Peptidhormoner: receptorer, signalering och biologiska funktioner

Peptidhormoner är kemiska budbärare som är uppbyggda av aminosyrakedjor. Specialiserade celler producerar dem, bearbetar dem ofta från större prekursormolekyler, frigör dem som svar på specifika fysiologiska signaler och använder dem sedan för att koordinera aktiviteten hos andra celler och vävnader.

Deras handling beror dock inte på själva det faktum att de är peptider. Det biologiska svaret beror främst på om cellen i fråga har lämplig receptor och en intracellulär signalmekanism som gör det möjligt att tolka den mottagna signalen.

Insulin, glukagon, glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), vasopressin, paratyroidhormon (PTH), gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) och atriell natriuretisk peptid (ANP) tillhör denna breda grupp. De deltar dock i mycket olika fysiologiska system.

Termen „peptidhormon” beskriver därför en kemisk kategori och en biologisk kommunikationsmetod, snarare än en gemensam effekt.

Till exempel rörde GLP-1-studier på människor kommunikationen mellan matsmältningskanalen och insulinsekretionen, medan studier av vattenkanaler som reagerar på vasopressin fokuserade på njurarnas reglering av vattenbalansen. Dessa är skilda fysiologiska system som använder andra receptorer, målvävnader och svarsmekanismer. [1] [2]

Verkan av ett peptidhormon kan enklast förstås genom att följa hela processen från början till slut:

syntes av prekursor → bearbetning av molekyl → lagring → frisättning → receptorigenkänning → intracellulär signalering → cellrespons → återkoppling och signalavstängning.

Var och en av dessa faser kan påverka det slutliga biologiska svaret.

Det här tillvägagångssättet gör det också möjligt att undvika ett viktigt missförstånd. Att upptäcka en peptid, observera dess bindning till en receptor, mäta en sekundär budbärare och påvisa en fysiologisk respons hos hela organismen är olika nivåer av bevis. En fullständig tolkning kräver att man fastställer vilket av dessa steg som faktiskt har undersökts.

Vad är peptidhormoner?

Aminosyrakedja som överför en biologisk signal

Hormonpeptider består av aminosyrarester sammankopplade peptidbindningar.

Vissa är relativt korta kedjor, medan andra är betydligt större molekyler och kan även kallas för proteohormoner.

Inom endokrinologins biologi överlappar dessa kategorier delvis. Terminologin för peptidhormoner omfattar signalmolekyler uppbyggda av aminosyror och kräver inte förekomsten av en enda universell kedjelängdsgräns som skiljer alla peptider från alla proteiner.

Ordet „hormon” beskriver i första hand molekylens signalroll, inte enbart dess kemiska struktur.

I det klassiska endokrina systemet frisätter en cell eller vävnad ett hormon i blodomloppet så att det kan påverka mottagliga celler i andra delar av kroppen.

Den biologiska kommunikationen begränsar sig dock inte enbart till denna mekanism. Besläktade molekyler kan även delta i lokal kommunikation mellan närliggande celler samt i andra former av cellbesked.

Enbart den kemiska strukturen räcker därför inte för att betrakta en viss peptid som ett hormon.

Många peptider är bland annat:

• sekundära metaboliter;
• fragment av större proteiner;
• strukturella komponenter;
• intracellulära reglerande molekyler;
• proteinnedbrytningsprodukter;
• molekyler som fyller andra funktioner som inte är relaterade till det endokrina systemet.

För att bekräfta en hormonell roll behöver forskare vanligtvis bevis som kopplar samman en viss molekyl med dess produktion, reglerade frisättning, målceller och fysiologiska verkan.

Tidig humanforskning om GLP-1 illustrerar detta tillvägagångssätt väl.

Forskare upptäckte GLP-1-relaterat material i tarmen och observerade en ökning av dess koncentration i blodet efter oral tillförsel av glukos eller efter en måltid. I ett litet infusionsförsök påverkade en specifik form av GLP-1 insulin- och glukossvaret. [1]

Sammantaget stödde dessa observationer konceptet om en fysiologisk signaleringsroll för denna molekyl.

Denna studie bör dock inte betraktas som ett bevis som bekräftar varje mekanism, klinisk tillämpning eller senare påstående om GLP-1:s biologi.

Målceller bestäms av sin svarsförmåga

Ett hormon kan passera förbi många celler utan att framkalla samma svar i var och en av dem.

För att en cell ska kunna reagera måste den vanligtvis ha en lämplig receptor och intracellulära molekylära mekanismer som gör det möjligt att bearbeta den signal som uppstår efter dess aktivering.

Receptorerna känner igen specifika egenskaper hos molekyler.

Igenkänningen kan bland annat bero på:

• aminosyren sekvensen;
• rumsliga strukturer;
• lastplacering;
• kemiska modifieringar;
• receptorokonformationens;
• tillgången till lämpliga bindningsytor.

Bara det fakt att en viss molekyl är en peptid betyder därför inte att den kan aktivera en annan peptidhormonreceptor.

Antalet receptorer spelar också roll.

En cell med ett stort antal funktionella receptorer kan reagera annorlunda än en cell som har färre. Svaret kan också påverkas av receptorernas placering, deras modifieringar, proteiner som interagerar med dem och tidigare stimulering.

Till och med två vävnader som har samma receptor kan reagera olika eftersom de skiljer sig åt i sitt intracellulära signalsystem.

Aktivering av receptorn kan bland annat påverka:

• enzymaktivitet;
• jontransport;
• membrankanaler;
• förflyttning av blåsor;
• sekretion;
• ämnesomsättning;
• fosforylering av proteiner;
• gentranskription;
• kombination av flera av dessa processer.

Bindningen till receptorn är alltså en första steg mot att förklara verkningsmekanismen, men inte ett fullständigt svar på frågan om den biologiska effekten.

Hormonpeptider deltar i en mängd olika system

Dessa exempel illustrerar skilda fysiologiska funktioner snarare än gemensamma fördelar som härrör från tillhörigheten till en peptidgrupp.

Studier om insulinreceptorkinasaktivitet, GLP-1-fysiologi, urin-akvaporin-2, kalcium-PTH-svar, GnRH-pulsrhythm och ANP-receptorer analyserar olika element i skilda hormonsystem. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Av denna anledning bör resultaten för ett visst peptidhormon inte automatiskt överföras till ett annat bara för att båda molekylerna tillhör samma breda kemiska kategori.

Hur bildas och utsöndras peptidhormoner?

Många hormoner börjar som större prekursormolekyler

Många peptidhormon syntetiseras initialt som större molekyler som kallas preprohormoner.

Prefixet „pre-” avser vanligtvis en signalssekvens som hjälper till att styra den nybildade molekylen in i cellens utsöndringsväg.

Efter att denna sekvens har avlägsnats kallas den återstående prekursorn vanligtvis för ett prohormon.

Ytterligare bearbetning kan leda till bildandet av det mogna hormonet och i vissa fall till flera biologiskt viktiga produkter.

