Az Ac-SDKP (N-acetilszeril-aszpartil-lizilprolin) egy nagyon kis fehérjefragment, amely egy másik, timozin-béta-4 nevű természetes fehérjéből származik. A szervezetben speciális enzimek vágják a timozin-béta-4-et kisebb darabokra, és ennek a folyamatnak az egyik eredménye az Ac-SDKP [1]. Ez a kis molekula azért fontos, mert segít megvédeni a szerveket a hegesedéstől (fibrosistól), amely akkor következik be, amikor sérülés vagy betegség után túl sok merev szövet halmozódik fel. A probléma az, hogy az Ac-SDKP nem marad sokáig a szervezetben – az ACE (angiotenzin-konvertáló enzim) nevű enzim gyorsan lebontja. Érdekes módon az ACE-blokkoló gyógyszerek (mint például bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek) akár ötszörösére is növelhetik az Ac-SDKP szintjét, erősítve annak védő hatását [1].
Kezdetben a tudósok úgy gondolták, hogy az Ac-SDKP fő szerepe az, hogy megakadályozza a vér őssejtjeinek túl gyors növekedését. Újabb vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy nagyobb szerepe a szövetek gyógyulásában és védelmében van. Segít megállítani a hegszövet túlzott elszaporodását olyan szervekben, mint a szív, a tüdő, a máj és a vesék. Például csökkenti bizonyos jelek aktivitását, amelyek hatására a sejtek túl sok kollagént (a hegek fő fehérjéjét) termelnek, és megakadályozza, hogy a javító sejtek (fibroblasztok) hegképző sejtekké alakuljanak. A vesebetegségek esetében az Ac-SDKP valóban ígéretesnek tűnik. Nemcsak a vesék jobb működését segíti, hanem a hegesedést is csökkenti azáltal, hogy megakadályozza a túl sok immunsejt bejutását, és enyhíti azokat a károsító folyamatokat, amelyek általában súlyosbítják a károsodást. Röviden, az Ac-SDKP természetes „hegesedésellenes” és „szövetvédő” molekulaként működik a szervezetben. Elősegíti a gyógyulást, csökkenti a gyulladást, és hasznos lehet olyan betegségek kezelésében, amelyekben a hegesedés és a szövetkárosodás fontos szerepet játszik.
Az Ac-SDKP védi a szívet (állatkísérletek alapján)
Kilka badań naukowych opisało potencjał Ac-SDKP w zakresie zdrowia serca zarówno w nagłych przypadkach, jak i w przypadku długotrwałych problemów. W mysim modelu zawału serca Nakagawa i wsp. podawali Ac-SDKP w dawce 1,6 mg/kg/dobę za pomocą niewielkiej pompy podskórnej i stwierdzili wyraźne korzyści: rozdarcia ściany serca (pęknięcia serca) spadły z 51,0%do 27,3%, a śmiertelność spadła z 56,9% do 31,8% . Peptyd wydawał się działać poprzez uspokajanie komórek odpornościowych „pierwszej pomocy”, które mogą pogłębiać uszkodzenia (makrofagi M1), nie zmieniając jednocześnie pomocnych makrofagów naprawczych (M2) ani neutrofili. Spowolnił również działanie enzymu (MMP-9), który rozkłada tkankę serca po zawale, podczas gdy inny marker (MPO) nie uległ zmianie, co sugeruje ukierunkowane, celowe działanie [2].
A tartósan magas vérnyomás okozta szívhegesedés esetében Peng és munkatársai kimutatták, hogy az Ac-SDKP képes csökkenteni a meglévő hegszövetet, nem csak megelőzni azt. A magas vérnyomás jól ismert modelljében szenvedő patkányoknál az Ac-SDKP napi 400-800 µg/kg dózisban (szubkután) 8 héten keresztül történő adagolása dózisfüggő módon csökkentette a szívben lévő kollagén mennyiségét - a hegesedés fő jelét - (a magasabb dózis hatékonyabb volt). A vérnyomás önmagában nem csökkent, és az angiotenzin I-re és a bradikininre adott normál válaszreakciókat nem befolyásolta, tehát az előny nem kizárólag a vérnyomás csökkenésének volt köszönhető. Az Ac-SDKP vérszintje 2-5-szörösére emelkedett, és a szívben a legfontosabb „hegképző” jelek (TGF-β és CTGF) csökkentek, ami megerősíti a közvetlen hegesedésellenes hatást [3]. A szívinfarktus után a tartós duzzanat és hegesedés szívelégtelenséghez vezethet. Yang és munkatársai az Ac-SDKP-t mind korán (a károsodás megelőzésére), mind később (a károsodás visszafordítására) tesztelték. Mindkét esetben csökkent a szív teljes kollagéntartalma (például ~24 µg/mg-ról ~15 µg/mg-ra a prevenciós csoportban és ~23 µg/mg-ról ~14 µg/mg-ra a visszafordító csoportban). Az immunsejtek káros felhalmozódása is csökkent: a makrofágok mindkét csoportban kb. harmadával csökkentek, és ezzel párhuzamosan a TGF-β-pozitív sejtek is. Ezeket az előnyöket a vérnyomás csökkentése vagy a szív méretének csökkenése nélkül érték el, és a pumpálóerő sem javult jelentősen a profilaxiscsoportban. Mindazonáltal a hegesedés és a gyulladás folyamatos csökkenése a szív szerkezetének idővel bekövetkező javulására utal [4].
Az Ac-SDKP magyarázatot adhat az ACE-gátló gyógyszerekkel megfigyelt „további” szöveti előnyök egy részére is. Rasoul és munkatársai az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomás modelljét hasonlították össze kaptoprilt vagy Ac-SDKP-t (400-800 µg/kg/nap) kapó csoportokkal. Ez többszörösére emelte a vérszintet, és számos, az ACE-gátlókhoz hasonló védő tulajdonságot reprodukált: kevesebb sejtes hipertrófia a szívben, kevesebb makrofág és hízósejt, alacsonyabb TGF-β- és CTGF-szint, és kevesebb kollagén felhalmozódás. Fontos, hogy ezek az előnyök a vérnyomás csökkentése vagy a szív megvastagodásának csökkentése nélkül következtek be, ami a szívszövetre gyakorolt közvetett védőhatásra utal [5]. Az Ac-SDKP sejtszinten lassítja a hegképződést a szívben. Rhaleb és munkatársai laboratóriumban tenyésztett patkány szívtámasztó sejteken (fibroblasztok) tesztelték az Ac-SDKP nagyon alacsony dózisát (0,05-100 nmol/l), és két kulcsfontosságú hatást találtak: a sejtnövekedés (DNS-másolás) normális szintre csökkenését 1 nmol/l körül, és a kollagén (a fő „heg” fehérje) termelésének csökkenését az endotelin-1-re, egy erős hegképző jelre adott válaszként. Az alacsonyabb dózisok hatottak a legjobban a kollagénre; a nagyon magas dózisok kevésbé voltak hatékonyak. Úgy tűnt, hogy a peptid egy gyakori sejtes jelkapcsolót (p44/42 MAPK/ERK) csendesít, és egy ismert MAPK-blokkoló ugyanezt az előnyt biztosította. Egyszerűen fogalmazva, az Ac-SDKP arra utasítja a fibroblasztokat, hogy lassítsák mind a proliferációt, mind a túlzott hegképződést, feltehetően egy kulcsfontosságú növekedési útvonal aktivitásának csökkentésével [6].
Emellett védi a szívet a galektin-3 által okozott károsodástól. Liu és munkatársai felnőtt patkányokon végzett vizsgálataiban négy héten keresztül galektin-3-at (gyulladást és hegesedést kiváltó fehérje) adtak be, és több gyulladásos sejtet, vastagabb szívfalat, erősebb hegesedést az erek körül és az sejtek között, a TGF-β/Smad3 jelátvitel (hegesedést elősegítő út) magasabb szintjét, valamint gyengébb szivattyúzást észleltek echokardiográfiás vizsgálattal. Az Ac-SDKP (800 µg/kg/nap) hozzáadása a legtöbb ilyen változást megelőzte: csökkent a gyulladásos sejtek száma, a hegesedés és a szívfalak megvastagodása, valamint javult a szív működése. Az adatok arra utalnak, hogy a TGF-β/Smad3 „hegesedéskapcsolót” kikapcsolva és a gyulladást csökkentve védi a szívet [7].
Ezenkívül csökkenti a szívhegesedést tartós magas vérnyomás esetén anélkül, hogy magát a vérnyomást megváltoztatná. Patkányokon alkalmazva a klasszikus érmodellt (2 vese, 1 bilincs), Rhaleb és munkatársai Ac-SDKP-t (400 µg/ttkg/nap, bőr alá) adtak be. Bár a vérnyomás és a szívnagyobbodása továbbra is megemelkedett maradt, a peptidkezelés jelentősen csökkentette mind a gyulladásos, mind a szaporodó sejteket a szívizomban. Fontos, hogy normalizálta a kötőszöveti kollagén frakciót, 10,1%-ról a magasvérnyomásos patkányokon körülbelül 5,4%-ra csökkentve, ami szinte azonos szinten van a kontrollcsoport állataival (≈5,3% ). Röviden, csökkentette a káros szöveti változásokat, még akkor is, amikor a nyomásterhelés változatlan maradt, ami közvetlen szerepet sugall a szövetek gyógyulásában [8].
