Hormonii peptidici: receptori, semnalizare și funcții biologice

Hormonii peptidici sunt transmițători chimici alcătuiți din lanțuri de aminoacizi. Celulele specializate le produc, adesea prin transformarea unor molecule precursoare mai mari, le eliberează ca răspuns la anumite semnale fiziologice și le utilizează apoi pentru a coordona activitatea altor celule și țesuturi.

Cu toate acestea, acțiunea lor nu decurge doar din faptul că sunt peptide. Răspunsul biologic depinde în primul rând de faptul dacă celula respectivă dispune de un receptor adecvat și de un mecanism de semnalizare intracelular care să-i permită să interpreteze semnalul primit.

Insulina, glucagonul, peptidul glucagon-asemănător tip 1 (GLP-1), vasopresina, parathormonul (PTH), hormonul de eliberare a gonadotropinelor (GnRH) și peptidul natriuretic atrial (ANP) fac parte din acest grup extins. Cu toate acestea, ele intervin în sisteme fiziologice foarte diferite.

Termenul „hormon peptidic” descrie, așadar, o categorie chimică și un mod de comunicare biologică, și nu un singur efect comun.

De exemplu, studiile privind GLP-1 la om au vizat comunicarea dintre tractul digestiv și secreția de insulină, în timp ce studiile privind canalele de apă care răspund la vasopresină s-au concentrat asupra reglării echilibrului hidric de către rinichi. Acestea sunt sisteme fiziologice distincte care utilizează receptori, țesuturi țintă și mecanisme de răspuns diferite. [1] [2]

Cea mai simplă modalitate de a înțelege acțiunea hormonului peptidic este aceea de a urmări întregul proces de la început până la sfârșit:

sinteza precursorului → transformarea moleculei → stocarea → eliberarea → recunoașterea de către receptor → semnalizarea intracelulară → răspunsul celular → feedback și încheierea semnalului.

Fiecare dintre aceste etape poate influența răspunsul biologic final.

O astfel de abordare permite, de asemenea, evitarea unei neînțelegeri importante. Detectarea unui peptid, observarea legării acestuia de receptor, măsurarea neurotransmițătorului secundar și demonstrarea răspunsului fiziologic al întregului organism reprezintă niveluri diferite de dovezi. O interpretare completă necesită stabilirea etapei care a fost efectiv studiată.

Ce sunt hormonii peptidici?

Lanțul de aminoacizi care transmite semnalul biologic

Hormonii peptidici sunt compuși din resturi de aminoacizi legați între ei legături peptidice.

Unele sunt lanțuri relativ scurte, în timp ce altele sunt molecule mult mai mari și pot fi denumite, de asemenea, hormoni proteici.

În biologia sistemului hormonal, aceste categorii se suprapun parțial. Terminologia referitoare la hormonii peptidici include molecule semnal formate din aminoacizi și nu impune existența unei singure limite universale a lungimii lanțului care să distingă toate peptidele de toate proteinele.

Cuvântul „hormon” descrie în primul rând rolul de semnal al moleculei, și nu doar structura sa chimică.

În sistemul endocrin clasic, o celulă sau un țesut eliberează un hormon în circulație, astfel încât acesta să poată acționa asupra celulelor din alte părți ale organismului care răspund la acesta.

Comunicarea biologică nu se limitează însă doar la acest mecanism. Moleculele implicate pot participa, de asemenea, la comunicarea locală dintre celulele învecinate, precum și la alte forme de semnalizare celulară.

Prin urmare, structura chimică în sine nu este suficientă pentru a considera un anumit peptid drept hormon.

Printre numeroasele peptide se numără, printre altele:

• metaboliți intermediari;
• fragmente din proteine mai mari;
• componente structurale;
• molecule de reglare intracelulare;
• produse ale degradării proteinelor;
• molecule care îndeplinesc alte funcții, fără legătură cu sistemul hormonal.

Pentru a confirma rolul hormonal, cercetătorii au nevoie, de obicei, de dovezi care să facă legătura între o anumită moleculă și sinteza acesteia, eliberarea sa regulată, celulele țintă și acțiunea fiziologică.

Primele studii privind GLP-1 efectuate pe oameni ilustrează bine această abordare.

Cercetătorii au detectat substanțe asociate cu GLP-1 în intestin și au observat o creștere a concentrației acestora în sânge după administrarea orală de glucoză sau după masă. Într-un experiment de infuzie la scară redusă, o anumită formă de GLP-1 a influențat răspunsul la insulină și glucoză. [1]

În ansamblu, aceste observații au susținut conceptul privind rolul fiziologic de semnalizare al acestei molecule.

Totuși, acest studiu nu ar trebui considerat o dovadă care să confirme fiecare mecanism, fiecare aplicație clinică sau fiecare afirmație ulterioară privind biologia GLP-1.

Celulele țintă sunt identificate pe baza capacității lor de a răspunde

Hormonul poate trece pe lângă numeroase celule, fără a provoca aceeași reacție în fiecare dintre ele.

Pentru ca o celulă să poată reacționa, aceasta trebuie, de obicei, să dispună de un receptor adecvat și de mecanisme moleculare intracelulare care să îi permită să proceseze semnalul generat în urma activării acestuia.

Receptorii recunosc anumite caracteristici ale moleculelor.

Diagnosticul poate depinde, printre altele, de:

• secvența de aminoacizi;
• structura spațială;
• distribuția încărcăturii;
• modificări chimice;
• conformația receptorului;
• disponibilitatea suprafețelor de legătură adecvate.

Faptul în sine că o anumită moleculă este un peptid nu înseamnă, așadar, că aceasta poate activa receptorul unui alt hormon peptidic.

Numărul receptorilor are, de asemenea, o importanță deosebită.

O celulă care are un număr mare de receptori funcționali poate reacționa diferit față de o celulă care are mai puțini. Răspunsul poate fi influențat, de asemenea, de localizarea receptorilor, de modificările acestora, de proteinele cu care interacționează și de stimularea anterioară.

Chiar și două țesuturi care au același receptor pot reacționa diferit, deoarece au mecanisme de semnalizare intracelulare diferite.

Activarea receptorului poate influența, printre altele:

• activitatea enzimelor;
• transportul ionilor;
• canale membranare;
• deplasarea veziculelor;
• secreție;
• metabolism;
• fosforilarea proteinelor;
• transcripția genelor;
• o combinație a câtorva dintre aceste procese.

Legarea de receptor reprezintă, așadar, un prim pas în explicarea mecanismului de acțiune, și nu un răspuns complet la întrebarea privind efectul biologic.

Hormonii peptidici intervin în numeroase sisteme diferite

Aceste exemple ilustrează funcții fiziologice diferite, și nu beneficiile comune care decurg din apartenența la grupa peptidelor.

Studiile privind activitatea kinazei receptorului de insulină, fiziologia GLP-1, aquaporina-2 în urină, răspunsul calciu–PTH, ritmul impulsurilor GnRH și receptorii ANP analizează diverse elemente ale unor sisteme hormonale distincte. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Din acest motiv, rezultatele referitoare la un hormon peptidic nu trebuie generalizate automat la un altul doar pentru că ambele molecule aparțin aceleiași categorii chimice generale.

Cum se formează și cum sunt eliberate hormonii peptidici?

Multe hormoni își au originea în molecule precursoare mai mari

Multe hormoni peptidici sunt sintetizați inițial sub formă de molecule mai mari, numite preprohormoni.

Prefixul „pre-” se referă, de obicei, la o secvență de semnalizare care ajută la direcționarea moleculei în curs de formare către calea secretorie celulară.