I den klassiska reglerade utsöndringsvägen transporteras den bildade prekursorn till det endoplasmatiska nätverket, passerar därefter genom Golgiapparaten och leds vidare till lämpliga utsöndringskompartiment.

Beroende på molekylen kan de efterföljande stegen omfatta:

• veckning;
• bildande av disulfidbryggor;
• enzymatisk nedbrytning;
• modifieringar av kedjans ändar;
• andra kemiska modifieringar;
• sortering;
• förpackning efter utsöndringsgrad.

Dessa processer förlöper inte på exakt samma sätt för alla peptidhormoner.

En prekursor kan innehålla flera potentiella peptidprodukter, och olika celltyper kan omvandla samma prekursor på olika sätt.

Den aminosyrasekvens som kodas av genen behöver alltså inte direkt motsvara ett enda moget hormon som finns i blodomloppet.

Bearbetningen av prekursorer påverkar vilket hormon som bildas

Proglukagon är ett särskilt bra exempel eftersom bukspottkörtelns och tarmens vävnader kan producera olika molekylära produkter från samma prekursor.

Vid undersökning av human vävnad användes immunokemiska och kromatografiska metoder för att identifiera olika mönster av glukagonbesläktade molekyler i bukspottkörteln och tunntarmen. [7]

I senare cellsexperiment analyserades medverkan av enzymer som bearbetar PC2 och PC3, varvid PC3 också ofta kallas PC1/3.

Resultaten visade att den enzymatiska miljön starkt påverkade huruvida bearbetningen liknade det mönster som är karakteristiskt för bukspottkörteln eller tarmen. Studien avslöjade också begränsningar med att reproducera alla steg av klyvningen med ett isolerat enzymatiskt system. [8]

Den allmänna principen är viktig:

Prekursorssekvensen bestämmer de möjliga produkterna, medan de bearbetningsmekanismer som finns i en given cell hjälper till att avgöra vilka molekylära former som faktiskt kommer att bildas.

Detta har också betydelse för laboratoriemätningar.

Ett test som känner igen flera former som är kopplade till en enda prekursor kan ge andra resultat än en metod som är särskilt utformad för att detektera ett enda mörkt hormon.

Den angivna koncentrationen bör därför tolkas tillsammans med information om exakt vilka molekylära former som den använda analytiska metoden detekterar.

Sekretoriska granula möjliggör kontrollerad frisättning

Många endokrina celler lagrar bearbetade peptidhormoner i sekretoriska vesiklar.

Vid uppkomsten av ett lämpligt stimuli leder reglerade cellulära mekanismer till att granula fusionerar med cellmembranet.

Deras innehåll friges sedan utanför cellen genom exocytos.

Lagring möjliggör en snabb ökning av frisättningen utan att det är nödvändigt att påbörja syntesen av varje frisatt molekyl från början exakt när ett stimuli uppstår.

Detta betyder dock inte att alla kornstorlekar är lika lätt tillgängliga för omedelbar frisättning.

Celler kan innehålla funktionellt olika pooler av granuler, och långvarig utsöndring kräver fortsatt produktion, bearbetning och återfyllning av förråden.

Frisättningen av hormon är således en aktivt kontrollerad cellulär process snarare än ett passivt läckage av cellens hela innehåll.

Studier av humana Langerhanska öar och betaceller visade att en minskning av det exocytotiska proteinet Munc18c försämrade insulinfrisättningen och förändrade dess frisättning från olika granulatpuler. [9]

Dessa resultat stöder direkt rollen för specialiserade mekanismer för membransammansmältning.

De utgör dock inte en fullständig förklaring av alla molekylära processer som reglerar insulinsekretionen.

Olika hormonesystem reagerar på olika stimuli

Enskilda endokrina celler svarar på olika fysiologiska signaler.

Dessa kan inkludera:

• näringskoncentrationer;
• elektrisk aktivitet;
• neurotransmittorer;
• inre hormoner;
• jony obecne poza komórką;
• osmotiska förhållanden;
• mekaniska ändringar;
• kombinationer av olika regleringsincitament.

Intracellulärt kalcium deltar ofta i fusionen av sekretoriska vesiklar, men processerna som leder till uppkomsten av kalciumsignalen skiljer sig åt mellan celltyper.

I bukspottskörtelns betaceller är till exempel glukosmetabolismen nära kopplad till elektrisk aktivitet, kalciuminflux och frisättning av insulinrekommenderade granuler.

De hypotalamiska neuroendokrina cellerna fungerar å sin sida i komplexa nätverk av neurala, hormonella och fysiologiska signaler.

Det skulle därför inte vara korrekt att framställa en enda detaljerad utsöndringsväg som en universell mekanism för alla peptidhormoner.

Ur ett experimentellt perspektiv är det också viktigt att skilja hormonsyntes från dess utsöndring.

Undersökning av neuroner hos råttor som producerar corticotropin-frisättande hormon visade att genaktivering och sekretionsrelaterade svar hade olika reaktionströsklar vid ihållande stress. [10]

Ökad frisättning av hormonet behöver därför inte innebära att transkriptionen av genen som kodar för dess prekursor förändras i samma utsträckning och exakt samtidigt.

Tiden och utsöndringsrytmen kan överföra information

Exponeringen för ett hormon beskrivs inte enbart av dess genomsnittliga koncentration.

Tidsmönstret kan omfatta:

• separata impulser;
• ändringar av impulsfrekvensen;
• amplitudmodulering av impulser;
• vedvarande förhöjning av koncentrationen;
• dygnssrytm;
• svar relaterade till måltider, sömn, stress eller andra fysiologiska händelser.

Olika tidsmönster kan leda till skilda cellulära svar.

Experiment utförda på hanråttor med GnRH-brist visade att olika frekvenser av GnRH-impulser orsakade olika transkriptionsmönster av gonadotropinsubenheter. Svaret innefattade både direkt GnRH-signalering och förändringar i lokala regulatoriska mekanismer i hypofysen. [5]

Dessa studier hjälper till att förklara varför tiden och rytmen i en hormonesignal kan överföra biologisk information.

Man bör dock inte överföra resultaten av sådana djurförsök till doseringsscheman för människor.

Hormonkoncentrationen som uppmätts i blodet är därför bara en ögonblicksbild av ett dynamiskt föränderligt system vid en viss tidpunkt.

Tolkningen kan bero på:

• provtagningstid;
• pulsaturlig utseende av sekretion;
• uppmätt molekylform;
• nyliga fysiologiska händelser;
• eliminationshastigheter;
• det använda testets särdrag.

Receptorer och celldimensionering

Vad händer när ett peptidhormon når sin målcell?

De flesta peptidhormonerna utövar sin verkan genom att binda till receptorer som finns på cellens yta eller som är direkt bundna till den.

När hormonet binder till receptorn förändras dess aktivitet eller konformation, vilket gör det möjligt att överföra information in i cellen.

Signalsystemet passerar därmed cellmembranet via ett receptorsystem.

Ett peptidhormon behöver vanligtvis inte på egen hand tränga igenom cellens lipidmembran och fritt ta sig in i cytoplasman för att påbörja signalöverföringen.