Ezenkívül a timozin-béta4-gyel kombinálva az Ac-SDKP elősegíti a szövetek regenerálódását szívinfarktus után. A Cavasin és munkatársai által végzett narratív áttekintés megállapította, hogy a timozin-béta4 elősegíti mind a sejtek migrációját, mind a túlélését. Származéka, az Ac-SDKP további előnyöket biztosít, mivel fibrózisellenes szerként hat magas vérnyomás esetén. Szívinfarktus-modellekben kimutatták, hogy az Ac-SDKP visszafordítja a hegképződés folyamatát és csökkenti a gyulladást. Angiogenezist is elősegített, mind in vivo, mind ex vivo vizsgálatokban. Továbbá az Ac-SDKP csökkentette a szívfal-repedés kockázatát egerekben, hangsúlyozva a kardiovaszkuláris rendszer helyreállításában rejlő terápiás potenciálját. Sok előny átfedést mutat, ami arra utal, hogy az Ac-SDKP átadja a timozin-béta4 gyógyító hatásának egy részét. A kutató azonban megjegyezte, hogy az eredmények megerősítéséhez embereken végzett vizsgálatokra van szükség a laboratóriumi és állatkutatások eredményeinek megerősítésére [9].
Ezenkívül az Ac-SDKP csökkenti az IL-1β által kiváltott szövetlebontó enzimek aktivitását. Rhaleb és munkatársai felnőtt patkány szív fibroblasztokban kimutatták, hogy az interleukin-1β (IL-1β), egy pro-inflammatorikus citokin, jelentősen megnövelte a mátrix metalloproteinázok (MMP-2, MMP-9 és MMP-13) expresszióját. Ezek az enzimek lebontják az extracelluláris mátrix komponenseit és hozzájárulnak a káros remodellinghez. Az Ac-SDKP nem változtatta meg az MMP-k bazális expresszióját. Erősen gátolta azonban ezen enzimek szintjének IL-1β által kiváltott növekedését. Ugyanakkor az Ac-SDKP növelte a metalloproteinázok szöveti inhibitorainak (TIMP-1 és TIMP-2), az MMP-aktivitás természetes inhibitorainak expresszióját. Ez segített a mátrixforgalom egyensúlyának helyreállításában. Az Ac-SDKP csökkentette a gyulladást és a proliferációt irányító két fő jelátviteli útvonal aktiválódását is: NF-κB és ERK/MAPK. Érdekes módon az IL-1β stimuláció nem növelte a kollagéntermelést ebben a modellben. Az Ac-SDKP szintén nem volt hatással a kollagénszintézisre. Ez arra utal, hogy védő szerepe inkább a szöveti remodelling szelektív kiegyensúlyozásának köszönhető, mintsem a kollagéntermelés általános változásának. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Ac-SDKP a mátrixszabályozás újbóli kiegyensúlyozásával védheti a szívizmot a patológiás remodellingtől [10].
Az Ac-SDKP véd az autoimmun szívkárosodás ellen patkányokban. A T-sejtek által kiváltott szívizomgyulladás modelljében Nakagawa és munkatársai immunizált Lewis-patkányokat kezeltek Ac-SDKP-vel, és megfigyelték a szívműködés megőrzését, mind a szisztolés, mind a diasztolés funkciót. A kezelés csökkentette a szív megnagyobbodását, csökkentette a hegképződést és megőrizte a szívizom egészségesebb szerkezetét. A szövettani elemzés kimutatta az infiltráló immunsejtek, köztük a makrofágok, dendritikus sejtek és T-limfociták alacsonyabb számát. Ezzel párhuzamosan a kulcsfontosságú gyulladásos mediátorok, köztük a citokinek (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), kemokinek (CINC-1, IP-10), adhéziós molekulák (ICAM-1, L-szelektin) és mátrix metalloproteinázok szintje jelentősen csökkent. Érdekes módon az Ac-SDKP nem változtatta meg a myosin-specifikus autoantitestek vagy az antigén-specifikus T-sejtválaszok szintjét. Ez arra utal, hogy kardioprotektív hatása elsősorban az immunsejtek toborzásának csökkenésének és a gyulladásos mediátorok gátlásának köszönhető, nem pedig az autoantitest-termelés vagy a T-sejt-aktiváció változásának [11].
Az Ac-SDKP csökkenti az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban a gyulladást és a kollagén keresztkötésének képződését. González és mtsai három héten keresztül angiotenzint adtak patkányoknak, egy külön csoportot pedig Ac-SDKP-vel kezeltek. A vérnyomás és a szív hipertrófia mindkét csoportban emelkedett maradt, de az Ac-SDKP megelőzte mind a teljes, mind a keresztkötött kollagén mennyiségének növekedését. Ez a védő hatás a liziloxidáz (LOX) mRNS és az LOXL1 fehérje gátlásának volt köszönhető, amelyek a kollagén keresztkötéséért és a hegszövetek merevedéséért felelős enzimek.
Ezenkívül az Ac-SDKP csökkentette a TGF-β expresszióját, gátolta az NF-κB aktiválódását és korlátozta a limfociták beszűrődését. T CD4⁺ i CD8⁺ és makrofágok CD68⁺ a szív szöveteihez. Fontos, hogy a sejtek beáramlása T CD4⁺ korrelált a LOXL1 expressziójával, ami az immunsejtek aktivitása és a fibrózis közötti mechanisztikus kapcsolatra utal. Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy az Ac-SDKP a vérnyomásra gyakorolt hatásától függetlenül erős antifibrotikus és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki [ 12], továbbá egerekben a korai és a késői stádiumban is védi a szívet a miokardiális infarktus után. Peng és munkatársai Ac-SDKP-t (1,6 mg/kg/nap) adtak C57BL/6J egereknek szívinfarktus után. Az első héten a kezelés csökkentette a végzetes falrepedések számát, csökkentette az ICAM-1 szintjét, csökkentette a makrofágok beáramlását és a zselatin emésztési aktivitását, gátolta a p53-at és csökkentette a szívizomsejtek pusztulását; ugyanakkor a sérülés szélén a kis erek száma megnőtt, ami jobb új érnövekedésre utal. Az ötödik héten a szívek kevesebb interstitialis kollagént, megőrzött szerkezetet, alacsonyabb endoplazmatikus retikulum stressz (CHOP) szintet és fenntartott SERCA2-t (a kalcium-anyagcsere szempontjából kulcsfontosságú), valamint összességében jobb működést mutattak. Röviden, csökkenti a korai károsodást és elősegíti az egészségesebb hosszú távú remodellinget [13].
Egy másik tanulmányban az Ac-SDKP csökkentette a szív fibrózisát és javította a diasztolét diabetikus kardiomiopátiában. A Castoldi és munkatársai által végzett vizsgálatban patkányokban cukorbetegséget idéztek elő, majd két hónappal később, nyolcadik héten kezdve Ac-SDKP-t adtak nekik (1 mg/kg/nap minipumpával). A cukorbeteg patkányoknál magas vércukorszint, kifejezett interstitiális és pericoronáris fibrózis, valamint magasabb TGF-β1 és foszfo-Smad2/3 szint volt kimutatható a szívben. Az Ac-SDKP mindkét típusú fibrózist csökkentette, és gátolta a TGF-β/Smad jelátvitelt, még az ACE-gátló ramipril-t kapó állatokban is. A szív ultrahangos vizsgálata kimutatta, hogy a cukorbetegség károsította a szisztolét és a diasztolét; az inzulin és a ramipril mindkét funkciót helyreállította, míg az Ac-SDKP részlegesen javította a diasztolét (diasztolés funkciót). Ezek az adatok alátámasztják a fibrózis elleni előnyöket és a funkció mérsékelt javulását ebben a modellben [14].
Ezenkívül védi a koszorúereket a sugárzási sérülésektől és fenntartja a véráramlást. Sharma és mtsai egy patkánymodellben mellkasát sugárzásnak vetve 18 héten keresztül szubkután Ac-SDKP-t adtak be. A sugárzás csökkentette az alapjárati véráramlást, elpusztította az endothel sejteket, növelte a koszorúerek fibrózisát és megzavarta a szoros kapcsolati fehérjék (klavudin-1, JAM-2) működését. Ez normalizálta a véráramlást, fenntartotta az endothel sejteket, csökkentette a fibrózist és helyreállította a szoros kapcsolatokat. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy az Ac-SDKP bejut az endothel sejtekbe és csökkenti a sugárzás által kiváltott reaktív oxigénfajták szintjét; élő állatokban a jelölt peptid órákon belül felhalmozódott az endothel sejtekben. Ezek az eredmények a sugárzást követően az erek védelmét, csökkent csontozást és jobb mikroviasztót jeleznek [15].
Ezenkívül csökkenti a stressz okozta hegképződést a szív támogató sejtjeiben. Humán szív fibroblasztokban a sejteket Ac-SDKP-val (10 nM) előkezelték, majd tunikamicinnel (0,25 µg/ml) kezelték, amely a sejtgyárban (endoplazmatikus retikulum) „fehérje stresszt” indukál. Az Ac-SDKP segített megállítani, hogy a stresszes sejtek túl sok kollagént termeljenek. Úgy működött, hogy megnyugtatta a sejtek stresszre adott válaszát, csökkentette a CHOP nevű stresszfehérje aktivitását, és csökkentette az NF-κB nevű gyulladásos kapcsoló aktivitását. Emellett csökkentette a gyulladást kiváltó jel, az IL-6 szintjét is. Amikor a CHOP-ot genetikailag csökkentették, az továbbra is csökkentette az NF-κB és az I. típusú kollagén aktivitását mind fehérje-, mind mRNS-szinten, ami ugyanazt az útvonalat igazolta [16]. Egyszerűen fogalmazva: stresszhelyzetben ez segít a sejteknek elkerülni a hegfehérje túlzott termelését. emellett csökkenti a TNF-α által kiváltott érfalgyulladást. Humán koszorúér-endotélsejtekben a TNF-α stimuláció az ICAM-1 expressziójának jelentős növekedését idézte elő. Ez az adhéziós molekula kulcsszerepet játszik a leukociták érfelszíni adhéziójának elősegítésében. Az Ac-SDKP-val történő előkezelés dózisfüggő módon jelentősen csökkentette az ICAM-1 szintjét. A mechanisztikus elemzés kimutatta, hogy ezt a hatást az IKK → IκB → NF-κB jelátviteli kaszkád gátlása közvetítette, amely kulcsfontosságú a gyulladásos génexpresszió aktiválásában. Érdekes módon két másik jelátviteli útvonal, a p38 MAPK és az ERK nem változott, ami azt jelzi, hogy az Ac-SDKP szelektíven az NF-κB útvonallal lép kölcsönhatásba, hogy gyulladáscsökkentő hatást fejtsen ki az endotélsejtekben [17].
