2010) so odkrili, da pri nenehni izpostavljenosti CCl₄ naravna raven peptida je z napredovanjem padala
časa. Nadomestitev z infuzijo (800 µg/kg/dan osem tednov) je omogočila ohranjanje ravni
izhodni in omejijo poškodbe jeter, vnetje in fibrozo. Raven jetrnih encimov
v krvi padel, se je število vnetnih celic zmanjšalo CD45⁺, medtem ko so se vlogi kolagena in α-SMA zmanjšali. Pro-fibrotični signali, kot sta TGF-β1 in fosfo-
Smad2/3 so se zmanjšali, medtem ko so se signali, povezani s popravilom, BMP-7 in fosfo-Smad1/5/8,
narasle. V celičnih testih je neposredno blokiral aktivacijo zvezdastih celic,
potrjuje protifibrotično delovanje na celični ravni [61].
H2. Ac-SDKP za popravilo kože in tkiv (na podlagi raziskav na
živalih) H3. Hidrogelni lepilo za kožo, ki pospešuje celjenje in
zmanjševanje brazgotin
Posebno celulozno lepilo za kožne aplikacije (Dopa-OCMC-PAA v primerjavi z OCMC-PAA) je
ustvarjen za prenos in sproščanje Ac-SDKP. Obe različici sta pokazali dobre profile nabrekanja in
razporeditve, visoke mehanske trdnosti in varnosti uporabe s celicami, vendar najboljše
Dopa-OCMC-PAA je dosegel rezultate. Pri miših s krvavitvami v jetrih je ta lepilo hitreje ustavilo.
krvavitev. V testih na fibroblastih je dvignil raven encimov, odgovornih za preoblikovanje
tkiva (MMP-1 in MMP-3), hkrati pa znižujejo aktivnost kolagenskih genov. Pri kuncih s hipertrofiranimi
razmerje brazgotin na ušesih z vnosom Dopa-OCMC-PAA v kombinaciji s peptidom je zmanjšalo oceno brazgotin, zmanjšalo število
celic, izboljšal strukturo kolagena in ponovno pokazal višjo raven MMP-1/MMP-3 z manjšo
aktivnosti genov kolagena. Če povzamemo, so ti rezultati pokazali boljše celjenje ran in manj brazgotin [62].
H3. Lokalna uporaba izboljšuje preživetje in obnovo kože
Pri operacijah s kožnimi režnji pri podganah (ventralnimi in dorzalnimi) injiciranje Ac-SDKP v
Odmerki 5 µg/kg dvakrat na dan tri dni so povečali preživetje zdrave kože. Področje živega
plašč se je povečal s 50,9 ± 19,3% na 66,4 ± 7,5% za trebušne plašče in s 53,4 ± 4,2% na 74,7 ±
6,6% v primeru hrbteničnih režnjev. V primeru kože, poškodovane zaradi UVB sevanja
Lokalna uporaba je izboljšala preživetje. Lokalna uporaba je pospešila tudi rast
nove kože, zvišala raven keratina 14 (označevalca celic, ki gradijo kožo) in zvišala raven
fibronektina, s čimer se pokaže njegova vloga pri razvoju in popravilu krvnih žil [63].
H3. Zaščita krvotvorbe med kemoterapijo
Miši, ki so prejele zdravilo za kemoterapijo doksorubicin, so prejele Ac-SDKP v odmerku 2,4
µg/dan (neprekinjeno ali razdeljeno) 48 ur pred posegom znižalo
smrtnost in varovalo matične celice, odgovorne za tvorjenje krvi (LTRC, CFU-S, HPP-CFC in
(CFU-GM). Dodatek G-CSF je dodatno pospešil okrevanje CFU-GM. Ključnega pomena je bil čas
vložki — za zaščito pred kratkotrajno poškodbo kostnega mozga in dolgotrajno izgubo celic
matičnih celic, je bilo treba pred kemoterapijo uvesti [64].