Detta gör det möjligt att förstå hur en relativt vattenlöslig extracellulär molekyl kan påverka processer som sker inne i cellen.

Hur det fortsätter beror på vilken typ av receptor det rör sig om.

Receptorerna för peptidhormoner tillhör flera mekanistiskt olika klasser.

Vissa överför signalen via:

• heterotrimeriska G-proteiner;
• receptoranknutna enzymer;
• sin egen kinasaktivitet;
• guanilatcyklasens aktivitet;
• andra signalproteiner.

Översiktsschema:

hormon → receptor → intracellulär signal → cellulär respons

är mycket användbart.

Det finns dock ingen gemensam intracellulär väg som är karakteristisk för alla peptidhormoner.

G-proteinkopplade receptorer och sekundära signalförmedlare

Många peptidhormoner överför signaler via G-proteinkopplade receptorer, så kallade GPCR.

Dessa är membranproteiner som kommunicerar med intracellulära G-proteiner, vilka kan påverka enzymer, jonkanaler och sekundära budbärarsystem.

En av de viktiga sekundära signalmolekylerna är cykliskt AMP (cAMP).

I den typiska cAMP-signalvägen påverkar receptoraktiveringen adenylatcyklasen, det vill säga det enzym som ansvarar för produktionen av cAMP.

Förändringar i cAMP-koncentrationen kan i sin tur påverka aktiviteten hos ytterligare signalproteiner.

Andra GPCR-receptorer kan använda andra mekanismer.

Det är viktigt att notera att inte alla GPCR-receptorer ökar cAMP-koncentrationen.

Vissa kombinationer av receptorer och G-proteiner kan minska dess produktion, medan andra främst reglerar signalvägar kopplade till kalcium eller andra intracellulära processer.

Påståendet att ett hormon „använder en sekundär signalförmedlare” beskriver alltså en övergripande signalstrategi, inte en enda universell molekylär mekanism.

I en tidig studie som genomfördes på en cellinje från bukspottkörtelns öceller hos råttor konstaterades att den omvandlade formen av GLP-1 ökade cAMP, nivån av insulinrelaterat mRNA samt insulinfrisättningen. [11]

I detta experiment kopplades en extracellulär peptidsignal samman med biokemiska förändringar och genuttryck inuti cellen.

Slutsatserna gäller dock endast den använda modellen och de experimentella förhållandena.

Kalciumsignalering och signalförstärkning

En annan vanlig GPCR-signalväg involverar fosfolipas C.

När den aktiveras kan det leda till bildandet av intracellulära signalmolekyler, såsom inositoltrifosfat (IP3) och diacylglycerol (DAG).

IP3 kan främja frisättningen av kalcium från intracellulära lager, medan DAG kan bidra till aktiveringen av proteinkinas C.

Dessa processer bidrar till att omvandla receptoraktiveringen till en förändring i cellens aktivitet.

Det är dock inte en signalväg som används av alla peptidhormonreceptorer.

Signaltransduktionskaskader kan också förstärka signalen.

En aktiverad receptor kan påverka flera molekyler längre fram i signalkedjan, och ett aktiverat enzym kan producera flera molekyler av en sekundär signalförmedlare.

Detta kan förklara varför en relativt liten intracellulär signal ibland kan utlösa en betydande cellrespons.

En ökning av signalstyrkan är dock inte obegränsad.

På dess styrka och varaktighet har flera faktorer inverkat, bland annat:

• antalet receptorer;
• tillgången på enzymer;
• tillgången på substratmaterial;
• mekanismer för återkoppling;
• fosfatazy;
• nedbrytning av sekundära överförare;
• receptorers desensibilisering;
• funktionella möjligheter hos målcellen.

Den sekundära överföraren är alltså en mellanliggande del av vägen, inte det slutliga fysiska resultatet.

Det är av betydelse för dess typ, koncentration, lokalisering och verkningsperiod samt cellens förmåga att omvandla detta signal till en specifik respons.

Insulinreceptorn fungerar annorlunda

Insulinreceptor är en receptor för tyrosinkinaser.

Dess ursprungliga signalmekanism skiljer sig alltså i grunden från den klassiska GPCR-mekanismen.

Insulins bindning leder till aktivering av den intracellulära kinasdelen av receptorn.

Den aktiverade receptorn fosforylerar vissa platser i proteinerna och aktiverar ytterligare signalvägar.

Biokemiska studier som använder renade insulinreceptorer kopplade autofosforylering av tyrosin till en ökning av kinasaktiviteten. [3]

Dessa experiment gjorde det möjligt att fastslå viktiga egenskaper hos receptorn.

Den rensade receptorn reproducerar dock inte alla processer som äger rum i hela muskelceller, lever, fettvävnad eller andra vävnader som reagerar på insulin.

Det viktigaste budskapet är enkelt:

Peptidhormoner kan aktivera olika receptorklasser.

Insulin är ett viktigt exempel på varför signalering genom peptidhormoner inte bör sammanfattas genom att säga:

„En peptidhormon binder till GPCR och ökar cAMP.”.

Denna mekanism gäller vissa system, men inte hela gruppen.

Receptorer för natriureiska peptider kan producera cGMP

ANP utgör ett exempel på en annan receptormekanism.

Dess A-cyklasreceptor är kopplad till bildningen av den cykliska GMP (cGMP).

cGMP och cAMP är cykliska nukleotider, men de är inte samma molekyler och bildas genom delaktighet av andra enzymatiska system.

Mutationsexperimenter med receptorer för natriuretikumpeptider har visat att en reglerande region som liknar en kinas spelar en viktig roll i kontrollen av receptoraktiviteten. Ändringar i denna region kan leda till att normal reglering eller aktivitet försvinner utan typisk hormonell stimulans.[6]

I detta fall är den precisa terminologin viktig.

Närvaron av en domän som liknar en kinaza betyder inte att receptorn fungerar genom samma kinasmekanism som insulinreceptorn.

Det är nödvändigt att beakta receptorns struktur, dess katalytiska aktivitet och typen av det mätade biokemiska produkten.

Bindning på ytan betyder inte att receptorn alltid finns där

Aktiverade receptorer kan utsöndra sig genom endocytos, vilket innebär att de rör sig från cellmembranet in i de interna membranomslagna facken.

Denna process skiljer sig från den fria passage av peptidhormonet genom lipidmembranet till cytoplasman.

I modifierade humana njurceller studerade forskarna hur ANP-receptorer förflyttades in i intracellulära regioner samtidigt som cGMP-produktionen behölls [12].

Dessa observationer visar att transporten av receptorn och signaleringen kan ske samtidigt.

De visar dock inte att alla receptorer signalerar på samma sätt efter internalisering, eller att hela den mätta cGMP-nivån bildades i en specifik celldel.

Att konstatera att peptidhormoner vanligtvis initierar signalering genom ytantigraner är alltså en användbar generalisering.

Att säga att peptidhormoner och deras receptorer aldrig kan finnas i intracellulära zoner skulle dock vara alltför kategoriskt.