Az Ac-SDKP segít megnyugtatni az erek bélését és csökkenti annak „ragacsosságát” gyulladás esetén. Emellett megakadályozza a nagy artériák hegesedését az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban, még az általános vérnyomáscsökkentés nélkül is. Az angiotenzin II-vel kezelt patkányoknál az Ac-SDKP csökkentette a kollagén felhalmozódását az aortában, és korlátozta a hegesedést okozó jeleket (I-es és III-as típusú kollagén mRNS). Csökkentette továbbá a protein kináz C hiperaktivitását, az oxidatív stresszt, az ICAM-1-et, valamint a makrofágok behatolását az érfalba. A fibrózist jelző jelek csökkentek (kevesebb TGF-β1 és Smad2 aktivitás), míg az út természetes gátlója (Smad7) nőtt. A vérnyomás és az aorta vastagsága magas maradt, tehát ezek az érfalra gyakorolt előnyök közvetlen szöveti hatásokból adódtak, nem pedig a vérnyomás változásából [18].
Az Ac-SDKP védi a szívet a sugárzás okozta károsodástól is. Célzott mellkasi sugárzásban részesült patkányoknál 18 hétig tartó Ac-SDKP-kezelés megőrizte a szívműködést, csökkentette az extracelluláris mátrix felhalmozódását és a fibrózist, mérsékelte a makrofágok beáramlását és csökkentette a szívsejtek pusztulását. A Mac-2 (galektin-3), a fibrózisért felelős makrofág fehérje szintje és felszabadulása is csökkent. Az Ac-SDKP a makrofágok belsejében, a sejtmag közelében volt megfigyelhető, és megakadályozta a Mac-2 sugárzás által kiváltott felszabadulását; amikor a fibroblasztokból hiányzott a Mac-2, a sugárzás sokkal gyengébb hegesedési jeleket okozott [19]. A gyulladás és a hegképződés csökkentésével hozzájárul a besugárzás után az egészségesebb érrendszer és szívszövet fenntartásához.
Ac-SDKP a tüdő egészségéért (állatkísérletek alapján)
Az Ac-SDKP erősebb hegellenes hatást mutat, mint a timozin-β4 tüdőmodellekben. Először is, idiopathiás tüdőfibrózisban (IPF) szenvedő emberektől származó tüdősejtekkel végzett in vitro vizsgálatok során gátolta a túlzott sejtnövekedést, és csökkentette a TGF-β által kiváltott két fibrózis jelzőt: az α-SMA-t és a kollagént. Ezzel szemben az egerekben, amelyeknek beadnak
bleomicint a tüdőkárosodás kiváltására, a timozin-b4 segített a korai szakaszban (7. nap)
a gyulladás és a korai hegesedés csökkentésével, de nem állította meg a fibrózist
későbbi szakaszokban (14–21. nap). Ezek a felfedezések arra utalnak, hogy az Ac-SDKP blokkolja az alapvető lépéseket
hegesedés a sejtekben, és stabilabb, tartósabb előnyöket biztosíthat
mint prekursorogénje, a timozin-β4 [20]. Emellett gátolja a tüdőhegesedést
szilikát-asszociált a KIF3A helyreállításával és a β-catenin jelzésének kikapcsolásával. Pontosabban, szilikózis esetén a KIF3A szintje alacsony volt a betegekből vett mintákban
a patkányok tüdejében. A KIF3A visszaállítása után a β-catenin aktivitása és annak további faktorai
Az MRTF-A és SRF serkentésének csökkenése, ezáltal lassítva az epitelialis-miofibroblasztus átalakulást
(EMyT) hegesedéssel kapcsolatosan. Következetesen növelte a KIF3A funkciót, és ennek eredményeként
csökkentette a β-katenin/MRTF-A/SRF jelátvitelét. Azonban a KIF3A eliminációja után az Ac-SDKP elvesztette ezeket
előnyeket, megerősítve, hogy a KIF3A elengedhetetlen az antifibrózisos hatásához [21].
Egy másik vizsgálatban az Ac-SDKP VIP-vel kombinálva enyhítette a COPD-t kiváltó elváltozásokat
cigarettázás egerekben. Csökkentette az oxidatív károsodást (alacsonyabb MDA-szint), hegesedést
(alacsonyabb hidroxiprolin szint) és a fibrózis fő okozója (alacsonyabb TGF-β szint).
Ezzel párhuzamosan csökkent a gyulladásos citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6) mennyisége, és javult a védelem
antioxidáns (magasabb SOD aktivitás). Megfelelően, a tüdőszövet mikroszkóp alatt mutatta
kevesebb gyulladás és kevesebb szerkezeti átépülés. Ezen anyagok kombinációja előnyökkel járt
antioxidáns, gyulladáscsökkentő és fibrózisgátló hatású a sérülés modelljében
dymem [22, 23]. Az Ac-SDKP jelentős eredményeket mutatott mind a megelőzésben, mind a kezelésben
bleomicin-indukált tüdőfibrózis. CD-1 egerekben Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) a 0. naptól kezdve
vagy A bleomicinával összefüggő túlélési arány a 7. napon javult és a testsúlycsökkenés csökkent. Ezenkívül a tüdő
kisebb duzzanatot és kevesebb invazív immunsejtet mutattak, egészségesebb
a szövet szerkezetét és kisebb fibrózist: mind a kollagén elszíneződése, mind a szintje csökkent
oldogó kollagén. Mechanikai szempontból csökkentek az IL-pro-fibrotikus jelek
17 i TGF-β, az α-SMA csökkent, ami kevesebb miofibroblasztot jelez. Fontos, hogy az előnyök
megjelentek mind korai (profilaktikus), mind késleltetett (terápiás) ütemezésben
Ezenkívül csökkenti a szilícium-dioxid által kiváltott tüdőfibrózist a P-HSP27/SNAI1 útvonalon keresztül. U
A patkányok szilikózisa előidézte a P-HSP27, SNAI1, α-SMA, valamint az I/III-as kollagének növekedését a tüdőszövetben.
Natomiast Ac-SDKP — podawany przed ekspozycją lub po wystąpieniu choroby — obniżył wszystkie te
markerek és mind a P-HSP27, mind az α-SMA pozitív sejtek számát csökkentette a képalkotásban. Mi
fontos, hogy egészséges kontroll egyéneknek való beadása nem változtatta meg a fehérjék expresszióját, ami arra utal, hogy az
A hatás szelektív a beteg tüdővel szemben [25].
Ezenkívül számos állatkísérletben erős hegesedésgátló hatást mutatott. Egy metaanalízisben
A 18 véletlenített vizsgálatot (428 állat, 2008–2021) magában foglaló eredmények azt mutatták, hogy az Ac-SDKP csökkentette
néhány fibrózisszorító jel a kezeletlen kontrollcsoportokhoz képest: α-SMA (SMD −2,44), I. típusú kollagén
(SMD −5,36), III típusú kollagén (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) és tüdőcsomók felülete
SMD
−1,80); minden P<0,001. Ezenkívül a hidroxi-prolin — a kollagén kémiai mutatója — szintén
jelentős változás [SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; P=0,000], ami összhangban van a forgásra gyakorolt hatással
kolagén. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Ac-SDKP következetesen lassítja a fibrózist a betegségmodellekben
tüdőhám [26]. Egy másik vizsgálatban csökkentette a TGF-β és a CTGF szintjét, gátolva a tüdőhegesedést, amely összefüggésben van
szilikonnal patkányoknál. A patkányok szilikont kaptak fibrózis kiváltása céljából, majd
profilaktikusan vagy terápiásan Ac-SDKP (800 µg/ttkg/nap). A kontrollcsoporthoz képest
szilikózis, a kezelt tüdőkben a TGF-β1 fehérje szintjének jelentős csökkenését figyelték meg (kb. 0,244 ±
0,016) és CTGF (akár ~0,241 ± 0,017), illetve az mRNA szint is csökkent, és a CTGF mRNA különösen alacsonyabb volt a modellcsoportokhoz képest (P<0,05). A csoportban
profilaktikus, mind a fehérje, mind az mRNS a TGF-β1 esetében jelentősen a 8 hetes szint alatt volt
szilikát tartalmú modellek (P<0,05). Végül a tüdő szövettana kisebb mértékű fibrózist igazolt [27]. Továbbá
gátolja a kollagén felhalmozódását és javítja a tüdő szerkezetét szilicium-expozíció esetén. Patkányoknak kitéve
a szilícium-dioxid hatáSát a Ac-SDKP-vel kapták vagy sérülés (kezelés) után, vagy 48 órával az expozíció előtt
(profilaxis). Kezelt csoportokban, a szilikózis modellekhez képest, a szilikózis csomók felülete
84,28%és 67,93%-ra, hidroxi-prolin 70,89%és 58,18% -ra, I-es típusú kollagén 71,08% és 58,13% -ra csökkent,
III típusú kollagén 80,13% és 70,70% (megfelelő időpontokban). A profilaktikus csoportokban,
a 8-hetes szilícium-dioxid modellhez képest a csomók 61,13%-ra csökkentek, a hidroxiprolin pedig
60,27%, az I-es és III-as típusú kollagén pedig 40,13%és 65,77% értékig. A HE és VG festés ennek megfelelően kimutatta
enyhébb fibrózis. Ez csökkentette a kollagéntartalmat és a látható hegeket is [28].
