Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas) yra labai mažas baltymo fragmentas, gautas iš kito natūralaus baltymo, vadinamo timozinu β4. Organizme specialūs fermentai supjausto timoziną β4 į mažesnius gabalėlius, o vienas iš šio proceso rezultatų yra Ac-SDKP [1]. Ši maža molekulė yra svarbi, nes padeda apsaugoti organus nuo randų susidarymo (fibrozės), kuri atsiranda, kai po traumos ar ligos susikaupia per daug standžių audinių. Problema ta, kad Ac-SDKP organizme išlieka neilgai - ją greitai suskaido fermentas AKF (angiotenziną konvertuojantis fermentas). Įdomu tai, kad AKF blokuojantys vaistai (pavyzdžiui, kai kurie vaistai nuo hipertenzijos) gali iki penkių kartų padidinti Ac-SDKP kiekį ir taip sustiprinti jo apsauginį poveikį [1].
Iš pradžių mokslininkai manė, kad pagrindinis Ac-SDKP vaidmuo - neleisti kraujo kamieninėms ląstelėms augti per greitai. Tačiau naujesni tyrimai rodo, kad svarbesnis jos vaidmuo yra audinių gijimas ir apsauga. Jis padeda sustabdyti pernelyg didelį randinio audinio dauginimąsi tokiuose organuose kaip širdis, plaučiai, kepenys ir inkstai. Pavyzdžiui, jis mažina tam tikrų signalų, dėl kurių ląstelės gamina per daug kolageno (pagrindinio randų baltymo), aktyvumą ir neleidžia atkuriamosioms ląstelėms (fibroblastams) virsti randus formuojančiomis ląstelėmis. Sergant inkstų ligomis Ac-SDKP yra labai perspektyvus. Jis ne tik padeda inkstams geriau funkcionuoti, bet ir mažina randų susidarymą, nes blokuoja per didelio imuninių ląstelių kiekio patekimą ir palengvina žalingus procesus, dėl kurių paprastai pažeidimai dar labiau padidėja. Trumpai tariant, Ac-SDKP organizme veikia kaip natūrali „nuo randų” ir „audinius sauganti” molekulė. Ji skatina gijimą, mažina uždegimą ir gali būti naudinga gydant ligas, kurių metu randai ir audinių pažeidimai vaidina svarbų vaidmenį.
Ac-SDKP saugo širdį (remiantis tyrimais su gyvūnais)
Keliuose moksliniuose tyrimuose aprašytas Ac-SDKP potencialas širdies sveikatai tiek skubių, tiek ilgalaikių problemų atveju. Nakagawa ir kt., taikydami pelių miokardo infarkto modelį, per mažą poodinę pompą skyrė Ac-SDKP 1,6 mg/kg per parą dozę ir nustatė akivaizdžią naudą: širdies sienelės plyšimų (širdies plyšimų) sumažėjo nuo 51,0% iki 27,3%, o mirtingumas sumažėjo nuo 56,9% iki 31,8%. Paaiškėjo, kad peptidas veikė ramindamas „pirmosios pagalbos” imunines ląsteles, kurios gali padidinti pažeidimą (M1 makrofagus), tačiau nekeisdamas naudingų atkuriamųjų makrofagų (M2) ar neutrofilų. Jis taip pat sulėtino fermento (MMP-9), kuris po infarkto ardo širdies audinį, veikimą, o kitam žymeniui (MPO) įtakos neturėjo, o tai leidžia manyti, kad veikimas buvo tikslingas ir tikslingas [2].
Peng ir kt. parodė, kad Ac-SDKP gali ne tik užkirsti kelią randams, bet ir sumažinti jų susidarymą. Žiurkėms, kurioms buvo nustatytas hipertenzijos modelis, 8 savaites kasdien skiriant 400-800 µg/kg Ac-SDKP dozę (po oda), kolageno kiekis širdyje - pagrindinis randų požymis - sumažėjo priklausomai nuo dozės (didesnė dozė buvo veiksmingesnė). Kraujospūdis pats savaime nesumažėjo, o normali reakcija į angiotenziną I ir bradikininą nebuvo paveikta, taigi nauda pasireiškė ne tik dėl kraujospūdžio sumažėjimo. Ac-SDKP kiekis kraujyje padidėjo 2-5 kartus, o pagrindiniai randus sukeliantys signalai širdyje (TGF-β ir CTGF) sumažėjo, o tai patvirtina tiesioginį randus mažinantį poveikį [3]. Po miokardo infarkto nuolatinis patinimas ir randų susidarymas gali sukelti širdies nepakankamumą. Yang ir kt. ištyrė Ac-SDKP tiek ankstyvuoju (siekiant išvengti pažeidimo), tiek vėlesniuoju (siekiant panaikinti pažeidimą) laikotarpiu. Abiem atvejais bendras širdies kolageno kiekis sumažėjo (pavyzdžiui, nuo ~24 iki ~15 µg/mg prevencinėje grupėje ir nuo ~23 iki ~14 µg/mg pažeidimą panaikinančioje grupėje). Taip pat sumažėjo žalingas imuninių ląstelių kaupimasis: makrofagų kiekvienoje grupėje sumažėjo maždaug trečdaliu, lygiagrečiai sumažėjo ir TGF-β teigiamų ląstelių. Ši nauda buvo pasiekta nesumažinus kraujospūdžio ir nesumažinus širdies dydžio, o siurbimo galia profilaktikos grupėje nebuvo pastebimai pagerėjusi. Nepaisant to, nuolatinis randų ir uždegimo mažėjimas rodo, kad laikui bėgant širdies struktūra gerėja [4].
Ac-SDKP taip pat gali paaiškinti kai kuriuos „papildomus” teigiamus poveikius audiniams, pastebėtus vartojant AKF slopinamuosius vaistus. Rasoul ir kt. palygino angiotenzino II sukeltos hipertenzijos modelį su grupėmis, gaunančiomis kaptoprilį arba Ac-SDKP (400-800 µg/kg per parą). Tai kelis kartus padidino kraujo koncentraciją ir atkartojo daugelį apsauginių savybių, panašių į AKF inhibitorių: mažiau ląstelių hipertrofijos širdyje, mažiau makrofagų ir putliųjų ląstelių, mažesnis TGF-β ir CTGF kiekis, mažesnis kolageno kaupimasis. Svarbu tai, kad šie privalumai pasireiškė nesumažinus kraujospūdžio ir nesumažinus širdies sustorėjimo, o tai rodo netiesioginį apsauginį poveikį širdies audiniui [5]. Ac-SDKP lėtina randų formavimąsi širdyje ląstelių lygmeniu. Laboratorijoje kultivuotose žiurkių širdies atraminėse ląstelėse (fibroblastuose) Rhalebas ir kt. ištyrė labai mažas Ac-SDKP dozes (0,05-100 nmol/l) ir nustatė du pagrindinius poveikius: ląstelių augimo (DNR kopijavimo) sumažėjimą iki normalaus maždaug 1 nmol/l ir kolageno (pagrindinio „randų” baltymo), susidarančio reaguojant į endoteliną-1, kuris yra stiprus randų susidarymo signalas, sumažėjimą. Mažesnės dozės geriausiai veikė kolageną; labai didelės dozės buvo mažiau veiksmingos. Paaiškėjo, kad peptidas nutildė bendrą ląstelinį signalų jungiklį (p44/42 MAPK/ERK), o žinomas MAPK blokatorius davė tą pačią naudą. Paprasčiau tariant, Ac-SDKP įsako fibroblastams sulėtinti ir proliferaciją, ir perteklinį randų formavimąsi, tikriausiai mažindamas pagrindinio augimo kelio aktyvumą [6].
Be to, jis apsaugo širdį nuo galegelktino-3 sukeltų pažeidimų. Atlikus tyrimą su suaugusiomis žiurkėmis, Liu ir kt. keturias savaites skyrė galegelktino-3 (baltymo, kuris sukelia uždegimą ir randus) ir pastebėjo daugiau uždegiminių ląstelių, storesnes širdies sieneles, stipresnius randus aplink kraujagysles ir tarp ląstelių, didesnį TGF-β/Smad3 signalų kiekį (randus skatinantis kelias) ir silpnesnį echokardiografinį pumpavimą. Pritaikius Ac-SDKP (800 µg/kg per parą) daugumos šių pokyčių buvo išvengta: sumažėjo uždegiminių ląstelių, randų ir širdies sienelių sustorėjimo, pagerėjo širdies funkcija. Duomenys rodo, kad jis apsaugo širdį išjungdamas TGF-β/Smad3 „randų jungiklį” ir susilpnindamas uždegimą [7].
Be to, jis mažina širdies randus, esant ilgalaikei hipertenzijai, nekeisdamas paties kraujospūdžio. Naudodami klasikinį žiurkių kraujagyslių modelį (2 inkstai, 1 spaustukas), Rhaleb ir kt. skyrė Ac-SDKP (400 μg/kg per parą, po oda). Nors kraujospūdis ir širdies hipertrofija išliko padidėję, gydant peptidu reikšmingai sumažėjo tiek uždegiminių, tiek proliferuojančių ląstelių miokarde. Svarbu tai, kad jis normalizavo intersticinio kolageno frakciją, sumažindamas ją nuo maždaug 10,1% hipertenzija sergančiose žiurkėse iki maždaug 5,4%, t. y. beveik tokio paties lygio kaip kontrolinių gyvūnų (≈5,3%). Trumpai tariant, jis sumažino žalingus audinių pažeidimus net ir tada, kai slėgio apkrova išliko nepakitusi, o tai rodo tiesioginį vaidmenį audinių gijimui [8].