După eliminarea acestei secvențe, precursorul rămas este denumit de obicei prohormon.

Prelucrarea ulterioară poate duce la formarea hormonului matur și, în unele cazuri, a mai multor produse importante din punct de vedere biologic.

În cadrul căii secretorii clasice reglate, precursorul format ajunge în reticulul endoplasmatic, apoi trece prin aparatul Golgi și este dirijat către compartimentele secretorii corespunzătoare.

În funcție de moleculă, etapele următoare pot include:

• plisare;
• formarea punților disulfurice;
• hidroliza enzimatică;
• modificări ale capetelor lanțului;
• alte modificări chimice;
• sortare;
• sortarea în funcție de granulația secretorilor.

Aceste procese nu se desfășoară în același mod pentru fiecare hormon peptidic.

Un singur precursor poate conține mai multe produse peptidice potențiale, iar diferite tipuri de celule pot procesa același precursor în moduri diferite.

Prin urmare, secvența de aminoacizi codificată de gen nu trebuie să corespundă neapărat direct unui singur hormon matur prezent în circulație.

Prelucrarea precursorului determină tipul de hormon care se va forma

Proglucagonul este un exemplu deosebit de elocvent, deoarece țesutul pancreatic și cel intestinal pot produce diferite produse moleculare pornind de la același precursor.

În cadrul studiului asupra țesuturilor umane s-au utilizat metode imunochimice și cromatografice pentru identificarea diferitelor tipuri de molecule asociate cu glucagonul în pancreas și în intestinul subțire. [7]

În experimentele celulare ulterioare s-a analizat rolul enzimelor care metabolizează PC2 și PC3, PC3 fiind deseori denumită și PC1/3.

Rezultatele au arătat că mediul enzimatic a influențat puternic faptul că procesarea semăna cu modelul caracteristic pancreasului sau intestinului. Studiile au evidențiat, de asemenea, limitele reproducerii tuturor etapelor de scindare cu ajutorul unui sistem enzimatic izolat. [8]

Principiul general este important:

Secvența precursorului determină produsele posibile, în timp ce mecanismele de procesare prezente în celula respectivă ajută la stabilirea formelor moleculare care se vor forma efectiv.

Acest lucru are importanță și pentru măsurătorile de laborator.

Un test care detectează mai multe forme asociate cu un singur precursor poate da rezultate diferite față de o metodă concepută special pentru detectarea unui singur hormon matur.

Prin urmare, concentrația indicată trebuie interpretată împreună cu informația privind formele moleculare exacte pe care le detectează metoda analitică utilizată.

Granulele secretorii permit eliberarea controlată

Multe celule endocrine stochează hormonii peptidici transformați în granule secretorii.

După apariția unui stimul corespunzător, mecanismele celulare reglate determină legarea granulelor de membrana celulară.

Conținutul acestora este apoi eliberat în exteriorul celulei prin exocitoză.

Stocarea permite o creștere rapidă a secreției, fără a fi necesar să se înceapă sinteza fiecărei molecule eliberate de la zero exact în momentul apariției stimulului.

Acest lucru nu înseamnă însă că toate granulele sunt la fel de ușor accesibile pentru a fi eliberate imediat.

Celulele pot conține loturi cu granulație diferită din punct de vedere funcțional, iar secreția pe termen lung necesită producție, prelucrare și reaprovizionare continue.

Eliberarea hormonului este, așadar, un proces celular controlat în mod activ, și nu o scurgere pasivă a întregului conținut al celulei.

Studiile efectuate pe insulele pancreatice umane și pe celulele beta au arătat că reducerea cantității de proteină exocitozică Munc18c a perturbat secreția de insulină și a modificat eliberarea acesteia din diferite rezervoare de granule. [9]

Aceste rezultate susțin în mod direct rolul mecanismelor specializate de fuziune a membranelor.

Totuși, acestea nu oferă o explicație completă a tuturor proceselor moleculare care reglează secreția de insulină.

Diferite sisteme hormonale reacționează la stimuli diferiți

Fiecare celulă endocrină răspunde la semnale fiziologice diferite.

Printre acestea se pot număra:

• concentrațiile de substanțe nutritive;
• activitatea electrică;
• neurotransmițători;
• alte hormoni;
• ionii prezenți în afara celulei;
• condiții osmotice;
• modificări mecanice;
• combinații de diferiți factori de reglementare.

Calciul intracelular participă adesea la fuziunea veziculelor secretorii, dar procesele care conduc la apariția semnalului de calciu diferă de la un tip de celule la altul.

În celulele beta ale pancreasului, metabolismul glucozei este, de exemplu, strâns legat de activitatea electrică, de influxul de calciu și de eliberarea granulelor care conțin insulină.

La rândul lor, celulele neuroendocrine hipotalame funcționează în rețele complexe de semnale nervoase, hormonale și fiziologice.

Prin urmare, nu ar fi corect să se prezinte o singură cale detaliată de secreție ca mecanism universal al tuturor hormonilor peptidici.

Din punct de vedere experimental, este important, de asemenea, să se facă distincția între sinteza hormonului și secreția acestuia.

O cercetare asupra neuronilor de la șobolani care produc hormonul de eliberare a corticotropinei a arătat că activarea genelor și răspunsurile legate de secreție au prezentat praguri de reacție diferite în condiții de stres prelungit. [10]

Prin urmare, o eliberare crescută a hormonului nu înseamnă neapărat că transcripția genului care codifică precursorul acestuia se modifică în aceeași măsură și exact în același moment.

Timpul și ritmul secreției pot transmite informații

Expunerea la hormon nu este determinată doar de concentrația medie a acestuia.

Modelul temporal poate include:

• impulsuri separate;
• modificări ale frecvenței impulsurilor;
• modificările amplitudinii impulsurilor;
• creșterea persistentă a concentrației;
• ritmul circadian;
• reacții legate de masă, somn, stres sau alte fenomene fiziologice.

Diferite tipare temporale pot duce la răspunsuri celulare diferite.

Experimentele efectuate pe șobolani masculi cu deficit de GnRH au arătat că frecvențele diferite ale impulsurilor de GnRH au determinat modele diferite de transcriere a subunităților gonadotropinelor. Răspunsul a inclus atât semnalizarea directă a GnRH, cât și modificări ale mecanismelor locale de reglare ale hipofizei. [5]

Aceste cercetări contribuie la explicarea modului în care timpul și ritmul semnalului hormonal pot transmite informații biologice.

Totuși, nu se recomandă transpunerea rezultatelor unor astfel de experimente pe animale în scheme de administrare a substanțelor la om.

Concentrația hormonului măsurată în sânge reprezintă, așadar, doar o imagine a unui sistem care se schimbă dinamic într-un anumit moment.

Interpretarea poate depinde de:

• momentul prelevării probei;
• caracterul pulsatoriu al secreției;
• a mărcii moleculare măsurate;
• evenimentelor fiziologice recente;
• viteza de eliminare;
• caracteristicile testului utilizat.

Receptorii și semnalizarea celulară

Ce se întâmplă când hormonul peptidic ajunge la celula țintă?

Majoritatea hormonilor peptidici își exercită acțiunea prin legarea de receptorii aflați la suprafața celulei sau legați direct de aceasta.

Legarea hormonului de receptor îi modifică activitatea sau conformația, permițând transmiterea informației în interiorul celulei.

Semnalul traversează astfel membrana prin intermediul sistemului receptor.