H3. Močnejše protifibrotično delovanje zaradi izboljšanih analogov in kombinacije zaviralcev
AVTOCESTAV poskusih s pljučnimi fibroblasti je oblika Ac-SDKP, odporna na ACE, zmanjšala signale
bliznav (TGF-β/Smad3) in kopičenje kolagena bolje kot naravna oblika. Skrajšeni fragment
(Ac-DKP) je imel le šibek učinek in ga je ACE počasi razgradil. V kombinaciji z zaviralci
ACE peptid je zavrl hidroksiprolin (oznako kolagena) bolj kot samostojno, kar kaže na močnejše
delovanje in klinični potencial. V odmerkih od 10⁻⁶ do 10⁻¹⁷ M tako timozin-β4 (Tβ4) kot tudi peptid
zmanjševalo rast mastocitov (najbolje v odmerku 10⁻¹⁴ mol/L ) in povzročale nenavadne spremembe
jedra, povezana z zadržanjem celičnega cikla. V koncentraciji 10⁻⁸ M so tudi povzročile
sproščanje kemičnih snovi iz celic izločalk (degranulacija), pri čemer je peptid pokazal
močnejše delovanje (~89%), kot Tβ4 (~57%). Drugi fragmenti Tβ4 niso pokazali nobene aktivnosti, kar
dokazuje, da je bil učinek specifičen za nespremenjeni Tβ4 in peptid [65, 66].
H2. Odmerek Ac-SDKP
V predkliničnih raziskavah se Ac-SDKP najpogosteje daje subkutano z minipumpo
odmerki približno 0,8 mg/kg/dan za omejitev fibroz in vnetja v srcu/žilah in
nerkah. V študijah na miših po srčnem infarktu se včasih uporablja odmerek 1,6 mg/kg/dan za
za zgodnih, ki zagotavljajo zgodnjo zaščito. V možganih/živcih v kratkih cikli, ki se začnejo v nekaj
Upoštevamo, da ob odmiku od poškodbe običajno uporabimo odmerek približno 0,8 mg/kg/dan med 3 in 7 dnevi. V študijah
klicne celice se običajno predhodno zdravijo z odmerkom približno 10 nM. V jetrih v protokolih
protifibrotična zdravila se pogosto dajejo v odmerku približno 0,8 mg/kg/dan med kronično poškodbo.
v pljučih v modelu bleomicina je bila uporabljena doza 0,6 mg/kg intraperitonealno s ponovljenimi odmerki,
začenši od 0. ali 7. dne. V primeru popravila kože/ran, lokalno odmerjanje
vsebovalo 5 µg/kg na injekcijo dvakrat na dan 3 dni ali hidrogeli, ki vsebujejo peptide
za lokalno uporabo. V hematologiji/zaščiti kostnega mozga se uporabljajo zelo nizki odmerki
mikrogramov, kot so 2,4 µg/dan pri miših pred kemoterapijo ter kratke terapije µg/kg/dan v
v zgodnjih kliničnih študijah.Reference
1. Wang, W., Jia, W. in Zhang, C. (2022). Vloga osi Tβ4-POP-Ac-SDKP pri fibrozi organov. International journal of molecular sciences, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. in Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP zmanjša umrljivost in tveganje za rupturo srca po akutnem miokardnem infarktu. PLoS Ena, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. in Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP obrne fibrozo srca pri podganah z ledvično-žilno hipertenzijo. Hipertenzija, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. in Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP obrne vnetje in fibrozo pri podganah s srčnim popuščanjem po miokardnem infarktu. Hipertenzija, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. in Rhaleb, N. E. (2004). Protivofibrotično delovanje Ac-SDKP in zaviranje angiotenzinske konvertaze pri hipertenziji. Časopis za hipertenzijo, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. in Carretero, O. A. (2001). Učinek N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina na sintezo DNK in kolagena v srčnih fibroblastih podgan. Hipertenzija, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. in Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolin preprečuje remodelacijo in disfunkcijo srca, ki ju povzroča galektin-3, lektin, ki uravnava adhezijo/rast pri sesalcih. American Journal of Fiziologija-Srčna in obtočna fiziologija, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. in Carretero, O. A. (2001). Dolgotrajni učinki N-acetil-seril-aspartil-lizinil-prolina na nalaganje kolagena v levi prekat srčne mišice pri podganah z dvostransko ledvično ishemijo in enostransko okluzijo ene ledvične arterije. Cirkulacija, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Terapevtski potencial timozina beta4 in njegovega derivata N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina (Ac-SDKP) pri zdravljenju srca po infarktu. Ameriški časopis za zdravila za srčno-žilne bolezni zdravila, pripomočki in druge intervencije, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. in Carretero, O. A. (2013). N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro zavira aktivacijo matriks metaloproteinaze z interlevkinom-1β v srčnih fibroblastih. