Канабидиол (CBD) и тетрахидроканабинол (THC): Механизми, терапевтични ползи и клинично въздействие върху рака, психичното здраве и възпалението

Канабидиолът (CBD) и тетрахидроканабинолът (THC) са двата основни канабиноида, съдържащи се в Cannabis sativa. И двете съединения взаимодействат с ендоканабиноидната система (ЕКС) - мрежа от рецептори и химически сигнали в цялото тяло, но предизвикват различни фармакологични ефекти. Докато THC е психоактивен и има силен афинитет към CB1 рецепторите, CBD няма психоактивни ефекти, а вместо това уникално модулира активността на ECS

Контекст

През последните години се обръща значително внимание на потенциалните ползи от съединенията, получени от канабис. Около 2900 г. пр.н.е. древните китайци започват да използват за медицински цели екстракт от растението Cannabis sativa, често наричано канабис или марихуана. Древните китайци са използвали канабиса по няколко начина за лечение на състояния като подагра, малария, болки в ставите и мускулни спазми .(2).

В началото на XIX в. западната медицина започва да проучва потенциалните медицински ползи от канабиса. Дългогодишни проблеми, свързани със законността, възпрепятстват изследванията и употребата на канабис поради неговите психотропни свойства. През 60-те и 70-те години на ХХ в. интересът към употребата на канабис за развлечение нараства въпреки ограничителните закони и учените успяват да идентифицират психотропните и медицинските компоненти на канабиса. Достъпът до медицински канабис или лекарства на основата на канабиноиди беше разширен благодарение на глобалните политики и напредъка в научните изследвания .(3)

В Индия споменаванията за марихуаната датират още от древността. В „Атхарваведа” (около 1500–1000 г. пр.н.е.) споменава „бханга” като едно от петте свещени растения, които облекчават тревожността, макар че се води дебат дали този термин се отнася конкретно до индийския коноп, или не. „Сушрута Самхита“ (около 600 г. пр.н.е.) препоръчва „бханга“ за лечение на заболявания като хрипота и диария(4) . По време на колониалния период британското правителство провежда задълбочени изследвания, чиято кулминация е докладът от 1894 г. на Индийската комисия по конопените наркотици, в който се признава широкото разпространение на канабиса и се стига до заключението, че умерената му консумация не е вредна .(5)

В Африка канабисът се е появил преди повече от хиляда години, вероятно по търговски път от Азия. През XIX в. отглеждането и употребата му са въведени в различни региони. В Южна Африка местните общности използват канабис за медицински и развлекателни цели. Употребата на растението е толкова широко разпространена, че през 1922 г. Южна Африка става една от първите страни, които криминализират канабиса, повлияна от расови и социални фактори .(6)

През 2018 г. Канада официално легализира канабиса както за медицинска, така и за развлекателна употреба, а в началото на 2021 г. Мексико направи същото. През 2018 г. Съединените щати приеха Закона за подобряване на селското стопанство на САЩ от 2018 г., Американската администрация за борба с наркотиците вече не класифицира канабиса и продуктите, получени от канабис, като забранени наркотици. В САЩ конопът се класифицира като марихуана, която съдържа по-малко от 0,3% delta-9-THC. В САЩ, считано от август 2021 г., немедицинската употреба на канабис е разрешена в 18 щата, а медицинската употреба на канабис е разрешена в 37 щата и окръг Колумбия (DC). CBD и THC са широко изследвани за ролята им в лечението на болката, невропротекцията и имунната модулация (7).

Подходът на Австралия към канабиса е претърпял значителни промени. Макар че в миналото канабисът се е използвал за развлекателни и церемониални цели, през втората половина на 20-ти век е въведено ограничително законодателство поради опасения за въздействието върху здравето. Въпреки това се наблюдава промяна в посока на разрешаване, което доведе до легализирането на канабиса за медицински цели през 2016 г. Наред с това продължават дебатите относно неговата безопасност, регулаторния надзор и баланса между THC и CBD в рецептите(8) . Историческата история на канабиса е сложна и многостранна и отразява различни културни, медицински и правни дейности в различни региони и епохи.

Механизъм на действие

CBD и THC имат една и съща молекулярна структура, но взаимодействат по различен начин с ECS. Ендоканабиноидната система (ЕКС) включва двата рецептора СВ1 и СВ2, ендогенни лиганди (анандамид и 2-АГ) и метаболитни ензими(9) . Основната разлика се състои в психоактивните свойства на ТХК, които могат да предизвикат еуфория и когнитивни промени, докато CBD има противовъзпалително и противотревожно действие без интоксикация(1) . ТХК оказва своето въздействие главно чрез свързване със CB1 рецепторите, които са силно изразени в централната нервна система. Тези рецептори се намират в хипокампуса, фронталния кортекс, базалните ганглии на мозъка, хипоталамуса, малкия и гръбначния мозък. Активирането на СВ1 рецепторите инхибира аденилатциклазата, като намалява нивата на цикличния аденозинмонофосфат (цАМФ) и модулира освобождаването на невротрансмитери. Това води до промени в сигнализацията на допамина, ГАМК и глутамата, което допринася за психоактивните свойства на ТХК, включително еуфория, променена когнитивна функция и аналгезия (9).

Освен това THC взаимодейства със CB2 рецепторите в имунните клетки, като оказва противовъзпалително действие чрез намаляване на производството на цитокини и модулиране на имунните реакции. CB2 се открива най-вече в имунните клетки, хемопоетичните клетки и глиалните клетки. СВ2 се експресира главно в периферията при нормални, здравословни условия; в условия на заболяване или увреждане тази регулация се осъществява в мозъка и по този начин СВ2 се експресира в мозъка при нездравословни условия. СВ1 и СВ2 са широко експресирани и в сърдечносъдовата система .(10)

За разлика от ТХК, CBD не се свързва силно с рецепторите CB1 или CB2. Вместо това то индиректно модулира активността на ECS чрез инхибиране на амидната хидролаза на мастните киселини (FAAH), което води до повишаване на нивата на анандамид - ендогенен канабиноид с аналгетични и противовъзпалителни свойства(11) . CBD действа и като отрицателен алостеричен модулатор на CB1, като намалява психоактивните ефекти на THC чрез промяна на конформацията на рецептора. В допълнение към ECS, CBD взаимодейства с други рецепторни системи, включително CBD проявява антитревожни и антидепресивни ефекти чрез увеличаване на серотониновата трансмисия чрез серотониновите (5-HT1A) рецептори. Участие във възприемането на болката и възпалението чрез рецептора Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1). Регулиране на метаболитните и невровъзпалителните процеси чрез рецепторите, активиращи пероксизомния пролифератор (PPAR). Регулиране на кръвното налягане, костната плътност и противотуморните свойства чрез GPR55 (9).

В обобщение, макар че THC и CBD взаимодействат с компонентите на ендоканабиноидната система, различният им афинитет и действието им в различни рецепторни участъци водят до различни физиологични и психологични ефекти.

Фармакокинетика на THC и CBD

Метаболизмът на канабиса зависи от начина на поглъщане. След перорален прием THC се придвижва до черния дроб, където се метаболизира в по-голямата си част. THC се метаболизира до други молекули от CYP2C и CYP3A в черния дроб. Тези ензими превръщат THC в 11-OH-THC, който също е психоактивен, и след това в 11-COOH-THC, който не е психоактивен. Повече от 65% от канабиса се отделя във фекалиите и до 20% в урината. По-голямата част от канабиса (80% до 90%) се отделя в рамките на 5 дни като хидроксилирани и карбоксилирани метаболити. Сред основните метаболити метаболитът на THC 11-COOH-THC е основният глюкурониден конюгат в урината, докато метаболитът на THC 11-OH-THC е преобладаващата форма във фекалиите. Останалият THC и двата му метаболита достигат до сърцето и след това навлизат в кръвообращението. THC и 11-OH-THC навлизат едновременно в мозъка (12).