De obicei, hormonul peptidic nu trebuie să traverseze singur membrana celulară lipidică și să pătrundă liber în citoplasmă pentru a iniția transmiterea semnalului.

Acest lucru permite înțelegerea modului în care o moleculă extracelulară, relativ bine solubilă în mediul apos, poate influența procesele care au loc în interiorul celulei.

Desfășurarea ulterioară depinde de tipul receptorului.

Receptorii hormonilor peptidici fac parte din câteva clase cu mecanisme de acțiune diferite.

Unele transmit semnalul prin intermediul:

• proteine G heterotrimerice;
• enzime legate de receptor;
• propria activitate cinazică;
• activitatea guanilat-ciclazei;
• alte proteine de semnalizare.

Schema generală:

hormon → receptor → semnal intracelular → răspuns celular

este foarte util.

Cu toate acestea, nu există o singură cale intracelulară comună caracteristică tuturor hormonilor peptidici.

Receptorii cuplați la proteina G și transmițătorii secundari

Multe hormoni peptidici transmit semnale prin intermediul receptorilor cuplați la proteina G, adică GPCR.

Acestea sunt proteine membranare care interacționează cu proteinele G intracelulare, care pot influența enzimele, canalele ionice și sistemele de transmițători secundari.

Unul dintre transmițătorii secundari importanți este AMP ciclic (cAMP).

În calea metabolică tipică a cAMP, activarea receptorului influențează adenilata ciclaza, adică enzima responsabilă de producerea cAMP.

Modificările concentrației de cAMP pot influența, la rândul lor, activitatea altor proteine de semnalizare.

Alți receptori GPCR pot utiliza mecanisme diferite.

Este important de menționat că nu orice receptor GPCR crește concentrația de cAMP.

Anumite combinații de receptori și proteine G pot reduce producția acestuia, în timp ce altele reglează în primul rând căile legate de calciu sau de alte procese intracelulare.

Afirmația conform căreia hormonul „utilizează un mesager secundar” descrie, așadar, o strategie generală de semnalizare, și nu un singur mecanism molecular universal.

Într-un studiu inițial realizat pe o linie celulară de insule pancreatice de șobolan, s-a constatat că forma procesată a GLP-1 creștea nivelul de cAMP, nivelul de ARNm asociat cu insulina și eliberarea de insulină. [11]

Acest experiment a corelat semnalul peptidic extracelular cu modificările biochimice și expresia genelor din interiorul celulei.

Concluziile rămân însă valabile doar pentru modelul utilizat și condițiile experimentale.

Semnalizarea calciului și amplificarea semnalului

O altă cale GPCR frecvent întâlnită implică fosfolipaza C.

Activarea acesteia poate duce la formarea unor mesageri intracelulari, precum trifosfatul de inozitol (IP3) și diacilglicerolul (DAG).

IP3 poate favoriza eliberarea calciului din depozitele intracelulare, în timp ce DAG poate contribui la activarea proteinkinazei C.

Aceste procese contribuie la transformarea activării receptorului într-o modificare a activității celulare.

Totuși, aceasta nu este o cale utilizată de fiecare receptor al hormonului peptidic.

Cascadele de semnalizare pot, de asemenea, amplifica semnalul.

Un singur receptor activat poate interacționa cu mai multe molecule situate mai departe în lanțul de reacții, iar o singură enzimă activată poate produce mai multe molecule de neurotransmițător secundar.

Acest lucru permite să se explice de ce un semnal extracelular relativ slab poate provoca uneori o reacție celulară semnificativă.

Amplificarea semnalului nu este însă nelimitată.

Puterea și durata acestuia sunt influențate, printre altele, de:

• numărul de receptori;
• disponibilitatea enzimelor;
• disponibilitatea substraturilor;
• mecanisme de feedback;
• fosfataze;
• deteriorarea releelor secundare;
• desensibilizarea receptorilor;
• capacitățile funcționale ale celulei țintă.

Relayul secundar este, așadar, un element intermediar al căii, și nu un efect fiziologic final.

Sunt importante tipul, concentrația, localizarea și durata de acțiune a acestuia, precum și capacitatea celulei de a transforma acest semnal într-un răspuns concret.

Receptorul de insulină funcționează diferit

Receptorul de insulină este o kinază tirozinică de tip receptor.

Prin urmare, mecanismul său inițial de semnalizare diferă în mod fundamental de mecanismul clasic al GPCR.

Legarea insulinei duce la activarea porțiunii kinazice intracelulare a receptorului.

Receptorul activat fosforilează anumite situsuri din proteine și declanșează rețele de semnalizare ulterioare.

Studiile biochimice care au utilizat receptori de insulină purificați au asociat autofosforilarea tirozinică cu o creștere a activității kinazice. [3]

Aceste experimente au permis identificarea unor proprietăți importante ale receptorului.

Cu toate acestea, receptorul purificat nu reproduce toate procesele care au loc în celulele întregi ale mușchilor, ficatului, țesutului adipos sau ale altor țesuturi care răspund la insulină.

Concluzia cea mai importantă este simplă:

Hormonii peptidici pot activa diferite clase de receptori.

Insulina este un exemplu important care ilustrează de ce semnalizarea hormonilor peptidici nu ar trebui rezumată prin afirmația:

„Hormonul peptidic se leagă de GPCR și crește nivelul de cAMP”.

Acest mecanism se aplică anumitor sisteme, dar nu întregului grup.

Receptorii peptidelor natriuretice pot produce cGMP

ANP reprezintă un exemplu de un alt mecanism receptor.

Receptorul său de guanilat ciclază de tip A este implicat în formarea GMP ciclic (cGMP).

cGMP și cAMP sunt nucleotide ciclice, dar nu sunt aceeași moleculă și se formează prin acțiunea unor sisteme enzimatice diferite.

Experimentele de mutație privind receptorii peptidelor natriuretice au arătat că regiunea regulatoare de tip kinază a jucat un rol important în controlul activității receptorului. Modificările din această regiune ar fi putut duce la pierderea reglării normale sau la apariția activității fără stimularea hormonală tipică. [6]

În acest caz, este importantă utilizarea unei terminologii precise.

Prezența unui domeniu asemănător cu o kinază nu înseamnă că receptorul acționează prin același mecanism de kinază tirozinică ca și receptorul de insulină.

Trebuie să se țină seama de arhitectura receptorului, de activitatea sa catalitică și de tipul produsului biochimic măsurat.

Faptul că se leagă la suprafață nu înseamnă că receptorul rămâne întotdeauna acolo

Receptorii activați pot fi supuși endocitozei, adică se pot deplasa de la membrana celulară către compartimentele interne înconjurate de membrană.

Acest proces diferă de penetrarea liberă a hormonului peptidic prin membrana lipidică în citoplasmă.

În celulele umane modificate de origine renală, cercetătorii au urmărit deplasarea receptorilor ANP către compartimentele intracelulare, în condițiile în care producția de cGMP a fost menținută. [12]

Aceste observații arată că transportul receptorului și semnalizarea pot avea loc simultan.

Totuși, acestea nu demonstrează că fiecare receptor, după internalizare, transmite semnalul în același mod, nici că întreaga cantitate de cGMP măsurată a fost produsă într-o singură zonă specifică a celulei.

Afirmația conform căreia hormonii peptidici inițiază de obicei semnalizarea prin intermediul receptorilor de suprafață este, așadar, o generalizare utilă.

Afirmația conform căreia hormonii peptidici și receptorii acestora nu pot fi niciodată prezenți în spațiile intracelulare ar fi, însă, prea categorică.