Ezenkívül védi a tüdőt és a csontokat a makrofág ösvények nyugtatásával expozíció esetén
szilika. Patkányokon és sejtmodelleken a szilika aktiválta a TLR4 és a RANKL receptort, ami
tüdőgyulladás és a csontok reszorpciója az osteoklasztok által. Ezzel szemben az Ac-SDKP kezelés gátolta a jelátvitelt
TLR4 és RANKL, védte a tüdő elasztinát, csökkentette a tüdőgyulladást és korlátozta az aktivációt
makrofágok. Ezzel párhuzamosan a csontokban az Ac-SDKP gátolta az oszteoklasztok differenciálódását és segített
fenntartani a csontsűrűséget és a mikroarchitektúrát. Ezek az eredmények kettős védelmet jeleznek: egészségesebb tüdőt és
stabilabb csontok szilíciumhoz köthető betegségekben [29]. Emellett csökkenti a hegesedést
tüdőben, gátolva a hegképző sejtek érését. A TGF-β1 általában serkenti a tüdő szupporter sejtjeit
(fibroblasztok) miofibroblasztokká való átalakulásához és további kollagén termeléséhez. Beadása után
Az Ac-SDKP a TGF-β1 szintje előtt az α-SMA és a kollagén szintje csökkent, míg a TGF-β1 és a receptorának szintje is
csökkentette. Ezután, szilícium-dioxid által kiváltott tüdőkárosodásban szenvedő patkányoknál az Ac-SDKP beadása előtt
a sugárzás csökkentette a TGF-β1 szintet, a RAS jelzést és az SRF aktivitást, valamint a sejtek számát
α-SMA-pozitív miofibroblasztok a tüdőcsomókban. Ennek eredményeképpen csökkent a felhalmozódás
kollagén, ami fibrózis elleni védelmet mutatott [30, 31]. Ezenkívül az Ac-SDKP védi a bélhártyát
tüdőhólyagocskák, megakadályozva a hámsejtek átalakulását olyan sejtekké, amelyek létrehozzák
hegek. Sérülési jelzések, például szilícium-dioxid és TGF-β1 hatására a markerek szintje csökken
hámsejtek (E-kadherin, SP-A), míg a szintes sejtek szintje nő
zwłóknienia (vimentin, α-SMA, kollagén I/III). Az Ac-SDKP-nek köszönhetően ez a káros változás visszafordult:
az epitheliális differenciálódás megmaradt, a fibrózis markerei csökkentek, és a TGF-β1/ROCK1 út
gyengült. Ennek következtében a tüdőhólyagok finom felszíne közelebb maradt a normálishoz, és
csökkentette a hegesedésre való hajlamot [32]. Ezenkívül enyhíti a „fehérjegyár” stresszét és a sejthalált
tüdőhólyagok sejtjeiben, ami viszont csökkenti a tüdő hegesedését. Amikor a szilíciumdioxid behatol,
A sejtek magas ER stressz jeleket mutatnak (GRP78, foszforilált PERK és eIF2α), CHOP és kaszpáz-
12, és sok sejt elpusztul. Az Ac-SDKP-nek köszönhetően – hasonlóan a 4-PBA ER stressz blokkolóhoz – ezek a markerek
A stressz csökkent, a sejthalálozás csökkent sejttenyésztésben és patkányokon, és a kollagén a tüdőben
csökkent. Összességében a PERK/eIF2α/CHOP és a kaszpáz-12 útvonal elcsendesítésével az Ac-
Az SDKP segít védeni az epitéliumréteget, és lassítja a fibrózis progresszióját [33].Ac-SDKP veseegészségért (állatkísérletek alapján)
Az Ac-SDKP védi a veséket lupusz esetén anélkül, hogy csökkentené a vérnyomást. Nakagawa et al. (2017)
kimutatták, hogy a lupusra hajlamos NZBWF1 egerekben a vese glomerulusai megmaradtak (kevesebb szklerózis)
vese vesecsoportok) és csökkentette az általános károsodást anélkül, hogy csökkentené a szisztolés
vérnyomás. Súlyos magas vérnyomás, fehérje a vizeletben és korai halál bekövetkezése
ez később következett be az Ac-SDKP alkalmazása esetén, de ezek a késések nem voltak statisztikailag szignifikánsak
[34]. Ez az anyag a sóstressz alatt is védi a veseműködést. Worou és mtsai (2015)
a Del kísérleteket végeztek, amelyekben sóérzékeny patkányokat vizsgáltak meg, amelyeket hat héten át 800 vagy 1600 mg dózisban kezeltek
µg/kg/nap. A sótartalmú étrend következtében a vérnyomás tovább emelkedett, de a vesék kevésbé mutattak
gyulladás, kevesebb fibrózis és egészségesebb szűrők. Csak a magasabb dózis csökkentette az albumin szintet a
sós intoleranciával szemben érzékeny patkányoknál. A rezisztensebb (SS13BN) fajta esetében mindkét dózis
megelőzték az albuminvesztést és a szerkezeti károsodást [35]. Ez arra utal, hogy a védő hatás
független volt a vérnyomástól. A peptid csökkenti az által okozott vesekárosodást is
az immunrendszer lupusz esetén. Liao és mtsai (2015) megállapították, hogy 20 héten belül a kezelt
az olyan egerek, amelyek hajlamosak a lupuszra, jobb veseműködéssel rendelkeztek, annak ellenére, hogy a lupusz elleni antitestek szintje nem
megváltozott. A vesék kevesebb invazív immunsejtet tartalmaztak, mint például makrofágok és
T-sejtek. A gyulladásos jelzések, mint például a citokinek és kemokinek alacsonyabbak voltak, valamint a komplementfehérjék aktiválódása
(C5–9), RANTES, MCP-5 és ICAM-1 gátlása. Ennek eredményeképpen a szűrési funkció megmaradt és
csökkentette a mikroszkopikus sérüléseket [36].
Egy másik vizsgálatban a magas vérnyomással összefüggő vesekárosodást megelőzi, annak ellenére
tartós magas vérnyomás. Rhaleb és munkatársai (2011) kimutatták, hogy sóval kezelt egerekben
A DOCA Ac-SDKP (0,8 mg/kg/nap 12 héten keresztül) csökkentette a vesefibrosist (kollagén).,
a szűrőmátrix kiterjedése és a monociták/makrofágok beáramlása, miközben a vérnyomás
emelt maradt. Fontos, hogy a vizelet albumin szintje normalizálódott — 41 ± 5 µg-ról 13 ±
3 µg testosteronra 10 g testtömegre naponta, megközelítve a kontrollszintet – és a nefrin (egy kulcsfontosságú
a részkapu fehérjéi részlegesen helyreálltak [37]. Ennek megfelelően az Ac-SDKP védett
szűrőgátat képez, és függetlenül a vérnyomástól csökkenti a hegesedést. Ezenkívül véd a hegesedéstől és
cukorbetegség által okozott vesefunkciós zavarban. Shibuya és mtsai (2005) kimutatták, hogy cukorbeteg db/db egerekben
typu 2 nyolchetes Ac-SDKP minipumpával történő beadása körülbelül háromszoros
Az Ac-SDKP plazmakoncentrációjának emelkedése a vércukorszint változása nélkül. Ennek eredményeként elkerülték
vese glomerulus ödémáért, a mezangiális mátrix túlzott növekedéséért és felhalmozódásáért
extracelluláris mátrix, és a plazma kreatininszint a normál tartomány közelébe került. Albuminuria
szintén csökkent, bár ez a csökkenés nem volt statisztikailag szignifikáns. Mechanikusan blokkolta
Mielőtt a sejtmagba lépne, csökkenti a TGF-β/Smad jelátvitelt.
a fibrózissal kapcsolatosan [38]. Ezenkívül az Ac-SDKP csökkenti a vesehegesedést diabéteszben, és *Note: The original text appears to be cut off mid-sentence. The provided translation reflects the portion of the sentence that was given.*
további előnyt jelent az ACE gátlással szemben. Castoldi és munkatársai (2013) cukorbetegséget idéztek elő
patkányok, majd Ac-SDKP-t (1 mg/ttkg/nap), ramiprilt (3 mg/ttkg/nap), mindkét gyógyszert kombinálva vagy
placebó. Először a kezeletlen, diabéteszes patkányoknál magas vércukorszintet figyeltek meg, magasabb
albinuria, vesehalál, és csökkent glomeruláris nefrin-szint. Használat esetén
az L-karnitinnek köszönhetően csökkent a vese fibrózisa, de az albuminuria nem javult.
ramipril alkalmazása esetén mind az albuminuria, mind a fibrózis csökkent, a nefrin szintje pedig
visszaállított. Fontos, hogy az Ac-SDKP és a ramipril kombinációja nagyobb mértékű fibróziscsökkenést eredményezett, mint önmagában
ramipril, bár az albuminuria nem javult tovább. Az Ac-SDKP csökkenti a fibrózist nefropátiában
cukorbetegséghez kapcsolódó és erősíti az ACE-gátlók fibrózis elleni védelmét további előnyök nélkül
az albuminuria terén [39].