CBD е друго химично вещество на канабиса. CBD навлиза в организма подобно на THC. Фармакокинетиката на CBD е сложна и бионаличността на перорално приложеното CBD е ниска при различните видове. Като цяло най-разпространените метаболити на CBD са хидроксилирани 7-COOH деривати, които се екскретират непокътнати или като глюкуронидни конюгати. CBD може както да инхибира, така и да усилва активирането на целевите места за свързване. Наред с другото CBD блокира активирането на еквивалентния нуклеозиден транспортер (GPR55) и на TRP подсемейството катионни канали (TRPM8, глицинови рецептори) и повишава активността на серотониновия рецептор 1А, глициновите рецептори α1 и α3 и TRPA1 .(13).

Абсорбция на CBD и THC

Абсорбцията на CBD и THC варира значително в зависимост от начина на приемане. Пероралното приложение, като например хранителни продукти или капсули, води до забавено начало на действието поради метаболизма на първо преминаване в черния дроб, което води до бионаличност от приблизително 6-15% за THC и 10-20% за CBD. Вдишването чрез пушене или изпаряване позволява на канабиноидите да навлязат бързо в кръвния поток през белите дробове, достигайки максимални плазмени концентрации в рамките на минути и бионаличност в диапазона 10-35%. Локалните приложения, включително кремове и трансдермални пластири, заобикалят метаболизма на първо преминаване, но имат ограничена системна абсорбция, което ги прави по-подходящи за локалните ефекти на (12).

Елиминиране на CBD и THC

Елиминационният полуживот на THC варира в зависимост от честотата на употреба. Полуживотът на THC при рядко употребяващите е от един до два дни, но тъй като се натрупва в мастните тъкани, при хронично употребяващите може да има удължен период на елиминиране от много седмици. При нисък бъбречен клирънс CBD се екскретира основно с фекалиите и има полуживот от 18 до 32 часа след перорален прием. Дългосрочното задържане на канабис в мастната тъкан има значение за фармакодинамичните ефекти и изпитването на наркотици (9), (12).

Дозировка на CBD и THC

Приблизителната доза CBD (канабидиол) и THC (тетрахидроканабинол) варира в зависимост от индивидуалните фактори, като телесно тегло, метаболизъм, поносимост, начин на приложение и лекувано заболяване. Тъй като не съществува универсален диапазон на дозиране, учените и медицинските специалисти предлагат постепенно увеличаване на дозата, за да се определи най-ефективното количество, като същевременно се сведат до минимум страничните ефекти .(11)

Дозировка на CBD

CBD се понася добре, като проучванията показват, че дозите могат да варират от едва 10 мг на ден за общо благополучие до няколкостотин милиграма на ден при хронични заболявания. Клиничните проучвания показват, че при стрес и тревожност 300 до 600 mg CBD дневно могат да осигурят облекчение. За разлика от това, лечението на болка и възпаление често изисква дози от 20 до 200 mg на ден, в зависимост от тежестта. При нарушения на съня проучванията показват, че дози CBD от 25 до 160 mg на ден могат да бъдат полезни. При епилепсия, където CBD се използва в одобрен от FDA медикамент (Epidiolex), дозите обикновено започват от 2,5 mg на kg телесно тегло и могат да се увеличават според нуждите (15).

Дозировка на THC

THC е психоактивно вещество и дозировката изисква внимателно титриране, за да се постигне баланс между терапевтичните ефекти и страничните ефекти, като например седация, замаяност или повишена сърдечна честота. За лечение на болката дозите THC обикновено варират от 2,5 mg до 30 mg дневно, като за новите потребители се предпочитат по-ниски дози (2,5-5 mg). (16) . Освен това пациенти с онкологични заболявания, подложени на химиотерапия, съобщават за облекчаване на гаденето и повръщането с дози от 5 до 15 mg THC на ден. По подобен начин доза от 5 до 10 mg THC преди лягане обикновено се използва при нарушения на съня. Състояния като посттравматично стресово разстройство (ПТСР) и тревожност може да изискват по-ниски дози (1-5 mg THC дневно), за да се избегне изостряне на симптомите, но болката и спастичността, свързани с множествена склероза, често изискват по-високи дози в диапазона от 2,5 до 25 mg дневно (15)(17).

 

Синдром на дефицит на ендоканабиноиди

Според теорията за клиничния синдром на дефицит на ендоканабиноиди (CEDS) нарушената регулация на ендоканабиноидната система може да бъде причина за много заболявания, включително фибромиалгия, мигрена и синдром на раздразнените черва (IBS). Ендоканабиноидната система (ЕКС) оказва значително влияние върху хомеостазата на организма, усещането за болка, имунния отговор и неврологичните процеси. Хроничните заболявания, които обикновено са трудни за лечение с традиционни терапии, могат да се обострят от недостатъци в ендоканабиноидната сигнализация.(18) . Проучванията показват още, че при хората с фибромиалгия се наблюдава намалено количество анандамид - основен ендогенен канабиноид, което може да допринесе за повишената чувствителност към болка. По подобен начин при пациенти с мигрена са отчетени променени количества ендоканабиноиди в гръбначно-мозъчната течност, което подкрепя концепцията, че нарушенията на ECS играят роля в етиологията на мигрената. (19) . IBS, разстройство, характеризиращо се с висцерална болка и дисфункция на червата, е свързано с ендоканабиноидни аномалии, а клиничните данни сочат, че терапиите, базирани на канабиноиди, могат да подобрят контрола на симптомите. (19) . CBD и THC са изследвани като потенциални методи за лечение на свързаните с CEDS разстройства. Способността на CBD да стимулира ендоканабиноидната сигнализация чрез инхибиране на FAAH (мастнокиселинна амидна хидролаза), ензим, който разгражда анандамида, може да помогне за възстановяване на баланса на ECS и намаляване на симптомите при засегнатите лица. THC, чрез своята директна агонистична активност в CB1 рецепторите, е показал ефикасност при облекчаване на хроничната болка и мускулните спазми при пациенти с фибромиалгия и множествена склероза (20) . Освен това проучванията показват, че терапиите, базирани на канабиноиди, могат да намалят честотата и интензивността на мигрената, което подкрепя идеята, че модулацията на ECS играе роля при нарушенията на главоболието. (18) . Необходими са по-нататъшни изследвания, за да се разберат по-добре механизмите, които са в основата на ендоканабиноидния дефицит, и да се разработят целеви канабиноидни терапии за засегнатите лица. Мащабните клинични изпитвания са важни за определяне на оптималните режими на дозиране и за оценка на дългосрочната безопасност при пациенти със заболявания, свързани с CEDS

CBD и THC в терапията на рака

Канабиноидите разкриват потенциала си за лечение на рак чрез модулиране на различни етапи, свързани с прогресията на тумора, апоптозата и имунния отговор. Установено е, че THC, чрез активиране на CB1 и CB2 рецепторите, предизвиква апоптоза в раковите клетки чрез активиране на митохондриалния път, което води до освобождаване на цитохром c и активиране на каспазните ензими. Освен това ТХК потиска ангиогенезата - образуването на нови кръвоносни съдове, които снабдяват туморите с хранителни вещества, като допълнително намалява експресията на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF)(21) . От друга страна, CBD проявява противоракови свойства чрез множество механизми, независими от активирането на CB1 и CB2 рецепторите. Установено е, че инхибира пролиферацията на раковите клетки чрез модулиране на рецепторите PPARγ и индуциране на производството на реактивни кислородни видове (ROS), което след това води до оксидативен стрес и апоптоза в раковите клетки(22) . Освен това CBD възпрепятства инвазията и метастазирането на раковите клетки, като потиска експресията на матричните металопротеинази (MMP) - ензими, които разрушават извънклетъчния матрикс и улесняват разпространението на туморите. Ключово предимство на канабиноидите в терапията на рака е способността им да смекчават страничните ефекти, предизвикани от химиотерапията. Както THC, така и CBD са показали ефикасност при намаляване на предизвиканото от химиотерапия гадене и повръщане (CINV) чрез свързване със серотониновите 5-HT3 рецептори в мозъчния ствол, които регулират реакциите на повръщане и по този начин намаляват повръщането и гаденето. Канабиноидите са показали обещаващи резултати при овладяването на свързаната с рака болка чрез модулиране на ноцицептивните пътища и намаляване на възпалението (22) . Последните данни сочат също, че канабиноидите могат да модулират реакцията на имунната система към рака. Установено е, че CBD потиска провъзпалителните цитокини като TNF-α и IL-6, като по този начин потенциално намалява възпалителните процеси, стимулиращи рака. Проучването показва още, че канабиноидите могат да повишат ефикасността на конвенционалните методи за лечение на рак, като химиотерапия и лъчетерапия, като повишат чувствителността на раковите клетки към тези терапии (23) . Напротив, тези обещаващи открития и предизвикателствата остават при прилагането на базирани на канабиноиди терапии в клиничната практика. Вариациите във формулите на канабиноидите, режимите на дозиране и реакциите на пациентите изискват допълнителни широкомащабни контролирани проучвания за определяне на оптималните терапевтични стратегии. Допълнителните опасения относно психоактивните ефекти на THC, потенциалните лекарствени взаимодействия и дългосрочните профили на безопасност изискват внимателно разглеждане при клиничните приложения (21) . Все повече проучвания подчертават, че CBD повишава ефикасността на химиотерапевтичните средства. Например CBD засилва цитотоксичния ефект на темозоломид в модели на глиоми чрез понижаване на р21, ключов регулатор на клетъчния цикъл. Освен това канабиноидите са показали обещаващи възможности за намаляване на туморната прогресия в модели на рак на гърдата и рак на простатата чрез модулиране на сигналния път PI3K/AKT/mTOR (24) . Проучванията показват, че THC предизвиква апоптоза в глиомни клетки чрез активиране на CB1/CB2. Същевременно CBD проявява антипролиферативни свойства и инхибира инвазията на туморните клетки чрез повишаване на регулацията на тъканните инхибитори на металопротеиназите (TIMP-1). Освен това е доказано, че CBD и THC са ефективни при лечението на гадене, предизвикано от химиотерапия, и хронична болка при рак (25).