Răspunsul celular poate fi rapid, întârziat sau poate cuprinde ambele etape

Semnalizarea la nivelul receptorilor poate modifica activitatea proteinelor deja prezente în celulă.

Astfel de mecanisme pot duce la răspunsuri relativ rapide.

Căile de semnalizare pot influența, de asemenea, transcripția și sinteza proteinelor, ducând la efecte care se manifestă pe termen lung.

Ambele mecanisme pot apărea simultan.

Același sistem de semnalizare poate provoca modificări biochimice rapide, precum și modificări transcripționale ulterioare.

În cadrul studiului privind GLP-1, s-au măsurat atât modificările legate de semnalizare, cât și expresia genei insulinei la nivel celular, ceea ce demonstrează de ce semnalizarea care începe la suprafața celulei nu trebuie considerată incapabilă să influențeze procesele care au loc în nucleu. [11]

Creșterea concentrației mediatorului secundar reprezintă însă doar un singur nivel de dovezi.

Pentru a demonstra efectul fiziologic complet este necesar, în funcție de întrebarea de cercetare, să se combine următoarele niveluri:

activarea receptorului → semnalizarea intracelulară → comportamentul celulei → răspunsul țesutului → fiziologia întregului organism.

Hormonii peptidici și hormonii steroizi

Alte baze chimice

Hormonii peptidici sunt alcătuiți din lanțuri de aminoacizi.

Hormonii steroizi se formează din colesterol și au o structură caracteristică formată din inele steroidice.

Diferențele chimice influențează modul în care cele două grupuri de hormoni sunt sintetizați, stocați, transportați, recunoscuți și transmit semnalul.

Hormonii peptidici funcționează de obicei bine în mediul apos, dar, în general, nu traversează partea hidrofobă a membranei celulare prin difuzie simplă.

Hormonii steroizi sunt mai compatibili cu mediul lipidic și pot ajunge la sistemele de receptori intracelulari.

Multe hormoni steroizi circulă parțial legați de proteine de transport.

Proprietățile de transport ale hormonilor peptidici variază de la o moleculă la alta.

Acestea sunt tendințe fiziologice generale, nu reguli absolute valabile pentru fiecare individ din ambele categorii.

Modificările moleculare, proteinele de legare, tipul receptorului și contextul tisular pot influența detaliile.

O comparație clasică a receptorilor

Comparația clasică este utilă în studiul biologiei hormonale.

Totuși, nu ar trebui să se prezinte cele două categorii ca fiind două lumi de semnalizare complet distincte.

Într-o publicație care tratează semnalizarea peptidică și steroidală, au fost descrise dovezi privind acțiunea rapidă a steroizilor, care nu necesită o nouă sinteză de proteine. [13]

Această sursă reprezintă o sinteză bazată, printre altele, pe dezbateri științifice, și nu un experiment izolat care să confirme existența unui singur mecanism universal valabil pentru toate hormonii steroizi.

De ce afirmația „peptidele acționează rapid, iar steroizii acționează lent” este prea simplistă?

Unele răspunsuri la hormonii peptidici apar rapid, deoarece căile de semnalizare modifică proteinele deja prezente în celulă.

Cu toate acestea, semnalizarea peptidică poate influența și transcripția și sinteza de noi proteine, determinând răspunsuri care se dezvoltă mai lent.

Pe de altă parte, hormonii steroizi nu se limitează doar la efectele lente dependente de transcripție.

Întrebările mai utile din punct de vedere științific sunt următoarele:

• Ce hormon este analizat?
• Ce receptor este activat?
• Ce cale intracelulară este activată ulterior?
• Ce efect biologic se măsoară?
• La cât timp după stimulare s-a efectuat măsurătoarea?

Compararea răspunsului precoce al unui transductor secundar cu răspunsul transcripțional ulterior, fără a se specifica efectul măsurat, poate duce la o clasificare eronată în hormoni „rapizi” și „lenți”. [11] [13]

Ambele clase de hormoni se pot regla reciproc

Hormonii peptidici și steroizi fac adesea parte din aceleași rețele endocrine.

Un bun exemplu este axa răspunsului la stres.

Semnalele peptidice provenite din hipotalam și hipofiză participă la reglarea producției de steroizi de către glandele suprarenale, în timp ce glicocorticosteroizii participă la mecanismul de feedback care acționează asupra elementelor anterioare ale acestui sistem.

Cu toate acestea, feedback-ul nu trebuie imaginat ca un comutator „pornit–oprit” cu acțiune imediată.

Un studiu asupra neuronilor CRH la șobolani a arătat că secreția, activarea genelor și feedback-ul dependent de glicocorticosteroizi depindeau de tipul stimulului și de momentul efectuării măsurătorii. [10]

Acest lucru susține un model mai detaliat al reglării hormonale, în care elementele individuale ale sistemului pot reacționa la scări de timp diferite.

Feedback și terminarea semnalului

Feedback-ul negativ contribuie la stabilizarea parametrilor fiziologici

Feedback-ul negativ apare atunci când consecințele răspunsului fiziologic reduc intensitatea stimulului, ceea ce duce la continuarea transmiterii semnalului.

Parametrul reglabil poate include, printre altele:

• disponibilitatea nutrienților;
• concentrația ionilor;
• gestionarea resurselor de apă;
• volumul de sânge;
• activitatea unui organ endocrin;
• un alt parametru fiziologic.

Un bun exemplu este sistemul calciu–PTH.

O concentrație mai scăzută de calciu extracelular favorizează, de obicei, secreția de PTH, în timp ce creșterea acesteia poate inhiba secreția respectivă.

Într-un studiu realizat pe bărbați tineri sănătoși s-a observat o scădere a concentrației de PTH în sânge după administrarea unui stimul cu calciu. [4]

Acest lucru ilustrează relația fiziologică care se manifestă în condițiile acestui studiu.

Totuși, aceasta nu constituie un temei pentru recomandări privind suplimentarea și nici nu permite previzionarea fiecărei reacții care apare în cadrul bolii.

Feedback-ul poate acționa la mai multe niveluri, printre altele prin:

• secreția hormonului;
• producția precursorului;
• transcripția genelor;
• sensibilitatea receptorilor;
• etapele următoare ale semnalizării;
• interacțiunile dintre țesuturile endocrine.

De asemenea, poate funcționa cu o anumită întârziere.

Prin urmare, răspunsul pe termen scurt și adaptarea pe termen lung nu trebuie considerate automat ca fiind același proces.

Degradarea hormonilor limitează durata expunerii

Hormonii peptidici pot fi descompuși de enzime, ceea ce le modifică structura moleculară și activitatea biologică.

În funcție de molecula respectivă, la eliminarea acesteia pot contribui și absorbția de către țesuturi, rinichi, ficat și alte procese de eliminare.

Studiile privind GLP-1 au arătat că în plasma umană se forma un metabolit scurtat la capătul N și au indicat implicarea dipeptidilpeptidazei IV (DPP-IV) în această reacție. Cercetătorii au făcut, de asemenea, distincția între peptida intactă și metaboliții acesteia în probele prelevate de la oameni. [14]

Această distincție este importantă, deoarece scăderea nivelului hormonului intact și apariția fragmentelor peptidice asociate nu reprezintă același indicator.

De asemenea, stabilitatea peptidului, măsurată într-un experiment izolat cu plasmă, nu trebuie echivalată automat cu durata sa totală de acțiune în organismul viu.

Curbura temporală observată poate fi influențată de secreție, distribuție, fluxul sanguin, captarea de către țesuturi, degradarea enzimatică și eliminare.