En mobil svarstid kan vara snabb, försenad eller omfatta båda faserna.

Receptor-signalisering kan förändra aktiviteten hos redan närvarande proteiner i cellen.

Sådana mekanismer kan leda till relativt snabba svar.

Signalerstrålar kan också påverka proteinernas transkription och syntes, vilket leder till effekter som utvecklas över längre tid.

Båda mekanismerna kan förekomma samtidigt.

Detta samma signaleringssystem kan orsaka snabba biokemiska förändringar och senare transkriptionella förändringar.

I GLP-1-studien mättes både förändringar relaterade till signalering och uttryck av insulingenen i cellerna, vilket visar varför signalering som börjar på cellytan inte bör betraktas som oförmögen att påverka processerna i kärnan.[11]

Ökningen av koncentrationen av den sekundära signalöverföraren representerar dock endast en nivå av bevisning.

För att visa en fullständig fysiologisk effekt krävs, beroende på frågan, en kombination av följande nivåer:

receptoraktivering → intracellulär signalering → cellens beteende → vävnadssvar → hela organismens fysiologi.

Peptidhormoner och steroidhormoner

Andra kemiska grundämnen

Peptidhormoner är byggda av aminosyralängder.

Steroidhormonerna bildas av kolesterol och har en karakteristisk struktur med steroidringar.

Kemiska skillnader påverkar hur de båda grupperna av hormoner syntetiseras, lagras, transporteras, identifieras och överförs.

Peptidhormoner fungerar vanligtvis bra i vattenmiljöer, men de passerar i allmänhet inte genom cellmemans hydrofoba inre struktur genom enkel diffusion.

Steroidhormonerna är mer förenliga med lipidmiljön och kan nå intracellulära receptorer.

Många steroidhormoner cirkulerar delvis i samband med transportproteiner.

Transportegenskaperna hos peptidhormoner varierar mellan olika molekyler.

Detta är generella fysiologiska mönster, inte absoluta regler för varje representant av båda kategorierna.

Molekylära modifieringar, bindande proteiner, receptortyp och vävnadssammanhang kan ändra detaljerna.

Den klassiska jämförelsen av receptorer

En klassisk jämförelse är användbar inom biologin av hormoner.

Det är dock inte lämpligt att presentera de båda kategorierna som helt separata signalvärldar.

En publikation som behandlar peptidhormonell och steroidisk signalering beskriver bevis på snabb verkan av steroider som inte kräver ny proteinsyntes. [13]

Denna källa är en översikt som bygger på bland annat vetenskapliga diskussioner, och inte på ett enda experiment som bekräftar en universell mekanism för alla steroidhormoner.

Varför är påståendet att „peptider verkar snabbt och steroider långsamt” alltför enkelt?

Vissa svar på peptidhormoner uppträder snabbt, eftersom signalvägar modifierar proteinerna som redan finns i cellen.

Peptidsignaler kan dock också påverka transkriptionen och syntesen av nya proteiner, vilket gör att svar utvecklas långsammare.

Å andra sidan begränsar inte steroide hormoner sig bara till långsamma effekter som är beroende av transkriptionen.

Mer vetenskapligt användbara frågor är:

• Vilken hormonanalys utförs?
• Vilken receptor aktiveras?
• Vilken intracellulär väg aktiveras sedan?
• Vilken biologisk effekt mäts?
• Efter hur lång tid efter stimuleringen gjordes mätningen?

Att jämföra den sekundära signalens tidiga respons med den transkriptiva responsen utan att specificera den mätta effekten kan leda till en missvisande uppdelning mellan „snabba” och „frigörande” hormoner.[11][13]

Båda hormonklasserna kan reglera varandra

Peptid- och steroidhormoner deltar ofta i samma endokrina nätverk.

En bra illustration är åtta svar på stress.

Peptidsignaler från hypofysen och hypofysläppan deltar i regleringen av steroidproduktionen genom binjurens funktion, medan glukokortikosteroider deltar i en återkopplingsmekanism som påverkar de tidigare delarna av detta system.

Men man bör inte föreställa sig återkoppling som en omedelbar „på-knapp” som aktiverar eller inaktiverar enheten.

En studie av CRH-neuronerna hos kaniner visade att utsöndringen, genaktivering och glykokortikoidberoende återkoppling avseende glukokortikosteroider var beroende av typen av stimulus och tidpunkten för mätningen.[10]

Det stöder en mer detaljerad modell av den hormonella regleringen, där olika delar av systemet kan reagera över olika tidsmått.

Omvänd resonans och signalens slut

Negativt feedbacksystem hjälper till att stabilisera fysiologiska parametrar

Negativ återkoppling uppstår när konsekvenserna av en fysiologisk respons minskar den stimulus som leder till ytterligare signalering.

En reglerbar parameter kan bland annat omfatta:

• tillgången på näringsämnen;
• jonstämning;
• vattenekonomi;
• blodvolym;
• aktivitet i det endokrina systemet;
• En annan fysiologisk parameter.

En bra illustration är kalcium-PTH-systemet.

En lägre koncentration av extracellulärt kalcium gynnar vanligtvis PTH-utskiljningen, medan en ökning av denna kan bromsa denna utskiljning.

En studie med deltagande av friska unga män observerade en minskning av PTH-koncentrationen i blodet efter användning av en kalciumstimulerande faktor. [4]

Det visar den fysiologiska relationen som förekommer under de förhållanden som studien omfattar.

Det utgör dock inte grund för rekommendationer om tillskott och kan inte förutsäga varje svar som förekommer vid sjukdomen.

Omvänd kompensation kan verka på flera nivåer, bland annat genom:

• hormonutsläpp;
• produktion av föregångaren;
• gentranskription;
• receptorernas känslighet;
• Fler steg i signaleringen;
• effekterna mellan endokrina organen.

Det kan också fungera med viss försening.

Därför bör kortvarig respons och långvarig adaptiv respons inte automatiskt betraktas som samma process.

Degradering av hormoner minskar exponeringstiden

Peptidhormoner kan brytas ned av enzymer, vilket förändrar deras molekylära struktur och biologiska aktivitet.

Enligt den specifika substansen kan även upptagning genom vävnader, njurar, lever och andra elimineringsprocesser vara involverade i dess borttagning.

Studier av GLP-1 visade att en förkortad metabolit bildades i mänskligt plasma vid N-änden och indikerade delaktigheten av dipeptydyleptidase IV (DPP-IV) i denna reaktion. Forskarna kunde också skilja mellan den oförändrade peptiden och dess metaboliter i prover som togs från människor.[14]

Denna skillnad är viktig eftersom förlusten av den oförändrade hormonet och uppkomsten av de relaterade peptidhålen inte är samma mätning.

På samma sätt bör stabiliteten hos ett peptid som mäts i en isolerad plasmaexperiment inte automatiskt jämföras med dess fulla verkningsperiod i det levande organismerna.

Den observerade tidsåtgången kan påverkas av utsöndring, distribution, blodflöde, upptagning av vävnader, enzymatisk nedbrytning och eliminering.