Érdekes módon Zhang és mtsai (2022) egy biológia által inspirált, kettős hálós hidrogélt fejlesztettek ki, amely a következőkből állt
zselatin és kurkumin-cink, DOPA-val bevont és immobilizált Ac-SDKP-vel funkcionált. Ez a rendszer
úgy tervezték, hogy leküzdje a szabad gyógyszerek korlátait, beleértve a gyenge oldhatóságot,
absorpció és stabilitás. In vivo alkalmazás részlegesen nefrektomizált patkányvesékben
kimutatta, hogy a hidroGÉL következetesen csökkentette a lokális fibrózist, elősegítette az angiogenezist és
új vesevezeték képződését serkentette. Az anyagok vizsgálata megerősítette a megfelelő
porozitás, mechanikai szilárdság és biokompatibilitás, ami tovább erősíti a potenciálját
terápiás [40]. Összehasonlító vizsgálatok kiemelik továbbá a stádiumfüggő, specifikus hatást
tymozin-β4 (Tβ4). Zuo és mtsai (2013) egyoldalú húgyvezeték-elzáródás modelljeit használták
vad típusú és PAI-1 génnel kiütött egerek az Ac-SDKP, Tβ4 és Tβ4 kombinációjának értékelésére
prolil-oligopeptidáz (POP) gátlója. Az Ac-SDKP következetesen csökkentette a fibrózist mindkét
genotípusokban, ami alacsonyabb kollagén- és fibronektin-lerakódást, valamint kevesebb aktivált sejtet mutatott
miofibroblastok és makrofágok, valamint csökkentett pro-fibrotikus jelátvitel [41]. Továbbá Wang és
wsp. (2010) kimutatta, hogy az Ac-SDKP gátolta az elzáródás által kiváltott vesegyulladást és fibrózist.
A patkányoknál a hólyagvezeték egyoldalú elzáródása esetén 14 napos kezelés csökkentette a hegesedést
sejtes-makrofágos és gyulladásos elváltozások hisztológiai vizsgálatban. A peptid csökkentette a makrofág-infiltrációt
vese (ED-1) és csökkentette az MCP-1, NF-κB, α-SMA és TGF-β1 fehérjék szintjét a sejtekben
tubuláris és interstitiális. Az MCP-1 és TGF-β1 génexpresszió is csökkent, ami
arra utal, hogy ez csökkentette az általuk hordozott gyulladáskeltő anyagok mozgását és a mátrixtilánsz bekapcsolódását is
extracellularis, amelyek a vese fibrózisának kulcsfontosságú okai [42]. További
A bizonyítékok a krónikus vesekárosodással járó magas vérnyomás modellekből származnak. Liao és mtsi.
(2010) 800 µg/kg/nap adagban Ac-SDKP-t adtak nefrektomizált (5/6) és nem károsodott patkányoknak.
(megelőzés) vagy sérülést követően (visszafordítható). A tartós magas vérnyomás és a bal kamra hipertrófiája ellenére
szívkamrák, a kezelés csökkentette az albuminuriát, korlátozta a makrofág-beszűrődést és csökkentette a szintet
vese kollagén mindkét csoportban. A vese glomerulusában lévő nefrin elvesztése is részlegesen
megőrzött vagy helyreállított, ami a szűrőgát integritásának javulására utal. Ezek a felfedezések
kiemelik, hogy a peptid a vese védelmét mind a korai, mind a késői stádiumban biztosította
betegségek ellen, főként gyulladáscsökkentő és fibrózisellenes hatásuk révén, nem pedig kontrollon keresztül
vérnyomás [43].
A só-aldoszteron-hipertenzió esetén a peptid csökkentette a hegesedést mind a szívben,
a vesét érintetlenül hagyva, vérnyomásra gyakorolt hatás nélkül. Peng és munkatársai (2001) egy vesét eltávolított patkányokat vizsgáltak,
amelyben hat héten át aldoszteront és sót adtak be. Ez a kezelés megemelte a vérnyomást, megnövelte a szívet és
és megnövekedett a heg (kollagén) mennyisége, valamint a sejtproliferációs markerek (PCNA) is.
Az Ac-SDKP éhgyomorra, különösen 800 µg/kg/nap magasabb dózisban, jelentősen csökkentette a kollagén és
A PCNA dózisfüggő módon. Fontos, hogy a vérnyomás és a szervek megnagyobbodása megmaradt
válto하지 않았으며, 낮은 용량(400µg/kg/일)은 부분적인 이점을 제공했습니다[44].
immunológiai eredetű vesebetegségek esetén a peptid javította a veseműködést és csökkentette
fibrozis. Omata és tsai (2006) patkányokat kezeltek anti-GBM nephritisszel, 14-től kezdve
négy héten át napi 1 mg/ttkg Ac-SDKP-t adva a betegség fellépte után.
a kezeletlen állatokhoz képest csökkentette a fehérje szintjét a vizeletben, csökkentette a karbamid koncentrációját
a plazma kreatinin szintje, valamint a kreatinin-clearance javult. A szövetek elemzése kisebb dermedést mutatott
vese glomerulusok és intersticiális fibrózis. Mechanikai szempontból csökkentette
fibronectin, kollagén és TGF-β1 szint, csökkentette a Smad2 jelátvitelt, növelte a Smad7-et és csökkentette a
makrofágok felhalmozódása a veseszövetben [45]. Cukorbetegségben a peptid gátolta a vese hegesedését,
megakadályozza a vérerek sejtjeinek hegesedést okozó sejtekké alakulását. Nagai és mtsai.
(2014) kim kim megmutatták, hogy az Ac-SDKP visszaállította a természetes védelmi útvonalakat, beleértve a let-7 mikroRNS-t és a jelátvitelt
az FGF-receptorokat, amelyeket a cukorbetegség gátolt. Ennek eredményeként a fibrózis csökkent és
endoteliális-mezenchimális átmenet (EndMT). Fontos, hogy az ACE-gátlóval való kombináció javította
vesevédelmet, még inkább, mint maga az ACE gátlás [46].
Egy másik vizsgálatban a peptid helyreállította a vesék egészséges anyagcseréjét és csökkentette a fibrózist. Srivastava és mtsai.
(2020) egércukorbetegeken hasonlítottak össze ACE-gátlókat, ARB-ket, Ac-SDKP-t és ezek kombinációit. Blokkolták
szintén a prolin-oligopeptidáz-inhibitor (POPI) alkalmazásával történő természetes képződését is. Eredmények
kimutatták, hogy az Ac-SDKP az ACE-gátlók hatását közvetíti az átprogramozás révén
veseanyagcsere: SIRT3 helyreállítva, javult a mitokondriális zsírsav-oxidáció és
csökkentette a helytelen glükózelhasználatot. Ezzel szemben a POPi csökkentette a természetes szinteket,
felgyorsította a fibrózist és megsértette a metabolikus egyensúlyt. Fontos, hogy az ACE-gátlók (de nem az ARB-k)
részt helyreállították annak szintjét és csökkentették a fibrózist. Mind az ACE-gátlók, mind az Ac-SDKP
csökkentek a szövettani átalakulások, és csökkent a kollagén I és a fibronectin szint a vesében
cukorbetegekkel [47].
Az Ac-SDKP analóg a daganatterápiában segített megőrizni a vérsejteket a kemoterápia során. Carde és
wsp. (1992) tesztelte a seraspenidet 53 fő részvételével, kettős vak, keresztezett fázisú I–II vizsgálatban
citrabilinnal vagy ifoszfamiddal kezelt betegek. A kontroll időszakokhoz képest a kezelt betegek
a seraspenid jobb perifériás vérsejtek elleni védelmet nyújtott a kemoterápia toxicitásával szemben. Ez volt
jól tolerálható volt, és nem mutatott mellékhatásokat. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a peptidek
Az Ac-SDKP-hez hasonló vegyületek megvédhetik a csontvelőt a citotoxikus kezelés során [48]. Egy másik
a peptid vizsgálata nem csökkentette a vér toxicitását, de biztonságos volt. Cappelaere és munkatársai (1995) vizsgálták
84, ebből 84 platinaérzékeny, advancedan a karboplatinával, illetve folyamatos dózisban részesült betegek síkkamrával.
5-fluorouracil, placebóval vagy goralatiddal (Ac-SDKP) 12,5 vagy 62,5 µg/kg/nap dózisban. A 221 kemoterápiás ciklus során
nem mutatott különbséget a leukociták, granulociták, vérlemezkék legalacsonyabb vérkép-értékei között
vér vagy hemoglobin között a csoportok között. A toxicitás időtartama is változatlan maradt. Azonban
anémia és limfopénia gyakrabban fordult elő goralatid alkalmazása esetén. Általánosságban a gyógyszer
jól tolerálták, de ezekben az adagokban nem akadályozták meg a vérsejtek elvesztését a
kemoterápiával [49].
Mind az 1-es, mind a 2-es típusú cukorbetegségben a peptid javította a vesehegesedést és működését. Nitta és
wsp. (2016) streptozotocin-indukálta 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő CD-1 egereket, valamint db/db egereket
2-es típusú cukorbetegség, Ac-SDKP, imidapril (ACE-gátló) vagy mindkét gyógyszer együttes alkalmazásával szájon át. Kezelés
mind a önmagában, mind kombináltan csökkentette a glomeruláris szklerózist és
tubulointerstitialis fibrózis. Cystatin C plazmaszintje, amely emelkedett betegségek esetén
A vérnyomás visszatért a normál szintre. Minden terápia helyreállította a szupprimált mikroRNS-eket.
fibrosis-ellenes (miR-29 és let-7), míg a legnagyobb javulást a csoportban figyelték meg
kapott kombinált kezelésben részesülő betegekben volt a legmagasabb a vizeletben a peptid koncentrációja
kombinált kezelés, ami az egész szervezet expozíciójának javulására utal [50]. Betegségek esetén
immungyalu oklaalú vesegyulladás csökkentette a vizeletfehérje szintjét, valamint mérsékelte a gyulladást és
fibrózis. Tan és mtsai (2012) 8 héten át napi 1,0 mg/ttkg dózisban adtak az SLE-s MRL/lpr egereknek.