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. in Carretero, O. A. (2012). Zdravljenje z N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinom prepreči eksperimentalni avtoimunski miokarditis pri podganah. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. in Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolin zmanjša zamreženje srčnega kolagena in vnetje pri hipertenzivnih podganah, ki jih je povzročil angiotenzin II. Klinične vede, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. in Rhaleb, N. E. (2019). Zdravljenje z N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinom ščiti srce pred prekomernimi poškodbami miokarda in srčnim popuščanjem pri miših. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. in Stella, A. (2009). Preprečevanje fibroze miokarda z N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinom pri diabetičnih podganah. Klinična znanost, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. in Pokharel, S. (2018). Vpliv novega peptida Ac- SDKP na radialno inducirane poškodbe koronarnega endotelija in počasen pretok krvi v miokardu. Kardioonkologija, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. in Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP ublaži stres ER, povzročen s stresom.
proizvodnjo kolagena v srčnih fibroblastih z zaviranjem izražanja NF-κB
preko CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. in Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP zavira s TNF-α povzročeno ekspresijo ICAM-1 v endotelijskih celicah
s inhibicijo kinaze IκB in aktivacijo NF-κB. Ameriški časopis za fiziologijo-Srce in
Cirkulatorna fiziologija, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. in Carretero, O. A. (2008).
Preprečevanje aortne fibroze z N-acetil-seril-aspartil-lizinil-prolinom pri hipertenziji
sproženim z angiotenzinom II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. i Pokharel, S. (2018). Majhen peptid Ac-SDKP zavira radiacijsko kardiomiopatijo. Circulation: srčno popuščanje, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. in
Vancheri, C. (2015). Vpliv timozina β4 in njegovega N-končnega fragmenta Ac-SDKP na človeške fibroblaste
pljučne celice, izpostavljene TGF-β, ter v mišjem modelu fibrozisa pljuč, povzročenega z bleomicinom.
Strokovno mnenje o biološki terapiji, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. in Yang, F. (2023). Ac-SDKP spodbuja zaviranje β-katenina preko KIF3A
skozi cilijarni mehanizem za omejevanje s silicijevim dioksidom povzročene transformacije
epitelno-miofibroblastični. Biomedicina in farmakoterapija, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. in Athari, S. S. (2022). Imunomodulacijski učinki N-acetil-
seryl-aspartil-prolin in vazooaktivni črevesni peptid na patofiziologijo kronične obstruktivne
bolezni pljuč. Temeljna in klinična farmakologija, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. in Xu, H. (2020).
Sinteza in identifikacija novega peptida, Ac-SDK (biotin) prolina, ki lahko povzroči učinek
proti-fibrotično pri podganah s silikozo. Oblikovanje, razvoj in zdravljenje zdravil, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preprečevalni in terapevtski učinek N-končnega fragmenta
Timozin β4 Ac-SDKP v modelu pljučne fibroze, ki jo povzroči bleomicin. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. in Deng, H. J. (2022). Regulacijski učinek Ac-
SDKP na pot fosforiliranega beljakovin toplotnega šoka 27/SNAI1 pri podganah s silikozo. Kitajska
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40 (2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. in Deng, H. J. (2023). Metaanaliza
zaviranje pljučne fibroze z Ac-SDKP v živalskih modelih. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Zhi, 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . https://doi.org/10.3760/
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. in Wu, K.-F. (2009). [Proti-fibrotično
Delovanje N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina z uravnavanjem ekspresije transformirajočega rastnega dejavnika
[raven bolezni in rast faktorja rastnega tkiva pri podganah s siliko]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. in Li, Q. (2008). [Protifibrotični učinek N-acetil-seril-aspartil-lizil-
Fibroza pljuč pri podganah s siliko. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. in Xu, H. (2021). Ac-SDKP oslabi aktivacijo makrofagov
pljučnih in kostnih osteoklastov pri podganah, izpostavljenih silicijevemu dioksidu, z zaviranjem
signalnih poteh TLR4 in RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. in Wang, R. (2012).