Mobiltelefonen stänger också av sin egen svarfunktion

Slutet på signalen beror inte enbart på att hormonet elimineras från blodet.

Cellerna har många mekanismer för att minska intracellulär signalering.

Till exempel:

• G-proteiner kan återgå till en inaktiv tillstånd;
• cyklickade nukleotider kan degraderas;
• Proteinfosfataser kan avlägsna fosforgrupper;
• Koncentrationen och fördelningen av kalcium i cellmembranet kan återgå till värdena vid vila;
• signalkomponenter kan blockeras;
• receptorerna kan bli desensibiliserade;
• Receptorer kan flyttas till andra cellområden.

Dessa mekanismer ger många kontrollpunkter.

Hormonet kan fortfarande vara närvarande medan cellen blir mindre känslig för dess verkan.

Å andra sidan kan vissa intracellulära effekter kvarstå under en viss tid efter att hormonnivån utanför cellen har minskat.

Att mäta bara en del av spåret gör det därför omöjligt att fastslå tillståndet för hela signaleringsnätverket.

Desensibilisering förändrar receptorns känslighet

Desensibilisering innebär en minskning av systemets respons vid kontinuerlig eller återkommande stimulering.

Enligt typen av mottagare kan mekanismerna omfatta:

• receptorfosforylering;
• defosforylering;
• en förändring av kommunikationsförbindelsen med signaleringspartnerna;
• receptorinternalisering;
• ändring av antalet receptorer;
• Ändringar i proteiner som deltar i ytterligare stadier av signalering.

I studien av cyklasreceptorn A för ANP beskrevs en komplex fosforylerings- och dephosphoryleringsmekanism kopplad till minskad respons. [15]

Resultaten bekräftade inte den enkla modellen där varje fosforylering aktiverar receptorn och varje defosforylering inaktiverar det.

Inhämtning av receptorn bör inte heller automatiskt associeras med att signalen helt upphör.

Konsekvenserna beror på typen av receptor, dess målposition inuti cellen, möjligheterna till återanvändning, nedbrytningen och om signaleringen kan fortsätta från intracellulära zoner.

Vad visar hormonnivån på, och vad visar den inte?

Den mätta hormonnivån kan vara resultatet av flera processer som äger rum samtidigt:

produktion + bearbetning + utsöndring + distribution − nedbrytning − upptagning − eliminering.

Analytisk metod kan också upptäcka:

• ornat hormon;
• prekursiva molekyler;
• metaboliter;
• fragmenter som bildats genom splittring;
• flera relaterade molekylära former.

Vilka former som upptäcks beror på testkonstruktionen.

I studien av GLP-1-nedbrytning analyserades detta problem genom att man kombinerade en kromatografisk analys med immunologiska tester och strukturell identifikation av metaboliten. [14]

Skillnaden var viktig eftersom resultatet som representerade den totala immunreaktionen inte behövde motsvara mätningen av enbart den oförändrade, biologiskt relevanta peptiden.

Hormonkoncentrationen, bindningen till receptorn, produktionen av en sekundär signalmolekyl, genuttryck och fysiologisk funktion är alltså olika typer av mätningar.

Genom att kombinera dessa nivåer kan man skapa en mycket starkare mekanistisk förklaring än att behandla ett resultat som en representation av hela det hormonella systemet.

Vanliga frågor och svar

1. Tränger peptidhormoner in i cellerna?

De flesta peptidhormoner initierar signalering genom att binda till receptorer som finns på cellytan i stället för att fritt passera genom cellmembranet till cytoplasman. Den senare receptormedierade internaliseringen kan dock leda till överföring av hormon–receptorkomplex eller relaterade receptorer till intercellulära membrantrakter. Vid studier av ANP-receptorn observerades att receptorn förflyttas samtidigt som cGMP-produktion upprätthålls i en viss cellmodell. Detta innebär inte att hormonet fritt passerar genom cellmembranet och bevisar inte heller att varje peptidhormon använder samma mekanism. Det initiala identifierandet på cellytan och den senare receptormedierade internaliseringen är separata steg i signaleringen. [12]

2. Är alla peptider hormoner?

Nej. En peptid definieras främst utifrån sin molekylära struktur baserad på aminosyror, medan en hormon definieras utifrån dess roll i den fysiologiska kommunikationen. Bekräftelse av hormonell funktion kräver data om produktion, reglerad utsöndring, reaktiva vävnader, receptormekanism och biologisk respons. Tidiga studier av GLP-1 hos människor visar hur olika typer av bevis kan samverka för att bekräfta en hormonell roll. Många andra peptider är proteinstrukturer, metaboliska molekyler, strukturella komponenter eller har funktioner som inte är kopplade till det hormonella systemet. Alltså räcker det inte med att peptidhållningar förekommer för att en substans ska betraktas som hormon. [1]

3. Vad händer först när peptidhormonet når den målcellen?

Normalt påverkar hormonet först den relevanta receptorn på cellens yta eller binds direkt till den. Bindningen förändrar receptorns aktivitet eller konformitet och utlöser intracellulär signalering. Fortsättningen beror på receptorklassen. För insulinreceptorn kopplade studierna dess aktivering till fosforylering av tyrosin och kinasaktivitet. Dessa resultat gäller ett specifikt receptorsystem och inte alla peptidhormoner. Identifieringen av det rätta receptorn är alltså ett av de första stegen som krävs för att förstå en viss cells svar. [3]

4. Hur påverkar peptidhormoner målcellerna?

Peptidhormoner påverkar celler genom signalvägar som aktiveras av receptorer. De kan förändra enzymaktivitet, transporter genom cellmembran, jonhantering, utsöndring, metabolism, fosforylering av proteiner och genuttryck. I en mösslinje av pankreasceller påverkade GLP-1 cAMP-nivåerna, insulinrelaterad mRNA och insulinutskiljning. Denna studie visar flera nivåer av påverkan av en peptidhormon på cellen, men det betyder inte att varje vävnad reagerar på samma sätt. Slutresultatet beror på det specifika hormonet, receptorn, intracellulära mekanismer, cellens tillstånd och det experimentella eller fysiologiska sammanhanget. [11]

5. Varför reagerar vissa celler på hormonet medan andra inte gör det?

En cell måste vanligtvis ha den lämpliga funktionella receptorn och de signalmekanismer som krävs för att bearbeta det mottagna signalet. Enbart förekomsten av hormonet själv garanterar inte en respons. Viktigt är antalet receptorer, deras struktur, lokalisering, bindande proteiner och tidigare stimulering av cellen. Studien av mutationer i receptorn för natriureiska peptider visade att förändringar i den regulatoriska regionen kan störa den hormonberoende aktiveringen korrekt. Även om det var experimentella studier, visar de väl varför strukturen på receptorn och den cellmiljö som stimulerar den är viktiga, utöver hormonetets närvaro [6].