Be to, kartu su timozinu-β4 Ac-SDKP skatina audinių atstatymą po miokardo infarkto. Cavasin ir kt. apžvalgoje nustatė, kad timozinas-β4 skatina ląstelių migraciją ir išgyvenamumą. Jo darinys, Ac-SDKP, teikia papildomos naudos, veikdamas kaip antifibrozinis agentas hipertenzijos atveju. Įrodyta, kad miokardo infarkto modeliuose Ac-SDKP stabdo randų formavimąsi ir mažina uždegimą. Jis taip pat skatino angiogenezę, kaip parodė in vivo ir ex vivo tyrimai. Be to, Ac-SDKP sumažino širdies sienelės plyšimo riziką pelėms, todėl išryškėjo jo terapinis potencialas širdies ir kraujagyslių atstatymo srityje. Nauda labai sutampa, o tai rodo, kad Ac-SDKP neša dalį timozino β4 terapinio poveikio. Tačiau mokslininkas paminėjo, kad šiems laboratoriniams rezultatams ir tyrimams su gyvūnais patvirtinti dar reikalingi tyrimai su žmonėmis [9].
Be to, Ac-SDKP mažina IL-1β sukeliamų audinius ardančių fermentų aktyvumą. Rhaleb ir kt. parodė, kad suaugusių žiurkių širdies fibroblastuose prouždegiminis citokinas interleukinas-1β (IL-1β) reikšmingai padidino matrikso metaloproteinazių (MMP-2, MMP-9 ir MMP-13) ekspresiją. Šie fermentai ardo ekstraląstelinio matrikso komponentus ir prisideda prie nepalankios remodeliacijos. Ac-SDKP nepakeitė bazinės MMP raiškos. Tačiau jis stipriai slopino IL-1β sukeltą šių fermentų koncentracijos padidėjimą. Kartu Ac-SDKP padidino audinių metaloproteinazių inhibitorių (TIMP-1 ir TIMP-2), natūralių MMP aktyvumo inhibitorių, raišką. Tai padėjo atkurti matrikso apykaitos pusiausvyrą. Ac-SDKP taip pat sumažino dviejų pagrindinių signalinių kelių, skatinančių uždegimą ir proliferaciją, aktyvavimą: NF-κB ir ERK/MAPK. Įdomu tai, kad IL-1β stimuliavimas šiame modelyje nepadidino kolageno gamybos. Ac-SDKP taip pat neturėjo įtakos kolageno sintezei. Tai leidžia manyti, kad jo apsauginį vaidmenį lemia ne bendras kolageno gamybos pokytis, o selektyvus audinių remodeliacijos subalansavimas. Apskritai šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP gali apsaugoti miokardą nuo patologinės remodeliacijos iš naujo subalansuodamas matrikso reguliavimą [10].
Ac-SDKP apsaugo žiurkes nuo autoimuninių širdies pažeidimų. Naudodami T ląstelių sukelto miokardito modelį, Nakagawa ir kt. gydė imunizuotas Lewiso žiurkes Ac-SDKP ir pastebėjo, kad širdies funkcija išliko tiek sistolinė, tiek diastolinė. Gydymas taip pat sumažino širdies padidėjimą, sumažino randų susidarymą ir išsaugojo sveikesnę miokardo struktūrą. Histologinė analizė parodė mažesnį infiltruojančių imuninių ląstelių, įskaitant makrofagus, dendritines ląsteles ir T limfocitus, skaičių. Kartu reikšmingai sumažėjo pagrindinių uždegimo mediatorių, įskaitant citokinus (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinus (CINC-1, IP-10), adhezijos molekules (ICAM-1, L-selektiną) ir matrikso metaloproteinazes, kiekis. Įdomu tai, kad Ac-SDKP nepakeitė miozinui specifinių autoantikūnų ir antigenui specifinių T ląstelių atsako. Tai rodo, kad jo kardioprotekcinį poveikį pirmiausia lemia imuninių ląstelių įdarbinimo sumažėjimas ir uždegimo mediatorių slopinimas, o ne autoantikūnų gamybos ar T ląstelių aktyvavimo pokytis [11].
Ac-SDKP mažina uždegimą ir kolageno skersinių jungčių susidarymą angiotenzino II sukeltos hipertenzijos metu. Gonzálezas ir kt. tris savaites žiurkėms leido angiotenziną II, o atskira grupė buvo gydoma Ac-SDKP. Kraujospūdis ir širdies hipertrofija išliko padidėję abiejose grupėse, tačiau Ac-SDKP neleido padidėti tiek bendram kolageno kiekiui, tiek skersinių ryšių kolageno kiekiui. Šį apsauginį poveikį lėmė mRNA lizilo oksidazės (LOX) ir LOXL1 baltymo, fermentų, atsakingų už kolageno skersinį susiejimą ir randų standėjimą, slopinimas.
Be to, Ac-SDKP sumažino TGF-β ekspresiją, slopino NF-κB aktyvaciją ir sumažino limfocitų infiltraciją. T CD4⁺ i CD8⁺ ir makrofagai CD68⁺ į širdies audinį. Svarbu tai, kad ląstelių antplūdis T CD4⁺ koreliavo su LOXL1 raiška, o tai rodo, kad imuninių ląstelių aktyvumas ir fibrozė yra mechaniškai susiję. Šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP pasižymi stipriu antifibroziniu ir priešuždegiminiu poveikiu nepriklausomai nuo jo poveikio kraujospūdžiui [ 12]. be to, jis apsaugo širdį po pelių miokardo infarkto ankstyvojoje ir vėlyvojoje stadijose. Peng ir kt. po miokardo infarkto C57BL/6J pelėms skyrė Ac-SDKP (1,6 mg/kg per parą). Pirmąją savaitę gydymas sumažino mirtinų sienelės plyšimų skaičių, sumažino ICAM-1 kiekį, sumažino makrofagų antplūdį ir želatinos virškinimo aktyvumą, slopino p53 ir sumažino miokardo ląstelių žūtį; tuo pat metu sužalojimo pakraštyje padaugėjo smulkių kraujagyslių, o tai rodo geresnį naujų kraujagyslių augimą. Penktąją savaitę širdyse buvo mažiau intersticinio kolageno, išlaikyta struktūra, mažesnis endoplazminio tinklo streso (CHOP) lygis, išlaikyta SERCA2 (labai svarbi kalcio apykaitai) ir apskritai geresnė funkcija. Trumpai tariant, tai sumažina ankstyvą žalą ir skatina sveikesnę ilgalaikę remodeliaciją [13].
Kitame tyrime Ac-SDKP sumažino širdies randus ir pagerino diastolinę funkciją sergant diabetine kardiomiopatija. Castoldi ir kt. sukėlė žiurkėms diabetą, o po dviejų mėnesių aštuonias savaites pradėjo vartoti Ac-SDKP (1 mg/kg per parą su minipumpomis). Diabetu sergančioms žiurkėms išsivystė didelis cukraus kiekis, ryški intersticinė ir perivaskulinė fibrozė, didesnis TGF-β1 ir fosfo-Smad2/3 kiekis širdyje. Ac-SDKP sumažino abiejų tipų fibrozę ir TGF-β/Smad signalizaciją, taip pat ir AKF inhibitorių ramiprilio gaunantiems gyvūnams. Širdies ultragarsas parodė, kad diabetas sutrikdė sistolę ir diastolę; insulinas ir ramiprilis atstatė abi funkcijas, o Ac-SDKP iš dalies pagerino diastolę (diastolinę funkciją). Šie duomenys išryškina antifibrozinę naudą, kai šiame modelyje vidutiniškai padidėja funkcija [14].
Jis taip pat apsaugo vainikines kraujagysles nuo radiacinės žalos ir išsaugo kraujotaką. Sharma ir kt., taikydami žiurkių krūtinės ląstos švitinimo modelį, 18 savaičių po oda leido Ac-SDKP. Radiacija sumažino ramybės kraujotaką, sunaikino endotelio ląsteles, padidino vainikinių arterijų fibrozę ir sutrikdė sandarios jungties baltymus (claudin-1, JAM-2). Taip buvo atkurta normali kraujotaka, išsaugotos endotelio ląstelės, sumažinta fibrozė ir atkurtos sandarios jungtys. Laboratoriniai tyrimai parodė, kad Ac-SDKP prasiskverbia į endotelio ląsteles ir sumažina radiacijos sukeltą reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį; gyvų gyvūnų žymėtas peptidas endotelio ląstelėse susikoncentruodavo per kelias valandas. Šie rezultatai rodo kraujagyslių apsaugą, mažesnę oksidacinę žalą ir geresnį mikrokraujagyslių vientisumą po švitinimo [15].
Be to, jis mažina streso sukeltą randų susidarymą širdies atraminėse ląstelėse. Žmogaus širdies fibroblastų ląstelės buvo iš anksto apdorotos Ac-SDKP (10 nM), po to - tunikamicinu (0,25 µg/ml), kuris sukelia „baltyminį stresą” ląstelių fabrike (endoplazminiame tinklelyje). Ac-SDKP padėjo sustabdyti streso paveiktas ląsteles, kad jos negamintų per daug kolageno. Jis veikė ramindamas ląstelių atsaką į stresą, mažindamas streso baltymo, vadinamo CHOP, aktyvumą ir uždegimo jungiklio, vadinamo NF-κB, aktyvumą. Jis taip pat sumažino IL-6, uždegimą sukeliančio signalo, kiekį. Genetiškai sumažinus CHOP, toliau mažėjo NF-κB ir I tipo kolageno aktyvumas tiek baltymų, tiek mRNA lygmenimis, o tai patvirtina tą patį kelią [16]. Paprastai tariant: streso sąlygomis tai padeda ląstelėms išvengti per didelės randų baltymų gamybos. be to, jis mažina TNF-α sukeltą kraujagyslių gleivinės uždegimą. Žmogaus vainikinių arterijų endotelio ląstelėse TNF-α stimuliacija sukėlė reikšmingą ICAM-1 raiškos padidėjimą. Ši adhezijos molekulė atlieka svarbų vaidmenį skatinant leukocitų sukibimą su kraujagyslių paviršiumi. Prieš gydymą Ac-SDKP gerokai sumažino ICAM-1 kiekį, priklausomai nuo dozės. Mechanistinė analizė parodė, kad šį poveikį lėmė IKK → IκB → NF-κB signalinės kaskados, kuri yra labai svarbi uždegimo genų raiškai suaktyvinti, slopinimas. Įdomu tai, kad kiti du signaliniai keliai - p38 MAPK ir ERK - nepakito, o tai rodo, kad Ac-SDKP selektyviai sąveikauja su NF-κB keliu, kad sukeltų priešuždegiminį poveikį endotelio ląstelėms [17].
