Cannabidiol (CBD) și tetrahidrocannabinol (THC): Mecanisme, beneficii terapeutice și impact clinic asupra cancerului, sănătății mintale și inflamației

Cannabidiolul (CBD) și tetrahidrocannabinolul (THC) sunt cele două canabinoide principale prezente în Cannabis sativa. Ambii compuși interacționează cu sistemul endocannabinoid (ECS), o rețea de receptori și semnale chimice din întregul organism, dar produc efecte farmacologice diferite. În timp ce THC este psihoactiv și are o afinitate puternică pentru receptorii CB1, CBD nu are efecte psihoactive și modulează în mod unic activitatea ECS

Context

Beneficiile potențiale ale compușilor derivați din canabis au primit o atenție considerabilă în ultimii ani. În jurul anului 2900 î.Hr., chinezii antici au început să utilizeze un extract din planta Cannabis sativa, denumită adesea canabis sau marijuana, în scopuri medicinale. Chinezii antici foloseau cânepa în mai multe moduri pentru a trata afecțiuni precum guta, malaria, durerile articulare și spasmele musculare .(2).

La începutul secolului al XIX-lea, medicina occidentală a început să investigheze potențialele beneficii medicale ale canabisului. Mulți ani de probleme de legalitate au împiedicat cercetarea și utilizarea canabisului din cauza proprietăților sale psihotrope. În anii 1960 și 1970, interesul pentru consumul recreativ de canabis a crescut în ciuda legilor restrictive, iar oamenii de știință au reușit să identifice componentele psihotrope și medicinale ale canabisului. Accesul la canabisul medical sau la medicamentele pe bază de canabinoizi a fost extins prin politici globale și progrese în cercetare .(3)

În India, referirile la canabis datează încă din antichitate. Atharvaveda (aprox. 1500-1000 î.e.n.) menționează „bhanga” ca fiind una dintre cele cinci plante sacre care calmează anxietatea, deși există o dezbatere cu privire la faptul dacă acest termen se referă în mod specific la canabis sau nu. Sushruta Samhita (aproximativ 600 î.e.n.) recomandă „bhanga” în tratarea afecțiunilor precum flegma și diareea(4) . În timpul perioadei coloniale, guvernul britanic a efectuat cercetări aprofundate, care au culminat cu raportul din 1894 al Comisiei Indiene pentru Droguri din Cânepă, care a recunoscut utilizarea pe scară largă a canabisului și a concluzionat că un consum moderat nu era dăunător .(5)

În Africa, canabisul a fost introdus cu peste o mie de ani în urmă, probabil prin intermediul rutelor comerciale din Asia. În secolul al XIX-lea, cultivarea și utilizarea sa au fost introduse în diferite regiuni. În Africa de Sud, comunitățile indigene folosesc canabisul în scopuri medicinale și recreative. Utilizarea plantei a fost atât de răspândită încât în 1922. Africa de Sud a devenit una dintre primele țări care a incriminat canabisul, influențată de factori rasiali și sociali .(6)

În 2018. Canada a legalizat oficial canabisul pentru uz medical și recreațional, iar la începutul anului 2021. Mexicul a făcut același lucru. În 2018. Statele Unite au adoptat US Agriculture Improvement Act of 2018, US Drug Enforcement Administration nu mai clasifică canabisul și produsele derivate din canabis drept droguri restricționate. În SUA, cânepa este clasificată drept marijuana care conține mai puțin de 0,3% delta-9-THC. În SUA, începând din august 2021, utilizarea canabisului în scopuri non-medicale este permisă în 18 state, iar utilizarea canabisului în scopuri medicale este permisă în 37 de state și în Districtul Columbia (DC). CBD și THC au fost studiate pe larg pentru rolurile lor în gestionarea durerii, neuroprotecție și modularea imunitară (7).

Abordarea canabisului în Australia a suferit schimbări semnificative. Deși, din punct de vedere istoric, canabisul a fost utilizat în scopuri recreative și ceremoniale, în a doua jumătate a secolului al XX-lea a fost introdusă o legislație restrictivă din cauza preocupărilor legate de impactul asupra sănătății. Cu toate acestea, a avut loc o schimbare către permisivitate, care a condus la legalizarea canabisului medicinal în 2016. Pe lângă aceasta, continuă dezbaterile privind siguranța acestuia, supravegherea reglementărilor și echilibrul dintre THC și CBD în rețete(8) . Contextul istoric al canabisului este complex și multifațetat, reflectând diferite activități culturale, medicale și juridice în diferite regiuni și epoci.

Mecanismul de acțiune

CBD și THC au aceeași structură moleculară, dar interacționează diferit cu ECS. Sistemul endocannabinoid (ECS) include cei doi receptori CB1 și CB2, liganzi endogeni (anandamida și 2-AG) și enzime metabolice(9) . Principala diferență constă în proprietățile psihoactive ale THC, care poate induce euforie și modificări cognitive, în timp ce CBD are efecte antiinflamatorii și anxiolitice fără intoxicație(1) . THC își exercită efectele în principal prin legarea la receptorii CB1, care sunt puternic exprimați în sistemul nervos central. Acești receptori se găsesc în hipocampus, cortex frontal, ganglionii bazali ai creierului, hipotalamus, cerebel și măduva spinării. Activarea receptorilor CB1 inhibă adenilatciclaza, reducând nivelul de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) și modulând eliberarea neurotransmițătorilor. Aceasta determină modificări ale semnalizării dopaminei, GABA și glutamatului, contribuind la proprietățile psihoactive ale THC, inclusiv euforia, alterarea funcției cognitive și analgezia (9).

În plus, THC interacționează cu receptorii CB2 din celulele imunitare, exercitând efecte antiinflamatorii prin reducerea producției de citokine și modularea răspunsurilor imunitare. CB2 se găsește mai ales în celulele imunitare, celulele hematopoietice și celulele gliale. CB2 este exprimată în principal la periferie în condiții normale, sănătoase; în condiții de boală sau leziune, această reglare are loc în creier și, prin urmare, CB2 este exprimată în creier în condiții nesănătoase. CB1 și CB2 sunt, de asemenea, larg exprimate în sistemul cardiovascular .(10)

Spre deosebire de THC, CBD nu se leagă puternic de receptorii CB1 sau CB2. În schimb, modulează indirect activitatea ECS prin inhibarea hidrolazei amidelor acizilor grași (FAAH), conducând la creșterea nivelului de anandamidă, un canabinoid endogen cu proprietăți analgezice și antiinflamatorii(11) . CBD acționează, de asemenea, ca un modulator alosteric negativ al CB1, reducând efectele psihoactive ale THC prin schimbarea conformației receptorului. În plus față de ECS, CBD interacționează cu alte sisteme de receptori, inclusiv CBD prezentând efecte anti-anxietate și antidepresive prin creșterea transmisiei serotoninei prin intermediul receptorilor serotoninei (5-HT1A). Implicarea în percepția durerii și a inflamației prin receptorul Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1). Reglarea proceselor metabolice și neuroinflamatorii prin intermediul receptorilor activați de proliferatorul peroxizomilor (PPAR). Reglarea tensiunii arteriale, a densității osoase și a proprietăților antitumorale prin GPR55 (9).

Pe scurt, în timp ce THC și CBD interacționează cu componente ale sistemului endocannabinoid, afinitățile și acțiunile lor diferite la diferite situsuri ale receptorilor duc la efecte fiziologice și psihologice diferite.

Farmacocinetica THC și CBD

Metabolizarea canabisului depinde de calea de ingestie. După ingestia orală, THC ajunge la ficat, unde este metabolizat în cea mai mare parte. THC este metabolizat în alte molecule de CYP2C și CYP3A în ficat. Aceste enzime transformă THC în 11-OH-THC, care este de asemenea psihoactiv, și apoi în 11-COOH-THC, care nu este psihoactiv. Peste 65% de canabis este excretat în fecale și până la 20% în urină. Majoritatea canabisului (80% până la 90%) este excretat în termen de 5 zile sub formă de metaboliți hidroxilați și carboxilați. Dintre principalii metaboliți, metabolitul THC 11-COOH-THC este principalul conjugat glucuronidic în urină, în timp ce metabolitul THC 11-OH-THC este forma predominantă în fecale. THC rămas și ambii săi metaboliți ajung la inimă și apoi intră în circulație. THC și 11-OH-THC pătrund simultan în creier (12).