A kezeletlen lupuszos egerekhez képest, a peptidben részesülő egerek kevesebb proteinuriát és
javítja a veseműködést. A veseállomány kevesebb T-sejt és makrofág beszűrődését tartalmazta.
mechanikai szempontból az NF-κB aktiváció és a TNF-α termelés csökkenése következett be, valamint
pro-fibrotikus markerek csökkentése (TGF-β1, α-SMA és fibronectin). Smad2/3 foszforiláció
megállt, és a Smad7 szintje nőtt. Fontos, hogy a komplexek lerakódása nem változott
immunológiai, és az anti-dsDNS antitestek szintje, ami arra utal, hogy az előnyök valószínűleg inkább az
gyulladás és fibrózis csökkentésére, mint az antitest-képződés változásával [51].
Elhízás és magas sóbevitel esetén védte a veséket a gyulladás, a fibrózis csökkentésével, valamint
még a vérnyomást is. Maheshwari és mtsai (2018) Zucker lean (ZL) és Zucker obese (ZO) patkányokat vizsgáltak
8 héten keresztül normál sóval (0,4%) vagy magas sótartalmú étrenddel (4%) etetett patkányok, ahol egy alcsoport
ZO kapott
1,6 mg/tt/nap. A magas sótartalom rontotta a vesegyulladást és a vesefibrózist mindkét csoportban, miközben
A túlsúlyos patkányok mutatták a legjelentősebb makrofág-infiltrációt (87,8 ± 10,8 a 19,14-hez képest
± 1,5 sejtmag/mm² sovány patkányoknál). A kezelés csökkentette a makrofág beszűrődését a túlsúlyos állatoknál
patkányoknál 32,18 ± 2,4 sejtre/mm²-re (P<0,05) csökkent és mérsékelte a veseglomerulusok szklerózisát,
valamint a kéregben és a velőben is megjelenő interstitiális fibrózis (P<0,05). A szisztolés vérnyomás
elhízott, sóval táplált patkányoknál is 164 ± 6,9-ről 144,05-re csökkent
± 14,1 Hgmm (P=0,004). Az albuminuria magasabb volt az elhízott, mint a sovány patkányokban, de nem változott
jelentős változás a sóbevitel vagy a kezelés hatására [52].
Ac-SDKP az agy és az idegek egészségéért (kutatási alapon)
állatokról)
Védelem a Parkinson-kór modelljeiben
Ez a peptid segít védeni a dopamintermelő neuronokat, és jobb motoros funkciókat, valamint memóriát támogat,
a Parkinson-kór modellezésében. Kamarehei és Zahednasab (2025) végezték el elsőként kísérletekben
sejtes, hogy idegsejtek SH-SY5Y sejtek előzetes kezelése e peptid 20 nM-lel
védelmet nyújtott nekik a 6-OHDA ellen, amely egy toxin, amelyet gyakran használnak a Parkinson-kór utánzására.
patkányokon végzett kutatásokban a napi 800 µg/kg dózis 6-OHDA által okozott agykárosodás után lehetővé tette
több dopaminergikus neuron, és csökkentette a sejthalált a kaszpáz-3 aktivitásának csökkentésével és
kaszpáz-12. A kezelt patkányok jobb mozgáskoordinációt, valamint memóriajavulást is mutattak
térbeli tájékozódás, valamint kevesebb szorongásos és depressziós tünet. Mechanikai szempontból az előnyök abból fakadtak
az oxidatív stressz csökkentése, az endoplazmás retikulummal (ER) kapcsolatos stressz enyhítése és a
az agy gyulladásos jelzéseinek, ami támogatja az idegsejtek túlélését és regenerációját [53].
Regeneráció gerincvelő-sérülés után
Felgyorsítja a regenerációt és az idegkárosodást követő gyógyulás felé tereli a gyulladást.
gerinci. Hashemizadeh és mtsai (2022) 0,8 mg/kg-ot subcutan egyszer adtak Wistar patkányoknak
naponta hét napon keresztül, két vagy hat órával a gerincvelő-sérülés után kezdve
nemsokéves súlyesés okozta kárt. A kezeletlen állatokhoz képest a kezelt patkányok
jobbnak találták a járóképességüket, kevesebb mozgatóneuront veszítettek, és alacsonyabb szinten voltak
TNF-α (gyulladást jelző jelzés) és a kaszpáz-3. Ezzel egyidejűleg nőtt a CD206 mRNS szintje, amely egy pro-
gyógyító M2 makrofágok. A szövettani vizsgálatok kisebb sérülési területeket mutattak. Összességében,
a kezelés az immunválasz megváltozását eredményezte a káros M1 típusú aktivitásról
védő M2 típusú aktivitást, ami funkcionális és strukturális előnyökkel is járt [54].
Védelem traumás agysérülés (TBI) után
Az Ac-SDKP védi az agyat és támogatja annak helyreállítását, ha közvetlenül az agysérülés után adják be. Zhang
és mtsai (2017) kontrollált agykérgi sérüléseket idéztek elő patkányokban, és beadattak nekik ezt a vegyületet (0,8
mg/tt/nap) minipumpával három napon át, a sérülést követő egy óra múlva kezdve. A 7. naptól a 35. napig
A szenzo-motoros tesztek eredményei javultak, és a 33-35. napon a térbeli tanulás is
jobb, mint a kontrollcsoportban (p < 0,05). A vizsgálat végére csökkent a méret
agykéreg károsodása és hippokampális neuronvesztés, míg az erek növekedése,
új neuronok képződtek és a dendritikus tövisek sűrűsége nagyobb volt. Korai kezelés
csökkentette a fibrin felhalmozódását, és enyhítette az immunsejtek aktiválódását. Tesztek
mechanisztikus módon kimutatták, hogy a TGF-β1/NF-κB jelátvitel blokkolása nagymértékben magyarázta a hatást
gyulladáscsökkentő [55].
Előnyök a sclerosis multiplexhez (MS) hasonló betegségben
Csökkenti az agyi stresszt és gyulladást szklerózis multiplex modellekben is. Pejman és mtsai.
(2020) egereket, C57BL/6 típusúakat, kísérletes autoimmun encephalitisben és myelitisben részesítettek.
kérgi (EAE). Általában az EAE növeli az ER stressz markereit (kaszpáz-12, CHOP, PDI), stressz
oxidatív és immunsejtek beáramlása a hippocampuson keresztül. A kezelésnek köszönhetően a kaszpáz-12 szintje és
CHOP oligodendrocytákban csökkent, a kaszpáz-3 aktivációja csökkent, a ROS oxidációja csökkent, és
lipidperoxidáció, javult az antioxidáns kapacitás, és az IL-6/IL-1β szintek csökkentek.
Az agyszelvények kisebb hippocampus-károsodást és csökkent sejtes beszűrődést erősítettek meg.
immunitást, ami a betegség lassabb progresszióját jelzi [56].
Ac-SDKP az egészséges májért (kutatások alapján)
állatokról)
Lassítja a vegyi anyagok okozta máj hegesedését
Az Ac-SDKP peptid a szabályozás révén segít megvédeni a májat a kémiai károsodásoktól
kulcsfontosságú génszabályozó és növekedési útvonal kapcsoló. Wei és mtsai (2022) sérült patkányokat vizsgáltak
szén-tetraklorid által okozott májkárosodásSzén-tetrakloridés kevesebb csillagsejt-halálozást állapítottak meg —
hegsejtek a májban. A fibroszis is csökkent.
A mechanisztikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kezelés csökkentette a WTAP szintjét, amely egy markereket hozzáadó enzim. m⁶A csinál
RNA. Ez a változás stabilizálta a Ptch1 RNS-t és beállította a fő Hedgehog jelút aktivitását.
a sebképződés okát. Általánosságban véve az eredmények kiemelik a működést
WTAP/m úton antifibrózis⁶A/Ptch1, amely szabályozza a Hedgehog jelátvitelt [59].
H3. Védelem az epeutak elzáródása okozta fibrózissal szemben
Az Ac-SDKP védi a májat akkor is, ha az epevezetékek elzáródása okozza a hegesedést.
Zhang és mtsai (2012) patkányokon alkalmazták az epevezeték-kötési (BDL) modellt és
két héten át folyamatos kezelésben részesültek. A kezeletlen állatokkal összehasonlítva, azok, amelyek
peptidet kaptak, gátolt TGF-β1 jelátvitelük volt, és alacsonyabb szintűek voltak a kapcsolódó markerek
aktívált csillag alakú sejtek (α-SMA, FSP-1) expressziója. A gének expressziója is csökkent
kollagénhez (Col I, Col III) és az átalakító enzimekhez (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) kapcsolódó. Vérjelzők
a májfunkciók javultak, és aLT, az AST, a bilirubin és a protrombinidő közelítettek
normálisan. A szövetpreparátumokon kevesebb hízósejtet, kisebbeket figyeltek meg
kollagén felhalmozódás, valamint az általános fibrózis és gyulladás csökkenése [60].
H3. A természetes védekező és helyreállító jelzések fenntartása
Segíti a májat abban, hogy megőrizze természetes ellenálló képességét hosszan tartó kémiai károsodás esetén.
Chen és mtsai (2010) felfedezték, hogy folyamatos expozíció esetén Szén-tetraklorid a peptid természetes szintje csökkent az idők múlásával
idő. A nyolc héten át tartó, napi 800 µg/ttkg dózisú infúzióval történő helyettesítés lehetővé tette a szint megőrzését
kiindulási és korlátozza a májkárosodást, gyulladást és fibrózist. A májenzimek szintje
a véráramban csökkent a gyulladásos sejtek száma CD45⁺, a kollagén- és α-SMA lerakódások csökkentek. A pro-fibrotikus jelek, mint például a TGF-β1 és a foszfo-
A Smad2/3 jelek csökkentek, míg a javítással kapcsolatos jelzések, a BMP-7 és a foszfo-Smad1/5/8,
nőttek. A sejtes tesztekben közvetlenül blokolta a csillagsejtek aktiválódását,
sejtvonalon érvényesülő fibrózis-ellenes hatás megerősítésével [61].