Ac-SDKP padeda išlaikyti ramią kraujagyslių gleivinę ir mažina jos lipnumą uždegimo metu. Be to, jis apsaugo nuo didžiųjų arterijų randų susidarymo angiotenzino II sukeltos hipertenzijos metu, net ir nemažindamas paties spaudimo. Angiotenzinu II gydomoms žiurkėms Ac-SDKP sumažino kolageno kaupimąsi aortoje ir sumažino signalus (I ir III tipo kolageno mRNA), sukeliančius randus. Jis taip pat sumažino baltymų kinazės C hiperaktyvumą, oksidacinį stresą, ICAM-1 ir makrofagų patekimą į kraujagyslių sienelę. Sumažėjo fibrozės signalai (mažesnis TGF-β1 ir Smad2 aktyvumas), o natūralus šio kelio inhibitorius (Smad7) padidėjo. Kraujospūdis ir aortos storis išliko dideli, taigi ši nauda kraujagyslių sienelei buvo susijusi su tiesioginiu poveikiu audiniams, o ne su slėgio pokyčiais [18].
Ac-SDKP taip pat apsaugo širdį nuo radiacinės žalos. Žiurkėms, kurioms buvo taikoma kryptinga krūtinės ląstos spinduliuotė, 18 savaičių vartojant Ac-SDKP buvo išsaugota širdies funkcija, sumažintas ekstraląstelinio matrikso kaupimasis ir fibrozė, sumažintas makrofagų antplūdis ir širdies ląstelių žūtis. Taip pat sumažėjo makrofagų makrofagų baltymo Mac-2 (galektino-3), atsakingo už fibrozę, kiekis ir išsiskyrimas. Ac-SDKP buvo pastebėtas makrofagų viduje netoli ląstelių branduolio ir neleido išsiskirti spinduliavimo sukeltam Mac-2; kai fibroblastuose nebuvo Mac-2, spinduliavimas sukėlė daug silpnesnius randų signalus [19]. Jis padeda išlaikyti sveikesnę kraujagyslių ir širdies audinių būklę po švitinimo, mažindamas uždegimą ir randų susidarymą.
Ac-SDKP plaučių sveikatai (remiantis tyrimais su gyvūnais)
Ac-SDKP pasižymėjo stipresniu antifibroziniu poveikiu nei timozinas-β4 plaučių modeliuose. Pirma, atliekant laboratorinius tyrimus su plaučių ląstelėmis, gautomis iš žmonių, sergančių idiopatine plaučių fibroze (IPF), jis sulėtino pernelyg didelį ląstelių augimą ir sumažino du TGF-β sukeltus fibrozės signalus: α-SMA ir kolageną. Tuo tarpu pelėms, kurioms buvo duodama
bleomicinas sukelia plaučių pažeidimą, timozinas-β4 padėjo ankstyvosiose stadijose (7 dieną)
mažinant uždegimą ir ankstyvą randų susidarymą, tačiau nesustabdė fibrozės
vėlesnės stadijos (14-21 diena). Šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP blokuoja pirmines stadijas.
ląstelių randus ir gali suteikti stabilesnę ir ilgalaikę naudą.
anti-fibrotinis nei jo pirmtakas timozinas-β4 [20]. Be to, jis slopina plaučių randėjimą
susijęs su silikoze, atkuriant KIF3A ir išjungiant β-katenino signalus. Pažymėtina, kad sergant silikoze KIF3A kiekis pacientų mėginiuose buvo mažas.
ir žiurkių plaučiuose. Atkūrus KIF3A, β-katenino ir jo tolesnių veiksnių aktyvumas
mažėja MRTF-A ir SRF, todėl lėtėja epitelio transformacija į miofibroblastus.
(EMyT), susijęs su randais. Tai nuosekliai padidino KIF3A funkciją, todėl
sumažino β-katenino/MRTF-A/SRF signalizaciją. Tačiau pašalinus KIF3A, Ac-SDKP prarado šias savybes.
naudą, o tai patvirtina, kad KIF3A yra būtinas antifibroziniam poveikiui [21].
Kitame tyrime Ac-SDKP kartu su VIP susilpnina su LOPL susijusius pokyčius, kuriuos sukelia
cigarečių rūkymas pelėms. Jis sumažino oksidacinę žalą (mažesnis MDA kiekis), randų susidarymą
(mažesnis hidroksiprolino kiekis) ir pagrindinis fibrozės veiksnys (mažesnis TGF-β kiekis).
Kartu sumažėjo uždegiminių citokinų (TNF-α, IL-1β, IL-6) ir pagerėjo apsauga.
antioksidacinis aktyvumas (didesnis SOD aktyvumas). Atitinkamai plaučių audinys po mikroskopu rodė
mažiau uždegimo ir mažiau struktūrinių pertvarkymų. Šių medžiagų derinys atnešė naudos
antioksidacinį, priešuždegiminį ir antifibrozinį poveikį, taikant pažeidimo, sukelto
dūmų [22, 23]. Ac-SDKP taip pat davė reikšmingų rezultatų ir prevencijos, ir gydymo srityje.
bleomicino sukelta plaučių fibrozė. CD-1 pelėms Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.), skiriamas nuo 0 dienos
arba 7 dieną pagerėjo išgyvenamumas ir sumažėjo su bleomicinu susijęs svorio netekimas. Be to, plaučiai
mažiau patinimų ir mažiau invazinių imuninių ląstelių, sveikesnių
audinių struktūrą ir mažiau fibrozės: tiek kolageno dėmių, tiek
tirpus kolagenas. Mechaniškai pro-fibroziniai signalai sumažino IL-
17 ir TGF-β, o α-SMA sumažėjo, o tai rodo, kad sumažėjo miofibroblastų. Svarbu tai, kad nauda
atsirado ir ankstyvojo (prevencinio), ir vėlyvojo (gydomojo) gydymo schemose.
[24]. Be to, jis mažina silicio dioksido sukeltą plaučių fibrozę per P-HSP27/SNAI1 kelią. U
žiurkėms dėl silikozės plaučių audinyje padidėjo P-HSP27, SNAI1, α-SMA ir I/III kolageno kiekis.
Priešingai, Ac-SDKP, skiriamas prieš ekspoziciją arba po jos, sumažino visus šiuos veiksnius.
žymenų ir sumažino ląstelių, teigiamai veikiančių P-HSP27 ir α-SMA, skaičių. Ką
svarbu, kad jo vartojimas sveikiems kontroliniams asmenims nepakeitė baltymų raiškos, o tai rodo, kad jo
veikia selektyviai sergančius plaučius [25].
Be to, atlikus daugybę tyrimų su gyvūnais nustatyta, kad jis stipriai mažina randų susidarymą. Atlikus metaanalizę
18 atsitiktinių imčių tyrimų (428 gyvūnai, 2008-2021 m.), nustatyta, kad Ac-SDKP sumažino
kelis fibrozės signalus, palyginti su negydomais modeliais: α-SMA (SMD -2,44), I tipo kolageno
(SMD -5,36), III tipo kolageno (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) ir plaučių mazgelių paviršiaus
(SMD
-1,80); visi P<0,001. Be to, hidroksiprolino, cheminio kolageno rodiklio, cheminis rodiklis taip pat pakito.
reikšmingas pokytis [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], atitinkantis poveikį apyvartai
kolageno. Šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP nuosekliai lėtina fibrozę ligų modeliuose.
plaučiai [26]. Kitame tyrime jis sumažino TGF-β ir CTGF kiekį, slopindamas plaučių randus, susijusius su
silicio dioksidas žiurkėms. Žiurkėms buvo duodama silicio dioksido, kad būtų sukelta fibrozė, o po to
profilaktiškai arba gydomai Ac-SDKP (800 µg/kg per parą). Palyginti su kontroline grupe, kurioje buvo
silikozės, gydomuose plaučiuose buvo pastebimas reikšmingas TGF-β1 baltymo koncentracijos sumažėjimas (iki ~0,244 ±
0,016) ir CTGF (iki ~0,241 ± 0,017). Panašiai sumažėjo ir mRNA kiekis, o CTGF mRNA buvo pastebimai mažesnė, palyginti su modelinėmis grupėmis (P<0,05). Grupėje
tiek TGF-β1 baltymas, tiek mRNR buvo gerokai mažesni nei po 8 savaičių.
silikozės modelis (P<0,05). Galiausiai plaučių histologiniai tyrimai patvirtino mažesnį fibrozės kiekį [27]. Be to,
Jis slopina kolageno kaupimąsi ir gerina plaučių struktūrą sergant silikoze. Žiurkės, veikiamos
silicio dioksido poveikis Ac-SDKP gavo po traumos (gydymas) arba likus 48 valandoms iki poveikio
(profilaktika). Gydymo grupėse, palyginti su silikozės modeliais, silikozės mazgelių plotas
sumažėjo iki 84,28% ir 67,93%, hidroksiprolino - iki 70,89% ir 58,18%, I tipo kolageno - iki 71,08% ir 58,13%, o
III tipo kolageno iki 80,13% ir 70,70% (atitinkamais laiko momentais). Prevencinėse grupėse,
palyginti su 8 savaičių silikozės modeliu, mazgeliai sumažėjo iki 61,13%, hidroksiprolinas iki
60,27%, o I ir III tipo kolageno - 40,13% ir 65,77%. Atitinkamai HE ir VG dažymas parodė.
lengvesnė fibrozė. Tai sumažino kolageno kiekį ir matomus randus [28].