CBD este o altă substanță chimică a canabisului. CBD intră în organism în mod similar cu THC. Farmacocinetica CBD este complexă, iar biodisponibilitatea CBD administrat pe cale orală este scăzută la diferite specii. În general, cei mai abundenți metaboliți ai CBD sunt derivații 7-COOH hidroxilați, care sunt excretați intacți sau ca glucuronide conjugate. CBD poate atât inhiba, cât și spori activarea site-urilor de legare țintă. Printre altele, CBD blochează activarea transportorului de nucleozide echivalent (GPR55) și a subfamiliei TRP de canale cationice (TRPM8, receptori de glicină) și crește activitatea receptorului de serotonină 1A, a receptorilor de glicină α1 și α3 și a TRPA1 .(13).

Absorbția CBD și THC

Absorbția CBD și THC variază considerabil în funcție de calea de administrare. Administrarea orală, cum ar fi produsele alimentare sau capsulele, duce la un debut întârziat al acțiunii din cauza metabolismului de prim-pasaj în ficat, ducând la o biodisponibilitate de aproximativ 6-15% pentru THC și 10-20% pentru CBD. Inhalarea prin fumat sau vaporizare permite canabinoizilor să intre rapid în fluxul sanguin prin plămâni, atingând concentrații plasmatice maxime în câteva minute și o biodisponibilitate de 10-35%. Aplicațiile topice, inclusiv cremele și plasturii transdermici, ocolesc metabolismul de prim pasaj, dar au o absorbție sistemică limitată, ceea ce le face mai potrivite pentru efectele topice ale (12).

Eliminarea CBD și THC

Timpul de înjumătățire de eliminare a THC variază în funcție de frecvența consumului. THC are un timp de înjumătățire de una până la două zile pentru utilizatorii ocazionali, dar deoarece se acumulează în țesuturile grase, utilizatorii cronici pot avea perioade de eliminare prelungite de mai multe săptămâni. Cu clearance renal scăzut, CBD este excretat în principal în fecale și are un timp de înjumătățire de 18 până la 32 de ore după ingestia orală. Reținerea pe termen lung a canabisului în țesutul adipos are implicații asupra efectelor farmacodinamice și asupra testării medicamentelor (9), (12).

Dozajul de CBD și THC

Doza aproximativă de CBD (canabidiol) și THC (tetrahidrocannabinol) variază în funcție de factori individuali precum greutatea corporală, metabolismul, toleranța, metoda de administrare și afecțiunea tratată. Deoarece nu există o gamă universală de doze, oamenii de știință și profesioniștii din domeniul medical sugerează creșterea treptată a dozei pentru a determina cantitatea cea mai eficientă, minimizând în același timp efectele secundare .(11)

Doza de CBD

CBD este bine tolerat, studiile sugerând că dozele pot varia de la doar 10 mg pe zi pentru bunăstarea generală la câteva sute de miligrame pe zi pentru bolile cronice. Pentru stres și anxietate, studiile clinice indică faptul că 300 până la 600 mg de CBD pe zi pot oferi ameliorare. În schimb, tratarea durerii și a inflamației necesită adesea doze de 20 până la 200 mg pe zi, în funcție de gravitate. Pentru tulburările de somn, studiile au arătat că doze de CBD de 25 până la 160 mg pe zi pot fi benefice. Pentru epilepsie, unde CBD este utilizat într-un medicament aprobat de FDA (Epidiolex), dozele încep de obicei la 2,5 mg pe kg de greutate corporală și pot fi crescute în funcție de necesități (15).

Doza de THC

THC este psihoactiv, iar dozajul necesită o titrare atentă pentru a echilibra efectele terapeutice cu efectele secundare precum sedarea, amețeala sau creșterea ritmului cardiac. Pentru gestionarea durerii, dozele de THC variază de obicei între 2,5 mg și 30 mg pe zi, dozele mai mici (2,5-5 mg) fiind preferate pentru noii utilizatori (16) . În plus, pacienții bolnavi de cancer supuși chimioterapiei au raportat ameliorarea greaței și vărsăturilor cu doze de 5 până la 15 mg de THC pe zi. În mod similar, o doză de 5 până la 10 mg de THC înainte de culcare este frecvent utilizată pentru tulburările de somn. Afecțiuni precum tulburarea de stres posttraumatic (PTSD) și anxietatea pot necesita doze mai mici (1-5 mg THC pe zi) pentru a evita exacerbarea simptomelor, dar durerea și spasticitatea asociate sclerozei multiple necesită adesea doze mai mari, cuprinse între 2,5 și 25 mg pe zi (15)(17).

 

Sindromul deficitului de endocannabinoizi

Conform teoriei sindromului clinic al deficienței endocannabinoide (CEDS), un sistem endocannabinoid dereglementat poate fi cauza multor afecțiuni, inclusiv fibromialgia, migrenele și sindromul intestinului iritabil (IBS). Sistemul endocannabinoid (ECS) are un impact semnificativ asupra homeostaziei organismului, senzației de durere, răspunsului imunitar și proceselor neurologice. Bolile cronice, care sunt de obicei dificil de tratat cu terapii tradiționale, pot fi exacerbate de deficiențe în semnalizarea endocannabinoidă(18) . Studiile au mai arătat că persoanele cu fibromialgie prezintă cantități reduse de anandamidă, un canabinoid endogen major, care poate contribui la creșterea sensibilității la durere. În mod similar, au fost raportate cantități modificate de endocannabinoizi în lichidul cefalorahidian la pacienții cu migrenă, ceea ce susține ideea că tulburările ECS joacă un rol în etiologia migrenei (19) . IBS, o tulburare caracterizată prin dureri viscerale și disfuncții intestinale, a fost legată de anomalii endocannabinoide, iar dovezile clinice sugerează că terapiile pe bază de canabinoizi pot îmbunătăți controlul simptomelor (19) . CBD și THC au fost explorate ca potențiale tratamente pentru tulburările legate de CEDS. Capacitatea CBD de a stimula semnalizarea endocannabinoidă prin inhibarea FAAH (fatty acid amide hydrolase), enzima care degradează anandamida, poate contribui la restabilirea echilibrului ECS și la reducerea simptomelor la persoanele afectate. THC, prin activitatea sa agonistă directă la nivelul receptorilor CB1, și-a demonstrat eficacitatea în ameliorarea durerii cronice și a spasmelor musculare la pacienții cu fibromialgie și scleroză multiplă (20) . În plus, studiile au arătat că terapiile pe bază de canabinoizi pot reduce frecvența și intensitatea migrenei, susținând ideea că modularea ECS joacă un rol în tulburările de cefalee (18) . Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine mecanismele care stau la baza deficienței endocannabinoidelor și pentru a dezvolta terapii cannabinoide specifice pentru persoanele afectate. Studiile clinice la scară largă sunt importante pentru a identifica regimurile optime de dozare și pentru a evalua siguranța pe termen lung la pacienții cu boli legate de CEDS