De asemenea, celula își oprește propria reacție

Încetarea semnalului nu depinde exclusiv de eliminarea hormonului din circulație.

Celulele dispun de numeroase mecanisme care reduc semnalizarea intracelulară.

De exemplu:

• proteinele G pot reveni la starea inactivă;
• nucleotidele ciclice pot fi degradate;
• fosfatazele proteice pot elimina grupările fosfatice;
• concentrația și distribuția calciului intracelular pot reveni la valorile de repaus;
• proteinele de semnalizare pot fi inhibate;
• receptorii pot suferi o desensibilizare;
• receptorii pot fi transportați în alte compartimente celulare.

Aceste mecanisme asigură numeroase puncte de control.

Hormonul poate fi încă prezent, în timp ce celula devine mai puțin sensibilă la acțiunea acestuia.

Pe de altă parte, unele consecințe intracelulare pot persista o anumită perioadă de timp după scăderea concentrației hormonului în afara celulei.

Măsurarea unui singur element al traseului nu permite, așadar, determinarea stării întregii rețele de semnalizare.

Desensibilizarea modifică sensibilitatea receptorului

Desensibilizarea înseamnă reducerea răspunsului sistemului în urma unei stimulări continue sau repetate.

În funcție de tipul receptorului, mecanismele pot include:

• fosforilarea receptorului;
• defosforilarea;
• modificarea cuplajului cu partenerii de semnalizare;
• internalizarea receptorului;
• modificarea numărului de receptori;
• modificări ale proteinelor implicate în etapele ulterioare ale semnalizării.

Într-un studiu privind receptorul A al guanilat-ciclazei pentru ANP, a fost descris un model complex de fosforilare și defosforilare asociat cu o scădere a răspunsului. [15]

Rezultatele nu au confirmat modelul simplu conform căruia fiecare fosforilare activează receptorul, iar fiecare defosforilare îl dezactivează.

Nici internalizarea receptorului nu trebuie identificată în mod automat cu încetarea completă a semnalului.

Consecințele depind de tipul receptorului, de locul său de destinație în interiorul celulei, de capacitatea sa de reciclare, de degradare, precum și de faptul dacă semnalizarea poate fi continuată din spațiile intracelulare.

Ce indică măsurarea hormonului și ce nu indică?

Valoarea măsurată a concentrației hormonului poate fi rezultatul mai multor procese care au loc simultan:

producție + prelucrare + separare + distribuție − degradare − captare − eliminare.

Metoda analitică poate detecta, de asemenea:

• hormonul intact;
• molecule precursoare;
• metaboliți;
• fragmente rezultate în urma divizării;
• câteva forme moleculare înrudite.

Formele care vor fi identificate depind de structura testului.

În studiul privind degradarea GLP-1, această problemă a fost analizată prin combinarea separării cromatografice cu teste imunologice și identificarea structurală a metabolitului. [14]

Această distincție era importantă, deoarece rezultatul care reprezenta imunoreactivitatea totală nu trebuia neapărat să corespundă măsurării exclusiv a peptidului intact și biologic relevant.

Concentrația hormonului, legarea de receptor, producerea unui neurotransmițător secundar, expresia genelor și funcția fiziologică sunt, așadar, tipuri distincte de măsurători.

Combinarea acestor niveluri permite elaborarea unei explicații mecaniciste mult mai solide decât considerarea unui singur rezultat ca reprezentare a întregului sistem hormonal.

Întrebări frecvente

1. Hormonii peptidici pătrund în celule?

Majoritatea hormonilor peptidici inițiază semnalizarea prin legarea de receptorii aflați la suprafața celulei, în loc să pătrundă liber prin membrana celulară în citoplasmă. Cu toate acestea, internalizarea ulterioară asociată receptorului poate duce la transportul complexelor hormon-receptor sau al sistemelor receptoriale asociate către compartimentele intracelulare delimitate de membrană. În studiile privind receptorul ANP s-a observat deplasarea receptorului, concomitent cu menținerea producției de cGMP într-un anumit model celular. Acest lucru nu înseamnă că hormonul traversează liber membrana și nici nu dovedește că fiecare hormon peptidic utilizează același mecanism. Recunoașterea inițială la suprafața celulei și internalizarea ulterioară asociată receptorului reprezintă etape distincte ale semnalizării. [12]

2. Toate peptidele sunt hormoni?

Nu. Un peptid se definește în primul rând pe baza structurii sale moleculare, compusă din aminoacizi, în timp ce un hormon se definește pe baza rolului său în comunicarea fiziologică. Confirmarea funcției hormonale necesită date privind sinteza, eliberarea regulată, țesuturile țintă, interacțiunea cu receptorii și răspunsul biologic. Studiile timpurii privind GLP-1 la om arată cum diferite tipuri de dovezi pot confirma împreună rolul hormonal. Multe alte peptide sunt fragmente de proteine, molecule metabolice, componente structurale sau îndeplinesc funcții care nu au legătură cu sistemul hormonal. Prin urmare, simpla prezență a legăturilor peptidice nu este suficientă pentru ca o moleculă să fie considerată hormon. [1]

3. Ce se întâmplă mai întâi când hormonul peptidic ajunge la celula țintă?

De obicei, hormonul interacționează mai întâi cu receptorul corespunzător situat la suprafața celulei sau legat direct de aceasta. Legarea modifică activitatea sau conformația receptorului și declanșează semnalizarea intracelulară. Desfășurarea ulterioară depinde de clasa receptorului. În cazul receptorului de insulină, studiile au asociat activarea acestuia cu fosforilarea tirozinică și cu activitatea kinazică. Aceste rezultate se referă la un singur sistem receptor specific, și nu la toate hormonii peptidici. Identificarea receptorului corespunzător este, așadar, unul dintre primii pași necesari pentru înțelegerea răspunsului unei anumite celule. [3]

4. Cum acționează hormonii peptidici asupra celulelor țintă?

Hormonii peptidici acționează asupra celulelor prin intermediul căilor de semnalizare activate de receptori. Aceștia pot modifica activitatea enzimelor, transportul trans-membranar, echilibrul ionic, secreția, metabolismul, fosforilarea proteinelor și expresia genelor. Într-o linie celulară de insule pancreatice de șobolan, GLP-1 a influențat concentrația de cAMP, ARNm-ul asociat cu insulina și eliberarea insulinei. Acest experiment ilustrează câteva niveluri de interacțiune ale unui singur semnal peptidic cu celula, dar nu înseamnă că fiecare țesut reacționează în același mod. Efectul final depinde de hormonul specific, de receptor, de mecanismele intracelulare, de starea celulei și de contextul experimental sau fiziologic. [11]

5. De ce unele celule reacționează la hormon, iar altele nu?

De obicei, celula trebuie să dispună de un receptor funcțional adecvat și de mecanismele de semnalizare necesare pentru procesarea semnalului primit. Așadar, simpla prezență a hormonului nu garantează un răspuns. Sunt importante numărul receptorilor, structura acestora, localizarea, proteinele de legătură, precum și stimularea anterioară a celulei. Studiile privind mutațiile receptorilor peptidelor natriuretice au arătat că modificările din regiunea regulatoare pot perturba activarea corectă dependentă de hormon. Deși au fost studii experimentale, acestea ilustrează bine de ce, pe lângă prezența hormonului, sunt importante și structura receptorului și contextul celular. [6]