Be to, jis apsaugo plaučius ir kaulus, nes, veikiamas makrofagų, nuramina makrofagus.
silicio dioksidas. Žiurkėms ir ląstelių modeliuose silicio dioksidas suaktyvino TLR4 ir RANKL, sukeldamas
pneumonija ir osteoklastų vykdoma kaulų rezorbcija. Priešingai, gydymas Ac-SDKP slopino signalizavimą
TLR4 ir RANKL, apsaugojo plaučių elastiną, sumažino plaučių uždegimą ir sumažino plaučių
makrofagų. Tuo pat metu kauluose Ac-SDKP blokavo osteoklastų diferenciaciją ir padėjo
išlaikyti kaulų tankį ir mikroarchitektūrą. Šie rezultatai rodo dvigubą apsaugą: sveikesni plaučiai ir
stabilesni kaulai sergant su silicio dioksidu susijusiomis ligomis [29]. Be to, jis mažina randus
plaučiuose, nes slopina randus formuojančių ląstelių brendimą. TGF-β1 paprastai stimuliuoja plaučių atramines ląsteles
(fibroblastų) virsti miofibroblastais ir gaminti papildomą kolageną. Suleidus
Ac-SDKP prieš TGF-β1, α-SMA ir kolageno kiekis sumažėjo, o TGF-β1 ir jo receptoriaus kiekis taip pat sumažėjo.
sumažėjo. Vėliau žiurkėms, kurioms plaučiai buvo pažeisti silicio dioksido sukeltu plaučių pažeidimu, Ac-SDKP vartojimas prieš
arba po ekspozicijos sumažino TGF-β1 kiekį, RAS signalus ir SRF aktyvumą bei sumažino
α-SMA teigiami miofibroblastai plaučių mazguose. Dėl to kaupiasi
kolageno, kuris, kaip įrodyta, apsaugo nuo fibrozės [30, 31]. Be to, Ac-SDKP apsaugo gleivinę nuo
alveolėse, neleidžiant epitelio ląstelėms virsti ląstelėmis, formuojančiomis
randai. Veikiant žalingiems signalams, tokiems kaip silikozė ir TGF-β1, žymenų kiekis mažėja.
epitelinių žymenų (E-kadherino, SP-A), o mezenchiminių žymenų ir
fibrozė (vimentinas, α-SMA, kolagenas I/III). Naudojant Ac-SDKP šis žalingas pokytis buvo panaikintas:
epitelio identitetas išliko, fibrozės žymenys sumažėjo, o TGF-β1/ROCK1 kelias buvo
susilpnėjo. Todėl subtilus alveolinis paviršius išliko artimesnis normaliam ir
mažiau linkę į randų susidarymą [32]. Be to, jis mažina „baltymų fabriko” stresą ir ląstelių žūtį
alveolinės ląstelės, o tai savo ruožtu mažina plaučių randus. Kai silicio dioksidas smogia,
ląstelėse pastebimi dideli ER streso signalai (GRP78, fosforilintas PERK ir eIF2α), CHOP ir kaspazės-
12 ir daugelis ląstelių žūsta. Dėl Ac-SDKP ir ER streso blokatoriaus 4-PBA šie žymenys
sumažėjo stresas, ląstelių mirtingumas ląstelių bandymuose ir žiurkėms, o kolageno kiekis plaučiuose sumažėjo.
sumažėjo. Apskritai, nuramindamas PERK/eIF2α/CHOP kelią ir kaspazę-12, Ac-
SDKP padeda apsaugoti epitelio sluoksnį ir lėtina fibrozės progresavimą [33].H2. Ac-SDKP inkstų sveikatai (remiantis tyrimais su gyvūnais)
Ac-SDKP apsaugo inkstus sergant vilklige, nemažindamas kraujospūdžio. Nakagawa et al (2017)
parodė, kad į vilkligę linkusioms pelėms NZBWF1 išsaugojo inkstų filtrus (mažiau sklerozės
glomerulų) ir sumažino bendrą pažeidimą, nesumažinant sistolinio
kraujospūdis. Sunkios hipertenzijos, albumino šlapime ir ankstyvos mirties pradžia
naudojant Ac-SDKP atsirado vėliau, tačiau šie vėlavimai nebuvo statistiškai reikšmingi.
[34]. Ši medžiaga taip pat apsaugo inkstų funkciją druskos streso metu. Worou et al (2015)
tyrė druskai jautrias Dahlo žiurkes, kurios šešias savaites buvo gydomos 800 arba 1600 mg doze.
μg/kg per parą. Dėl druskos dietos kraujospūdis ir toliau didėjo, tačiau inkstai buvo mažiau pažeidžiami.
uždegimas, mažiau fibrozės ir sveikesni filtrai. Tik didesnė dozė sumažino albumino kiekį
druskai jautrių žiurkių šlapimo. Atsparesnės padermės (SS13BN) abi dozės
užkirto kelią albumino nutekėjimui ir struktūriniams pažeidimams [35]. Tai rodo, kad apsauginis poveikis
nepriklausė nuo kraujospūdžio. Peptidas taip pat mažina inkstų pažeidimus, kuriuos sukelia
imuninė sistema sergant vilklige. Liao et al (2015) nustatė, kad per 20 savaičių gydomi
Į vilkligę linkusių pelių inkstų funkcija buvo geresnė, nors vilkligės autoantikūnų kiekis nebuvo didesnis.
pasikeitė. Inkstuose buvo mažiau invazinių imuninių ląstelių, pvz., makrofagų ir
T ląstelės. uždegimo signalai, tokie kaip citokinai ir chemokinai, buvo mažesni, o komplemento baltymų aktyvavimas
(C5-9), RANTES, MCP-5 ir ICAM-1 buvo slopinamas. Dėl to išliko filtravimo funkcija ir
sumažėjo mikroskopiniai pažeidimai [36].
Kito tyrimo metu nustatyta, kad jis apsaugo nuo su hipertenzija susijusio inkstų pažeidimo, nepaisant to, kad
nuolat aukštas kraujospūdis. Rhaleb et al (2011) parodė, kad pelėms, gydytoms druska
DOCA Ac-SDKP (800 μg/kg per parą 12 savaičių) sumažino inkstų randų (kolageno) susidarymą,
filtro matricos išsiplėtimas ir monocitų/makrofagų antplūdis, o kraujospūdis
išliko padidėjęs. Svarbu tai, kad albumino kiekis šlapime normalizavosi nuo 41 ± 5 µg iki 13 ± 5 µg.
3 µg 10 g kūno svorio per dieną, o tai priartėjo prie kontrolinių lygių, ir nefrino (pagrindinio kūno masės elemento) netekimas.
filtro tarpo baltymai) iš dalies atsistatė [37]. Todėl Ac-SDKP apsaugojo
filtravimo barjerą ir sumažino randų susidarymą, nepriklausomai nuo kraujospūdžio. Be to, jis apsaugo nuo randų ir
diabeto sukeltas inkstų funkcijos sutrikimas. Shibuya et al (2005) parodė, kad db/db pelėms, sergančioms cukriniu diabetu.
2 tipo aštuonių savaičių Ac-SDKP vartojimas per minipumpas lėmė maždaug trigubą
Ac-SDKP koncentracijos padidėjimas kraujo plazmoje, nesikeičiant cukraus kiekiui kraujyje. Dėl to buvo išvengta
Glomerulų edema, pernelyg didelė mezanginio matrikso proliferacija ir kaupimasis
ekstraląstelinio matrikso, o kreatinino koncentracija plazmoje priartėjo prie normos. Albuminurija
taip pat sumažėjo, nors šis sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Mechaniškai jis blokavo
Smad3 prieš patekdamas į ląstelės branduolį, taip sumažindamas TGF-β/Smad signalizaciją
susijęs su fibroze [38]. Be to, Ac-SDKP mažina inkstų randus sergant diabetu ir yra
papildomą naudą, palyginti su AKF inhibitoriumi. Castoldi et al (2013) sukėlė diabetą
žiurkėms ir po to davė Ac-SDKP (1 mg/kg per parą), ramiprilio (3 mg/kg per parą), abiejų vaistų derinio arba
placebo. Pirma, negydytoms žiurkėms, sergančioms cukriniu diabetu, išsivystė didelis cukraus kiekis kraujyje, didesnis
albumino koncentracija šlapime (albuminurija), inkstų fibrozė ir sumažėjęs nefrino kiekis glomeruliuose. Vartojant
Vien Ac-SDKP inkstų fibrozė sumažėjo, tačiau albuminurija nepagerėjo. Jei
vartojant ramiprilio, sumažėjo albuminurija ir fibrozė, o nefrino kiekis
restauruotas. Svarbu tai, kad Ac-SDKP derinys su ramipriliu labiau sumažino fibrozę nei vien ramiprilis.
ramiprilio, nors albuminurija dar labiau nepagerėjo. Ac-SDKP mažina nefropatijos fibrozę
diabetą ir sustiprina AKF inhibitorių antifibrozinę apsaugą be papildomos naudos
albuminurijos mastą [39].