CBD și THC în terapia cancerului

Canabinoizii elucidează potențialul în tratamentul cancerului prin modularea diferitelor etape implicate în progresia tumorală, apoptoză și răspunsul imun. S-a demonstrat că THC, prin activarea receptorilor CB1 și CB2, induce apoptoza celulelor canceroase prin activarea căii mitocondriale, ducând la eliberarea citocromului c și activarea enzimelor caspaze. În plus, THC inhibă angiogeneza, formarea de noi vase de sânge care alimentează tumorile cu substanțe nutritive, prin reducerea suplimentară a expresiei factorului de creștere endotelial vascular (VEGF)(21) . Pe de altă parte, CBD prezintă proprietăți anticancerigene prin multiple mecanisme independente de activarea receptorilor CB1 și CB2. S-a observat că inhibă proliferarea celulelor canceroase prin modularea receptorilor PPARγ și prin inducerea producției de specii reactive de oxigen (ROS), ceea ce duce apoi la stres oxidativ și apoptoză în celulele canceroase(22) . În plus, CBD interferează cu invazia și metastaza celulelor canceroase prin inhibarea expresiei metaloproteinazelor matriceale (MMP), enzime care perturbă matricea extracelulară și facilitează răspândirea tumorilor. Un avantaj cheie al canabinoizilor în terapia cancerului este capacitatea lor de a atenua efectele secundare induse de chimioterapie. Atât THC, cât și CBD și-au demonstrat eficacitatea în reducerea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV) prin legarea la receptorii serotoninei 5-HT3 din trunchiul cerebral, care reglează răspunsurile la vărsături și reduc astfel vărsăturile și greața. Canabinoizii s-au dovedit promițători în gestionarea durerii cauzate de cancer prin modularea căilor nociceptive și reducerea inflamației (22) . Dovezi recente sugerează, de asemenea, că canabinoizii pot modula răspunsul sistemului imunitar la cancer. S-a demonstrat că CBD suprimă citokinele proinflamatorii precum TNF-α și IL-6, reducând potențial inflamația care favorizează cancerul. Studiul mai indică faptul că canabinoizii pot spori eficacitatea tratamentelor convenționale împotriva cancerului, cum ar fi chimioterapia și radioterapia, prin creșterea sensibilității celulelor canceroase la aceste terapii (23) . Dimpotrivă, aceste rezultate promițătoare și provocările rămân în transpunerea terapiilor pe bază de canabinoizi în practica clinică. Variațiile în formulările canabinoidelor, regimurile de dozare și răspunsurile pacienților necesită studii suplimentare controlate la scară largă pentru a determina strategiile terapeutice optime. Preocupările suplimentare privind efectele psihoactive ale THC, interacțiunile medicamentoase potențiale și profilurile de siguranță pe termen lung necesită o examinare atentă în aplicațiile clinice (21) . Mai multe studii evidențiază faptul că CBD crește eficacitatea agenților chimioterapeutici. De exemplu, CBD sporește efectele citotoxice ale temozolomidei în modelele de gliom prin reglarea în jos a p21, un regulator cheie al ciclului celular. În plus, canabinoidele s-au dovedit promițătoare în reducerea progresiei tumorale în modelele de cancer de sân și de prostată prin modularea căii de semnalizare PI3K/AKT/mTOR (24) . Studiile indică faptul că THC induce apoptoza în celulele gliomului prin activarea CB1/CB2. În același timp, CBD prezintă proprietăți antiproliferative și inhibă invazia celulelor tumorale prin creșterea reglării inhibitorilor tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP-1). În plus, CBD și THC s-au dovedit a fi eficiente în tratarea greaței induse de chimioterapie și a durerii cronice cauzate de cancer (25).

CBD și THC în sănătatea mintală

Canabinoizii au câștigat o atenție considerabilă pentru efectele lor terapeutice asupra diferitelor tulburări legate de starea mentală, cum ar fi anxietatea, depresia, tulburarea de stres post-traumatic (PTSD) și schizofrenia (26).

Anxietate și depresie

Modularea receptorului de serotonină (5-HT1A) este principala modalitate prin care CBD își exercită efectele anxioase și antidepresive. Conform studiilor preclinice, CBD crește semnalizarea serotoninei într-un mod similar cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), care sunt adesea administrați pentru a trata depresia și anxietatea (26) . Datele studiului au arătat că CBD a redus semnificativ simptomele tulburării de anxietate socială (SAD) la persoanele supuse unui test de vorbire în public. Cu toate acestea, un studiu similar a raportat că CBD poate ajuta la reglarea procesării emoționale prin modularea activității creierului limbic și paralimbic, contribuind la efectele sale antidepresive (27) . Studii recente au arătat, de asemenea, un rol al CBD în depresia rezistentă la tratament. Un studiu clinic avansat a arătat că administrarea CBD a îmbunătățit simptomele la pacienții care nu răspund la antidepresivele convenționale. Aceste constatări confirmă potențialul CBD ca terapie adjuvantă, în special în cazurile în care SSRI-urile singure nu sunt la fel de eficiente. Studiile indică faptul că consumul cronic de THC poate duce la declin cognitiv, risc crescut de tulburări psihiatrice și complicații cardiovasculare (28) . THC, pe de altă parte, are un efect bifazic asupra anxietății. Dozele mici pot reduce anxietatea, în timp ce dozele mari pot induce paranoia și exacerba simptomele de anxietate, datorită afinității sale puternice de legare cu receptorii CB1 din amigdală, o zonă a creierului implicată în procesarea fricii. Acest lucru evidențiază necesitatea unui dozaj controlat și a unei utilizări terapeutice atente. Descoperirile au arătat că microdozele de THC pot îmbunătăți relaxarea și starea de spirit fără afectare cognitivă semnificativă, susținând utilizarea controlată a THC în tratamentul anxietății (29).

Tulburarea de stres posttraumatic (PTSD)

Canabinoidele au fost investigate ca potențiale tratamente pentru PTSD datorită capacității lor de a modula extincția fricii și consolidarea memoriei. Studii recente au arătat că CBD crește extincția fricii atât la modelele animale, cât și la oameni, sugerând utilizarea sa potențială în tratamentul PTSD. S-a demonstrat că THC reduce coșmarurile și simptomele de anxietate excesivă la pacienții cu PTSD, în plus prin interacțiunea cu receptorii CB1 din cortexul prefrontal. Cu toate acestea, persistă îngrijorarea cu privire la potențialul THC de a agrava simptomele psihiatrice la persoanele vulnerabile (28) . Un studiu randomizat, controlat a arătat că CBD a redus semnificativ tulburările de somn și anxietatea legate de PTSD la veterani, confirmând în continuare utilitatea sa clinică (30) . Aceste constatări au stârnit un interes crescând pentru intervențiile pe bază de canabinoizi pentru tratamentul PTSD, deși sunt necesare studii suplimentare pe scară largă.

Schizofrenia și psihoza

CBD s-a dovedit promițător ca agent antipsihotic, putând oferi o alternativă mai sigură la antipsihoticele tradiționale. Studiul a arătat că CBD a redus simptomele psihotice la pacienții cu schizofrenie și a îmbunătățit funcția cognitivă fără a provoca efecte secundare semnificative. Spre deosebire de THC, care a fost asociat cu un risc crescut de psihoză la persoanele sensibile, CBD pare să contracareze efectele psihotomimetice ale THC, posibil prin modularea alosterică negativă a receptorilor CB1 (31) . O meta-analiză recentă a confirmat aceste constatări, indicând că tratamentul cu CBD a fost asociat cu o reducere semnificativă a severității simptomelor la pacienții cu schizofrenie. Studiul a evidențiat proprietățile neuroprotectoare ale CBD, sugerând rolul său avansat în modularea semnalizării glutamatergice și a căilor de stres oxidativ (32).

Tulburarea afectivă bipolară și stabilizarea dispoziției

Contribuția canabinoizilor la tulburarea bipolară este încă un subiect de dezbatere. Unele studii indică posibilele pericole ale intensificării episoadelor maniacale de către THC, în timp ce altele sugerează că CBD poate avea proprietăți de stabilizare a dispoziției datorită beneficiilor sale neuroprotectoare. Efectul terapeutic, în timpul căruia canabisul poate ajuta la tratarea tulburărilor mintale fără a provoca efecte secundare dăunătoare, este încă în curs de investigare. Un studiu recent a examinat modul în care CBD afectează capacitatea pacienților cu tulburare bipolară de a-și stabiliza starea de spirit și a descoperit primele semne de ameliorare a simptomelor. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai detaliate pentru a crea recomandări de dozare coerente și profiluri de siguranță pe termen lung (33).

CBD și THC în tulburările de somn

Au fost investigate posibilele efecte ale THC și CBD, două substanțe chimice produse din canabis, asupra reglării somnului. Asocierea acestora cu receptorii de serotonină, căile GABAergice și sistemul endocannabinoid (ECS) sugerează o funcție potențială în reglarea somnului, în special în tulburări precum apneea în somn, tulburarea comportamentală a somnului REM (RBD) și insomnia (34) . S-a observat că THC reduce timpul necesar pentru a adormi (întârzierea adormirii) prin activarea rapidă a receptorilor CB1 din sistemul nervos central (SNC), care influențează ciclurile de somn și veghe. Unele studii clinice sugerează că THC prelungește durata totală a somnului, deși utilizarea pe termen lung poate duce la toleranță și la tulburări de somn asociate cu sevrajul. La rândul său, CBD prezintă un efect bifazic – în doze mici poate favoriza starea de veghe, în timp ce în doze mai mari are un efect sedativ. Se consideră că CBD îmbunătățește somnul prin reducerea anxietății și modularea nivelului de cortizol (35).

THC inhibă ciclul de somn REM, care este faza asociată cu visele. Acest efect a fost studiat în condiții precum tulburarea de stres posttraumatic (PTSD), în care coșmarurile sunt un simptom comun. Unele studii indică faptul că terapiile pe bază de canabis pot reduce intensitatea coșmarurilor la pacienții cu PTSD. CBD a fost studiat pentru rolul său în tulburarea comportamentală a somnului REM (RBD), o afecțiune în care persoanele acționează fizic în visele lor (36).