Nov cilj proti fibrozi Ac-SDKP: zaviranje diferenciacije miofibroblastov v pljučih
podgane s silikozo. PLoS Ena, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. in Yang, F. (2016). Acilirana α-tubulin, ki jo uravnava N-acetil-seril-aspartil-lizin
prolin (Ac-SDKP) ima protifibrotično delovanje pri pljučni fibrozi, povzročeni pri podganah
skozi kremen. Znanstvena poročila, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. in Yang, F. (2016). Zaščitni učinek Ac-
SDKP na epitelne celice pljučne z inhibicijo EMT preko poti
TGF-β1/ROCK1 pri silikozi pri podganah. Toksikologija in uporabna farmakologija, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. in Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) ublaži silicijsko fibrozo
zaviranje apoptoze epitelijskih celic pljučnih mehurčkov tipa II preko
posredovanje stresa endoplazmatskega retikuluma. Toksikologija in uporabna farmakologija, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. in Carretero, O. A. (2017). Vpliv N-acetil-seril-aspacil-lizil-prolina na krvni tlak,
Okvare ledvic in umrljivost pri sistemskem eritematoznem lupusu. Fiziološka poročila, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. in
Carretero, O. A. (2015). Zaščitno delovanje N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina na ledvice pri podganah
občutljivih na sol Dahla. Visok krvni tlak, 664), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HIPERTENZIJA AHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. in Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin: mehanizmi zaščite
mišji model sistemskega eritematoznega lupusa. Ameriški časopis za fiziologijo - ledvice
Fiziologija, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. i Carretero, O. A. (2011). Zaščitni učinek N-acetil-Ser-
Asp-Lys-Pro na ledvice pri miših s hipertenzijo, povzročeno z deoksikortikosteron acetatom in soljo.
Časopis za hipertenzijo, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. in Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin preprečuje
in odpoved ledvic in proliferacija mezangialne matrike pri miših db/db z diabetesom. Sladkorna bolezen, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. in Stella, A. (2013). Proti-fibrotično delovanje N-acetil-seril-aspartil-lizinil-prolina na
Ledvice pri podganah s sladkorno boleznijo. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. in Hu, B. (2022). Biomimetični hidrođel z
Dvojna mreža blaži ledvično fibrozo in spodbuja regeneracijo ledvic. Journal of Materials
Kemija B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. in Fogo, A. B. (2013). Timozin β4 in njegov produkt
degradacije, Ac-SDKP, so novi dejavniki popravljanja pri ledvični fibrozi. Ledvični mednarodni,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. in Xie, R. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin ublaži stanje
Vnetje ledvic in tubulointersticijska fibroza pri podganah. International Journal of Molecular
Medicina, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. in Carretero, O. A. (2010). N-acetil-
Seryl-aspartil-lizil-prolin blaži poškodbe in disfunkcijo ledvic pri podganah s hipertenzijo
arterijsko boleznijo in zmanjšano maso ledvic: Svet za raziskave hipertenzije. Hipertenzija
arterialne, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. in Rhaleb, N. E. (2001). Proti fibrozni
Učinek N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina na srce in ledvice podgan s hipertenzijo, povzročeno z indukovano hipertenzijo
z aldosteronom in soljo. Hipertenzija, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. in Inomata,
N. (2006). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin lajša napredovanje ledvične disfunkcije in fibroze pri
podgan WKY z diagnosticirano glomerulonefritisom. Revija Ameriške akademije za
Nefrologija, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolin zavira ciałom z sladkorno boleznijo povezano ledvično vlaknenost in prehod endotelijskih celic v mezenhimske. BioMed Research
Mednarodno, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. in Koya, D. (2020). Preprogramiranje metabolizma za
N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolin ščiti pred diabetično ledvično boleznijo. British Journal
farmakologije, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., in sod. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): klinična študija faze