Įdomu tai, kad Zhang et al (2022) sukūrė biologiškai įkvėptą dvigubo tinklo hidrogelį, sudarytą iš
želatinos ir kurkumino-cinko, padengtos DOPA ir funkcionalizuotos imobilizuotu Ac-SDKP. Sistema
buvo sukurtas siekiant įveikti laisvųjų vaistų trūkumus, įskaitant prastą tirpumą,
absorbcija ir stabilumas. Taikymas in vivo iš dalies nefrektomuotuose žiurkių inkstuose
parodė, kad hidrogelis nuosekliai mažino vietinę fibrozę, skatino angiogenezę ir
skatina naujų inkstų kanalėlių formavimąsi. Medžiagų bandymai patvirtino, kad medžiagos yra tinkamos
akytumas, mechaninis stiprumas ir biologinis suderinamumas, taip pat patvirtinant jo potencialą.
terapinis [40]. Lyginamieji tyrimai taip pat išryškina skirtingą ir nuo stadijos priklausantį poveikį
timozino-β4 (Tβ4). Zuo ir kiti (2013) naudojo vienpusės šlapimtakių obstrukcijos modelius
Laukinio tipo ir PAI-1 genų neturinčios pelės Ac-SDKP, Tβ4 ir Tβ4 kartu su
prolil oligopeptidazės (POP) inhibitorius. Ac-SDKP nuosekliai mažino fibrozę abiejose
genotipai, kuriems būdingas mažesnis kolageno ir fibronektino nusėdimas, mažiau aktyvuotų
miofibroblastus ir makrofagus bei sumažino pro-fibrozinių signalų kiekį [41]. Be to, Wang ir
(2010) parodė, kad Ac-SDKP slopina inkstų uždegimą ir obstrukcijos sukeltą fibrozę. U
Žiurkės su vienašale šlapimtakių obstrukcija 14 dienų gydymas sumažino randų susidarymą
tubulointersticiniai ir uždegiminiai pokyčiai histologinio tyrimo metu. Peptidas sumažino makrofagų infiltraciją
inkstų (ED-1) ir sumažino MCP-1, NF-κB, α-SMA ir TGF-β1 baltymų kiekį ląstelėse
kanalėlių ir intersticinių ląstelių. MCP-1 ir TGF-β1 genų raiška taip pat sumažėjo, o tai
rodo, kad jis sumažino uždegiminių veiksnių judėjimą ir suaktyvino matrikso
ekstraląstelinio matrikso, kuris yra pagrindinis inkstų fibrozės veiksnys [42]. Toliau
įrodymų gaunama iš hipertenzijos modelių su lėtiniu inkstų pažeidimu. Liao ir kt.
(2010) žiurkėms po 5/6 nefrektomijos, prieš sužalojimą, skyrė Ac-SDKP 800 µg/kg per parą dozę.
(prevencija) arba po pažeidimo (atšaukimas). Nepaisant nuolatinės hipertenzijos ir kairiosios pusės hipertrofijos
skilvelių, gydymas sumažino albuminuriją, sumažino makrofagų infiltraciją ir sumažino
inkstų kolageno abiejose grupėse. Nefrino praradimas glomeruliuose taip pat buvo iš dalies
išsaugotas arba atkurtas, o tai rodo, kad pagerėjo filtravimo barjero vientisumas. Šie rezultatai
pabrėžė, kad peptidas apsaugojo inkstus tiek ankstyvose, tiek pažengusiose ligos stadijose.
liga, daugiausia dėl priešuždegiminio ir antifibrozinio poveikio, o ne dėl to, kad kontroliuoja
kraujospūdį [43].
Aldosterono ir druskos sukeltos hipertenzijos atveju peptidas sumažino randų susidarymą širdyje ir
ir inkstų, nedarant įtakos kraujospūdžiui. Pengas ir kiti (2001) tyrė žiurkes, kurioms buvo pašalintas vienas inkstas,
kuriems šešias savaites buvo skiriamas aldosteronas ir druska. Šis gydymas padidino kraujospūdį, išplėtė širdį ir
inkstuose ir padidėjo randinio audinio (kolageno) bei ląstelių augimo žymenų (PCNA) kiekis.
Skiriant Ac-SDKP, ypač didesnę - 800 µg/kg per parą - dozę, labai sumažėjo kolageno ir
PCNA priklausomai nuo dozės. Svarbu tai, kad kraujospūdis ir organų padidėjimas išliko
nepakito, o mažesnė dozė (400 μg/kg per parą) buvo iš dalies naudinga [44]. W
Imuninės inkstų ligos atveju peptidas pagerino inkstų funkciją ir sumažino
fibrozė. Omata ir kiti (2006) gydė žiurkes, sergančias anti-GBM nefritu, pradėdami 14
praėjus kelioms dienoms nuo ligos pradžios, keturias savaites skiriant Ac-SDKP 1 mg/kg per parą dozę. W
Palyginti su negydytais gyvūnais, jis sumažino baltymų kiekį šlapime, karbamido koncentraciją
ir plazmos kreatinino bei pagerėjo kreatinino klirensas. Atlikus audinių analizę nustatyta mažiau sklerozės
glomerulosklerozė ir intersticinė fibrozė. Mechaniškai jis sumažino
fibronektino, kolageno ir TGF-β1 lygiai, sumažėjęs Smad2 signalų kiekis, padidėjęs Smad7 ir sumažėjęs
makrofagų kaupimąsi inkstų audiniuose [45]. Sergant cukriniu diabetu, peptidas blokavo inkstų randų susidarymą,
neleidžia kraujagyslių ląstelėms virsti randus formuojančiomis ląstelėmis. Nagai ir kt.
(2014) parodė, kad Ac-SDKP atstatė natūralius apsauginius kelius, įskaitant let-7 mikroRNA ir signalizavimą.
FGF receptorių, kuriuos slopino diabetas. Dėl to sumažėjo fibrozė ir
endotelio-mezenchiminis perėjimas (EndMT). Svarbu tai, kad jo derinys su AKF inhibitoriumi pagerino
inkstų apsaugą net labiau nei vien AKF inhibitorius [46].
Kitame tyrime peptidas atkūrė sveiką inkstų medžiagų apykaitą ir sumažino fibrozę. Srivastava ir kt.
(2020) palygino AKF inhibitorius, ARB, Ac-SDKP ir jų derinius su diabetu sergančiomis pelėmis. Jie blokavo
taip pat jo natūralus susidarymas su prolino oligopeptidazės inhibitoriumi (POPi). Rezultatai
parodė, kad Ac-SDKP tarpininkauja AKF inhibitorių poveikiui perprogramuojant
inkstų medžiagų apykaita: buvo atkurtas SIRT3, pagerėjo mitochondrijų riebalų rūgščių oksidacija ir
sumažėjo nenormalus gliukozės panaudojimas. Priešingai, POPi sumažino natūralų kiekį,
pagreitėjusi fibrozė ir sutrikusi medžiagų apykaitos pusiausvyra. Svarbu tai, kad AKF inhibitoriai (bet ne ARB)
iš dalies atstatė jo kiekį ir sumažino fibrozę. Tiek AKF inhibitoriai, tiek Ac-SDKP
sumažėjusi mezenchiminė transformacija ir sumažėjęs kolageno I bei fibronektino kiekis inkstuose.
cukriniu diabetu [47].
Vėžio terapijoje Ac-SDKP analogas padėjo išsaugoti kraujo ląsteles chemoterapijos metu. Carde ir
et al (1992) ištyrė seraspenidą dvigubai aklo, kryžminio I-II fazės tyrimo metu, kuriame dalyvavo 53
pacientams, gaunantiems citarabino arba ifosfamido. Lyginant su kontroliniais laikotarpiais, pacientai, gydomi
seraspenidai geriau apsaugojo periferinio kraujo ląsteles nuo chemoterapijos toksiškumo. Tai buvo
gerai toleruojamas ir nepageidaujamo poveikio nebuvo. Šie rezultatai rodo, kad peptidai
panašus į Ac-SDKP, gali apsaugoti kaulų čiulpus citotoksinio gydymo metu [48]. Kitame
tyrime peptidas nesumažino toksiškumo kraujyje, tačiau buvo saugus. Cappelaere ir kiti (1995) ištyrė
84 pacientai, sergantys išplitusia plokščialąsteline karcinoma, kuriems buvo skiriama karboplatina ir nuolatinė dozė
5-fluorouracilas kartu su placebu arba goralatidu (Ac-SDKP) 12,5 arba 62,5 µg/kg per parą. Per 221 chemoterapijos ciklą
leukocitų, granulocitų, trombocitų, trombocitų, leukocitų, granuliocitų, trombocitų mažiausių kraujo rodiklių skirtumų nenustatyta.
kraujas ar hemoglobinas tarp grupių. Toksiškumo trukmė taip pat nepakito. Tačiau,
vartojant goralatidą dažniau pasireiškė anemija ir limfopenija. Apskritai vaistas
buvo gerai toleruojamas, tačiau šios dozės nepadėjo išvengti kraujo ląstelių netekimo, susijusio su
chemoterapija [49].
Tiek sergant 1, tiek 2 tipo cukriniu diabetu, peptidas pagerino randų susidarymą ir inkstų funkciją. Nitta ir
et al (2016) gydė CD-1 peles, sergančias streptozotocino sukeltu 1 tipo diabetu, ir db/db peles su
2 tipo cukriniu diabetu, vartojant geriamąjį Ac-SDKP, imidaprilį (AKF inhibitorių) arba abu vaistus kartu. Gydymas
geriamieji, tiek vieni, tiek kartu, sumažino glomerulų sklerozę ir
tubulointersticinė fibrozė. Plazmos cistatino C kiekis, kuris yra padidėjęs sergant šia liga
inkstai, grįžo į normalų lygį. Visi gydymo būdai atstatė nuslopintas mikro RNR
(miR-29 ir let-7), o didžiausias pagerėjimas pastebėtas miR-29 ir let-7 grupėje.
gydoma kombinuotuoju būdu. Didžiausia peptidų koncentracija šlapime buvo grupėje, kuri gavo
kombinuotu gydymu, o tai rodo, kad pagerėjo sisteminis poveikis [50]. Ligų atveju
imuninės sistemos sukeltas inkstų uždegimas ir sumažėjęs baltymų kiekis šlapime.
fibrozė. Tanas ir kiti (2012) 8 savaites pelėms, sergančioms vilklige, taikė DLK/lpr 1,0 mg/kg per dieną. W
Palyginti su negydytomis vilkligės pelėmis, peptidą gavusios pelės turėjo mažiau proteinurijos ir
geresnė inkstų funkcija. Inkstų audinyje buvo mažiau infiltruojančių T ląstelių ir makrofagų. Pagal
mechaniškai, sumažėjo NF-κB aktyvacija ir TNF-α gamyba, taip pat
pro-fibrozinių žymenų (TGF-β1, α-SMA ir fibronektino) sumažėjimas. Smad2/3 fosforilinimas
buvo slopinamas, o Smad7 - didinamas. Svarbu tai, kad kompleksų nusėdimas nepasikeitė
imunologinių ir antidsDNA antikūnų lygiai, o tai rodo, kad naudą veikiau lėmė
uždegimo ir fibrozės sumažėjimą, o ne dėl pakitusio antikūnų susidarymo [51].