Cercetările efectuate pe pacienții cu boala Parkinson (PD) sugerează că CBD poate reduce simptomele RBD, posibil prin interacțiunea cu receptorii serotoninei 5-HT1A. Diverse studii sugerează că THC poate ajuta la reglarea tiparelor respiratorii în apneea în somn prin modularea neurotransmisiei în trunchiul cerebral. Efectul CBD asupra apneei în somn rămâne neconcludent, deoarece unii sugerează că acesta poate crește vigilența mai degrabă decât să îmbunătățească funcția respiratorie în timpul somnului, conform acestui studiu (37) . Ritmul circadian, care reglează ciclurile de somn, este metabolizat de melatonină, cortizol și sistemul endocannabinoid. CBD poate ajuta la reglarea ciclurilor somn-veghe prin reducerea nivelului de cortizol pe timp de noapte, ceea ce duce la menținerea unui somn de mai bună calitate. Cu toate acestea, consumul cronic de THC este asociat cu perturbarea arhitecturii somnului, cum ar fi reducerea somnului profund (somn cu unde lente) și tulburări de somn legate de sevraj, indicând un risc potențial pe termen lung de (38).

Efectele metabolice și endocrine ale CBD și THC

Canabinoidele, în special tetrahidrocannabinolul (THC) și canabidiolul (CBD), sunt importante pentru reglarea hormonală, echilibrul energetic și metabolism. Asocierea lor cu sistemul endocannabinoid (ECS), care controlează apetitul, metabolismul glucozei și depozitarea grăsimilor, oferă potențial pentru aplicații terapeutice în boli precum sindromul metabolic, diabetul și obezitatea (39).

Rolul în reglarea apetitului și în echilibrul energetic

THC este bine cunoscut pentru capacitatea sa de a stimula apetitul, fenomen denumit adesea „munchies”. Activarea receptorului CB1 din hipotalam, mediază acest efect, crescând nivelul grelinei, hormonul foamei, și încurajând consumul de alimente. Medicamentele care conțin THC, precum dronabinolul, sunt utilizate pentru a stimula apetitul la pacienții cu cancer și HIV/SIDA care suferă de cașexie, datorită acestui mecanism. Pe de altă parte, CBD poate inhiba pofta de mâncare. Deoarece acționează ca un modulator alosteric negativ al receptorilor CB1, acesta poate reduce efectul stimulator al apetitului exercitat de THC. Acest lucru influențează modul de tratare a obezității (40).

Efecte asupra metabolismului glucozei și sensibilității la insulină

Au fost studiate efectele CBD asupra metabolismului glucozei și asupra controlului insulinei. Pe baza studiilor preclinice, CBD poate reduce riscul de diabet de tip 2 (T2D), crește sensibilitatea la insulină și reduce inflamația în celulele beta pancreatice. CBD îmbunătățește toleranța la glucoză și scade nivelul insulinei la post în modelele animale. Efectele benefice ale THC asupra metabolismului glucozei sunt mai complicate (41) . Deși unele studii indică faptul că consumul cronic de canabis este asociat cu niveluri mai scăzute de insulină la jeun și cu un risc redus de diabet, alte studii sugerează că expunerea pe termen lung la THC poate crește riscul de metabolizare dereglementată și de acumulare de grăsimi (42).

Efecte asupra metabolismului lipidic și a depozitării grăsimilor

CBD poate promova conversia țesutului adipos alb (WAT) în țesut adipos brun (BAT), un proces cunoscut sub numele de brunificare a grăsimilor. Grăsimea brună este mai activă metabolic și ajută la arderea caloriilor în loc să le stocheze, ceea ce poate explica rolul potențial al CBD în gestionarea greutății. Pe de altă parte, THC a fost asociat cu creșterea stocării grăsimilor la utilizatorii cronici, deși efectele sale depind de doză și de frecvența utilizării (43).

Efecte asupra reglării hormonale

CBD și THC interacționează cu glandele endocrine, afectând cortizolul, hormonii tiroidieni și hormonii de reproducere. S-a demonstrat că CBD reduce secreția de cortizol, ceea ce poate fi benefic pentru gestionarea stresului și echilibrul metabolic. Consumul cronic de THC a fost asociat cu scăderea nivelului de testosteron la bărbați și cu perturbarea ciclurilor menstruale la femei, posibil din cauza activării receptorului CB1 de pe axa hipotalamo-hipofizo-gonadală (HPG) (42).

Efectele antiinflamatorii ale CBD și THC

Inflamația este o componentă cheie a multor boli cronice, inclusiv tulburări autoimune, boli neurodegenerative și cancer. Atât CBD, cât și THC prezintă proprietăți antiinflamatorii, deși prin mecanisme diferite (44).

Mecanismele antiinflamatorii ale CBD

CBD este un modulator puternic al răspunsului imunitar și își exercită efectele antiinflamatorii prin mai multe căi: Inhibarea citokinelor proinflamatorii: CBD reduce producția de citokine proinflamatorii precum factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina-6 (IL-6) și interleukina-1β (IL-1β). Acest efect a fost demonstrat în modele de artrită, scleroză multiplă și boli inflamatorii intestinale (IBD) (44) . CBD activează receptorul gamma activat de proliferatorul peroxizomului (PPARγ), care joacă un rol în reglarea răspunsului imunitar și a inflamației. Activarea PPARγ a fost legată de o reducere a stresului oxidativ și a inflamației în tulburările neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer. Calea NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) este un regulator cheie al inflamației. CBD inhibă activarea NF-κB, reducând astfel expresia genelor inflamatorii. TRPV1 este implicat în percepția durerii și în inflamație. Interacțiunea CBD cu receptorii TRPV1 contribuie la efectele sale analgezice și antiinflamatorii (45).

Mecanismele antiinflamatorii ale THC

THC prezintă, de asemenea, efecte antiinflamatorii, în principal prin interacțiunea cu receptorii CB2 găsiți pe celulele imunitare: THC se leagă de receptorii CB2, reducând activarea celulelor imunitare și producția de citokine. Acest mecanism este benefic în bolile autoimune precum scleroza multiplă și artrita reumatoidă. Macrofagele joacă un rol-cheie în răspunsurile inflamatorii. S-a constatat că THC inhibă activitatea macrofagelor și reduce inflamația în boli precum boala Crohn. Stresul oxidativ contribuie la inflamație și la deteriorarea țesuturilor. THC reduce producția de ROS, protejând astfel celulele de leziunile inflamatorii (45).

Aplicații clinice ale CBD și THC în bolile inflamatorii

Boli autoimune

Bolile autoimune sunt caracterizate de un răspuns imun anormal împotriva țesuturilor organismului, care duce la inflamații cronice și la deteriorarea țesuturilor. CBD și THC au demonstrat efecte imunomodulatoare care pot fi benefice pentru afecțiuni precum artrita reumatoidă (AR) și scleroza multiplă (SM).

Studiile clinice sugerează că formulările CBD și THC (de exemplu, Sativex) pot reduce spasticitatea musculară și durerea la pacienții cu scleroză multiplă prin modularea neuroinflamării. S-a demonstrat că CBD reduce inflamația și durerea articulară în modelele preclinice de poliartrită reumatoidă, oferind potențial o alternativă la AINS și steroizii tradiționali (46).

Boala inflamatorie intestinală (IBD)

Bolile inflamatorii intestinale, inclusiv boala Crohn și colita ulcerativă, sunt asociate cu inflamația cronică a tractului gastrointestinal. Rolul canabinoizilor în tratamentul simptomelor IBD a fost investigat, deși dovezile privind efectele lor antiinflamatorii rămân neconcludente. Un studiu a constatat că terapiile pe bază de canabis au dus la ameliorarea simptomelor la pacienții cu IBD cu boala Crohn și colită ulcerativă, posibil datorită modulării inflamației intestinale mediată de canabinoizi (47).

Neuroinflamarea și tulburările neurodegenerative

Inflamația cronică în sistemul nervos este un factor care contribuie la bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD). Canabinoizii au fost studiați pentru potențialele lor proprietăți neuroprotectoare și antiinflamatorii în aceste contexte. CBD s-a arătat promițător în reducerea neuroinflamării, un factor-cheie în patologia bolii Alzheimer. Studiul a arătat că CBD reduce inflamația indusă de beta-amiloid în culturile neuronale. Dovezi emergente sugerează că canabinoizii pot proteja împotriva leziunilor neuroinflamatorii în boala Parkinson prin modularea activării microgliei (48).