CBD и THC в психичното здраве

Канабиноидите са привлекли значително внимание заради терапевтичните си ефекти върху различни разстройства, свързани с психичното състояние, като тревожност, депресия, посттравматично стресово разстройство (ПТСР) и шизофрения. (26).

Тревожност и депресия

Модулирането на серотониновия (5-HT1A) рецептор е основният начин, по който CBD оказва своето противотревожно и антидепресивно действие. Според предклинични проучвания CBD увеличава серотониновата сигнализация по начин, подобен на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), които често се прилагат за лечение на депресия и тревожност. (26) . Данните от проучването показват, че CBD значително намалява симптомите на социално тревожно разстройство (SAD) при хора, подложени на тест за публично говорене. Подобно проучване обаче съобщава, че CBD може да помогне за регулиране на емоционалната обработка чрез модулиране на лимбичната и паралимбичната мозъчна активност, което допринася за антидепресивните му ефекти (27) . Последните проучвания показват и ролята на CBD при резистентна на лечение депресия. Едно напреднало клинично проучване показва, че приемът на CBD подобрява симптомите при пациенти, които не реагират на конвенционалните антидепресанти. Тези констатации потвърждават потенциала на CBD като допълнителна терапия, особено в случаите, когато само SSRI не са толкова ефективни. Проучванията показват, че хроничната консумация на ТХК може да доведе до влошаване на когнитивните способности, повишен риск от психични разстройства и сърдечносъдови усложнения (28) . От друга страна, THC има двуфазен ефект върху тревожността. По-ниските дози могат да намалят тревожността, докато високите дози могат да предизвикат параноя и да изострят симптомите на тревожност, поради силния афинитет на свързване със CB1 рецепторите в амигдалата - област от мозъка, участваща в обработката на страха. Това подчертава необходимостта от контролирано дозиране и внимателна терапевтична употреба. Констатациите показват, че микродозите THC могат да подобрят релаксацията и настроението без значителни когнитивни нарушения, което подкрепя контролираната употреба на THC при лечението на тревожност (29).

Посттравматично стресово разстройство (ПТСР)

Канабиноидите са изследвани като потенциални средства за лечение на ПТСР поради способността им да модулират изчезването на страха и консолидирането на паметта. Последните проучвания показват, че CBD увеличава изчезването на страха както при животински модели, така и при хора, което предполага потенциалното му използване при лечението на ПТСР. Доказано е, че THC намалява кошмарите и симптомите на прекомерна тревожност при пациенти с ПТСР, допълнително чрез взаимодействие със CB1 рецепторите в префронталната кора. Въпреки това остават опасения относно потенциала на THC да влоши психиатричните симптоми при уязвими лица (28) . Рандомизирано, контролирано проучване показва, че CBD значително намалява свързаните с посттравматичното стресово разстройство нарушения на съня и тревожност при ветерани, което допълнително потвърждава клиничната му полезност. (30) . Тези открития предизвикват нарастващ интерес към интервенциите на базата на канабиноиди за лечение на ПТСР, въпреки че са необходими допълнителни мащабни проучвания.

Шизофрения и психоза

CBD е обещаващо антипсихотично средство, което може да предложи по-безопасна алтернатива на традиционните антипсихотици. Проучването показва, че CBD намалява психотичните симптоми при пациенти с шизофрения и подобрява когнитивните функции, без да предизвиква значителни странични ефекти. За разлика от THC, който е свързан с повишен риск от психоза при чувствителни лица, CBD изглежда противодейства на психотомиметичните ефекти на THC, вероятно чрез отрицателна алостерична модулация на CB1 рецепторите (31) . Неотдавнашен мета-анализ потвърди тези констатации, като посочи, че лечението с CBD е свързано със значително намаляване на тежестта на симптомите при пациенти с шизофрения. Проучването подчертава невропротективните свойства на CBD, като предполага напредничавата му роля в модулирането на глутаматергичната сигнализация и пътищата на оксидативния стрес (32).

Биполярно афективно разстройство и стабилизиране на настроението

Приносът на канабиноидите за биполярното разстройство все още е предмет на дискусии. Някои проучвания посочват възможните опасности от THC, които засилват маниакалните епизоди, докато други предполагат, че CBD може да има свойства за стабилизиране на настроението благодарение на невропротективните си свойства. Терапевтичният ефект, по време на който канабисът може да помогне за лечението на психични разстройства, без да предизвиква вредни странични ефекти, все още се изследва. Неотдавнашно проучване изследва как CBD влияе върху способността на пациентите с биполярно разстройство да стабилизират настроението си и открива ранни признаци на облекчаване на симптомите. Необходими са обаче по-подробни проучвания, за да се създадат последователни препоръки за дозиране и дългосрочни профили на безопасност (33).

CBD и THC при нарушения на съня

Изследвани са възможните ефекти на THC и CBD, два химикала, произвеждани от канабис, върху регулирането на съня. Връзките им със серотониновите рецептори, GABAергичните пътища и ендоканабиноидната система (ECS) предполагат потенциална функция в регулирането на съня, особено при нарушения, включващи сънна апнея, поведенческо разстройство по време на REM сън (RBD) и безсъние (34) . Установено е, че ТХК съкращава времето, необходимо за заспиване (забавяне на началото на съня), чрез бърза активация на CB1-рецепторите в централната нервна система (ЦНС), които влияят върху циклите на сън и бодърстване. Някои клинични проучвания сочат, че ТХК удължава общото време за сън, въпреки че продължителната употреба може да доведе до толеранс и сънни нарушения, свързани с отнемането на веществото. От своя страна, КБД проявява двуфазно действие – при ниски дози може да стимулира събуждането, докато при по-високи дози има успокояващо действие. Смята се, че КБД подобрява съня чрез намаляване на тревожността и модулиране на нивото на кортизола (35).

THC потиска REM цикъла на съня, който е фазата, свързана със сънищата. Този ефект е изследван при състояния като посттравматично стресово разстройство (ПТСР), при което кошмарите са често срещан симптом. Някои проучвания показват, че терапиите на базата на канабис могат да намалят интензивността на кошмарите при пациенти с ПТСР. CBD е изследван за ролята му при поведенческо разстройство по време на сън REM (RBD) - състояние, при което хората физически действат в сънищата си (36).