Esant nutukimui ir dideliam druskos kiekiui, jis apsaugo inkstus, mažina uždegimą, fibrozę ir
Net kraujospūdis. Maheshwari ir kt. (2018) tyrė liesas Zuckerio (ZL) ir nutukusias Zuckerio (ZO) žiurkes.
8 savaites maitinti įprasta druska (0,4%) arba dideliu druskos kiekiu (4%), o pogrupis
ZO gavo
1,6 mg/kg per parą. Dėl didelio druskos kiekio abiejose grupėse paūmėjo inkstų uždegimas ir fibrozė.
o nutukusių žiurkių makrofagų infiltracija buvo didžiausia (87,8 ± 10,8 palyginti su 19,14 %).
± 1,5 ląstelių/mm² liesoms žiurkėms). Gydymas sumažino makrofagų infiltraciją nutukusiose
iki 32,18 ± 2,4 ląstelių/mm² (P<0,05) ir sumažino glomerulų sklerozę, o
taip pat intersticinė fibrozė ir žievėje, ir smegenyse (P<0,05). Sistolinis kraujospūdis
nutukusių žiurkių, šertų druska, taip pat sumažėjo nuo 164 ± 6,9 iki 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Nutukusių žiurkių albuminurija buvo didesnė nei liesų žiurkių, tačiau tam neturėjo įtakos
reikšmingai pakito dėl druskos vartojimo ar gydymo [52].
Ac-SDKP smegenų ir nervų sveikatai (remiantis tyrimais su
gyvūnai)
Apsauga Parkinsono ligos modeliuose
Šis peptidas padeda apsaugoti dopaminą gaminančius neuronus ir gerina motorinius įgūdžius bei atmintį.
Parkinsono ligos modeliai. Kamarehei ir Zahednasab (2025) pirmieji eksperimentais įrodė, kad
SH-SY5Y nervų ląstelės buvo iš anksto apdorotos 20 nM šio peptido
apsaugojo juos nuo 6-OHDA - toksino, paprastai naudojamo Parkinsono ligai imituoti. W
Tyrimai su žiurkėmis, po 6-OHDA smegenų pažeidimo kasdien skiriant 800 μg/kg dozę, išliko
daugiau dopamino neuronų ir sumažino ląstelių žūtį, sumažindamas kaspazės-3 aktyvumą ir
gydomos žiurkės taip pat pasižymėjo geresne motorine koordinacija, geresne atmintimi
erdvinis ir mažiau nerimo bei depresijos simptomų. Mechaniniu požiūriu nauda pasireiškė dėl to, kad
mažina oksidacinį stresą, endoplazminio tinklo (ER) stresą ir mažina
uždegiminius signalus smegenyse, o tai skatina neuronų išgyvenamumą ir regeneraciją [53].
Regeneracija po nugaros smegenų traumos
Jis taip pat pagreitina atsigavimą ir nukreipia uždegimą į gijimą po stuburo traumos.
slankstelių. Hashemizadeh et al (2022) Wistar žiurkėms vieną kartą po oda suleido 0,8 mg/kg
kasdien septynias dienas, pradedant praėjus dviem arba šešioms valandoms po nugaros smegenų pažeidimo.
dėl krintančio svorio. Palyginti su negydytais gyvūnais, žiurkės, paveiktos
gydymas atstatė geresnį vaikščiojimo gebėjimą, prarado mažiau motorinių neuronų ir turėjo mažesnį
TNF-α (prouždegiminis signalas) ir kaspazės-3. Tuo pat metu CD206 mRNR kiekis, CD206, prouždegiminio signalo, ir kaspazės-3 mRNR kiekis sumažėjo.
M2 gydomieji makrofagai. Audinių tyrimai parodė mažesnius pažeidimo plotus. Iš viso,
gydymas lėmė imuninio atsako pasikeitimą nuo žalingo M1 tipo aktyvumo iki
M2 tipo apsauginį aktyvumą, turintį tiek funkcinės, tiek struktūrinės naudos [54].
Apsauga po galvos smegenų traumos (TBI)
Ac-SDKP padeda apsaugoti smegenis ir skatina smegenų atsistatymą, kai skiriamas netrukus po traumos. Zhang
et al (2017) sukėlė žiurkėms kontroliuojamą žievės pažeidimą ir skyrė joms šio junginio (0,8
mg/kg per parą) per minipumpą tris dienas, pradedant vartoti praėjus valandai po sužeidimo. Nuo 7 iki 35 dienos
pagerėjo sensomotorinių testų rezultatai, o 33-35 dieną pagerėjo ir erdvinis mokymasis.
geriau, palyginti su kontroline grupe (p < 0,05). Iki tyrimo pabaigos dydis
smegenų žievės pažeidimas ir hipokampo neuronų netekimas, o kraujagyslių padidėjimas,
naujų neuronų formavimasis ir dendritinių spyglių tankis buvo didesnis. Ankstyvas gydymas
taip pat sumažino fibrino kaupimąsi ir susilpnino imuninių ląstelių aktyvaciją. Tyrimai
mechanistinė analizė parodė, kad TGF-β1/NF-κB signalų blokavimas iš esmės paaiškina TGF-β1/NF-κB
priešuždegiminį poveikį [55].
Privalumai sergant liga, panašia į išsėtinę sklerozę (MS)
Jis taip pat mažina smegenų stresą ir uždegimą išsėtinės sklerozės modeliuose. Pejman ir kt.
(2020) C57BL/6 pelėms taikė eksperimentinį autoimuninį encefalomielitą
slankstelių endokarditas (EAE). Paprastai EAE didina ER streso žymenų (kaspazės-12, CHOP, PDI), streso
oksidaciją ir imuninių ląstelių antplūdį į hipokampą. Gydymo metu kaspazės-12 ir
CHOP oligodendrocituose sumažėjo, sumažėjo kaspazės-3 aktyvacija, sumažėjo ROS oksidacija ir
lipidų peroksidacijos, pagerėjo antioksidacinis pajėgumas ir sumažėjo IL-6/IL-1β kiekis.
Smegenų skenavimas patvirtino mažesnį hipokampo pažeidimą ir mažesnę ląstelių infiltraciją
imuninę sistemą, o tai rodo lėtesnį ligos progresavimą [56].
Ac-SDKP kepenų sveikatai (remiantis tyrimais apie
gyvūnai)
Cheminių medžiagų sukeltų kepenų randų susidarymo sulėtinimas
Ac-SDKP peptidas padeda apsaugoti kepenis nuo cheminės žalos reguliuodamas
pagrindinis genų kontrolės ir augimo kelio jungiklis. Wei ir kt. (2022) tyrė žiurkes, kurioms buvo pažeistas
anglies tetrachlorido sukeltas kepenų pažeidimas (CCl₄) ir nustatyta mažiau žvaigždinių ląstelių žūties -
pagrindinės randus formuojančios kepenų ląstelės. Fibrozė taip pat sumažėjo. Tyrimai
mechanistinis parodė, kad gydymas sumažino WTAP, fermento, kuris prideda žymenų m⁶A Į
RNR. Šis pokytis stabilizavo RNR Ptch1 ir pakoregavo "Hedgehog" kelio aktyvumą, pagrindinį
randų susidarymo veiksnys. Apskritai rezultatai rodo, kad
anti-fibrozinis poveikis per WTAP/m kelią⁶A/Ptch1, kuris reguliuoja Hedgehog signalizaciją [59].
H3. Apsauga nuo tulžies latakų obstrukcijos sukeltos fibrozės
Ac-SDKP taip pat apsaugo kepenis, kai dėl tulžies latakų užsikimšimo susidaro randai.
Zhang et al (2012) naudojo žiurkių tulžies latakų ligavimo (BDL) modelį ir
dvi savaites juos nuolat gydė. Palyginti su negydytais gyvūnais, tie, kurie
gavo peptido, buvo slopinamas TGF-β1 signalizavimas ir mažesni rodiklių, susijusių su TGF-β1, kiekiai.
aktyvuotos žvaigždinės ląstelės (α-SMA, FSP-1). Taip pat sumažėjo genų raiška
su kolagenu (Col I, Col III) ir apykaitos fermentais (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Kraujo žymenys
pagerėjo su kepenų funkcija susiję rodikliai, o ALT, AST, bilirubino ir protrombino laikas sumažėjo.
į normalų. Audinių preparatuose pastebėta mažiau putliųjų ląstelių, mažesnių
kolageno kaupimasis ir bendras fibrozės bei uždegimo sumažėjimas [60].
H3. Natūralios gynybos ir remonto signalų palaikymas
Padeda kepenims išlaikyti natūralų atsparumą ilgalaikės cheminės žalos metu.
Chen et al (2010) nustatė, kad nuolat veikiant CCl₄ Natūralus peptido kiekis ilgainiui sumažėjo
laikas. Infuzijos būdu (800 µg/kg per dieną aštuonias savaites) išlaikė
bazinę reikšmę ir sumažinti kepenų pažeidimą, uždegimą ir fibrozę. Kepenų fermentų kiekis
kraujyje sumažėjo, sumažėjo uždegiminių ląstelių skaičius CD45⁺, o kolageno ir α-SMA sankaupos sumažėjo. Pro-fibroziniai signalai, tokie kaip TGF-β1 ir fosfo-
Smad2/3, sumažėjo, o su atstatymu susijusių signalų, BMP-7 ir fosfo-Smad1/5/8, sumažėjo,
padidėjo. Atliekant ląstelių tyrimus, jis tiesiogiai blokavo žvaigždinių ląstelių aktyvaciją,
patvirtinantis anti-fibrozinį poveikį ląsteliniu lygmeniu [61].