Rolul canabinoizilor în dermatologie

Potențialul terapeutic al canabinoizilor se extinde dincolo de gestionarea durerii și include dermatologia. Atât CBD, cât și THC au fost studiate pentru rolul lor în tratamentul diferitelor afecțiuni ale pielii, datorită proprietăților lor antiinflamatorii, antipruriginoase și sebostatice (49).

S-a demonstrat că CBD modulează producția de sebum, ceea ce îl face un tratament potențial pentru acneea vulgară. Studiul a arătat că CBD a inhibat sinteza lipidelor în sebocitele umane și a exercitat efecte antiinflamatorii, sugerând eficacitatea sa în tratarea acneei. În plus, proprietățile antiinflamatorii ale canabinoizilor au fost studiate în contextul dermatitei atopice. Un studiu randomizat, controlat, care a implicat utilizarea unei emulsii canabinoide topice conținând N-palmitoil etanolamină (PEA) și anandamidă (AEA) la pacienții cu dermatită atopică a arătat o reducere semnificativă a descuamării, uscăciunii și mâncărimii pielii (49) . În mod similar, într-un studiu de cohortă care a evaluat efectele adelmidrolului topic (un derivat al PEA) la pacienții cu dermatită atopică, s-a observat rezolvarea completă a simptomelor la participanții 80% (50).

Pentru tratamentul pruritului, canabinoizii s-au dovedit, de asemenea, promițători. Un studiu deschis de evaluare a eficacității unei creme canabinoide topice care conține AEA și PEA la pacienții cu prurit uremic a raportat o reducere semnificativă a intensității pruritului (51) . În plus, într-un studiu de cohortă care a investigat efectul PEA topică la pacienții cu prurit cronic, s-a observat o reducere semnificativă a scorurilor scării analogice vizuale a pruritului după o perioadă de tratament de două săptămâni. Potențialul canabinoizilor în tratamentul psoriazisului a fost, de asemenea, investigat (51) . Raportul de caz detaliază rezoluția leziunilor psoriazice în urma utilizării săpunului și uleiului de păr cu conținut de THC, cu terapie de întreținere pentru a preveni recurența. În plus, într-un studiu de cohortă retrospectiv care a evaluat utilizarea unguentului topic pe bază de CBD la pacienții cu psoriazis, s-a observat o reducere a numărului de plăci și o îmbunătățire a scorurilor PASI (Psoriasis Area and Severity Index) la trei luni (52) . Împreună, aceste studii evidențiază potențialul canabinoizilor, aplicați topic, în tratamentul diferitelor afecțiuni dermatologice. În plus, sunt necesare noi studii controlate randomizate pe scară largă pentru a stabili protocoale standard de tratament și pentru a elucida pe deplin eficacitatea terapeutică și profilurile de siguranță ale canabinoizilor în dermatologie.

Rolul THC și CBD în tratamentul durerii

Cannabidiolul (CBD) și tetrahidrocannabinolul (THC), principalele canabinoide derivate din planta Cannabis sativa, au fost studiate pe larg pentru proprietățile lor analgezice. Eficacitatea lor în tratamentul durerii este atribuită interacțiunii lor cu sistemul endocannabinoid, care joacă un rol-cheie în modularea percepției durerii. THC își exercită efectele analgezice în principal prin activarea receptorilor CB1 din sistemul nervos central, inhibând eliberarea de neurotransmițători și suprimând ulterior durerea. Acest mecanism este deosebit de benefic în tratamentul durerii neuropatice, care adesea răspunde inadecvat la analgezicele convenționale (53) . Studiile clinice au arătat că medicamentele care conțin THC, cum ar fi nabiximolul (Sativex), sunt eficiente în ameliorarea durerii neuropatice asociate cu scleroza multiplă și neuropatia indusă de chimioterapie. De exemplu, o revizuire sistematică a evidențiat eficacitatea canabinoizilor în reducerea durerii neuropatice cronice la adulți, sugerând că un astfel de tratament poate oferi o ameliorare semnificativă pentru pacienții care nu răspund la terapiile standard (54) . Pe de altă parte, efectele antiinflamatoare și imunomodulatoare ale CBD îi conferă proprietăți analgezice. Receptorul vanilloid cu potențial receptor tranzitoriu 1 (TRPV1), care a fost legat de durere și inflamație, este unul dintre receptorii non-cannabinoizi cu care interacționează (55) . În plus, capacitatea CBD de a inhiba recaptarea endocannabinoizilor îi sporește potențialul analgezic. Dovezile clinice susțin utilizarea CBD în tratamentul durerii cronice. De exemplu, un studiu care a evaluat efectele uleiului pe bază de CBD la pacienții cu neuropatie periferică a membrelor inferioare a arătat o reducere semnificativă a durerii intense, a durerii acute, a frigului și a mâncărimii în grupul CBD comparativ cu grupul placebo (55) . Utilizarea combinată a THC și CBD a fost studiată pentru a exploata efectele sinergice ale ambelor canabinoide. Această combinație s-a dovedit promițătoare în tratarea durerii asociate cu afecțiuni precum artrita reumatoidă și fibromialgia. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea extractului de THC-CBD la pacienții cu dureri netratabile legate de cancer, a arătat o ameliorare semnificativă a durerii în comparație cu placebo, subliniind beneficiile potențiale ale terapiei combinate cu canabinoizi (56).

Efecte secundare și probleme de siguranță

CBD și THC au numeroase beneficii terapeutice, dar utilizarea lor este asociată cu mai multe efecte secundare și probleme de siguranță. Aceste probleme variază în funcție de doză, de frecvența utilizării și de susceptibilitatea individuală.

Efecte adverse ale THC

Proprietățile psihoactive ale THC contribuie la o varietate de efecte secundare pe termen scurt și lung, inclusiv tulburări cognitive, efecte psihiatrice, risc cardiovascular și potențial de dependență. Consumul excesiv de THC este asociat cu deficite de memorie, atenție și funcții executive, în special la adolescenți. Dozele mari de THC pot provoca anxietate și paranoia și, în unele cazuri, pot exacerba tulburările psihotice precum schizofrenia. THC poate provoca o creștere tranzitorie a ritmului cardiac și a tensiunii arteriale, reprezentând un risc pentru persoanele cu boli cardiovasculare. Consumul regulat de THC poate duce la tulburarea de consum de canabis (CUD), caracterizată prin dependență, simptome de sevraj și dificultăți în controlul consumului (57).

Efecte adverse ale CBD

CBD este, în general, bine tolerat, dar au fost raportate unele efecte secundare, în special la doze mari în cazul tulburărilor gastrointestinale, problemelor hepatice etc. CBD poate provoca greață, diaree și modificări ale apetitului. Dozele mari de CBD au fost legate de o creștere a enzimelor hepatice, ceea ce necesită prudență la persoanele cu boli hepatice preexistente. CBD poate inhiba enzimele citocromului P450, afectând metabolismul diferitelor medicamente, inclusiv anticoagulantele și anticonvulsivantele. Unii utilizatori raportează somnolență și amețeli, în special atunci când sunt combinate cu alte depresive ale sistemului nervos central (57).

Preocupări privind siguranța pe termen lung

Consumul regulat de canabis în timpul adolescenței poate afecta dezvoltarea creierului, în special în zonele legate de cogniție și emoții. Fumatul de canabis, în special soiurile bogate în THC, este asociat cu bronșita cronică și cu bolile respiratorii, deși riscul de cancer pulmonar rămâne neclar. Studii recente arată că consumul de canabis în timpul sarcinii este asociat cu rezultate nefavorabile pentru făt, inclusiv greutate mică la naștere și deficite de neurodezvoltare. Deși canabinoizii au proprietăți antiinflamatorii, supresia imunitară pe termen lung poate crește susceptibilitatea la infecții (58).

Probleme de reglementare și siguranță

Lipsa unei supravegheri normative a produselor derivate din canabis ridică probleme legate de contaminare, variabilitatea potenței și etichetarea greșită. Din cauza variabilității individuale în metabolismul canabinoidelor, stabilirea dozelor terapeutice standard rămâne o provocare. Deși canabisul medical este legal în multe regiuni, inconsecvențele de reglementare împiedică cercetarea și utilizarea clinică (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017) (59).

Perspective de viitor și aplicații

Volumul tot mai mare de cercetări privind canabinoizii sugerează aplicații viitoare promițătoare în diferite domenii ale medicinei. Cu toate acestea, mai multe provocări trebuie abordate înainte ca utilizarea lor clinică pe scară largă să fie posibilă.