6. Care este diferența dintre un preprohormon și un prohormon?

Preprohormonul conține o secvență de semnalizare care, de obicei, ajută la direcționarea moleculei nou sintetizate către calea secretorie. Eliminarea acestei secvențe duce, de obicei, la formarea unui prohormon, care poate fi apoi supus unor etape ulterioare de clivaj și modificare, conducând la formarea unuia sau mai multor produse mature. Studiile privind proglucagonul arată că produsele finale pot depinde în mare măsură de țesut și de enzimele de procesare prezente în acesta. Preprohormonul, prohormonul, forma intermediară și hormonul matur reprezintă, așadar, etape moleculare diferite, și nu denumiri interschimbabile ale aceleiași substanțe. [7] [8]

7. Poate un singur precursor să ducă la formarea unor hormoni diferiți?

Da. Diferite celule pot transforma același precursor în produse diferite, deoarece dispun de mecanisme enzimatice diferite. În studiile privind proglucagonul uman s-au constatat modele diferite de produse în pancreas și intestin, iar experimentele ulterioare au analizat rolul PC2 și PC3 în formarea acestora. Rezultatele nu înseamnă că are loc o transformare identică în fiecare specie, țesut sau stare fiziologică. Ele ilustrează însă un principiu general: atât secvența precursorului, cât și mediul enzimatic al celulei influențează produsele peptidice mature care se vor forma în final. [7] [8]

8. De ce multe hormoni peptidici sunt stocați în granule?

Granulele secretorii asigură o rezervă pregătită de hormon, care poate fi eliberată la apariția unui semnal fiziologic corespunzător. Astfel, secreția poate crește rapid, fără a fi necesară sintetizarea fiecărei molecule de la zero exact în acel moment. Granulele sunt reglate în mod activ, iar diferitele lor rezerve pot prezenta grade diferite de pregătire pentru eliberare. Experimentele efectuate pe celule beta umane au indicat implicarea proteinei Munc18c în eliberarea insulinei din diferite rezerve de granule. Acest mecanism nu explică funcționarea tuturor celulelor endocrine, dar arată modul în care un aparat de exocitoză specializat combină stocarea cu secreția controlată. [9]

9. Toate hormonii peptidici utilizează cAMP?

Nu. cAMP este un mesager secundar important pentru anumiți receptori ai hormonilor peptidici, dar întreaga grupă utilizează numeroase sisteme receptoriale diferite. Insulina acționează prin intermediul unei kinaze tirozinice legate de receptor, în timp ce ANP activează un receptor implicat în producerea de cGMP. Alte hormoni peptidici pot utiliza căi GPCR diferite, inclusiv sisteme care influențează concentrația intracelulară de calciu. Studiile asupra receptorilor insulinei și ANP arată de ce semnalizarea hormonilor peptidici nu poate fi redusă la o singură cale cAMP. Prin urmare, înainte de a descrie mecanismul, este necesar să se identifice hormonul specific și receptorul acestuia. [3] [6]

10. Pot hormonii peptidici să modifice expresia genelor?

Da. Un semnal care își are originea la suprafața celulei poate fi transmis prin diferite căi intracelulare și poate influența în final transcripția. În studiile privind GLP-1 efectuate pe celule de șobolan cultivate, s-au observat modificări ale ARNm-ului insulinei, în timp ce experimentele cu impulsuri de GnRH la șobolani au evidențiat modificări ale transcripției subunităților gonadotropinelor. Aceste rezultate se referă la modele specifice și nu înseamnă că fiecare răspuns la un hormon peptidic necesită o nouă expresie genică. Ele arată însă că semnalizarea care începe la nivelul receptorului de membrană poate influența atât procesele biochimice rapide, cât și reglarea transcripției care are loc pe termen lung. [5] [11]

11. Hormonii peptidici acționează întotdeauna mai repede decât hormonii steroizi?

Nu. Viteza răspunsului depinde de receptor, de calea de semnalizare, de efectul biologic studiat și de momentul efectuării măsurătorii. Hormonii peptidici pot modifica rapid activitatea proteinelor existente, dar pot influența și expresia genelor și pot determina răspunsuri ulterioare. Pe de altă parte, literatura de specialitate în endocrinologie descrie acțiuni rapide ale steroizilor care nu necesită o nouă sinteză de proteine. Sursa referitoare la steroizi utilizată în acest articol este o sinteză a literaturii de specialitate, nu un experiment singular decisiv. O distincție mai fiabilă se referă la chimia moleculelor și la mecanismele receptorilor, mai degrabă decât la o simplă împărțire în „peptide rapide” și „steroizi lenti”. [11] [13]

12. De ce este importantă frecvența impulsurilor hormonale?

Celulele pot reacționa diferit la impulsuri repetate, la frecvențe diferite ale impulsurilor și la expunerea continuă, chiar dacă de fiecare dată este vorba despre același hormon. La șobolanii cu deficit de GnRH, modificarea frecvenței impulsurilor a influențat modelele de transcripție ale subunităților gonadotropinelor la nivelul hipofizei, precum și răspunsurile de reglare locale. Aceste experimente confirmă importanța timpului în acest model biologic, dar nu definesc schema de administrare a hormonului la oameni. Informația hormonală poate fi, așadar, codificată nu numai prin concentrația moleculei, ci și prin modelul temporal în care celulele țintă sunt expuse la acțiunea acesteia. [5]

13. Ce este retroacțiunea negativă în reglarea hormonilor peptidici?

Feedback-ul negativ apare atunci când consecințele acțiunii unei anumite căi reduc stimulul care duce la secreția suplimentară a hormonului sau la activitatea elementelor anterioare ale sistemului hormonal. Un exemplu este reglarea calciului: într-un studiu controlat realizat pe bărbați sănătoși, creșterea disponibilității calciului a fost asociată cu scăderea concentrației de PTH. Acest experiment nu reflectă fiecare stare patologică sau adaptare pe termen lung, dar ilustrează modul în care un parametru reglat poate transmite informație de retroacțiune către sistemul endocrin. Feedback-ul poate include secreția, expresia genelor, sensibilitatea receptorilor, interacțiunea altor hormoni și multe alte niveluri de reglare. [4]

14. Cum se dezactivează semnalul hormonului peptidic?

Mai multe mecanisme pot acționa simultan. Hormonul aflat în afara celulei poate fi scindat enzimatic, captat de țesuturi sau eliminat din circulație. Receptorii pot deveni mai puțin sensibili sau se pot deplasa între diferite compartimente ale celulei, în timp ce neurotransmițătorii secundari pot fi degradați, iar fosforilarea proteinelor poate fi inversată. În studiile privind GLP-1 a fost identificat un metabolit format prin acțiune enzimatică, în timp ce studiile asupra receptorului ANP au asociat desensibilizarea cu modificări ale fosforilării acestuia. Niciunul dintre aceste mecanisme nu este universal valabil pentru toate hormonii. Prin urmare, încetarea semnalului trebuie înțeleasă cel mai bine ca o reglare coordonată atât a mediatorului extracelular, cât și a celulei care răspunde la acesta. [14] [15]

15. Ce înseamnă desensibilizarea receptorului?

Desensibilizarea înseamnă că sistemul receptor, în urma unei stimulări continue sau repetate, începe să genereze un răspuns mai slab. În funcție de receptor, acest fenomen poate rezulta din modificări ale fosforilării, din modul de interacțiune cu proteinele de semnalizare, din deplasarea receptorului, din modificarea numărului acestuia sau din adaptarea altor elemente ale căii de semnalizare. În experimentele privind receptorul ANP, scăderea răspunsului a fost asociată cu un anumit model de modificări ale fosforilării. Acest lucru nu înseamnă că fiecare receptor suferă desensibilizare în același mod, nici că răspunsul redus indică distrugerea receptorului. Desensibilizarea este o modificare funcțională al cărei mecanism trebuie determinat separat pentru fiecare sistem în parte. [15]