H2. Ac-SDKP odos ir audinių atstatymui (remiantis tyrimais su
gyvūnai) H3. Hidrogeliniai odos klijai, skirti pagreitinti gijimą ir
randų mažinimas
Specialūs celiuliozės pagrindu pagaminti odos klijai (Dopa-OCMC-PAA, palyginti su OCMC-PAA) buvo
suformuluoti taip, kad būtų galima nešti ir išleisti Ac-SDKP. Abi versijos pasižymėjo geru brinkimo profiliu ir
skilimo, didelio mechaninio atsparumo ir saugaus naudojimo su ląstelėmis, tačiau geriausias
rezultatai pasiekti naudojant Dopa-OCMC-PAA. Pelėms su kepenų kraujavimu šie klijai greičiau sustabdė kraujavimą
kraujavimas. Atliekant fibroblastų tyrimus, nustatytas padidėjęs fermentų, atsakingų už pertvarkymą, kiekis.
(MMP-1 ir MMP-3), o kolageno genų aktyvumas sumažėja. Triušių, kurių
Dopa-OCMC-PAA kartu su peptidu sumažino randų balus, sumažino
ląstelių, pagerėjo kolageno struktūra ir vėl buvo nustatytas aukštesnis MMP-1/MMP-3 lygis, tačiau mažiau
kolageno genų aktyvumas. Apibendrinant galima teigti, kad šie rezultatai parodė geresnį žaizdų gijimą ir mažesnius randus [62].
H3. Vietinis naudojimas pagerina odos išlikimą ir atstatymą
Atliekant žiurkių odos lopų (pilvo ir nugaros) operacijas, Ac-SDKP injekcijos į
5 µg/kg dozė du kartus per dieną tris dienas padidino sveikos odos išgyvenamumą. Gyvasis plotas
padidėjo nuo 50,9 ± 19,3% iki 66,4 ± 7,5%, o pilvo atvartų - nuo 53,4 ± 4,2% iki 74,7 ± 4,2%.
6.6%, skirtas nugarinėms atlapoms. UVB spindulių pažeistam odos audiniui
vietinio poveikio priemonės pagerino išgyvenamumą. Vietinis naudojimas taip pat pagreitino augimą
nauja oda, padidėjęs keratino 14 (odą formuojančių ląstelių žymeklio) ir padidėjęs
fibronektino, o tai rodo jo vaidmenį kraujagyslių vystymuisi ir atstatymui [63].
H3. Kraujo formavimosi apsauga chemoterapijos metu
Pelėms, gaunančioms chemoterapinį vaistą doksorubiciną, skiriant 2,4 % Ac-SDKP dozę.
µg per parą (nuolat arba dalimis), pradedant 48 valandas prieš gydymą, sumažino
mirtingumą ir apsaugojo kamienines ląsteles, atsakingas už kraujo formavimąsi (LTRC, CFU-S, HPP-CFC ir HPP-CFC).
CFU-GM). Pridėjus G-CSF, CFU-GM atsistatymas dar labiau paspartėjo. Labai svarbus buvo laikas
vartojimas - siekiant apsaugoti nuo trumpalaikio kaulų čiulpų pažeidimo ir ilgalaikio ląstelių praradimo.
kamienines ląsteles, būtina pradėti vartoti prieš chemoterapiją [64].
H3. Stipresnis antifibrozinis aktyvumas dėl patobulintų analogų ir inhibitorių derinių
ACEAtliekant eksperimentus su plaučių fibroblastais, AKF atspari Ac-SDKP forma sumažino signalus
randus (TGF-β/Smad3) ir kolageno kaupimąsi geriau nei natūrali forma. Sutrumpinta ištrauka
(Ac-DKP) turėjo tik silpną poveikį ir buvo lėtai skaidomas AKF. Kartu su inhibitoriais
ACE peptidas slopino hidroksiproliną (kolageno žymenį) labiau nei vienas, pasižymintis stipresniu
veikimas ir klinikinis potencialas. Dozėmis nuo nuo 10-⁶ iki 10-¹⁷ M Tiek timozinas-β4 (Tβ4), tiek peptidas
sumažinti putliųjų ląstelių augimą (geriausia, jei dozė 10-¹⁴ M ) ir sukėlė ypatingų pokyčių
Branduolinis, susijęs su ląstelių ciklo sustabdymu. Koncentracijos 10-⁸ M Jie taip pat sukėlė
cheminių medžiagų išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių (degranuliaciją), o peptidas
stipresnio poveikio (~89%) nei Tβ4 (~57%). Kiti Tβ4 fragmentai neturėjo jokio poveikio, o tai
rodo, kad šis poveikis buvo būdingas tik nepažeistam Tβ4 ir peptidui [65, 66].
H2. Ac-SDKP dozė
Ikiklinikiniuose tyrimuose Ac-SDKP dažniausiai leidžiamas po oda per minipumpą į
maždaug 0,8 mg/kg per parą, kad sumažintų fibrozę ir uždegimą širdyje/kraujagyslėje ir
inkstai. Atliekant tyrimus su pelėmis po miokardo infarkto, kartais naudojama 1,6 mg/kg per parą dozė.
užtikrinti ankstyvą apsaugą. Smegenyse ir (arba) neuronuose trumpais ciklais, prasidedančiais per kelias
praėjus kelioms valandoms po sužeidimo, paprastai vartojama maždaug 0,8 mg/kg per parą dozė 3-7 dienas. Tyrimų metu
Įprastai ląstelės iš anksto apdorojamos maždaug 10 nM doze. Kepenų protokoluose
lėtinės traumos metu antifibrotikų dažnai skiriama maždaug 0,8 mg/kg per parą dozė. W
Bleomicino modelio plaučiuose buvo naudojama 0,6 mg/kg intraperitoninė dozė, dozės kartojamos,
pradedant nuo 0 arba 7 dienos.
5 µg/kg vienai injekcijai du kartus per dieną 3 dienas arba hidrogelių, kurių sudėtyje yra peptidų
vietiniam išleidimui. Hematologijoje ir kaulų čiulpų priežiūroje naudojamos labai mažos dozės
mikrogramų, pavyzdžiui, 2,4 µg per dieną pelėms prieš chemoterapiją ir trumpalaikis gydymas µg/kg per dieną pelėms.
ankstyvieji klinikiniai tyrimai.Nuorodos
1. Wang, W., Jia, W. ir Zhang, C. (2022). Tβ4-POP-Ac-SDKP ašies vaidmuo organų fibrozei. Tarptautinis molekulinių mokslų žurnalas, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP mažina mirtingumą ir širdies plyšimo riziką po ūminio miokardo infarkto. PLoS Vienas, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. ir Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP pakeičia žiurkių, sergančių inkstų kraujagyslių hipertenzija, širdies fibrozę. Hipertenzija, 42(6), 1164- 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. ir Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP keičia žiurkių, sergančių širdies nepakankamumu po miokardo infarkto, uždegimą ir fibrozę. Hipertenzija, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. ir Rhaleb, N. E. (2004). Ac-SDKP ir angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimo antifibrozinis poveikis hipertenzijai. Hipertenzijos žurnalas, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. ir Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis DNR ir kolageno sintezei žiurkių širdies fibroblastuose. Hipertenzija, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. ir Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas užkerta kelią širdies remodeliacijai ir disfunkcijai, kurią sukelia žinduolių adheziją ir (arba) augimą reguliuojantis lektinas galectinas-3. Amerikos žurnalas Fiziologija - širdies ir kraujotakos fiziologija, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. ir Carretero, O. A. (2001). Ilgalaikis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis kairiojo skilvelio kolageno nusėdimui žiurkėms, sergančioms hipertenzija, kurią sukėlė dviejų inkstų pažeidimas ir vieno iš jų užspaudimas. Cirkuliacija, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Timozino beta4 ir jo N-acetil-seril- aspartil- lizil-prolino (Ac-SDKP) darinio terapinis potencialas gydant širdį po miokardo infarkto. American journal of cardiovascular drugs : vaistai, prietaisai ir kitos intervencinės priemonės, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro slopina matrikso metaloproteinazės aktyvavimą interleukinu-1β širdies fibroblastuose. Pflügers Archiv - European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. ir Carretero, O. A. (2012). Gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu apsaugo žiurkes nuo eksperimentinio autoimuninio miokardito. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas mažina širdies kolageno susisiekiojimą ir uždegimą angiotenzino II sukeltos hipertenzijos žiurkėms. Klinikiniai mokslai, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. ir Rhaleb, N. E. (2019). Gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu apsaugo pelių širdį nuo pernelyg didelio miokardo pažeidimo ir širdies nepakankamumo. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. ir Stella, A. (2009). Miokardo fibrozės prevencija naudojant N-acetil-seril-aspartil-lizil-proliną cukriniu diabetu sergančioms žiurkėms. Klinikiniai mokslai, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. ir Pokharel, S. (2018). Naujo Ac- SDKP peptido poveikis radiacijos sukeltam vainikinių kraujagyslių endotelio pažeidimui ir miokardo kraujotakai ramybės būsenoje. Kardioonkologija, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. ir Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP silpnina streso stimuliuojamą ER
kolageno gamybą širdies fibroblastuose, slopinant NF-κB raišką
per CHOP. Farmakologijos ribos, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. ir Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP slopina TNF-α sukeltą ICAM-1 raišką endotelio ląstelėse
slopinant IκB kinazę ir NF-κB aktyvaciją. American Journal of Physiology-Heart and
Kraujotakos fiziologija, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. ir Carretero, O. A. (2008).
Aortos fibrozės prevencija naudojant N-acetil-seril-aspartil-lizil-proliną sergant hipertenzija
sukeltas angiotenzino II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. ir Pokharel, S. (2018). Ac-SDKP mažasis peptidas slopina radiacijos sukeltą kardiomiopatiją. Cirkuliacija: širdies nepakankamumas, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. ir
Vancheri, C. (2015). Timozino β4 ir jo N-galinio fragmento Ac-SDKP poveikis žmogaus fibroblastams.
TGF-β apdorotuose plaučiuose ir pelių bleomicino sukeltos plaučių fibrozės modelyje.