H2. Ac-SDKP a bőr- és szövetjavítás (kutatások alapján)
(állatokon) H3. Hidrogél alapú sebészeti ragasztó, amely gyorsítja a gyógyulást és
heg eltávolító
Cellulózalapú speciális bőrragasztót (Dopa-OCMC-PAA, összehasonlítva OCMC-PAA-val)
arra készült, hogy Ac-SDKP-t szállítson és szabadítson fel. Mindkét változat jó duzzadási profilt mutatott
eloszlás, nagy mechanikai szilárdság és a sejtekkel való biztonságos használat, de a legjobb
Dopa-OCMC-PAA érte el az eredményeket. A ragasztó gyorsabban állította meg a májvérzést egerekben.
vérzés. A fibroblasztokon végzett tesztek során megemelte a remodellezésért felelős enzimek szintjét.
szövetek (MMP-1 és MMP-3), miközben csökkenti a kollagén gének aktivitását. Túlsúlyos nyulakban
Fülcicőhegek Dopa-OCMC-PAA és a peptid kombinációja csökkentette a sebhelyek pontszámát, csökkentette a számot
komórek, javította a kollagén szerkezetét, és ismét magasabb MMP-1/MMP-3 szinteket mutatott alacsonyabb
kollagén génexpresszió. Összefoglalva, ezek az eredmények jobb sebgyógyulást és kevesebb hegesedést mutattak [62].
H3. Helyi alkalmazás javítja a bőr túlélését és regenerálódását
A patkányok bőrfelületén végzett műtétek során (hasi és hátulsó bőrlebenyek) az Ac-SDKP injekciót
dawce 5 µg/tt kétszer naponta három napig növelte az egészséges bőr túlélési arányát. Az élő
A seb kimerevedése 50,9 ± 19,3% -ról 66,4 ± 7,5% -ra nőtt hasi lebenyeknél, és 53,4 ± 4,2% -ról 74,7 ±
6,6% a háti lebenyek esetében. UVB-sugárzás által károsított hám minták esetében
Helyi alkalmazása javította a túlélést. Helyi alkalmazása gyorsította a növekedést is.
új bőr, növelte a keratin 14 (a bőrsejteket építő sejtek markere) szintjét, és növelte a szintet
fibronektinek, ezzel kimutatva szerepét a vérerek fejlődésében és javulásában [63].
A vérképzés védelme kemoterápia alatt
Egerekben, amelyek doxorubicin kemoterápiás gyógyszert kaptak, Ac-SDKP 2,4-es dózisban történő beadása
µg/nap (folyamatosan vagy osztva) a kezelés megkezdése előtt 48 órával kezdve csökkentette
halálozást, és védte a vérképző őssejteket (LTRC, CFU-S, HPP-CFC és
CFU-GM). A G-CSF hozzáadása tovább gyorsította a CFU-GM rebuildját. Az idő kulcsfontosságú volt
Beadások — a csontvelő rövid távú károsodása és a sejtek hosszú távú elvesztése elleni védelem érdekében
szülő, a kemoterápia előtt el kellett kezdeni a beadását [64].
H3. Erősebb fibrózisellenes hatás továbbfejlesztett analógok és inhibitor kombináció révén
ÁSZAc-SDKP ACE-rezisztens formája csökkentette a tüdőfibroblasztok kísérleteiben a jeleket
hegesedés (TGF-β/Smad3) és a kollagén felhalmozódása jobban, mint a természetes forma. Rövidített töredék
(Ac-DKP) csak gyenge hatással bírt, és az ACE lassan lebontotta. Inzhibitorokkal kombinálva
Az ACE peptid jobban gátolta a hidroxiprolint (kollagén markert), mint önmagában, erősebbet mutatva
működés és klinikai potenciál. Adagokban 10⁻⁶-tól 10⁻¹⁷ M-ig mind a timozin-β4 (Tβ4), mind a peptid
csökkenti a hízósejtek szaporodását (lehetőleg dózisban 10⁻¹⁴ M ) és szokatlan változásokat okoztak
ciklus megállásához kapcsolódó magi. Koncentrációban 10⁻⁸ M ezek szintén kiváltották
hízósejtekből való kémiai anyagok felszabadulása (degranuláció), ahol a peptid kimutatta
erősebb hatásúak (~89%), mint a Tβ4 (~57%). A Tβ4 más fragmentumai nem mutattak aktivitást, ami
bizonyítja, hogy a hatás az ép Tβ4-re és a peptidre [65, 66] volt specifikus.
H2. Ac-SDKP dózis
Az Ac-SDKP-t a preklinikai vizsgálatokban leggyakrabban szubkután, minipumpával adagolták be
napić się około 0,8 mg / kg / napé, hogy csökkentse a hegesedést és a gyulladást a szívben / az erekben és
nerkach. W badaniach na myszach po zawale serca czasami stosuje się dawkę 1,6 mg/kg/dobę w celu
korai védelem biztosítására. Az agyban/idegekben néhányon belüli kezdődő rövid ciklusokban
a sérülés után általában 0,8 mg/ttkg/nap dózist alkalmaznak 3–7 napig. Tanulmányokban
a sejtek esetében általában 10 nM körüli kezdő dózist alkalmaznak. A májban protokollokban
fibrotikus anti-gyógyszerek esetén körülbelül 0,8 mg/kg/nap dózist adnak a krónikus sérülés során.
a bleomicin modell tüdőiben 0,6 mg/kg intraperitoneális dózist használtunk ismételt adagokkal,
a 0. vagy a 7. naptól kezdve. Bőr-/sebjavítás esetén helyi alkalmazás
tartalmazott 5 µg/ttkg injekcióban naponta kétszer 3 napig, vagy peptideket tartalmazó hidrogéleket
helyi felszabadulásra. A hematológiában/csontvelővédelemben velmi niskie dávky se používají
mikrogramos, mint például 2,4 µg/nap egerekben kemoterápia előtt, valamint rövid kurzusok µg/ttkg/nap
korai klinikai vizsgálatok.Hivatkozások
1. Wang, W., Jia, W. és Zhang, C. (2022). A Tβ4-POP-Ac-SDKP tengely szerepe a szervi fibrózisban. A molekuláris tudományok nemzetközi folyóirata, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2018). Az Ac-SDKP csökkenti a halálozást és a szívmegrepedés kockázatát posztakut miokardiális infarktus után. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. és Rhaleb, N. E. (2003). Az Ac-SDKP visszafordítja a szívfibrózist vese-érrendszeri magas vérnyomásban szenvedő patkányokban. Magas vérnyomás, 42(6), 1164– 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. és Carretero, O. A. (2004). Az Ac-SDKP fordított gyulladást és fibrózist patkányokban szívinfarktus után. Magas vérnyomás, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. és Rhaleb, N. E. (2004). Az Ac-SDKP fibrózisellenes hatása és az angiotenzin-konvertáló enzim gátlása magas vérnyomásban. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. és Carretero, O. A. (2001). Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin hatása a patkányszív-fibroblastok DNS- és kollagénszintézisére. Magas vérnyomás, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. és Carretero, O. A. (2009). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin megakadályozza a galektin-3, az adhéziót/növekedést szabályozó lektin által kiváltott szívizom remodellinget és diszfunkciót emlősökben. American Journal of Fiziológia - Szív- és érrendszeri fiziológia, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. i Carretero, O. A. (2001). Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin hosszú távú hatása a kollagén lerakódására a szív bal kamrájában patkányoknál, amelyeknél kétoldali veseelzáródás és egyoldali veseartéria-szűkület okozott magas vérnyomást. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). A tymozin beta4 és származéka, az N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) terápiás potenciálja szívinfarktus utáni szív kezelésében. American Journal of Cardiovascular Drugs gyógyszerek, eszközök és egyéb beavatkozások, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2013). Az N-acetil-Ser-Asp-Asp-Lys-Pro gátolja a mátrix metalloproteináz aktiválódását az interleukin-1β által a szív fibroblasztokban. Pflügers Archiv – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. és Carretero, O. A. (2012). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin kezelés megakadályozza a kísérletes autoimmun myocarditist patkányokban. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2014). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin csökkenti a szív kollagén keresztkötését és a gyulladást angiotenzin II által kiváltott hipertóniás patkányokban. Klinikai Tudományok, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. és Rhaleb, N. E. (2019). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin kezelés megvédi a szívet a túlzott szívizomkárosodástól és a szívelégtelenségtől egerekben. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. és Stella, A. (2009). A szívizomfibrózis megelőzése N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolinnal diabéteszes patkányokban. Klinikai tudomány, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. és Pokharel, S. (2018). Az új Ac-SDKP peptid hatása a sugárzás által kiváltott koszorúér-endothelkárosodásra és a szívizom nyugalmi véráramára. Kardio-Onkológia, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. és Rhaleb, N. E. (2024). Az Ac-SDKP gyengíti a stressz által kiváltott ER
a szív-fibroblastok kollagéntermelését azáltal, hogy gátolja az NF-κB expresszióját
a CHOP közvetítésével. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. és Carretero,
O. A. (2016). Az Ac-SDKP gátolja a TNF-α által kiváltott ICAM-1 expressziót az endothel sejtekben
az IκB kináz gátlásán és az NF-κB aktiválásán keresztül. American Journal of Physiology-Heart and
Keringési élettani, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. és Carretero, O. A. (2008).
Az aorta fibrózisának megelőzése N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolinnal magas vérnyomás esetén
angiotenzin II által kiváltott. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. i Pokharel, S. (2018). A kis Ac-SDKP peptid gátolja a sugárindukálta kardiomiopátiát. Circulation: Szívelégtelenség, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. és
Vancheri, C. (2015). A timozin β4 és N-terminális fragmentuma, az Ac-SDKP hatása emberi fibroblasztokra
tüdő TGF-β által kiváltott és a bleomicin által kiváltott tüdőfibrózis egérmodelljében.