Progrese în dezvoltarea medicamentelor

Industria farmaceutică explorează noi formulări pe bază de canabinoizi pentru a crește biodisponibilitatea și eficacitatea terapeutică. Sistemele de administrare a medicamentelor bazate pe nanotehnologie și canabinoizii sintetici pot oferi efecte mai controlate și efecte secundare reduse.

Medicina personalizată

Datorită progreselor înregistrate în farmacogenomică, terapiile canabinoide personalizate, adaptate la structura genetică și la profilul metabolic al unei persoane, pot îmbunătăți eficacitatea și pot reduce la minimum efectele secundare.

Îmbunătățirea studiilor clinice

Deși studiile preclinice arată un potențial terapeutic semnificativ, sunt necesare studii randomizate, controlate pe scară largă (RCT) pentru a stabili protocoale standard de tratament pentru afecțiuni precum durerea cronică, epilepsia și bolile neurodegenerative.

Contribuția la îngrijirea sănătății mintale

Proprietățile anti-anxietate și antipsihotice ale CBD sunt explorate pentru tratamentul tulburărilor de anxietate, PTSD și schizofreniei, oferind un potențial substitut pentru medicamentele convenționale.

Terapia cancerului și îngrijirea paliativă

Studiile în curs evaluează canabinoizii ca adjuvanți în terapia anticancer, în special pentru greața indusă de chimioterapie, stimularea apetitului și suprimarea tumorilor prin mecanisme de apoptoză și anti-angiogeneză.

Boli autoimune și inflamatorii

CBD și THC au continuat să fie testate pentru efectele lor imunomodulatoare în afecțiuni precum scleroza multiplă, artrita reumatoidă și boala inflamatorie intestinală.

Modificări ale politicii

Pe măsură ce atitudinea publicului față de canabis evoluează, schimbările de politică vor fi esențiale pentru facilitarea cercetării, asigurarea siguranței produselor și abordarea problemelor etice legate de consumul de canabis.

Protecție sănătate publice

Pe măsură ce terapiile pe bază de canabinoizi sunt din ce în ce mai acceptate, asigurarea unei utilizări sigure și responsabile rămâne o prioritate. Principalele provocări includ:

• Educați profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții cu privire la doza adecvată, potențialele efecte secundare și contraindicații.
• Echilibrarea utilizării medicale a canabisului cu riscurile asociate consumului recreativ de canabis, în special în rândul populațiilor vulnerabile la dependență.
• Elaborarea de orientări standard pentru politica privind drogurile la locul de muncă și pentru reglementările privind condusul pentru a aborda farmacocinetica canabinoidelor .(60)

Concluzii

Cei doi constituenți bioactivi principali ai Cannabis sativa, cannabidiolul (CBD) și tetrahidrocanabinolul (THC), au devenit substanțe terapeutice importante cu o gamă largă de aplicații farmacologice. Acestea au efecte fiziologice multiple datorită modurilor lor diferite de acțiune, THC acționând în principal prin activarea receptorilor CB1 și CB2, iar CBD acționând ca un modulator al mai multor sisteme de receptori. Aceste canabinoide și-au demonstrat potențialul în oncologie, neuropsihiatrie, managementul durerii, boli autoimune, tulburări metabolice și dermatologie, evidențiindu-și capacitatea de a modula căile inflamatorii, eliberarea neurotransmițătorilor și răspunsurile imune. THC și CBD prezintă efecte diferite asupra somnului; THC este mai bun la reducerea latenței somnului și la inhibarea somnului REM, în timp ce CBD este implicat în tulburările somnului REM și în reglarea somnului. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a THC poate altera tiparele de somn și provoca dependență, astfel încât sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a determina recomandările de dozare sigure și eficiente. Acestea au efecte metabolice și hormonale diferite; THC crește pofta de mâncare și poate provoca creșterea în greutate și modificări hormonale în timp, în timp ce CBD poate îmbunătăți sensibilitatea la insulină, reduce inflamația și favoriza brunificarea grăsimilor. Cunoașterea acestor procese poate ajuta la direcționarea potențialelor aplicații terapeutice în bolile metabolice, diabet și obezitate. Există dovezi solide din studiile clinice conform cărora THC și CBD sunt eficiente în tratarea epilepsiei, a sclerozei multiple, a greaței induse de chimioterapie și a durerii cronice. Datorită proprietăților sale neuroprotectoare și anxiolitice, CBD, în special, s-a dovedit promițător în tratarea afecțiunilor neurologice și psihiatrice precum anxietatea, schizofrenia și tulburarea de stres posttraumatic (PTSD). În ciuda potențialului terapeutic, posibilele efecte secundare și obstacolele de reglementare continuă să limiteze utilizarea clinică a canabisului. În timp ce interacțiunea CBD cu enzimele hepatice poate necesita precauție în situații de polifarmacie , proprietățile euforice ale THC, tulburările psihiatrice și riscurile cardiovasculare necesită o dozare reglementată. În plus, datele privind siguranța pe termen lung rămân insuficiente, în special în ceea ce privește expunerea adolescenților, efectele asupra neurodezvoltării și modularea imunitară. Pentru a maximiza eficacitatea, reducând în același timp la minimum efectele secundare, viitorul terapiilor pe bază de canabinoizi depinde de studii clinice riguroase, de regimuri de dozare standardizate și de dezvoltarea tehnologiilor de administrare a medicamentelor. Cercetarea științifică și translațională continuă va fi necesară pentru a integra terapia cu canabinoizi în practica medicală bazată pe dovezi și pentru a asigura atât siguranța clinică, cât și eficacitatea terapeutică, pe măsură ce cadrul de reglementare se modifică.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege, pentru ca un produs să fie utilizat pentru tratament trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe studiile științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să se consulte cu un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile legate de sănătate și tratament.