6. Vad skiljer preprohormon från prohormon?

En preprohormon innehåller en signalsekvens som vanligtvis hjälper till att riktar den nyligen syntetiserade molekylen till utsöndringsprocessen. Att ta bort denna sekvens leder vanligtvis till att en prohormon bildas, som sedan kan gå igenom ytterligare faser av nedbrytning och modifiering, vilket leder till att ett eller flera mogna produkter bildas. Studien av proglukagon visar att de slutliga produkterna kan vara starkt beroende av vävnaden och de enzymsystem som finns där. Preprohormon, prohormon, intermediär form och mogen hormon är alltså olika molekylära stadier, och inte olika namn på samma substans. [7] [8]

7. Kan en föregångare leda till bildandet av olika hormoner?

Ja. Olika celler kan bearbeta samma prekursor till olika produkter eftersom de har andra enzymatiska mekanismer. I studier med mänskligt proglukagon har man konstaterat olika produktmönster i bukspottkörteln och i magtarmkanalen, och senare experiment har undersökt delaktigheten av PC2 och PC3 i bildningen av dessa produkter. Resultaten indikerar inte att samma bearbetning sker i alla arter, vävnader eller fysiologiska tillstånd. De visar dock en allmän princip: både prekursorsekvensen och cellens enzymatiska miljö påverkar vilka mogna peptidhormonprodukter som slutligen bildas. [7] [8]

8. Varför lagras många peptidhormoner i kärlarna?

Sekretoriska celler ger en förberedd reserv av hormonet, som kan frigöras när en lämplig fysiologisk signal uppträder. På så sätt kan utsöndringen snabbt öka utan att varje enskild cell måste syntetiseras från början just i det ögonblicket. Sekretoriska celler är aktivt reglerade och olika grupper kan ha olika utsläppsförmåga. Experiment på humana beta-celler visade att Munc18c deltar i frigörandet av insulin från olika sekreterande celler. Denna mekanism förklarar inte funktionen hos alla endokrina celler, men den visar hur specialiserad exocytotisk maskineri kombinerar lagring med kontrollerad utsöndring. [9]

9. Använder alla peptidhormoner cAMP?

Nej. cAMP är en viktig sekundär signalmolekyl för vissa receptorer för peptidhormoner, men hela gruppen använder sig av många olika receptorer. Insulin verkar genom en kinas-tyrosinreceptor, medan ANP aktiverar en receptor som är kopplad till produktionen av cGMP. Andra peptidhormoner kan använda olika GPCR-vägar, inklusive system som påverkar intracellulärt kalcium. Forskning kring insulin- och ANP-receptorer visar varför signalering av peptidhormoner inte kan hänföras till ett cAMP-signalväg. Därför måste man specificera hormonet och dess receptor innan man beskriver mekanismen [3] [6].

10. Kan peptidhormoner förändra genuttryck?

Ja. Ett signalmönster som initieras på cellytan kan vidarebefordras genom ytterligare intracellulära vägar och på så sätt påverka transkriptionen. Förändringar i insulin-mRNA observerades vid GLP-1-analyser av råttceller, medan experiment med GnRH-impulser på råttor visade förändringar i transkriptionen hos gonadotropin-enheter. Dessa resultat gäller specifika modeller och innebär inte att varje respons på peptidhormonet kräver ny genuttryckning. De visar dock att signalering som initieras av membrantillväxten kan påverka både snabba biokemiska processer och reglering av transkription som sker över längre tid. [5] [11]

11. Fungerar peptidhormoner alltid snabbare än steroider?

Nej. Svarets hastighet beror på mottagaren, signalvägen, den undersökta biologiska effekten och tidpunkten för mätningen. Peptidhormoner kan snabbt förändra aktiviteten hos befintliga proteiner, men de kan också påverka genuttryck och orsaka senare svar. Andra källor inom endokrinologin beskriver snabba steroideffekter som inte kräver ny proteinsyntes. Den endokrinologiska litteraturen som används i den här artikeln är en översikt och inte ett enda avgörande experiment. En mer tillförlitlig indelning gäller molekylär kemi och receptormekanismer än enbart en uppdelning i „snabba peptider” och „fritt steroid”. [11] [13]

12. Varför är frekvensen av hormonimpulserna viktig?

Cellerna kan reagera annorlunda på upprepade impulser, olika frekvenser av impulser och kontinuerlig exponering, även om det alltid handlar om samma hormon. Hos råttor med brist på GnRH påverkar variationen i impulslängden frekvensen av gonadotropin-enheternas transkription i hypofysen samt lokala reglerande svar. Dessa experiment bekräftar vikten av tid i denna biologiska modell, men de specificerar inte doseringsschemat för hormonet till människor. Den hormonella informationen kan därför kodas inte bara av molekylens koncentration utan också av den tidsmässiga strukturen där målcellerna utsätts för dess påverkan. [5]

13. Vad är negativ feedback i reguleringen av peptidhormoner?

Negativ feedback uppstår när konsekvenserna av en given signaleringsväg minskar den stimulus som leder till ytterligare utsöndring av hormonet eller aktiviteten hos tidigare delar av det hormonella systemet. Ett exempel är kalciumanpassning: I en kontrollerad studie med friska män var ökningen av kalciumtillgänglighet kopplad till en minskning av PTH-nivån. Denna studie återspeglar inte alla sjukdomstillstånd eller långvarig adaptiv respons, men den visar hur en reglerad parameter kan ge återkoppling till det endokrina systemet. Negativ feedback kan omfatta utsöndring, genuttryck, receptorkänslighet, påverkan av andra hormoner och många andra nivåer av reglering. [4]

14. Hur stängs hormonet peptidhormonet av?

Flera mekanismer kan verka samtidigt. Hormonet som finns utanför cellen kan enzymatiskt brytas ned, upptages av vävnaderna eller elimineras från blodet. Receptorerna kan bli mindre känsliga eller förflytta sig mellan olika delar av cellen, medan sekundära signalvägar kan degraderas och fosforyleringen av proteiner kan vändas. I GLP-1-studier identifierades ett enzymatisk framställt metabolit, medan studier av ANP-receptorn kopplade desensibilisering till förändringar i dess fosforylering. Ingen av dessa mekanismer är universella för alla hormoner. Slutsignalen bör därför ses som en samordnad kontroll från både det intracellulära signalväsendet och de celler som svarar på det. [14] [15]

15. Vad innebär receptormodulering?

Desensibilisering innebär att receptorn under kontinuerlig eller upprepad stimulering börjar generera en svagare respons. Detta kan bero på förändringar i fosforyleringen, sättet att samarbeta med signalproteiner, receptorernas förflyttning, förändringar i dess antal eller anpassning av ytterligare delar av signalvägen. I experiment med ANP-receptor kopplades minskad respons med en specifik mönster av fosforyleringsförändringar. Detta betyder inte att alla receptorer desensibiliseras på samma sätt, eller att en minskad respons innebär att receptorn är förstörd. Desensibilisering är en funktionell förändring, vars mekanism måste specificeras separat för varje system. [15]