Biologinės terapijos ekspertų nuomonė, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. ir Yang, F. (2023). Ac-SDKP skatina KIF3A tarpininkaujamą β-katenino slopinimą
per ciliarinį mechanizmą sumažinti silicio dioksido sukeltą transformaciją
epitelinis-miofibroblastinis. Biomedicina ir farmakoterapija, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. ir Athari, S. S. (2022). Imunomoduliacinis N-acetil-
seril-aspartil-prolino ir vazoaktyvaus žarnyno peptido poveikį lėtinės obstrukcinės ligos patofiziologijai.
plaučių ligos. Fundamentalioji ir klinikinė farmakologija, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. ir Xu, H. (2020).
Naujo peptido Ac-SDK (biotino) prolino, galinčio sukelti poveikį, sintezė ir identifikavimas
anti-fibrozinis poveikis žiurkėms, sergančioms silikoze. Vaistų projektavimas, kūrimas ir terapija, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Prevencinis ir terapinis N-galinio fragmento poveikis
Timozinas β4 Ac-SDKP bleomicino sukeltos plaučių fibrozės modelyje. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. ir Deng, H. J. (2022). Reguliacinis poveikis Ac-
SDKP poveikis fosforilinto šiluminio šoko baltymo 27/SNAI1 fosforilinimo būdui žiurkėms, sergančioms silikoze. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. ir Deng, H. J. (2023). Metaanalizė
Plaučių fibrozės slopinimas Ac-SDKP gyvūnų modeliuose. Zhonghua Lao Dong Wei
S h e n g Zhi Ye B i n g Za Z h i , 41 m. ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. ir Wu, K.-F. (2009). [Antifibroziniai
N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino veikimas reguliuojant transformuojančio augimo faktoriaus raišką
beta augimo ir jungiamojo audinio augimo faktorių žiurkėms, sergančioms silikoze]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. ir Li, Q. (2008). [Antifibrozinis N-acetil-seril-aspartil-lizil-
prolinas žiurkių, sergančių silikoze, plaučiuose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. ir Xu, H. (2021). Ac-SDKP silpnina makrofagų aktyvaciją
plaučių ir kaulų osteoklastus silicio dioksido veikiamose žiurkėse, slopinant
TLR4 ir RANKL signalizavimo keliai. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. ir Wang, R. (2012).
Naujas anti-fibrozinis Ac-SDKP taikinys: plaučių miofibroblastų diferenciacijos slopinimas
žiurkės, sergančios silikoze. PLoS Vienas, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. ir Yang, F. (2016). Acetilintas α-tubulinas, reguliuojamas N-acetil-seril-aspartil-lizil-
prolinas (Ac-SDKP) turi antifibrozinį poveikį žiurkių plaučių fibrozei, sukeltai
silicio dioksidas. Mokslinės ataskaitos, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. ir Yang, F. (2016). Apsauginis poveikis Ac-
SDKP poveikis folikulinio epitelio ląstelėms per EMT slopinimą
TGF-β1/ROCK1 poveikis žiurkių silikozei. Toksikologija ir taikomoji farmakologija, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. ir Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas (Ac-SDKP) palengvina silikotinę fibrozę
slopindamas II tipo alveolinių epitelio ląstelių apoptozę
endoplazminio tinklo stresą. Toksikologija ir taikomoji farmakologija, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. ir Carretero, O. A. (2017). N-acetil-seril-asparil-lizil-prolino poveikis kraujospūdžiui,
inkstų pažeidimas ir mirtingumas sergant sistemine raudonąja vilklige. Fiziologiniai pranešimai, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. ir
Carretero, O. A. (2015). Apsauginis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis žiurkių inkstams
Dahl jautrus druskai. Hipertenzija, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HIPERTENZIJAAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas: apsaugos mechanizmai.
Inkstai pelės sisteminės raudonosios vilkligės modelyje. American Journal of Physiology-Renal
Fiziologija, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. ir Carretero, O. A. (2011). Apsauginis N-acetil-Ser- poveikis.
Asp-Lys-Pro deoksikortikosterono acetato ir druskos sukeltos hipertenzijos pelių inkstuose.
Hipertenzijos žurnalas, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. ir Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas apsaugo nuo
Diabetinių db/db pelių inkstų nepakankamumas ir mezanginio matrikso proliferacija. Diabetas, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. ir Stella, A. (2013). Antifibrozinis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis
žiurkių, sergančių cukriniu diabetu, inkstus. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. ir Hu, B. (2022). Biomimetinis hidrogelis su
Dvigubas tinklas palengvina inkstų fibrozę ir skatina inkstų regeneraciją. Medžiagų žurnalas
Chemija B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. ir Fogo, A. B. (2013). Timozinas β4 ir jo produktas
skilimo, Ac-SDKP, yra nauji inkstų fibrozės atstatymo veiksniai. "Kidney International",
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. ir Xie, R. (2010). N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolinas palengvina
Žiurkių inkstų uždegimas ir tubulointersticinė fibrozė. Tarptautinis molekulinis žurnalas
Medicina, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. ir Carretero, O. A. (2010). N-acetil-
seril-aspartil-lizil-prolinas mažina hipertenzija sergančių žiurkių inkstų pažeidimus ir disfunkciją
Arterinė hipertenzija ir sumažėjusi inkstų masė: Hipertenzijos tyrimų taryba. Hipertenzija
arterijų, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. ir Rhaleb, N. E. (2001). Antifibroziniai
N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolino poveikis širdžiai ir inkstams žiurkėms, sergančioms hipertenzija
aldosterono ir druskos. Hipertenzija, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. ir Inomata,
N. (2006). N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolinas mažina inkstų disfunkcijos ir fibrozės progresavimą
WKY žiurkėms, kurioms diagnozuotas glomerulonefritas. Amerikos draugijos žurnalas
Nefrologija, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
ir Koya, D. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas slopina su diabetu susijusią inkstų fibrozę ir endotelio-mezenchiminį perėjimą. "BioMed Research
Tarptautinis, 2014 m., 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. ir Koya, D. (2020). Metabolinis perprogramavimas
naudojant N-acetil-seril-aspartil-lizil-proliną apsaugo nuo diabetinės inkstų ligos. Britų žurnalas
farmakologijos, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M. ir kiti (1992). [Seraspenidas (acetilSDKP): Klinikinės fazės tyrimas
I-II apie hematopoetinį inhibitorių, apsaugantį nuo araciklino monochemoterapijos toksiškumo
ir ifosfamido]. Klinikinis tyrimas C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Atsitiktinių imčių placebo tyrimas
Kaulų čiulpų apsauga goralatidu pacientams, sergantiems plokščialąsteline viršutinės dalies karcinoma
kvėpavimo takų ir virškinimo trakto arba stemplės, gydomų karboplatinos ir
fluorouracilas]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. ir
Koya, D. (2016). Geriamas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas gerina inkstų ligas
pelėms, sergančioms 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu, taikant terapinį režimą. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. ir Yang, N. (2012). Ac-
SDKP silpnina vilkligės nefrito progresavimą MRL/lpr pelėms. Tarptautinis
Imunofarmakologija, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. ir Carretero,
O. A. (2018). Apsauginis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino (Ac-SDKP) poveikis nutukusių žiurkių inkstams
daug druskos turinčios dietos. Amerikos hipertenzijos žurnalas, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Ac-SDKP peptido neuroprotekcinis poveikis ląstelėms
SH-SY5Y ir žiurkių Parkinsono ligos modelį nuo oksidacinio streso sukelto
dėl 6-OHDA ir ER streso. Neuropeptidai, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. ir Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptidas pagerina
Funkcijų atkūrimas po nugaros smegenų sužalojimo ikiklinikiniame modelyje. Neuropeptidai, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. ir Xiong, Y. (2017). Gydymas
žiurkių smegenų trauminis sužalojimas naudojant N-acetil-seril-aspartil-lizil-proliną. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. ir Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP sušvelnina progresavimą
eksperimentinį autoimuninį encefalomielitą slopinant ER stresą
ir oksidacinį stresą C57BL/6 pelių hipokampe. Smegenų tyrimų biuletenis, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. ir Zhang, Z. G. (2014).
Kombinuotas gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu ir audinių plazminogeno aktyvatoriumi
užtikrina stiprią neuroprotekciją žiurkėms po insulto. Insultas, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. ir Ryu, J.
H. (2015). Timozino β4 peptido fragmentas didina neurogenezę hipokampe ir palengvina atmintį.
erdvinis. Neuromokslai, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. ir Liu, Z. (2022). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas (AcSDKP).
mažina kepenų fibrozę per WTAP/m6A/Ptch1 ašį per Hedgehog kelią. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. ir Zhang, Y. (2012).
Antifibrozinis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis kepenų fibrozei
sukeltas žiurkių tulžies latakų ligavimas. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. ir Li, D. G. (2010). AcSDKP bazinio lygio išsaugojimas palengvina fibrozę
Žiurkių kepenys, sukeltos anglies tetrachlorido. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. ir
Brouki Milan, P. (2025). Celiuliozės pagrindo lipnusis hidrogelis, kurio sudėtyje yra N-acetil-seril- peptido.
aspartil-lizil-prolinas, kad pagreitintų žaizdų gijimą ir užkirstų kelią randų susidarymui
In vivo sužeistos triušio ausies modelis. Tarptautinis biologinių makromolekulių žurnalas, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. ir Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptidas acetil-
serinas-asparaginil-lizoprolinas pagerina odos lopinėlio išgyvenamumą ir pagreitina žaizdų gijimą.
Žaizdų taisymas ir regeneracija, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. ir Carde,
P. (1998). Tetrapeptidas acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (goralatidas) apsaugo nuo toksiškumo, kurį sukelia
doksorubicinu: geresnis pelių išgyvenamumas ir kaulų čiulpų kamieninių ląstelių apsauga
kaulų ir progenitorinių ląstelių. Kraujas, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. ir Sturrock, E. (2021). Anti-fibrozinio potencialo tyrimas
peptidai su N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino seka. Klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai
Farmakologija ir fiziologija, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. ir Huff, T. F. (2004). Thymosin beta
4 ir jo N-galinis tetrapeptidas AcSDKP slopina proliferaciją ir sukelia displaziją,
neapoptozinių branduolių ir putliųjų ląstelių degranuliacijos. Chemija ir biologinė įvairovė, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/