I–II, ki se nanaša na hematopoetski zaviralec, ki ščiti pred toksičnostjo monokemoterapije z aracytinom
ifosfamid. Klinična študija C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizirana s placebom kontrolirana študija
zaščita kostnega mozga z goralatidom pri bolnikih z drobnoceličnim rakom pljuč
dihalnih poti in prebavil ali požiralnika, zdravljenih s kombinacijo karboplatina in
fluorouracila. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. in
Koya, D. (2016). Oral administration of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline ameliorates kidney disease in
miši s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2 prek terapevtskega načrta. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. in Yang, N. (2012). Ac-
SDKP blaži napredovanje nefritisa v poteku lupusa pri miših MRL/lpr. Mednarodni
Imunofarmakologija, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. in Carretero,
O. A. (2018). Renoprotektivni učinki N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP) pri debelih podganah
na dieti z visoko vsebnostjo soli. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Nevroprotektivni učinek peptida Ac-SDKP na celice
SH-SY5Y in model podgane Parkinsonove bolezni proti oksidativnemu stresu
skozi 6-OHDA in stres ER. Nevropeptidi, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. i Hadjighassem, M. (2022). Peptid Ac-SDKP izboljša
Obnova funkcij po poškodbi hrbtenjače v pretkliničnem modelu. Nevropeptidi, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. in Xiong, Y. (2017). Zdravljenje
učinka N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolina na poškodbo možganov pri podganah. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. in Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP blaži napredovanje
eksperimentalnega avtoimunskega encefalomielitisa z inhibicijo ER stresa
in oksidativni stres v hipokampusu miši C57BL/6. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. in Zhang, Z. G. (2014).
Soinjuvanje N-acetil-seril-aspartil-licil-prolinom i tkivnim aktivatorom plazminogena
zagotavlja močno nevronsko zaščito pri podganah po možganski kapi. Udar, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. in Ryu, J.
H. (2015). Fragmenti timpenskega peptida β4 povečajo neogenezo v hipokampusu in izboljšajo spomin
prostorski. Nevroznanost, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. in Liu, Z. (2022). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolin (AcSDKP)
ublaži fibrozo jeter preko osi WTAP/m6A/Ptch1 preko poti Hedgehog. Gen, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. in Zhang, Y. (2012).
Protivlaknasto delovanje N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolina na fibrozo jeter
povzročeno z zavezovanjem žolčnih izvodov pri podganah. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. in Li, D. G. (2010). Ohranitev osnovne ravni AcSDKP ublaži fibrozo
jetra pri podganah, povzročena s tetrakloridom ogljika. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. i
Brouki Milan, P. (2025). Lepilni hidroge l na osnovi celuloze, ki vsebuje N-acetil-seril.
Aspartil-lizin-prolin za pospešitev celjenja ran in preprečevanje nastajanja brazgotin
model ušes zajca z brazgotinami in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. in Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetylo-tetrapeptid
Serin-asparaginil-lizin-prolin izboljšuje preživetje kožnih presadkov in pospešuje celjenje ran.
Popravilo in regeneracija ran, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. in Carde,
P. (1998). Tetrapeptid acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatid) ščiti pred povzročeno toksičnostjo
s prejemom doksorubicina: izboljšanje preživetja miši in zaščita matičnih celic kostnega mozga
kostnih celic in celic progenitorjev. Kri, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. in Sturrock, E. (2021). Preiskava protivnetnega potenciala
peptidov zaporedja N-acetil-seryl-aspartil-lizil-prolina. Klinično in eksperimentalno
Farmakologija in fiziologija, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. in Huff, T. F. (2004). Timozin beta
4 in njegov N-terminalni tetrapeptid, AcSDKP, zavirata proliferacijo in povzročata displastično,
neapoptozna jedra in degranulacija mastocitov. Kemija in biotska raznovrstnost, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/