16. Betalar högre hormonnivåer alltid sig i form av starkare effekt?

Nej. Hormonhalten är bara en av faktorerna som påverkar den biologiska responsen. Antalet receptorer, graden av deras aktivitet, möjligheterna för det intracellulära signaleringssystemet, feedbackkretsar, tidigare exponering, desensibilisering samt den aktuella fysiologiska tillståndet hos målcellen spelar också en roll. Experimenter kring desensibilisering av ANP-receptorn visar att känsligheten kan minska trots att den aktiverande hormonet fortsätter att utsöndras. Dessa experimentella data gör det inte möjligt att förutsäga den individuella hormonresponsen utifrån enbart en mätning av koncentrationen. Hormonhalten och den biologiska responsen är kopplade till varandra, men är inte samma parameter. [15]

17. Kan en hormonanalys upptäcka inaktiva eller modifierade fragment?

Ja, beroende på vilken metod som används för att identifiera den del av molekylen som identifieras. Studien av GLP-1 visade varför åtskiljande av den oförändrade hormonet från metaboliterna på N-änden är viktigt vid tolkningen av resultaten från immunologiska tester. En metod som identifierar båda formerna kan besvara ett annat frågeställning än den metod som är utformad enbart för att identifiera den oförändrade peptiden. Begränsningen beror alltså på den specifika analysmetoden. Innan resultatet tolkas som en koncentration av det aktiva hormonet måste man fastslå vilka molekylformar som faktiskt identifieras. [14]

18. Är peptidhormoner och proteinhormoner helt olika kategorier?

Det är inte nödvändigtvis fallet. Termen är delvis överensstämmande eftersom båda grupperna består av kedjor av aminosyror, och det finns ingen allmänt accepterad gräns för längden som skiljer alla peptidhormoner från alla proteinhormoner. Ordet „hormon” beskriver signalrollen, medan termen „peptid” och „protein” hänför sig till molekylär struktur och storlek. I praktiken kallas större hormoner med aminosyrekedja oftare för proteiner och kortare hormoner för peptider. Den exakta beteckningen för kategorin är dock mindre informativ än identifieringen av en specifik molekyl, dess mogna struktur, receptorn och den experimentellt bekräftade funktionen.

19. Kan samma peptidhormon fungera annorlunda i olika vävnader?

Ja. Hormonets verkan beror inte bara på receptorn utan också på de molekylära mekanismer som finns inuti den målcellen. Enskilda vävnader kan ha olika antal receptorer, signalproteiner, enzymer, transportproteiner, transkriptionsfaktorer och regulatoriska proteiner. Som ett resultat behöver aktivering av samma receptor inte ge samma fysiologiska effekt i alla cellmiljöer. Därför är det bättre att förstå hormonell signalering som en interaktion mellan ett specifikt exokomplex och en specifik cell som är kapabel att reagera, snarare än som en konstant effekt som enbart kodas in i själva hormonet.

20. Är mätningen av den sekundära signalen tillräcklig för att bekräfta den fysiologiska effekten?

Nej. En förändring av cAMP-, cGMP-, kalcium- eller andra intracellulära signaler utgör bevis för att en viss del av signalvägen har reagerat, men bekräftar inte automatiskt fullständig effekt på cellnivå eller i hela organismen. I studien av GLP-1 i celler kopplades förändringar i cAMP med ytterligare slutpunkter, medan studier av insulin- och ANP-receptorer analyserade andra specifika biokemiska stadier. [3] [6] [11] En stark mekanistisk förklaring bör skilja aktivering av receptorn från intracellulär signalering, cellfunktion, vävnadssvar och organismens hela biologi, i stället för att behandla en enstaka mätning som bevis för alla dessa nivåer.

Begränsningar i tolkningen av studier av peptidhormoner

När man går över från grundläggande mekanismer för hormonell signalering till bredare biologiska slutsatser är det viktigt att komma ihåg några begränsningar.

Först och främst utgör peptidhormoner inte en funktionellt enhetlig grupp. Insulin, GLP-1, vasopresin, PTH, GnRH och ANP hör till en bred kategori av aminosyrorbäddade hormoner, men de verkar genom olika receptorer och deltar i olika fysiologiska system. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

För det andra behöver detektionen av en prekursor inte vara samma sak som detektionen av ett fullvuxet hormon. Vävnadsspecifik behandling kan leda till bildning av olika produkter från samma prekursor, vilket är fallet med studier av proglukagon [7] [8].

För det tredje är syntes och utsöndring separata processer. En ökad utsöndring av hormonet behöver inte betyda en identisk och samtidigt ökning av transkriptionen av genen som kodar för dess föregångare. [10]

Fjärde, bindning till receptorn är inte synonymt med en fullständig fysiologisk respons. Signaleringsprocessen omfattar flera molekylnivåer, och olika celler kan omvandla aktivering av samma receptor till olika svar.

Femte, studier på cellodlingar och rensade receptorer återspeglar inte hela organismen. De kan ge viktig information om molekylära mekanismer, men slutsatserna bör vara kopplade till det experimentella systemet som använts. [3] [6] [11] [12]

Sjätte, tid är viktigt. Pulsad och kontinuerlig exponering för hormonet kan leda till olika svar, och en enskild mätning i blodet kan inte alltid återspegla den fullständiga utsöndringsrytmen. [5]

Sju: Hormonanalyser skiljer sig åt i molekylär komplexitet. Vissa metoder kan upptäcka metaboliter, föreningar med en prekursor eller flera former samtidigt, utöver det oförändrade hormonet. [14]

Efter åttonde, måste receptorinternalisering inte innebära omedelbar avslutning av signalen, eftersom receptortransport och signalöverföring under vissa förhållanden kan äga rum samtidigt. [12]

Nionde, desensibilisering är beroende av en specifik receptor. Mekanismer som identifierats för en viss receptor får inte automatiskt tillämpas på alla receptorer för peptidhormoner. [15]

Slutligen bekräftar den kemiska klassificeringen inte någon medicinsk effekt, fördelar eller terapeutisk användbarhet. Bevisen för ett specifikt hormon och ett experimentellt system bör inte generaliseras till andra, oberoende peptider enbart på grund av att de också har en aminosyrestruktur.

Sammanfattning

Peptidhormoner är signalmolekyler som är byggda av aminosyror och som möjliggör kommunikation mellan celler och vävnader i många fysiologiska system.

Deras biologi är mycket mer komplicerad än ett enkelt påstående om att ett peptid binder till en receptor.

Många peptidhormoner bildas initialt som större prekursormolekyler, genomgår sedan en specifik process beroende på den specifika vävnaden, packas sedan in i utsöndringsgrupper och utsöndras som svar på reglerade fysiologiska signaler. Forskning om processen för proglukagon och exocytoin utsöndring visar hur processer för prekursor- och utsöndringsmekanismerna påverkar vilken hormon som når det ekstracellulära miljön och när den utsöndras. [7] [8] [9]

Efter frigörandet börjar peptidhormoner vanligtvis signalera genom receptorer som finns på cellytan, men dessa receptorer tillhör flera olika molekylklasser.