Изследвания върху пациенти с болестта на Паркинсон (БП) показват, че CBD може да намали симптомите на БП, вероятно чрез взаимодействие със серотониновите рецептори 5-HT1A. Различни проучвания показват, че ТХК може да помогне за регулиране на дихателните модели при сънна апнея чрез модулиране на невротрансмисията в мозъчния ствол. Според това проучване ефектът на CBD върху сънната апнея остава неубедителен, тъй като някои предполагат, че той може да повиши бдителността, а не да подобри дихателната функция по време на сън (37) . Циркадният ритъм, който регулира циклите на съня, се метаболизира от мелатонина, кортизола и ендоканабиноидната система. CBD може да помогне за регулиране на циклите сън-бодърстване чрез намаляване на нивата на кортизол през нощта, което води до поддържане на по-добро качество на съня. Хроничната употреба на ТХК обаче се свързва с нарушена архитектура на съня, като например намален дълбок сън (сън с бавни вълни) и свързани с абстиненция нарушения на съня, което показва потенциален дългосрочен риск от (38).

Метаболитни и ендокринни ефекти на CBD и THC

Канабиноидите, особено тетрахидроканабинолът (ТХК) и канабидиолът (КБД), са важни за хормоналното регулиране, енергийния баланс и метаболизма. Връзката им с ендоканабиноидната система (ЕКС), която контролира апетита, метаболизма на глюкозата и складирането на мазнини, предлага потенциал за терапевтични приложения при заболявания като метаболитен синдром, диабет и затлъстяване. (39).

Роля в регулирането на апетита и енергийния баланс

ТХК е добре известно със способността си да повишава апетита, което често се нарича „мънчис”. Активирането на рецептора CB1 в хипоталамуса посредничи в този ефект, като повишава нивото на грелин – хормона на глада – и стимулира приемането на храна. Лекарствата, съдържащи THC, като дронабинол, се използват за повишаване на апетита при пациенти с рак и HIV/СПИН, които страдат от кахексия, благодарение на този механизъм. От друга страна, CBD може да потиска апетита. Тъй като действа като отрицателен алостеричен модулатор на CB1-рецепторите, той може да намали стимулиращото апетита действие на THC. Това оказва влияние върху начина на лечение на затлъстяването (40).

Ефекти върху метаболизма на глюкозата и инсулиновата чувствителност

Проучени са ефектите на CBD върху глюкозния метаболизъм и инсулиновия контрол. Въз основа на предклинични проучвания CBD може да намали риска от диабет тип 2 (T2D), да повиши инсулиновата чувствителност и да намали възпалението в бета-клетките на панкреаса. CBD подобрява глюкозния толеранс и понижава нивата на инсулина на гладно при животински модели. Благоприятните ефекти на ТХК върху глюкозния метаболизъм са по-сложни (41) . Въпреки че някои проучвания показват, че хроничната употреба на канабис е свързана с по-ниски нива на инсулин на гладно и намален риск от диабет, други проучвания показват, че дългосрочното излагане на THC може да увеличи риска от дерегулиран метаболизъм и натрупване на мазнини. (42).

Влияние върху липидния метаболизъм и складирането на мазнини

CBD може да стимулира превръщането на бялата мастна тъкан (WAT) в кафява мастна тъкан (BAT) - процес, известен като покафеняване на мазнините. Кафявите мазнини са по-активни в метаболитно отношение и спомагат за изгарянето на калориите, вместо да ги складират, което може да обясни потенциалната роля на CBD за регулиране на теглото. От друга страна, THC се свързва с повишено натрупване на мазнини при хронични потребители, въпреки че ефектът му зависи от дозата и честотата на употреба (43).

Ефекти върху регулирането на хормоните

CBD и THC взаимодействат с жлезите с вътрешна секреция, като влияят на кортизола, хормоните на щитовидната жлеза и репродуктивните хормони. Доказано е, че CBD намалява секрецията на кортизол, което може да е от полза за управлението на стреса и метаболитния баланс. Хроничната употреба на ТХК се свързва с по-ниски нива на тестостерон при мъжете и нарушен менструален цикъл при жените, вероятно поради активиране на СВ1 рецептора на хипоталамо-хипофизно-гонадната ос (ХХГ) (42).

Противовъзпалителни ефекти на CBD и THC

Възпалението е ключов компонент на много хронични заболявания, включително автоимунни разстройства, невродегенеративни заболявания и рак. Както CBD, така и THC проявяват противовъзпалителни свойства, макар и чрез различни механизми. (44).

Противовъзпалителни механизми на CBD

CBD е мощен модулатор на имунния отговор и оказва противовъзпалителното си действие по множество пътища: Инхибиране на провъзпалителните цитокини: CBD намалява производството на провъзпалителни цитокини като тумор некротизиращ фактор алфа (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) и интерлевкин-1β (IL-1β). Този ефект е доказан при модели на артрит, множествена склероза и възпалителни заболявания на червата (IBD). (44) . CBD активира пероксизомния пролифератор-активиран рецептор гама (PPARγ), който играе роля в регулирането на имунния отговор и възпалението. Активирането на PPARγ се свързва с намаляване на оксидативния стрес и възпалението при невродегенеративни заболявания, като например болестта на Алцхаймер. Пътят на NF-κB (ядрен фактор на калпа-лека верига - усилвател на активираните В клетки) е ключов регулатор на възпалението. CBD инхибира активирането на NF-κB, като по този начин намалява експресията на възпалителни гени. TRPV1 участва във възприемането на болката и възпалението. Взаимодействието на CBD с TRPV1 рецепторите допринася за неговите аналгетични и противовъзпалителни ефекти (45).

Противовъзпалителни механизми на THC

THC има и противовъзпалително действие, главно чрез взаимодействие със CB2 рецепторите, открити в имунните клетки: THC се свързва със CB2 рецепторите, като намалява активирането на имунните клетки и производството на цитокини. Този механизъм е полезен при автоимунни заболявания като множествена склероза и ревматоиден артрит. Макрофагите играят ключова роля във възпалителните реакции. Установено е, че ТХК потиска активността на макрофагите и намалява възпалението при заболявания като болестта на Крон. Оксидативният стрес допринася за възпалението и увреждането на тъканите. THC намалява производството на ROS, като по този начин предпазва клетките от възпалителни увреждания (45).

Клинични приложения на CBD и THC при възпалителни заболявания

Автоимунни заболявания

Автоимунните заболявания се характеризират с необичаен имунен отговор срещу телесните тъкани, който води до хронично възпаление и увреждане на тъканите. CBD и THC са показали имуномодулиращи ефекти, които могат да повлияят благоприятно на състояния като ревматоиден артрит (РА) и множествена склероза (МС).

Клиничните проучвания показват, че препаратите с CBD и THC (напр. Sativex) могат да намалят мускулната спастичност и болката при пациенти с множествена склероза чрез модулиране на невровъзпалението. Доказано е, че CBD намалява възпалението и болката в ставите при предклинични модели на ревматоиден артрит, като потенциално предлага алтернатива на традиционните НСПВС и стероиди. (46).

Възпалително заболяване на червата (IBD)

Възпалителните заболявания на червата, включително болестта на Крон и улцерозният колит, са свързани с хронично възпаление на стомашно-чревния тракт. Ролята на канабиноидите в лечението на симптомите на IBD е изследвана, въпреки че доказателствата за противовъзпалителните им ефекти остават неубедителни. Проучване установява, че терапиите, базирани на канабис, водят до облекчаване на симптомите при пациенти с IBD с болест на Крон и улцерозен колит, което вероятно се дължи на медиираната от канабиноидите модулация на чревното възпаление (47).

Невровъзпаление и невродегенеративни нарушения

Хроничното възпаление в нервната система е фактор, допринасящ за невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер (БА) и болестта на Паркинсон (БП). Канабиноидите са изследвани за потенциалните им невропротективни и противовъзпалителни свойства в тези условия. CBD обещава да намали невровъзпалението, което е ключов фактор в патологията на болестта на Алцхаймер. Проучването показва, че CBD намалява индуцираното от бета-амилоид възпаление в невронни култури. Появяващите се доказателства сочат, че канабиноидите могат да предпазват от невровъзпалителни увреждания при болестта на Паркинсон чрез модулиране на активирането на микроглията (48).

Ролята на канабиноидите в дерматологията

Терапевтичният потенциал на канабиноидите се простира отвъд лечението на болката и включва дерматологията. Както CBD, така и THC са проучвани за ролята им при лечението на различни кожни състояния поради техните противовъзпалителни, противосърбежни и себостатични свойства. (49).