Referințe

1. Stella N. THC și CBD: Similitudini și diferențe între frați. Neuron [Internet]. 2023 [citat 2025 Mar 17];111(3):302-27. Disponibil la: https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01119-9
2. Crocq MA. Istoria canabisului și a sistemului endocannabinoid. Dialoguri Clin Neurosci [Internet]. 2020 Sep 30 [citat 2025 Mar 17];22(3):223-8. Disponibil la: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq
3. Friedman D, Sirven JI. O perspectivă istorică asupra utilizării medicale a canabisului în tratamentul epilepsiei: din cele mai vechi timpuri până în anii 1980. Epilepsia Behav [Internet]. 2017 [citat 2025 Mar 17];70:298 -301 Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525505016306667
4. Karki P, Rangaswamy M. O revizuire a contextului istoric și a cercetării actuale privind consumul de canabis în India. Indian J Psychol Med [Internet]. 2023 Mar [citat 2025 Mar 17]; 45 (2): 105-16. Disponibil la: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/02537176221109272
5. Russo E. Canabisul în India: cunoștințe antice și medicină modernă. În: Mechoulam R, editor. Cannabinoids as Therapeutics [Internet]. Basel: Birkhäuser-Verlag; 2005 [citat 2025 Mar 17]. p. 1-22. (Milestones in MDT drug therapy). Available from: http://link.springer.com/10.1007/3-7643-7358-X_1
6. Anywar G, Kakudidi E, Tugume P, Asiimwe S. The Cannabis/Marijuana (Cannabis sativa L.) Landscape in Africa: an overview of its cultivation and legal aspects. În: Agrawal DC, Kumar R, Dhanasekaran M, editori. Cannabis/Hemp for Sustainable Agriculture and Materials [Internet]. Singapore: Springer Singapore; 2022 [citat 2025 Mar 17]. p. 297-310. Disponibil la: https://link.springer.com/10.1007/978-981-16-8778-5_10
7. Liu J, Chen H, Newmaster S, Wang S, Liu C. Tendințe globale în cercetarea canabisului și canabidiolului din 1940 până în 2019. Curr Pharm Biotechnol [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];22(5):579-91. Disponibil la: https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cpb/2021/00000022/00000005/art00004
8. Sinclair J, Adams C, Thurgood GR, Davidson M, Armour M, Sarris J. Ulei de canabidiol (CBD): O revizuire a cercetării, rolurilor și reglementării în Australia. Aust J Herb Naturop Med [Internet]. 2020 [citat 2025 Mar 17]; 32(2): 54-60. Disponibil la: https://search.informit.org/doi/abs/10.3316/INFORMIT.218546138513880
9. Chayasirisobhon S. Mecanisme de acțiune și farmacocinetică a canabisului. Perm J [Internet]. 2021 Mar [citat 2025 Mar 17];25(1):1-3. Disponibil la: http://www.thepermanentejournal.org/doi/10.7812/TPP/19.200
10. Peng J, Fan M, An C, Ni F, Huang W, Luo J. O revizuire narativă a mecanismului molecular și a efectului terapeutic al cannabidiolului (CBD). Basic Clin Pharmacol Toxicol [Internet]. 2022 Apr [citat 2025 Mar 17];130(4):439-56. Disponibil la: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcpt.13710
11. Lee MA. CBD: cum funcționează. O’Shaughnessy’s Internet [Internet]. 2011 [consultat la 17 martie 2025]; Disponibil la: https://www.alchimiaweb.com/blogfr/wp-content/uploads/2015/11/CBDiary21-CBD-How-It-Works.pdf.
12. Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. Farmacocinetica și farmacodinamica canabinoizilor. Br J Clin Pharmacol [Internet]. 2018 Nov [citat 2025 Mar 17];84(11):2477-82. Disponibil la: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.13710
13. Millar SA, Stone NL, Yates AS, O’Sullivan SE. O analiză sistematică a farmacocineticii canabidiolului la om. Front Pharmacol [Internet]. 2018 [consultat la 17 martie 2025];9:425858. Disponibil la: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2018.01365/full?source=post_page—————————
14. Yau GTY, Tai W, Arnold JC, Chan HK, Kwok PCL. Cannabidiolul în tratamentul tulburărilor cerebrale: Potențial terapeutic și căi de administrare. Pharm Res [Internet]. 2023 Mai [citat 2025 Mar 17]; 40(5): 1087-114. Disponibil la: https://link.springer.com/10.1007/s11095-023-03469-1
15. Martin-Santos R, A. Crippa J, Batalla A, Bhattacharyya S, Atakan Z, Borgwardt S, et al. Efectele acute ale unei singure doze orale de administrare de d9-tetrahidrocanabinol (THC) și canabidiol (CBD) la voluntari sănătoși. Curr Pharm Des [Internet]. 2012 Sep 12 [citat 2025 Mar 17];18(32):4966-79. Disponibil la: http://www.eurekaselect.com/openurl/content.php?genre=article&issn=1381-6128&volume=18&issue=32&spage=4966
16. Freeman TP, Lorenzetti V. „Unități standard de THC”: o propunere de standardizare a dozei în toate produsele pe bază de canabis și în toate metodele de administrare. Addiction [Internet]. iulie 2020 [consultat la 17 martie 2025];115(7):1207-16. Disponibil la: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.14842
17. Zuardi AW, Hallak JEC, Crippa JAS. Interacțiunea dintre cannabidiol (CBD) și ∆9-tetrahidrocannabinol (THC): efectul intervalului de dozare și al raportului de dozare dintre canabinoizi. Psihofarmacologie (Berl) [Internet]. 2012 Jan [citat 2025 Mar 17];219(1):247-9. Disponibil la: http://link.springer.com/10.1007/s00213-011-2495-x
18. Smith SC, Wagner MS. Deficiența endocannabinoidă clinică (CECD) reexaminată. Neuroendocrinol Lett [Internet]. 2014 [citat 2025 Mar 17];35(3). Disponibil de la: https://budandblossomcoaching.com/s/Clinical-endocannabinoid-deficiency-CECD-revisited.pdf
19. Russo EB. Deficiența endocannabinoidă clinică reconsiderată: Cercetările actuale susțin teoria migrenei, fibromialgiei, intestinului iritabil și a altor sindroame rezistente la tratament. Cannabis Cannabinoid Res [Internet]. 2016 Dec [citat 2025 Mar 17];1(1):154-65 Disponibil la: http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2016.0009
20. Engeli S. Disreglarea sistemului endocannabinoid în obezitate. J Neuroendocrinol [Internet]. 2008 Mai [citat 2025 Mar 17];20(s1):110-5. Disponibil la: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2826.2008.01683.x
21. Seltzer ES, Watters AK, MacKenzie D, Pomegranate LM, Zhang D. Cannabidiolul (CBD) ca medicament anticancer promițător. Cancere [Internet]. 2020 [citat 2025 Mar 17];12(11):3203. Disponibil la: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/11/3203?ref=healthdecider.com
22. Heider CG, Itenberg SA, Rao J, Ma H, Wu X. Mecanismele de acțiune ale canabidiolului (CBD) în tratamentul cancerului: O revizuire. Biologie [Internet]. 2022 [citat 2025 Mar 17];11(6):817. Disponibil la: https://www.mdpi.com/2079-7737/11/6/817
23. O’Brien K. Canabidiolul (CBD) în tratamentul cancerului. Cancers [Internet]. 2022 [consultat la 17 martie 2025];14(4):885. Disponibil la: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/4/885
24. Cherkasova V, Wang B, Gerasymchuk M, Fiselier A, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Utilizarea canabisului și a canabinoizilor în tratamentul cancerului. Cancere [Internet]. 2022 [citat 2025 Mar 17];14(20):5142. Disponibil la: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/20/5142
25. Cherkasova V, Wang B, Gerasymchuk M, Fiselier A, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Utilizarea canabisului și a canabinoizilor în tratamentul cancerului. Cancere [Internet]. 2022 [citat 2025 Mar 17];14(20):5142. Disponibil la: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/20/5142
26. Khan R, Naveed S, Mian N, Fida A, Raafey MA, Aedma KK. Rolul terapeutic al canabidiolului în sănătatea mintală: o revizuire sistematică. J Cannabis Res [Internet]. 2020 Dec [citat 2025 Mar 17]; 2 (1): 2. Disponibil la adresa: https://jcannabisresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42238-019-0012-y
27. Henson JD, Vitetta L, Hall S. Medicamente care conțin tetrahidrocannabinol și cannabidiol pentru tratamentul durerii cronice și al bolilor psihiatrice. Inflammofarmacologie [Internet]. 2022 Aug [citat 2025 Mar 17];30(4):1167-78. Disponibil la: https://link.springer.com/10.1007/s10787-022-01020-z
28. Rup J, Freeman TP, Perlman C, Hammond D. Canabisul și sănătatea mintală: Prevalența consumului de canabis și a căilor de administrare în funcție de starea sănătății mintale. Addict Behav [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17]; 121: 106991 . Disponibil de la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306460321001763
29. Ahmed S, Roth RM, Stanciu CN, Brunette MF. Efectele THC și CBD în schizofrenie: o revizuire sistematică. Front Psychiatry [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];12:694394 . Disponibil la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.694394/full
30. Telch MJ, Fischer CM, Zaizar ED, Rubin M, Papini S. Utilizarea uleiului de canabidiol (CBD) în tratamentul PTSD: Proiectarea studiului și justificarea unui studiu clinic randomizat controlat cu placebo. Contemp Clin Trials [Internet]. 2022 [citat 2025 Mar 17];122:106933 . Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1551714422002592
31. Ahmed S, Roth RM, Stanciu CN, Brunette MF. Efectele THC și CBD în schizofrenie: o revizuire sistematică. Front Psychiatry [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];12:694394 . Disponibil la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.694394/full