Vissa hormoner använder GPCR-proteiner och sekundära signalvägar såsom cAMP eller kalciumrelaterade vägar.

Insulin använder sig av en receptorrelaterad tyrosinkinas.

ANP verkar genom en receptor som är kopplad till produktionen av cGMP.

Dessa exempel visar att det inte finns någon universell intracellulär transportväg som är gemensam för alla peptidhormoner [3] [6] [11].

Cellmeddelandet kan också utvecklas över olika tidsmått.

Signalering kan snabbt modifiera befintliga proteiner, påverka utsöndring eller transport och därefter leda till förändringar i genuttryck. Tidsmönster såsom pulserande hormonutsläpp kan själva bära biologiskt betydelsefull information. [5] [11]

Den hormonella signaleringen är också aktivt begränsad.

Degradering av hormonet, eliminering genom vävnader, reversering av intracellulära signaler, förskjutning av receptorer, desensibilisering och negativ återkoppling alla bidrar till att kontrollera styrkan och varaktigheten av svaret.[4][12][14][15]

Den viktigaste principen kan alltså sammanfattas enligt följande:

Effekterna av ett biologiskt peptidhormon kan inte förutsägas enbart utifrån att det är ett peptid. Dess funktion beror på hela signaleringssystemet: vilken molekylform som bildas, hur den bearbetas och utsöndras, vilken receptor som identifierar den, hur den målcellen tolkar signalen från receptorn, hur exponeringen förändras över tiden och hur systemet begränsar och slutligen avslutar svaret.

Varning

Artikelns syfte är endast utbildningsrelaterat och vetenskapligt informativt. Den förklarar biologi av peptidhormoner, bearbetning av prekursorer, utsöndring, receptor-signaleringsmekanismer, mekanismer för återkoppling, nedbrytning samt exempel som härrör från publicerade studier. Den utgör inte medicinsk rådgivning, diagnostisk vägledning, rekommendationer om behandling, information om dosering, instruktioner för administrering eller rekommendationer om användning av peptidhormoner eller relaterade substanser. Resultaten av biokemiska och cellbiologiska studier samt studier på djur och studier med deltagande av människor ska tolkas inom ramen för projektet, förhållandena, den studerade populationen och begränsningarna i de enskilda studierna.

Referenser

1. Kreymann, B., Williams, G., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (1987). Glucagon-like peptide-1 7-36: En fysiologisk incretin hos människa. The Lancet, 2(8571), 1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
2. Elliot, S., Goldsmith, P., Knepper, M., Haughey, M. & Olson, B. (1996). Urinutskillelse av aquaporin-2 hos människor: En potentiell markör för samlingskanalsens respons på vasopressin. Journal of the American Society of Nephrology, 7(3), 403–409. https://doi.org/10.1681/ASN.V73403
3. Kwok, Y. C., Nemenoff, R. A., Powers, A. C., & Avruch, J. (1986). Kinetiska egenskaper hos insulinreceptor-tyrosinkinasen: Aktivering genom insulinstimulerad tyrosinkänslig, intramolekylär autofosforylering. Arkiv för biokemi och biofysik, 244(1), 102–113. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90098-6
4. Ortolani, S., Scotti, A., & Cherubini, R. (2003). Snabb minskning av benresorption och parathyroideahormonsekretion genom akut oral administrering av kalcium hos friska vuxna män. Journal of Endocrinological Investigation, 26(4), 353–358. https://doi.org/10.1007/BF03345184
5. Burger, L. L., Dalkin, A. C., Aylor, K. W., Haisenleder, D. J., & Marshall, J. C. (2002). GnRH-pulsfrekvensmodulation av transkriptionen av gonadotropin-subenheter i normala gonadotroperserver genom analys av primära transkript av prover ger bevis för GnRH:s och follistatins roll. Endokrinologi, 143(9), 3243–3249. https://doi.org/10.1210/en.2002-220216
6. Koller, K. J., de Sauvage, F. J., Lowe, D. G., & Goeddel, D. V. (1992). Bevarande av kinasliknande reglerande domänen är nödvändigt för aktivering av natriuretikumpeptidreceptorerna guanylylcyklaserna. Molekylär och cellbiologi, 12(6), 2581–2590. https://doi.org/10.1128/mcb.12.6.2581-2590.1992
7. Orskov, C., Holst, J. J., Poulsen, S. S., & Kirkegaard, P. (1987). Pankreas- och tarmprocessen av proglucagon hos människa. Diabetologi, 30(11), 874–881. https://doi.org/10.1007/BF00274797
8. Rouillé, Y., Martin, S., & Steiner, D. F. (1995). Differentiell bearbetning av proglucagon av subtilisinliknande prohormonkonverteraserna PC2 och PC3 för att generera antingen glukagon eller glukagonliknande peptider. Journal of Biological Chemistry, 270(44), 26488–26496. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26488
9. Zhu, D., Xie, L., Karimian, N., Liang, T., Kang, Y., Huang, Y. C., & Gaisano, H. Y. (2015). Munc18c medverkar i exocytos av pre-dockade och nyanknutna insulingranulat och ligger bakom den bifasiska glukosstimulerade insulinsekretionen i humana pankreasbetaceller. Molekylär metabolism, 4(5), 418–426. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.02.004
10. Tanimura, S. M., Sanchez-Watts, G., & Watts, A. G. (1998). Peptidgenaktivitet, utsöndring och steroidfeedback under stimulering av nöroendokrina kortikotropinfrisättande hormonnervceller hos råtta. Endokrinologi, 139(9), 3822–3829. https://doi.org/10.1210/endo.139.9.6191
11. Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L., & Habener, J. F. (1987). Glucagon-like peptide I stimulerar insulingenuttryck och ökar nivåerna av cyklisk AMP i en råtta-ögonmärgscelllinje. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
12. Mani, I., Garg, R., Tripathi, S., & Pandey, K. N. (2015). Subcellulär transport av guanylylcyklas/natriuretförlängande peptidreceptor-A med samtidig generering av intracellulärt cGMP. Bioscience Reports, 35(5), Artikel e00260. https://doi.org/10.1042/BSR20150136
13. Watson, C. S. (1999). Signalerande teman som är gemensamma mellan peptidhormoner och steroidhormoner vid plasmamembranet. Science’s STKE, 1999(12), PE1. https://doi.org/10.1126/stke.1999.12.pe1
14. Deacon, C. F., Johnsen, A. H., & Holst, J. J. (1995). Degradering av glucagon-liknande peptid-1 i humana plasma in vitro resulterar i en N-terminalt avkortad peptid som är en viktig endogent metabolit in vivo. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(3), 952–957. https://doi.org/10.1210/jcem.80.3.7883856
15. Schröter, J., Zahedi, R. P., Hartmann, M., Gassner, B., Gazinski, A., Waschke, J., Sickmann, A., & Kuhn, M. (2010). Homolog desensibilisering av guanylylcyklas A, receptorn för atrial natriuretfenpeptid, är associerad med ett komplext fosforyleringsmönster. FEBS Journal, 277(11), 2440–2453. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07658.x