Доказано е, че CBD модулира производството на себум, което го прави потенциално средство за лечение на акне вулгарис. Проучването показва, че CBD инхибира синтеза на липиди в човешки себоцити и оказва противовъзпалително действие, което предполага неговата ефикасност при лечението на акне. Освен това противовъзпалителните свойства на канабиноидите са изследвани в контекста на атопичния дерматит. Рандомизирано, контролирано проучване, включващо използването на локална канабиноидна емулсия, съдържаща N-палмитоил етаноламин (PEA) и анандамид (AEA), при пациенти с атопичен дерматит показва значително намаляване на лющенето, сухотата и сърбежа на кожата. (49) . По подобен начин, в кохортно проучване, оценяващо ефекта на аделмидрол за локално приложение (производно на PEA) при пациенти с атопичен дерматит, при 80% участници се наблюдава пълно отшумяване на симптомите. (50).

Канабиноидите са обещаващи и при лечението на сърбеж. Открито проучване, оценяващо ефикасността на локален канабиноиден крем, съдържащ AEA и PEA, при пациенти с уремичен сърбеж, отчита значително намаляване на интензивността на сърбежа. (51) . Освен това в кохортно проучване, изследващо ефекта на локалния PEA при пациенти с хроничен сърбеж, след двуседмичен период на лечение е наблюдавано значително намаляване на точките по визуалната аналогова скала за сърбеж. Потенциалът на канабиноидите при лечението на псориазис също е изследван (51) . В доклада за случая се описва отшумяването на псориатичните лезии след употребата на сапун и масло за коса, съдържащи THC, с поддържаща терапия за предотвратяване на рецидиви. Освен това в ретроспективно кохортно проучване, оценяващо употребата на локален CBD мехлем при пациенти с псориазис, на три месеца се наблюдава намаляване на броя на плаките и подобряване на резултатите по индекса за площта и тежестта на псориазиса (PASI) (52) . Заедно тези проучвания подчертават потенциала на канабиноидите, прилагани локално, за лечение на различни дерматологични състояния. Освен това са необходими допълнителни широкомащабни рандомизирани контролирани проучвания за установяване на стандартни протоколи за лечение и за пълно изясняване на терапевтичната ефикасност и профилите на безопасност на канабиноидите в дерматологията.

Ролята на THC и CBD при лечението на болка

Канабидиолът (CBD) и тетрахидроканабинолът (THC), основните канабиноиди, получени от растението Cannabis sativa, са широко изследвани за техните аналгетични свойства. Ефикасността им при лечение на болка се дължи на взаимодействието им с ендоканабиноидната система, която играе ключова роля в модулирането на възприемането на болката. THC упражнява аналгетичните си ефекти главно чрез активиране на CB1 рецепторите в централната нервна система, като потиска освобождаването на невротрансмитери и впоследствие потиска болката. Този механизъм е особено полезен при лечението на невропатна болка, която често реагира неадекватно на конвенционалните аналгетици (53) . Клиничните изпитвания показват, че съдържащите ТХК лекарства, като например набиксимол (Sativex), са ефективни за облекчаване на невропатичната болка, свързана с множествена склероза и невропатия, предизвикана от химиотерапия. Например, систематичен преглед подчертава ефикасността на канабиноидите за намаляване на хроничната невропатична болка при възрастни, като предполага, че такова лечение може да осигури значително облекчение за пациенти, които не реагират на стандартните терапии (54) . От друга страна, противовъзпалителните и имуномодулиращите ефекти на CBD му придават аналгетични свойства. Преходният потенциален ванилоиден рецептор 1 (TRPV1), който е свързан с болката и възпалението, е един от неканабиноидните рецептори, с които той взаимодейства (55) . Освен това способността на CBD да инхибира обратното захващане на ендоканабиноидите увеличава неговия аналгетичен потенциал. Клиничните данни подкрепят употребата на CBD при лечението на хронична болка. Например проучване, оценяващо ефекта на масло на основата на CBD при пациенти с периферна невропатия на долните крайници, показва значително намаляване на интензивната болка, острата болка, студа и сърбежа в групата на CBD в сравнение с групата на плацебо (55) . Комбинираната употреба на THC и CBD е проучена, за да се използват синергичните ефекти на двата канабиноида. Тази комбинация е показала обещаващи резултати при лечението на болка, свързана със състояния като ревматоиден артрит и фибромиалгия. Рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, оценяващо ефикасността на екстракт от THC-CBD при пациенти с нелечима болка, свързана с рак, показва значително облекчаване на болката в сравнение с плацебо, което подчертава потенциалните ползи от комбинираната терапия с канабиноиди (56).

Странични ефекти и проблеми с безопасността

CBD и THC имат многобройни терапевтични ползи, но употребата им е свързана с редица странични ефекти и проблеми с безопасността. Тези опасения варират в зависимост от дозата, честотата на употреба и индивидуалната чувствителност.

Неблагоприятни ефекти на THC

Психоактивните свойства на THC допринасят за различни краткосрочни и дългосрочни странични ефекти, включително когнитивни нарушения, психиатрични ефекти, сърдечносъдов риск и потенциал за пристрастяване. Прекомерната употреба на THC се свързва с дефицити в паметта, вниманието и изпълнителните функции, особено при юношите. Високите дози THC могат да предизвикат тревожност и параноя, а в някои случаи да изострят психотични разстройства като шизофрения. THC може да предизвика преходно повишаване на сърдечната честота и кръвното налягане, което представлява риск за хора със сърдечносъдови заболявания. Редовната употреба на THC може да доведе до разстройство, свързано с употребата на канабис, което се характеризира със зависимост, симптоми на отнемане и трудности при контролирането на консумацията. (57).

Нежелани ефекти на CBD

CBD като цяло се понася добре, но са докладвани някои странични ефекти, особено при високи дози при стомашно-чревни разстройства, чернодробни проблеми и др. CBD може да причини гадене, диария и промени в апетита. Високите дози CBD са свързани с повишаване на чернодробните ензими, което изисква повишено внимание при хора с вече съществуващи чернодробни заболявания. CBD може да инхибира ензимите на цитохром Р450, което влияе върху метаболизма на различни лекарства, включително антикоагуланти и антиконвулсанти. Някои потребители съобщават за сънливост и замайване, особено в комбинация с други депресанти на централната нервна система (57).

Дългосрочни опасения за безопасността

Редовната употреба на канабис през юношеството може да повлияе на развитието на мозъка, особено в областите, свързани с познанието и емоциите. Пушенето на канабис, особено на сортове, богати на THC, се свързва с хроничен бронхит и респираторни заболявания, въпреки че рискът от рак на белия дроб остава неясен. Последните проучвания показват, че употребата на канабис по време на бременност е свързана с неблагоприятни последици за плода, включително ниско тегло при раждане и дефицити в невроразвитието. Макар че канабиноидите имат противовъзпалителни свойства, дългосрочното потискане на имунната система може да увеличи податливостта към инфекции (58).

Въпроси, свързани с регулирането и безопасността

Липсата на регулаторен надзор върху продуктите, получени от канабис, поражда опасения за замърсяване, променливост на ефикасността и неправилно етикетиране. Поради индивидуалната променливост в метаболизма на канабиноидите установяването на стандартни терапевтични дози остава предизвикателство. Въпреки че медицинският канабис е законен в много региони, регулаторните несъответствия възпрепятстват научните изследвания и клиничната употреба (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017) (59).

Бъдещи перспективи и приложения

Нарастващият брой изследвания върху канабиноидите предполага обещаващи бъдещи приложения в различни области на медицината. Въпреки това е необходимо да се преодолеят няколко предизвикателства, преди да стане възможно широкото им клинично използване.

Напредък в разработването на лекарства

Фармацевтичната индустрия проучва нови формули на базата на канабиноиди, за да увеличи бионаличността и терапевтичната ефикасност. Системите за доставка на лекарства, базирани на нанотехнологии, и синтетичните канабиноиди могат да осигурят по-контролирани ефекти и намалени странични ефекти.