16. O concentrație mai mare a hormonului înseamnă întotdeauna un efect mai puternic?

Nu. Concentrația hormonului este doar unul dintre factorii care influențează răspunsul biologic. De asemenea, sunt importante numărul receptorilor, gradul de ocupare a acestora, capacitatea sistemului de semnalizare intracelulară, feedback-ul, expunerea anterioară, desensibilizarea și starea fiziologică actuală a celulei țintă. Experimentele privind desensibilizarea receptorului ANP arată că sensibilitatea se poate reduce în ciuda expunerii continue la hormonul activator. Astfel de date experimentale nu permit prezicerea răspunsului hormonal individual pe baza unei singure măsurători a concentrației. Concentrația hormonală și răspunsul biologic sunt corelate, dar nu reprezintă același parametru. [15]

17. Testul hormonal poate detecta fragmente inactive sau modificate?

Da, în funcție de fragmentul moleculei pe care îl recunoaște metoda utilizată. Studiile privind GLP-1 au arătat de ce este importantă diferențierea între hormonul intact și metaboliții truncați la capătul N în interpretarea rezultatelor testelor imunologice. Un test care detectează ambele forme poate oferi un răspuns diferit față de o metodă concepută exclusiv pentru detectarea peptidului intact. Limita depinde, așadar, de metoda analitică specifică. Înainte de a interpreta rezultatul ca fiind concentrația hormonului activ, trebuie stabilit care sunt formele moleculare detectate efectiv. [14]

18. Hormonii peptidici și hormonii proteici sunt categorii complet diferite?

Nu neapărat. Terminologia se suprapune parțial, deoarece ambele grupuri sunt alcătuite din lanțuri de aminoacizi, iar nu există un prag de lungime general acceptat care să distingă toate hormonii peptidici de toți hormonii proteici. Cuvântul „hormon” se referă la rolul de semnalizare, în timp ce termenii „peptidă” și „proteină” se referă la aspectele structurii moleculare și la dimensiune. În practică, hormonii mai mari cu structură de aminoacizi sunt denumiți mai des proteine, iar cei mai scurți sunt denumiți peptide. Denumirea exactă a categoriei este însă mai puțin informativă decât identificarea unei molecule concrete, a structurii sale mature, a receptorului și a funcției confirmate experimental.

19. Este posibil ca același hormon peptidic să acționeze diferit în diferite țesuturi?

Da. Acțiunea hormonului depinde nu numai de recunoașterea de către receptor, ci și de mecanismele moleculare disponibile în interiorul celulei țintă. Diferitele țesuturi pot prezenta diferențe în ceea ce privește numărul de receptori, proteinele de semnalizare, enzimele, transportorii, factorii de transcripție și proteinele reglatoare. În consecință, activarea aceluiași receptor nu duce neapărat la un efect fiziologic identic în fiecare mediu celular. Prin urmare, semnalizarea hormonală se înțelege cel mai bine ca o interacțiune între un anumit semnal extracelular și o celulă specifică capabilă să răspundă, și nu ca un efect constant codificat exclusiv în molecula hormonului în sine.

20. Este suficientă măsurarea transductorului secundar pentru a confirma efectul fiziologic?

Nu. Modificarea concentrației de cAMP, cGMP, calciu, a gradului de fosforilare sau a altui semnal intracelular constituie o dovadă că un anumit element al căii a reacționat, dar nu confirmă automat un efect complet la nivelul țesutului sau al întregului organism. În studiul privind GLP-1 la nivel celular, modificările cAMP au fost corelate cu puncte finale suplimentare, în timp ce studiile privind receptorii de insulină și ANP au analizat alte etape biochimice specifice. [3] [6] [11] O explicație mecanicistă solidă ar trebui să facă distincția între activarea receptorului, semnalizarea intracelulară, funcția celulară, răspunsul tisular și fiziologia întregului organism, în loc să considere o singură măsurătoare ca dovadă pentru toate aceste niveluri.

Limitele interpretării studiilor privind hormonii peptidici

Atunci când se trece de la mecanismele de bază ale semnalizării hormonale la concluzii biologice mai ample, trebuie să se țină seama de câteva limitări.

În primul rând, hormonii peptidici nu constituie un grup funcțional omogen. Insulina, GLP-1, vasopresina, PTH, GnRH și ANP fac parte dintr-o categorie largă de hormoni pe bază de aminoacizi, dar acționează prin intermediul unor receptori diferiți și participă la diverse sisteme fiziologice. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

În al doilea rând, detectarea unui precursor nu trebuie să fie echivalentă cu detectarea unui hormon matur. Metabolizarea specifică țesutului poate duce la formarea unor produse diferite din același precursor, un exemplu în acest sens fiind studiile privind proglucagonul. [7] [8]

În al treilea rând, sinteza și secreția sunt procese distincte. O eliberare crescută a hormonului nu înseamnă neapărat o creștere identică și simultană a transcripției genului care codifică precursorul acestuia. [10]

În al patrulea rând, legarea de receptor nu echivalează cu o răspuns fiziologic complet. Transmisia semnalului implică mai multe niveluri moleculare, iar diferite celule pot transforma activarea aceluiași receptor în răspunsuri diferite.

În al cincilea rând, studiile efectuate pe culturi celulare și pe receptori purificați nu reproduc întregul organism. Acestea pot oferi informații importante despre mecanismele moleculare, dar concluziile ar trebui să rămână limitate la sistemul experimental utilizat. [3] [6] [11] [12]

În al șaselea rând, timpul contează. Expunerea intermitentă și continuă la hormon poate duce la răspunsuri diferite, iar o singură măsurătoare a nivelului din sânge s-ar putea să nu reflecte ritmul complet de secreție. [5]

În al șaptelea rând, testele hormonale prezintă o specificitate moleculară diferită. Anumite metode pot detecta metaboliți, molecule asociate cu precursorul sau mai multe forme simultan, pe lângă hormonul intact. [14]

În al optulea rând, internalizarea receptorului nu înseamnă neapărat încetarea imediată a semnalizării, deoarece transportul receptorului și transmiterea semnalului pot avea loc simultan în anumite condiții. [12]

În al nouălea rând, desensibilizarea depinde de receptorul specific. Mecanismele identificate pentru un singur receptor nu trebuie generalizate automat la toți receptorii hormonilor peptidici. [15]

În cele din urmă, clasificarea chimică nu confirmă efectele medicale, beneficiile sau utilitatea terapeutică. Dovezile referitoare la un anumit hormon și la un anumit sistem experimental nu trebuie generalizate la alte peptide fără legătură cu acesta doar pentru că și acestea au o structură aminoacidică.

Rezumat

Hormonii peptidici sunt molecule de semnalizare alcătuite din aminoacizi, care permit comunicarea între celule și țesuturi în numeroase sisteme fiziologice.

Biologia lor este mult mai complexă decât simpla afirmație că un peptid se leagă de un receptor.

Multe hormoni peptidici se formează inițial sub formă de molecule precursoare mai mari, apoi trec prin etape de procesare specifice fiecărui țesut, sunt ambalate în granule secretorii și eliberate ca răspuns la semnale fiziologice reglate. Studiile privind procesarea proglucagonului și exocitoza granulelor de insulină arată modul în care mecanismele de procesare a precursorilor și de secreție influențează tipul de hormon care ajunge în mediul extracelular și momentul în care acesta este eliberat. [7] [8] [9]

După eliberare, hormonii peptidici încep, de obicei, să transmită semnale prin intermediul receptorilor aflați la suprafața celulelor, însă acești receptori aparțin mai multor clase moleculare diferite.