Szakértői vélemény a biológiai terápiáról, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. és Yang, F. (2023). Az Ac-SDKP elősegíti a β-katenin gátlását a KIF3A révén
csillós mechanizmus révén a szilícium-dioxid által kiváltott transzformáció korlátozása érdekében
hám-miofibroblasztos. Biomedicine & Pharmacotherapy, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. és Athari, S. S. (2022). Az N-acetil-
szeryl-aszpartylo-prolin és vazointesztinális peptid krónikus obstruktív tüdőbetegség patofiziológiájára
tüdőbetegségek. Alapvető és klinikai farmakológia, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. és Xu, H. (2020).
Az Ac-SDK (biotin) prolin új peptid szintézise és azonosítása, amely hatás kiváltására képes
fibrosis ellenes kezelés szilikózissal küzdő patkányokon. Gyógyszertervezés, fejlesztés és terápia, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). A védekező és terápiás hatás az N-terminális fragmentumból
Timozin β4 Ac-SDKP a bleomicin-indukált tüdőfibrózis modelljében. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. i Deng, H. J. (2022). Az Ac- szabályozó hatása
SDKP a 27-es/SNAI1 hőstressz fehérje foszforilált sínje szilikoózisban szenvedő patkányoknál. Kína
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 402), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. és Deng, H. J. (2023). Metaanalízis
tüdőfibrózis gátlása Ac-SDKP-vel állatmodellekben. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Zhi, 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . https://doi.org/10.3760/
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. és Wu, K.-F. (2009). [Fibrosisellenes
az N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin TGF-faktor expressziójának szabályozásán keresztüli hatása
[A béta-embrionális növekedési faktor és a kötőszöveti növekedési faktor szintje szilikatózisban szenvedő patkányoknál]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. i Li, Q. (2008). [N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil- anti-fibrotikus hatása
prolin a patkányok tüdőjében szilikózissal. Zhonghua Lao Dong Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. és Xu, H. (2021). Az Ac-SDKP gátolja a makrofág aktivációját
tüdő- és csontos csontsejtjeit gátlás révén sziliciumnak kitett patkányokban
TLR4 és RANKL jelátviteli útvonalai. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. és Wang, R. (2012).
Új anti-fibrotikus célpont Ac-SDKP: miofibroblaszt differenciálódás gátlása a tüdőben
szkuty z krzemieniami. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. i Yang, F. (2016). Acetilezett α-tubulin, amelyet az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-
A prolin (Ac-SDKP) fibrózisellenes hatást fejt ki a tengerimalacokban kiváltott tüdőfibrózisban
szilícium-dioxidon keresztül. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. i Yang, F. (2016). Az Ac- védő hatása
SDKP a hámsejtek serkentik az EMT gátlásával az út mentén
TGF-β1/ROCK1 szilicózisban patkányoknál. Toxikológia és alkalmazott farmakológia, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. i Yang, F. (2018). Az N-acetil-sziril-aszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) enyhíti a szilikoózist.
a tüdőhólyagocskák 2. típusú hámsejtjeinek apoptozisa gátlásán keresztül
endoplazmás retikulum stressz közvetítése. Toxikológia és alkalmazott farmakológia, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. i Carretero, O. A. (2017). Az N-acetil-sziril-aszparil-lizil-prolin hatása a vérnyomásra,
vesekárosodás és mortalitás szisztémás lupus erythematosusban. Fiziológiai jelentések, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. és
Carretero, O. A. (2015). Az N-acetil-szereil-aszpartil-lizil-prolin vese-védő hatása patkányokon
sóérzékeny Dahla. Magas vérnyomás, 664), 816-822. https://doi.org/10.1161/
MAGAS VÉRNYOMÁS
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2015). N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin: védő mechanizmusok
Nálam szisztémás lupus erythematosus modell. American Journal of Physiology-Vese
Fiziológia, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. és Carretero, O. A. (2011). Védő hatása az N-acetil-Ser-
Asp-Lys-Pro vesehatások egerekben deoxikortikoszteron-acetát és só által kiváltott magas vérnyomás esetén.
Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. és Koya, D. (2005). Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin gátolja
veseelégtelenség és mezangiális mátrix proliferáció db/db egerekben cukorbetegséggel. Cukorbetegség, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. i Stella, A. (2013). Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin fibrózisellenes hatása a
vese patológia diabéteszes patkányoknál. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. és Hu, B. (2022). Biomimetikus hidrogél
A kettős hálózat enyhíti a vese fibrosisát és elősegíti a regenerációt. Anyagkutatási Folyóirat
Kémia B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. i Fogo, A. B. (2013). Címotzin β4 és terméke
degradáció, Ac-SDKP új reparatív tényezők vesefibrózisban. Vese Intézet,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. és Xie, R. (2010). N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin enyhíti az állapotot
vesegyulladás és tubulointerstitiális fibrózis patkányokban. International Journal of Molecular
Orvostudomány, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. és Carretero, O. A. (2010). N-acetil-
Szeril-aszpartil-lizil-prolin enyhíti a vesekárosodást és diszfunkciót magas vérnyomásos patkányokban
magas vérnyomás és csökkent vérnyomás és csökkent veseállomány: Magas Vérnyomás Kutatási Tanács. Magas vérnyomás
artériás, 552), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. és Rhaleb, N. E. (2001). Fibroszis elleni
Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin hatása a szívre és vesére spontán magasvérnyomásos patkányokban
aldoszteron és só. Hipertónia, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. és Inomata,
N. (2006). Az N-acetil-széril-aszpartil-lizil-prolin enyhíti a veseelégtelenség és a fibrózis előrehaladását
WKY patkányok glomerulonephritisszel. Az Amerikai Társaság folyóirata
Nephrológia, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). Az N-acetil-szteril-aszpartil-lizil-prolin gátolja a diabéteszes vesefibrózist és az endoteliális-mezenchimális átmenetet. BioMed Research
Nemzetközi, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. i Koya, D. (2020). Metabolikus újrakódolás
Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin véd a diabéteszes vesebetegség ellen. British Journal
Farmakológiai Intézet, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetilSDKP): klinikai fázis
I–II. fázis az aracitinnel végzett monokemoterápia toxicitása elleni védelemben részesülő hematopoetikus gátlóval kapcsolatban
ifoszfamid. Klinikai vizsgálat C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat
csontvelővédelem gorálátiddal felső légúti laphámrákos betegeknél
légúti és gyomor-bélrendszeri vagy nyelőcső betegségeiben, amelyeket karboplatinával és
fluorouracil. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. i
Koya, D. (2016). A N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin orális beadása enyhíti a vesebetegségeket
egerek 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben terápiás rendben. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. és Yang, N. (2012). Ac-
Az SDKP lassítja a veseelhalás előrehaladását a tam-specifikus veseelhalás egerekben. Nemzetközi
Immunfarmakológia, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. és Carretero,
O. A. (2018). Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) vesevédő hatásai elhízott patkányokban
magas sótartalmú étrenden. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Az Ac-SDKP peptid neuroprotektív hatása sejtekben
SH-SY5Y és Parkinson-kór patkánymodell oxidatív stresszel szemben
6-OHDA és ER stressz által. Neuropeptidek, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. i Hadjighassem, M. (2022). Az Ac-SDKP peptid javítja
A funkció visszatérése a gerincvelő sérülése után egy preklinikai modellben. Neuropeptidek, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. i Xiong, Y. (2017). Terápia
Mózg és sérülések helyreállítása patkányokban N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolinnal. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. és Balalaie, S. (2020). Az Ac-SDKP lassítja a progressziót
kísérleti autoimmun encefalomyelitis és myelitis gátlásával az ER stressz gátlásával
oxidatív stressz a C57BL/6 egerek hippokampuszában. Brain Research Bulletin, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. i Zhang, Z. G. (2014).
Az N-acetil-szeryl-aszpartil-lizil-prolin és a szöveti plazminogén aktivátor kombinált kezelése
erős neuroprotekciót biztosít patkányoknál agyvérzés után. Stroke, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. és Ryu, J.
H. (2015). A csecsemőmirigy β4 peptidfragmentuma fokozza a neurogenézist a hippocampusban és javítja a memóriát
térbeli. Idegtudomány, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. és Liu, Z. (2022). N-acetil-szeryl-aszpartil-lizinil-prolin (AcSDKP)
csökkenti a májfibrózist a WTAP/m6A/Ptch1 és a Hedgehog útvonalon keresztül. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. és Zhang, Y. (2012).
Az N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin fibrózis elleni hatása májfibrózis esetén
szurkokonnal kiváltott epeúti ligatúra által. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. és Li, D. G. (2010). Az AcSDKP alapvető szinten tartása csökkenti a fibrózist
szükszimikrotommal. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. és
Brouki Milan, P. (2025). Cellulóz alapú ragadós hidroGÉL N-acetil-szeryl-tartalommal
aspartil-lizin-prolin a sebgyógyulás felgyorsítására és a hegesedés megelőzésére
modelling of rabbit ears with scars in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. i Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetil-tetrapeptid-
Szerina-aszparaginil-lizil-prolin javítja a bőrlebenyek túlélését és gyorsítja a sebgyógyulást.
Sebgyógyulás és regeneráció, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. és Carde,
P. (1998). A tetrapeptid acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatid) véd a kiváltott toxicitástól
doxorubicinnel: állati túlélés javulása és csontvelő őssejtek védelme
csontvelő és progenitor sejtek. Vér, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. i Sturrock, E. (2021). A fibrózis elleni potenciál vizsgálata
N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin szekvenciájú peptidek. Klinikai és Kísérletes
Farmakológia és Fiziológia, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. és Huff, T. F. (2004). Timozin béta
4, valamint N-terminális tetrapeptidje, az AcSDKP, gátolja a proliferációt és diszplaztyás,
nem apoptotikus magvak és hízósejtek degranulációja. Kémia és biodiverzitás, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/