Персонализирана медицина

С напредъка на фармакогеномиката персонализираните канабиноидни терапии, съобразени с генетичния състав и метаболитния профил на индивида, могат да подобрят ефикасността и да сведат до минимум страничните ефекти.

Подобряване на клиничните изпитвания

Въпреки че предклиничните проучвания показват значителен терапевтичен потенциал, са необходими рандомизирани, контролирани широкомащабни изпитвания (RCT), за да се установят стандартни протоколи за лечение на състояния като хронична болка, епилепсия и невродегенеративни заболявания.

Принос към грижите за психичното здраве

Противотревожните и антипсихотичните свойства на CBD се проучват за лечение на тревожни разстройства, посттравматично стресово разстройство и шизофрения, като предлагат потенциален заместител на конвенционалните лекарства.

Ракова терапия и палиативни грижи

В момента се провеждат проучвания за оценка на канабиноидите като помощни средства в противораковата терапия, по-специално за индуцирано от химиотерапия гадене, стимулиране на апетита и потискане на тумора чрез механизми на апоптоза и антиангиогенеза.

Автоимунни и възпалителни заболявания

CBD и THC продължават да се тестват за имуномодулиращия им ефект при заболявания като множествена склероза, ревматоиден артрит и възпалителни заболявания на червата.

Промени в политиката

С развитието на обществените нагласи към канабиса промените в политиките ще бъдат от ключово значение за улесняване на научните изследвания, гарантиране на безопасността на продуктите и решаване на етичните въпроси, свързани с употребата на канабис.

Защита здраве публичен

Тъй като терапиите, базирани на канабиноиди, получават все по-голямо одобрение, осигуряването на безопасна и отговорна употреба остава приоритет. Основните предизвикателства включват:

• Информирайте здравните специалисти и пациентите за подходящата дозировка, потенциалните странични ефекти и противопоказания.
• Балансиране на медицинската употреба на канабис с рисковете, свързани с употребата на канабис за развлечение, особено сред уязвими към пристрастяване групи от населението.
• Разработване на стандартни насоки за политиката по отношение на наркотиците на работното място и правилата за шофиране, за да се обърне внимание на фармакокинетиката на канабиноидите .(60)