32. Hindley G, Beck K, Borgan F, Ginestet CE, McCutcheon R, Kleinloog D, et al. Simptome psihiatrice induse de constituenții canabisului: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Lancet Psychiatry [Internet]. 2020 [citat 2025 Mar 17];7(4):344-53. Disponibil la: https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(20)30074-2/abstract
33. Arjmand S, Behzadi M, Kohlmeier KA, Mazhari S, Sabahi A, Shabani M. Tulburarea bipolară și sistemul endocannabinoid. Acta Neuropsychiatr [Internet]. 2019 [citat 2025 Mar 17];31(4):193-201. Disponibil de la: https://www.cambridge.org/core/journals/acta-neuropsychiatrica/article/bipolar-disorder-and-the-endocannabinoid-system/0C3191AF7BECA6D5A6EBED3C94CAA57B
34. Kaul M, Zee PC, Sahni AS. Efectele canabinoizilor asupra somnului și potențialul lor terapeutic în tulburările de somn. Neurotherapeutics [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];18(1):217-27. Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923011911
35. Monti JM, Pandi-Perumal SR. Tratamentul clinic al somnului și al tulburărilor de somn cu canabis și canabinoizi: implicații pentru psihiatrii practicanți. Clin Neuropharmacol [Internet]. 2022 [citat 2025 Mar 17];45(2):27-31. Disponibil la: https://journals.lww.com/clinicalneuropharm/fulltext/2022/03000/Clinical_Management_of_Sleep_and_Sleep_Disorders.3.aspx
36. Kolla BP, Hayes L, Cox C, Eatwell L, Deyo-Svendsen M, Mansukhani MP. Efectele canabinoizilor asupra somnului. J Prim Care Community Health [Internet]. 2022 Jan [citat 2025 Mar 17];13:21501319221081277 . Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/21501319221081277
37. Suraev AS, Marshall NS, Vandrey R, McCartney D, Benson MJ, McGregor IS, et al. Terapii canabinoide pentru tratamentul tulburărilor de somn: O revizuire sistematică a studiilor preclinice și clinice. Sleep Med Rev [Internet]. 2020 [citat 2025 Mar 17];53:101339 . Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1087079220300824
38. Kolla BP, Hayes L, Cox C, Eatwell L, Deyo-Svendsen M, Mansukhani MP. Efectele canabinoizilor asupra somnului. J Prim Care Community Health [Internet]. 2022 Jan [citat 2025 Mar 17];13:21501319221081277 . Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/21501319221081277
39. Inglot J, Inglot J, Sowa D, Szczepanski M, Zapasek D, Mamczur M, et al. Efectele compușilor canabinoizi asupra sistemului endocrin. Qual Sport [Internet]. 2024 [citat 2025 Mar 17];36:56516 -56516 Disponibil la: https://apcz.umk.pl/QS/article/view/56516
40. Nielsen RL, Bornæs O, Christensen LWS, Juul-Larsen HG, Storgaard IK, Kallemose T, et al. Efectele de stimulare a apetitului și siguranța delta-9-tetrahidrocannabinolului (THC) și canabidiolului (CBD) la pacienții vârstnici cu apetit scăzut: Un studiu crossover triplu orb, randomizat, controlat cu placebo. Clin Nutr [Internet]. 2025 [citat 2025 Mar 17]; Disponibil la adresa: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0261561425000597
41. Miederer I, Uebbing K, Röhrich J, Maus S, Bausbacher N, Krauter K, et al. Efectele tetrahidrocannabinolului asupra absorbției glucozei în creierul de șobolan. Neurofarmacologie [Internet]. 2017 [citat 2025 Mar 17];117:273 -81 Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390817300564
42. Meah F, Lundholm M, Emanuele N, Amjed H, Poku C, Agrawal L, et al. Efectele canabisului și canabinoizilor asupra sistemului endocrin. Rev Endocr Metab Disord [Internet]. 2022 Jun [citat 2025 Mar 17];23(3):401-20. Disponibil la: https://link.springer.com/10.1007/s11154-021-09682-w
43. Gorelick J, Assa-Glazer T, Zandani G, Altberg A, Sela N, Nyska A, et al. THC și CBD influențează parametrii sindromului metabolic, inclusiv microbiomul la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și colesterol. J Cannabis Res [Internet]. 2022 Dec [citat 2025 Mar 17];4(1):27. Disponibil la: https://jcannabisresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42238-022-00137-w
44. Henshaw FR, Dewsbury LS, Lim CK, Steiner GZ. Efectele canabinoizilor asupra citokinelor pro- și antiinflamatorii: O revizuire sistematică a studiilor in vivo. Cannabis Cannabinoid Res [Internet]. 2021 Jun 1 [citat 2025 Mar 17];6(3):177-95. Disponibil la: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2020.0105
45. Cabrera CLR, Keir-Rudman S, Horniman N, Clarkson N, Page C. Efectele antiinflamatorii ale cannabidiolului și cannabigerolului singure și în combinație. Pulm Pharmacol Ther [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];69:102047 . Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1094553921000596
46. Burstein S. Cannabidiol (CBD) și analogii săi: o revizuire a efectelor lor asupra inflamației. Bioorg Med Chem [Internet]. 2015 [citat 2025 Mar 17];23(7):1377-85. Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089615000838
47. Naftali T, Mechulam R, Lev LB, Konikoff FM. Canabis în boala inflamatorie intestinală. Dig Dis [Internet]. 2014 [citat 2025 Mar 17];32(4):468-74. Disponibil la: https://karger.com/ddi/article-abstract/32/4/468/96037
48. Kim SH, Yang JW, Kim KH, Kim JU, Yook TH. O trecere în revistă a studiilor privind marijuana în boala Alzheimer – cu accent pe CBD și THC. J Pharmacopuncture [Internet]. 2019 [consultat la 17 martie 2025];22(4):225. Disponibil la: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6970569/
49. Sheriff T, Lin MJ, Dubin D, Khorasani H. Rolul potențial al canabinoizilor în dermatologie. J Dermatol Treat [Internet]. 2020 Nov 16 [citat 2025 Mar 17];31(8):839-45. Disponibil la: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09546634.2019.1675854
50. Mounessa JS, Siegel JA, Dunnick CA, Dellavalle RP. Rolul canabinoizilor în dermatologie. J Am Acad Dermatol [Internet]. 2017 [citat 2025 Mar 17];77(1):188-90. Disponibil de la: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(17)30308-0/abstract
51. Avila C, Massick S, Kaffenberger BH, Kwatra SG, Bechtel M. Canabinoide în tratamentul pruritului cronic: O revizuire. J Am Acad Dermatol [Internet]. 2020 [citat 2025 Mar 17];82(5):1205-12. Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962220301201
52. Eagleston LR, Kalani NK, Patel RR, Flaten HK, Dunnick CA, Dellavalle RP. Canabinoidele în dermatologie: O revizuire a domeniului. Dermatol Online J [Internet]. 2018 [citat 2025 Mar 17];24(6). Disponibil de la: https://escholarship.org/uc/item/7pn8c0sb
53. Boyaji S, Merkow J, Elman RNM, Kaye AD, Yong RJ, Urman RD. Rolul canabidiolului (CBD) în tratamentul durerii cronice: O evaluare a dovezilor actuale. Curr Pain Headache Rep [Internet]. 2020 Feb [citat 2025 Mar 17]; 24 (2): 4. Disponibil la: http://link.springer.com/10.1007/s11916-020-0835-4
54. Zubcevic K, Petersen M, Bach FW, Heinesen A, Enggaard TP, Almdal TP, et al. Capsule orale de tetra-hidro-cannabinol ( THC ), cannabidiol ( CBD ) și combinațiile lor în tratamentul durerii neuropatice periferice. Eur J Pain [Internet]. 2023 Apr [citat 2025 Mar 17]; 27(4): 492-506. Disponibil la: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejp.2072
55. Russo EB. Rolul canabisului și al canabinoizilor în gestionarea durerii. Pain Manag Pract Guide Clin [Internet]. 2002 [citat 2025 Mar 17];357-75 Disponibil la: https://www.taylorfrancis.com/chapters/edit/10.1201/9781420093193-43/role-cannabis-cannabinoids-pain-management
56. Longo R, Oudshoorn A, Befus D. Canabis în tratamentul durerii cronice: o revizuire sistematică rapidă a studiilor controlate randomizate. Pain Manag Nurs [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];22(2):141-9. Disponibil la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1524904220302253
57. Gottschling S, Ayonrinde O, Bhaskar A, Blockman M, D’Agnone O, Schecter D, și colab. Considerații privind siguranța în medicina bazată pe canabinoizi. Int J Gen Med [Internet]. Decembrie 2020 [consultat la 17 martie 2025]; Vol. 13: 1317-33. Disponibil la: https://www.dovepress.com/safety-considerations-in-cannabinoid-based-medicine-peer-reviewed-article-IJGM
58. Arnold JC. O introducere privind siguranța canabisului medicinal și potențialele sale efecte adverse. Aust J Gen Pract [Internet]. 2021 [citat 2025 Mar 17];50(6):345-50. Disponibil la: https://search.informit.org/doi/abs/10.3316/informit.815676967959754
59. Stains EL, Kennalley AL, Tian M, Boehnke KF, Kraus CK, Piper BJ. Marijuana medicală în Statele Unite: Compararea condițiilor de calificare de stat 2017 și 2024 cu raportul Academiilor Naționale de Științe 2017. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes [Internet]. 2025 [citat 2025 Mar 17]; 9 (2): 100590. Disponibil de la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542454825000013
60. Leinen ZJ, Mohan R, Premadasa LS, Acharya A, Mohan M, Byrareddy SN. Potențialul terapeutic al canabisului: o revizuire cuprinzătoare a aplicațiilor actuale și viitoare. Biomedicine [Internet]. 2023 [citat 2025 Mar 17];11(10):2630. Disponibil la: https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2630