Anumite hormoni utilizează GPCR și transmițători secundari, precum cAMP sau căile legate de calciu.

Insulina utilizează o kinază tirozinică cu receptor.

ANP acționează prin intermediul unui receptor implicat în sinteza cGMP.

Aceste exemple arată că nu există o singură cale intracelulară universală comună tuturor hormonilor peptidici. [3] [6] [11]

Răspunsul celular se poate dezvolta, de asemenea, pe diferite scări de timp.

Semnalizarea poate modifica rapid proteinele existente, poate influența secreția sau transportul și, în consecință, poate duce la modificări în transcripția genelor. Modelele temporale, precum secreția pulsatorie a hormonilor, pot transmite ele însele informații importante din punct de vedere biologic. [5] [11]

De asemenea, semnalizarea hormonală este limitată în mod activ.

Degradarea hormonului, eliminarea acestuia de către țesuturi, inversarea semnalelor intracelulare, relocarea receptorilor, desensibilizarea și retroacțiunea negativă contribuie împreună la controlul intensității și duratei răspunsului. [4] [12] [14] [15]

Prin urmare, principiu cel mai important poate fi rezumat astfel:

Acțiunea unui hormon peptidic biologic nu poate fi prevăzută doar pe baza faptului că este un peptid. Funcția sa rezultă din întregul sistem de semnalizare: din forma moleculară care se formează, modul în care este procesată și eliberată, receptorul care o recunoaște, modul în care celula țintă interpretează semnalul receptorului, modul în care expunerea variază în timp și modul în care sistemul limitează și, în cele din urmă, oprește răspunsul.

Mențiune

Articolul are un caracter exclusiv educativ și științifico-informativ. Acesta explică biologia hormonilor peptidici, procesarea precursorilor, secreția, semnalizarea la nivelul receptorilor, mecanismele de retroacțiune, degradarea, precum și exemple extrase din studii publicate. Acesta nu constituie un sfat medical, o indicație de diagnostic, o recomandare privind tratamentul, informații despre dozare, instrucțiuni de administrare sau recomandări privind utilizarea hormonilor peptidici sau a substanțelor asociate. Rezultatele studiilor biochimice, celulare, pe animale și pe oameni trebuie interpretate în contextul proiectului, al condițiilor, al populației studiate și al limitărilor fiecărui studiu în parte.

Referințe

1. Kreymann, B., Williams, G., Ghatei, M. A. și Bloom, S. R. (1987). Peptida de tip glucagon-1 7-36: o incretină fiziologică la om. The Lancet, 2(8571), 1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
2. Elliot, S., Goldsmith, P., Knepper, M., Haughey, M. și Olson, B. (1996). Excreția urinară a aquaporinei-2 la om: un potențial marker al reactivității canalului colector la vasopresină. Revista Societății Americane de Nefrologie, 7(3), 403–409. https://doi.org/10.1681/ASN.V73403
3. Kwok, Y. C., Nemenoff, R. A., Powers, A. C., & Avruch, J. (1986). Proprietățile cinetice ale proteinkinazei tirozinice a receptorului de insulină: activarea prin autofosforilare intramoleculară specifică tirozinei, stimulată de insulină. Arhivele de Biochimie și Biofizică, 244(1), 102–113. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90098-6
4. Ortolani, S., Scotti, A. și Cherubini, R. (2003). Suprimarea rapidă a resorbției osoase și a secreției hormonului paratiroidian prin administrarea orală acută de calciu la bărbați adulți sănătoși. Journal of Endocrinological Investigation, 26(4), 353–358. https://doi.org/10.1007/BF03345184
5. Burger, L. L., Dalkin, A. C., Aylor, K. W., Haisenleder, D. J., & Marshall, J. C. (2002). Modularea prin frecvența pulsurilor de GnRH a transcripției genelor subunităților gonadotropinelor în gonadotrope normale – evaluarea prin analiza transcrierilor primare oferă dovezi privind rolurile GnRH și folistatinei. Endocrinologie, 143(9), 3243–3249. https://doi.org/10.1210/en.2002-220216
6. Koller, K. J., de Sauvage, F. J., Lowe, D. G. și Goeddel, D. V. (1992). Conservarea domeniului regulator de tip kinază este esențială pentru activarea guanililciclazelor receptorilor peptidelor natriuretice. Biologie moleculară și celulară, 12(6), 2581–2590. https://doi.org/10.1128/mcb.12.6.2581-2590.1992
7. Orskov, C., Holst, J. J., Poulsen, S. S. și Kirkegaard, P. (1987). Metabolizarea proglucagonului la nivel pancreatic și intestinal la om. Diabetologie, 30(11), 874–881. https://doi.org/10.1007/BF00274797
8. Rouillé, Y., Martin, S. și Steiner, D. F. (1995). Procesarea diferențiată a proglucagonului de către convertazele de prohormoni de tip subtilizină PC2 și PC3, în vederea generării fie a glucagonului, fie a peptidei de tip glucagon. Journal of Biological Chemistry, 270(44), 26488–26496. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26488
9. Zhu, D., Xie, L., Karimian, N., Liang, T., Kang, Y., Huang, Y. C. și Gaisano, H. Y. (2015). Munc18c mediază exocitoza granulelor de insulină deja andocate și a celor nou-apărute, care stau la baza secreției bifazice de insulină stimulată de glucoză în celulele beta pancreatice umane. Metabolismul molecular, 4(5), 418–426. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.02.004
10. Tanimura, S. M., Sanchez-Watts, G. și Watts, A. G. (1998). Activarea genelor peptidice, secreția și feedback-ul steroid în timpul stimulării neuronilor neuroendocrini ai șobolanului care eliberează corticotropina. Endocrinologie, 139(9), 3822–3829. https://doi.org/10.1210/endo.139.9.6191
11. Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L. și Habener, J. F. (1987). Peptidul I de tip glucagon stimulează expresia genei insulinei și crește nivelurile de AMP ciclic într-o linie celulară de insule pancreatice de șobolan. Actele Academiei Naționale de Științe a Statelor Unite ale Americii, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
12. Mani, I., Garg, R., Tripathi, S. și Pandey, K. N. (2015). Transportul subcelular al guanilil ciclazei/receptorului A al peptidului natriuretic, însoțit de generarea intracelulară de cGMP. Bioscience Reports, 35(5), articolul e00260. https://doi.org/10.1042/BSR20150136
13. Watson, C. S. (1999). Teme de semnalizare comune hormonilor peptidici și steroizi la nivelul membranei plasmatice. STKE al revistei Science, 1999(12), PE1. https://doi.org/10.1126/stke.1999.12.pe1
14. Deacon, C. F., Johnsen, A. H. și Holst, J. J. (1995). Degradarea peptidei de tip glucagon-1 de către plasma umană in vitro duce la formarea unei peptide trunchiate la capătul N-terminal, care reprezintă un metabolit endogen major in vivo. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(3), 952–957. https://doi.org/10.1210/jcem.80.3.7883856
15. Schröter, J., Zahedi, R. P., Hartmann, M., Gassner, B., Gazinski, A., Waschke, J., Sickmann, A., & Kuhn, M. (2010). Desensibilizarea omologă a guanilil ciclazei A, receptorul pentru peptida natriuretică atrială, este asociată cu un model complex de fosforilare. The FEBS Journal, 277(11), 2440–2453. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07658.x