Заключения

Двете основни биоактивни съставки на Cannabis sativa - канабидиол (CBD) и тетрахидроканабинол (THC) - са се превърнали във важни терапевтични вещества с широк спектър от фармакологични приложения. Те имат многобройни физиологични ефекти, дължащи се на различните им начини на действие, като THC действа главно чрез активиране на рецепторите CB1 и CB2, а CBD действа като модулатор на няколко рецепторни системи. Тези канабиноиди са показали потенциал в онкологията, невропсихиатрията, лечението на болката, автоимунните заболявания, метаболитните разстройства и дерматологията, като се подчертава способността им да модулират възпалителните пътища, освобождаването на невротрансмитери и имунните реакции. THC и CBD показват различни ефекти върху съня; THC е по-добър в намаляването на латентността на съня и потискането на REM съня, докато CBD участва в нарушенията на REM съня и регулирането на съня. Дългосрочната употреба на THC обаче може да промени моделите на съня и да предизвика зависимост, така че са необходими допълнителни клинични проучвания, за да се определят препоръки за безопасно и ефективно дозиране. Те имат различни метаболитни и хормонални ефекти; THC увеличава апетита и може да причини наддаване на тегло и хормонални промени с течение на времето, докато CBD може да подобри инсулиновата чувствителност, да намали възпалението и да насърчи покафеняването на мазнините. Получаването на представа за тези процеси може да помогне за насочването на потенциални терапевтични приложения при метаболитни заболявания, диабет и затлъстяване. Съществуват убедителни доказателства от клинични изпитвания, че THC и CBD са ефективни при лечението на епилепсия, множествена склероза, гадене, предизвикано от химиотерапия, и хронична болка. Благодарение на невропротективните и анксиолитичните си свойства, CBD в частност показва обещаващи резултати при лечението на неврологични и психиатрични състояния като тревожност, шизофрения и посттравматично стресово разстройство (ПТСР). Въпреки терапевтичния потенциал, възможните странични ефекти и регулаторните пречки продължават да ограничават клиничната употреба на канабис. Докато взаимодействието на CBD с чернодробните ензими може да изисква повишено внимание в ситуации на полифармация , еуфоричните свойства на THC, психичните разстройства и сърдечносъдовите рискове изискват регулирано дозиране. Освен това данните за дългосрочната безопасност остават недостатъчни, особено по отношение на експозицията на подрастващите, ефектите върху невроразвитието и имунната модулация. За да се постигне максимална ефикасност и същевременно да се сведат до минимум страничните ефекти, бъдещето на терапиите на основата на канабиноиди зависи от строги клинични изпитвания, стандартизирани режими на дозиране и разработване на технологии за доставка на лекарства. Ще бъдат необходими непрекъснати научни и транслационни изследвания, за да се интегрира канабиноидната терапия в основаната на доказателства медицинска практика и да се гарантира както клиничната безопасност, така и терапевтичната ефикасност в хода на промените в регулаторната рамка.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона, за да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да е регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Стела Н. THC и CBD: прилики и разлики между братята и сестрите. Neuron [Интернет]. 2023 [cited 2025 Mar 17];111(3):302-27: https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01119-9
2. Crocq MA. История на канабиса и ендоканабиноидната система. Dialogues Clin Neurosci [Интернет]. 2020 Sep 30 [cited 2025 Mar 17];22(3):223-8. Available from: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq
3. Friedman D, Sirven JI. Историческа перспектива на медицинската употреба на канабис за лечение на епилепсия: от древността до 80-те години на ХХ век. Epilepsy Behav [Интернет]. 2017 [cited 2025 Mar 17];70:298 -301 Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525505016306667
4. Karki P, Rangaswamy M. A review of the historical context and current research on cannabis use in India (Преглед на историческия контекст и настоящите изследвания на употребата на канабис в Индия). Indian J Psychol Med [интернет]. 2023 Mar [cited 2025 Mar 17]; 45 (2): 105-16. достъпно от: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/02537176221109272
5. Russo E. Канабисът в Индия: древни знания и съвременна медицина. В: Mechoulam R, редактор. Cannabinoids as Therapeutics [Интернет]. Basel: Birkhäuser-Verlag; 2005 [cited 2025 Mar 17]. Стр. 1-22. (Основни моменти в лекарствената терапия на МДТ). Available from: http://link.springer.com/10.1007/3-7643-7358-X_1
6. Anywar G, Kakudidi E, Tugume P, Asiimwe S. The Cannabis/Marijuana (Cannabis sativa L.) Landscape in Africa: an overview of its cultivation and legal aspects. In: Agrawal DC, Kumar R, Dhanasekaran M, editors. Cannabis/Hemp for Sustainable Agriculture and Materials (Канабисът/конопът за устойчиво земеделие и материали) [Интернет]. Сингапур: Springer Singapore; 2022 г. [цитирано 2025 г., 17 март]. стр. 297-310. Достъпно от: https://link.springer.com/10.1007/978-981-16-8778-5_10
7. Liu J, Chen H, Newmaster S, Wang S, Liu C. Глобални тенденции в изследванията на канабиса и канабидиола от 1940 до 2019 г. Curr Pharm Biotechnol [интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];22(5):579-91. available from: https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cpb/2021/00000022/00000005/art00004
8. Sinclair J, Adams C, Thurgood GR, Davidson M, Armour M, Sarris J. Cannabidiol (CBD) oil: Преглед на изследванията, ролята и регулирането в Австралия. Aust J Herb Naturop Med [Интернет]. 2020 [cited 2025 Mar 17]; 32(2): 54-60: https://search.informit.org/doi/abs/10.3316/INFORMIT.218546138513880
9. Chayasirisobhon S. Mechanisms of action and pharmacokinetics of cannabis (Механизми на действие и фармакокинетика на канабиса). Perm J [Интернет]. 2021 Mar [cited 2025 Mar 17];25(1):1-3: http://www.thepermanentejournal.org/doi/10.7812/TPP/19.200
10. Peng J, Fan M, An C, Ni F, Huang W, Luo J. Кратък преглед на молекулярния механизъм и терапевтичния ефект на канабидиола (CBD). Basic Clin Pharmacol Toxicol [Интернет]. 2022 Apr [cited 2025 Mar 17];130(4):439-56: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcpt.13710
11. Ли М.А. CBD: как действа. O’Shaughnessy’s Internet [Интернет]. 2011 [цитирано на 17 март 2025 г.]; Достъпно от: https://www.alchimiaweb.com/blogfr/wp-content/uploads/2015/11/CBDiary21-CBD-How-It-Works.pdf.
12. Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Br J Clin Pharmacol [Интернет]. 2018 Nov [cited 2025 Mar 17];84(11):2477-82: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.13710
13. Millar SA, Stone NL, Yates AS, O’Sullivan SE. Систематичен преглед на фармакокинетиката на каннабидиола при хора. Front Pharmacol [Интернет]. 2018 [цитирано на 17 март 2025 г.];9:425858. Достъпно на: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2018.01365/full?source=post_page—————————
14. Yau GTY, Tai W, Arnold JC, Chan HK, Kwok PCL. Канабидиол в лечението на мозъчни нарушения: Терапевтичен потенциал и начини на приложение. Pharm Res [Интернет]. 2023 May [cited 2025 Mar 17]; 40(5): 1087-114. Available from: https://link.springer.com/10.1007/s11095-023-03469-1
15. Martin-Santos R, A. Crippa J, Batalla A, Bhattacharyya S, Atakan Z, Borgwardt S, et al. Остри ефекти на еднократна перорална доза d9-тетрахидроканабинол (THC) и канабидиол (CBD) при здрави доброволци. Curr Pharm Des [Интернет]. 2012 Sep 12 [cited 2025 Mar 17];18(32):4966-79. Available from: http://www.eurekaselect.com/openurl/content.php?genre=article&issn=1381-6128&volume=18&issue=32&spage=4966
16. Freeman TP, Lorenzetti V. „Стандартни единици THC”: предложение за стандартизиране на дозата във всички продукти от канабис и начини на приложение. Addiction [Интернет]. Юли 2020 г. [цитирано на 17 март 2025 г.];115(7):1207-16. Достъпно на: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.14842
17. Zuardi AW, Hallak JEC, Crippa JAS. Взаимодействие между канабидиол (CBD) и ∆9-тетрахидроканабинол (THC): ефект от интервала на дозиране и съотношението на дозите между канабиноидите. Psychopharmacology (Berl) [Internet]. 2012 Jan [cited 2025 Mar 17];219(1):247-9. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00213-011-2495-x
18. Smith SC, Wagner MS. Преразглеждане на клиничния ендоканабиноиден дефицит (КЕД). Neuroendocrinol Lett [Интернет]. 2014 [cited 2025 Mar 17];35(3). Available from: https://budandblossomcoaching.com/s/Clinical-endocannabinoid-deficiency-CECD-revisited.pdf
19. Russo EB. Клиничен ендоканабиноиден дефицит, преразгледан: Съвременните изследвания подкрепят теорията за мигрената, фибромиалгията, раздразнените черва и други резистентни на лечение синдроми. Cannabis Cannabinoid Res [Интернет]. 2016 Dec [cited 2025 Mar 17];1(1):154-65 Available at: http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2016.0009
20. Engeli S. Дисрегулация на ендоканабиноидната система при затлъстяване. J Neuroendocrinol [Интернет]. 2008 May [cited 2025 Mar 17];20(s1):110-5. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2826.2008.01683.x
21. Seltzer ES, Watters AK, MacKenzie D, Pomegranate LM, Zhang D. Cannabidiol (CBD) as a promising anticancer drug. Cancers [Интернет]. 2020 [cited 2025 Mar 17];12(11):3203. available from: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/11/3203?ref=healthdecider.com
22. Heider CG, Itenberg SA, Rao J, Ma H, Wu X. Механизми на действие на канабидиола (CBD) при лечение на рак: Преглед. Biology [Интернет]. 2022 [cited 2025 Mar 17];11(6):817. available from: https://www.mdpi.com/2079-7737/11/6/817
23. О’Брайън К. Канабидиол (CBD) в лечението на рака. Cancers [Интернет]. 2022 [цитирано на 17 март 2025 г.];14(4):885. Достъпно на: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/4/885
24. Черкасова В, Ванг Б, Герасимчук М, Фиселие А, Ковалчук О, Ковалчук И. Използване на канабис и канабиноиди при лечение на рак. Cancers [Интернет]. 2022 [cited 2025 Mar 17];14(20):5142. available from: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/20/5142
25. Черкасова В, Ванг Б, Герасимчук М, Фиселие А, Ковалчук О, Ковалчук И. Използване на канабис и канабиноиди при лечение на рак. Cancers [Интернет]. 2022 [cited 2025 Mar 17];14(20):5142. available from: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/20/5142
26. Khan R, Naveed S, Mian N, Fida A, Raafey MA, Aedma KK. Терапевтична роля на канабидиола в психичното здраве: систематичен преглед. J Cannabis Res [Интернет]. 2020 Dec [cited 2025 Mar 17]; 2 (1): 2: https://jcannabisresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42238-019-0012-y
27. Henson JD, Vitetta L, Hall S. Лекарства, съдържащи тетрахидроканабинол и канабидиол, за лечение на хронична болка и психиатрични заболявания. Inflammopharmacology [Интернет]. 2022 Aug [cited 2025 Mar 17];30(4):1167-78. Available from: https://link.springer.com/10.1007/s10787-022-01020-z
28. Rup J, Freeman TP, Perlman C, Hammond D. Канабис и психично здраве: Преобладаване на употребата на канабис и начини на приемане според състоянието на психичното здраве. Addict Behavior [Интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];121:106991 . Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306460321001763
29. Ahmed S, Roth RM, Stanciu CN, Brunette MF. Ефекти на THC и CBD при шизофрения: систематичен преглед. Front Psychiatry [интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];12:694394 . Достъпно на адрес: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.694394/full
30. Telch MJ, Fischer CM, Zaizar ED, Rubin M, Papini S. Използване на масло от канабидиол (CBD) при лечение на посттравматично стресово разстройство: дизайн на проучването и обосновка за рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване. Contemp Clin Trials [Интернет]. 2022 [cited 2025 Mar 17];122:106933 . Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1551714422002592
31. Ahmed S, Roth RM, Stanciu CN, Brunette MF. Ефекти на THC и CBD при шизофрения: систематичен преглед. Front Psychiatry [интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];12:694394 . Достъпно на адрес: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.694394/full
32. Hindley G, Beck K, Borgan F, Ginestet CE, McCutcheon R, Kleinloog D и др. Психиатрични симптоми, предизвикани от съставките на канабиса: систематичен преглед и мета-анализ. Lancet Psychiatry [интернет]. 2020 [cited 2025 Mar 17];7(4):344-53: https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(20)30074-2/abstract
33. Arjmand S, Behzadi M, Kohlmeier KA, Mazhari S, Sabahi A, Shabani M. Биполярно разстройство и ендоканабиноидната система. Acta Neuropsychiatr [Интернет]. 2019 [cited 2025 Mar 17];31(4):193-201. Available from: https://www.cambridge.org/core/journals/acta-neuropsychiatrica/article/bipolar-disorder-and-the-endocannabinoid-system/0C3191AF7BECA6D5A6EBED3C94CAA57B
34. Kaul M, Zee PC, Sahni AS. Ефекти на канабиноидите върху съня и терапевтичният им потенциал при нарушения на съня. Neurotherapeutics [Интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];18(1):217-27. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923011911
35. Monti JM, Pandi-Perumal SR. Клинично лечение на съня и нарушенията на съня с канабис и канабиноиди: последици за практикуващите психиатри. Clin Neuropharmacol [интернет]. 2022 [cited 2025 Mar 17];45(2):27-31. available from: https://journals.lww.com/clinicalneuropharm/fulltext/2022/03000/Clinical_Management_of_Sleep_and_Sleep_Disorders.3.aspx
36. Kolla BP, Hayes L, Cox C, Eatwell L, Deyo-Svendsen M, Mansukhani MP. Effects of cannabinoids on sleep (Ефекти на канабиноидите върху съня). J Prim Care Community Health [Интернет]. 2022 Jan [cited 2025 Mar 17];13:21501319221081277 . Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/21501319221081277
37. Suraev AS, Marshall NS, Vandrey R, McCartney D, Benson MJ, McGregor IS, et al. Cannabinoid therapies for the treatment of sleep disorders: A systematic review of preclinical and clinical studies (Канабиноидни терапии за лечение на нарушения на съня: систематичен преглед на предклинични и клинични проучвания). Sleep Med Rev [Интернет]. 2020 [cited 2025 Mar 17];53:101339 . Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1087079220300824
38. Kolla BP, Hayes L, Cox C, Eatwell L, Deyo-Svendsen M, Mansukhani MP. Effects of cannabinoids on sleep (Ефекти на канабиноидите върху съня). J Prim Care Community Health [Интернет]. 2022 Jan [cited 2025 Mar 17];13:21501319221081277 . Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/21501319221081277
39. Inglot J, Inglot J, Sowa D, Szczepanski M, Zapasek D, Mamczur M, et al. The Effects of Cannabinoid Compounds on the Endocrine System (Ефекти на канабиноидните съединения върху ендокринната система). Qual Sport [Интернет]. 2024 [cited 2025 Mar 17];36:56516 -56516 Available at: https://apcz.umk.pl/QS/article/view/56516
40. Nielsen RL, Bornæs O, Christensen LWS, Juul-Larsen HG, Storgaard IK, Kallemose T, et al. Стимулиращи апетита ефекти и безопасност на делта-9-тетрахидроканабинол (THC) и канабидиол (CBD) при възрастни пациенти с лош апетит: Тройно сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано кръстосано проучване. Clin Nutr [интернет]. 2025 [cited 2025 Mar 17]; Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0261561425000597
41. Miederer I, Uebbing K, Röhrich J, Maus S, Bausbacher N, Krauter K, et al. Effects of tetrahydrocannabinol on glucose uptake in the rat brain. Neuropharmacology [Интернет]. 2017 [cited 2025 Mar 17];117:273 -81 Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390817300564
42. Meah F, Lundholm M, Emanuele N, Amjed H, Poku C, Agrawal L, et al. Effects of cannabis and cannabinoids on the endocrine system. Rev Endocr Metab Disord [интернет]. 2022 Jun [cited 2025 Mar 17];23(3):401-20. Available from: https://link.springer.com/10.1007/s11154-021-09682-w
43. Gorelick J, Assa-Glazer T, Zandani G, Altberg A, Sela N, Nyska A, et al. THC и CBD влияят върху параметрите на метаболитния синдром, включително микробиома, при мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини и холестерол. J Cannabis Res [Интернет]. 2022 Dec [cited 2025 Mar 17];4(1):27. available at: https://jcannabisresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42238-022-00137-w
44. Henshaw FR, Dewsbury LS, Lim CK, Steiner GZ. Ефекти на канабиноидите върху про- и противовъзпалителните цитокини: Систематичен преглед на проучванията in vivo. Cannabis Cannabinoid Res [Интернет]. 2021 Jun 1 [cited 2025 Mar 17];6(3):177-95: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2020.0105
45. Cabrera CLR, Keir-Rudman S, Horniman N, Clarkson N, Page C. Противовъзпалителни ефекти на канабидиол и канабигерол самостоятелно и в комбинация. Pulm Pharmacol Ther [Интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];69:102047 . Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1094553921000596
46. Burstein S. Cannabidiol (CBD) и неговите аналози: преглед на ефектите им върху възпалението. Bioorg Med Chem [Интернет]. 2015 [cited 2025 Mar 17];23(7):1377-85. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089615000838
47. Naftali T, Mechulam R, Lev LB, Konikoff FM. Канабис при възпалителни заболявания на червата. Dig Dis [Интернет]. 2014 [cited 2025 Mar 17];32(4):468-74. available at: https://karger.com/ddi/article-abstract/32/4/468/96037
48. Ким Ш., Янг Дж. В., Ким К. Х., Ким Дж. У., Юк Т. Х. Преглед на изследванията относно употребата на марихуана при болестта на Алцхаймер – с акцент върху CBD и THC. J Pharmacopuncture [Интернет]. 2019 [цитирано на 17 март 2025 г.];22(4):225. Достъпно на: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6970569/
49. Sheriff T, Lin MJ, Dubin D, Khorasani H. Потенциалната роля на канабиноидите в дерматологията. J Dermatol Treat [Интернет]. 2020 Nov 16 [cited 2025 Mar 17];31(8):839-45. Available from: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09546634.2019.1675854
50. Mounessa JS, Siegel JA, Dunnick CA, Dellavalle RP. Ролята на канабиноидите в дерматологията. J Am Acad Dermatol [Интернет]. 2017 [cited 2025 Mar 17];77(1):188-90: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(17)30308-0/abstract
51. Avila C, Massick S, Kaffenberger BH, Kwatra SG, Bechtel M. Cannabinoids in the treatment of chronic pruritus: Преглед. J Am Acad Dermatol [Интернет]. 2020 [cited 2025 Mar 17];82(5):1205-12: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962220301201
52. Eagleston LR, Kalani NK, Patel RR, Flaten HK, Dunnick CA, Dellavalle RP. Cannabinoids in dermatology: A scoping review (Канабиноиди в дерматологията: преглед на обхвата). Dermatol Online J [Интернет]. 2018 [cited 2025 Mar 17];24(6). Available from: https://escholarship.org/uc/item/7pn8c0sb
53. Boyaji S, Merkow J, Elman RNM, Kaye AD, Yong RJ, Urman RD. Ролята на канабидиола (CBD) при лечението на хронична болка: Оценка на настоящите доказателства. Curr Pain Headache Rep [интернет]. 2020 Feb [cited 2025 Mar 17]; 24 (2): 4. Достъпно от: http://link.springer.com/10.1007/s11916-020-0835-4
54. Zubcevic K, Petersen M, Bach FW, Heinesen A, Enggaard TP, Almdal TP, et al. Oral tetra-hydro-cannabinol ( THC ), cannabidiol ( CBD ) capsules and their combinations in the treatment of peripheral neuropathic pain. Eur J Pain [Интернет]. 2023 Apr [cited 2025 Mar 17]; 27(4): 492-506: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejp.2072
55. Russo EB. Ролята на канабиса и канабиноидите в лечението на болката. Pain Manag Pract Guide Clin [Интернет]. 2002 [cited 2025 Mar 17];357-75 Available from: https://www.taylorfrancis.com/chapters/edit/10.1201/9781420093193-43/role-cannabis-cannabinoids-pain-management
56. Longo R, Oudshoorn A, Befus D. Канабис при лечението на хронична болка: бърз систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания. Pain Manag Nurs [Интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];22(2):141-9. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1524904220302253
57. Gottschling S, Ayonrinde O, Bhaskar A, Blockman M, D’Agnone O, Schecter D и др. Съображения за безопасността при лекарствата на базата на канабиноиди. Int J Gen Med [Интернет]. Декември 2020 г. [цитирано на 17 март 2025 г.]; Том 13: 1317-33. Достъпно на: https://www.dovepress.com/safety-considerations-in-cannabinoid-based-medicine-peer-reviewed-article-IJGM
58. Arnold JC. Начален курс за безопасността на медицинския канабис и потенциалните му неблагоприятни ефекти. Aust J Gen Pract [Интернет]. 2021 [cited 2025 Mar 17];50(6):345-50: https://search.informit.org/doi/abs/10.3316/informit.815676967959754
59. Stains EL, Kennalley AL, Tian M, Boehnke KF, Kraus CK, Piper BJ. Медицинска марихуана в Съединените щати: Сравнение на квалификационните условия в щатите за 2017 г. и 2024 г. с доклада на Националната академия на науките от 2017 г. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes [интернет]. 2025 [cited 2025 Mar 17]; 9 (2): 100590. available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542454825000013
60. Leinen ZJ, Mohan R, Premadasa LS, Acharya A, Mohan M, Byrareddy SN. Therapeutic potential of cannabis: a comprehensive review of current and future applications (Терапевтичният потенциал на канабиса: цялостен преглед на настоящите и бъдещите приложения). Biomedicines [Интернет]. 2023 [cited 2025 Mar 17];11(10):2630. available from: https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2630