Ormoni peptidici: recettori, segnalazione e funzioni biologiche

Gli ormoni peptidici sono messaggeri chimici costituiti da catene di amminoacidi. Cellule specializzate li producono, spesso li elaborano da molecole precursore più grandi, li rilasciano in risposta a specifici segnali fisiologici e li usano quindi per coordinare l'attività di altre cellule e tessuti.

Tuttavia, la loro azione non deriva dal solo fatto che esistono peptidi. La risposta biologica dipende principalmente dal fatto che una determinata cellula possieda il recettore adeguato e il meccanismo di segnalazione intracellulare che consenta di interpretare il segnale ricevuto.

L'insulina, il glucagone, il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), la vasopressina, il paratormone (PTH), l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e il peptide natriuretico atriale (ANP) appartengono a questo ampio gruppo. Tuttavia, partecipano a sistemi fisiologici molto diversi.

Il termine „ormone peptidico” descrive quindi una categoria chimica e una modalità di comunicazione biologica, anziché un unico effetto comune.

Ad esempio, gli studi sul GLP-1 negli uomini hanno riguardato la comunicazione tra il tratto gastrointestinale e la secrezione di insulina, mentre gli studi sui canali dell'acqua sensibili alla vasopressina si sono concentrati sulla regolazione dell'equilibrio idrico da parte dei reni. Si tratta di sistemi fisiologici distinti che utilizzano recettori, tessuti bersaglio e meccanismi di risposta differenti. [1] [2]

Il meccanismo d'azione di un ormone peptidico può essere compreso più facilmente seguendo l'intero processo dall'inizio alla fine:

sintesi del precursore → elaborazione della molecola → immagazzinamento → rilascio → riconoscimento da parte del recettore → segnalazione intracellulare → risposta cellulare → feedback e terminazione del segnale.

Ognuna di queste fasi può influenzare la risposta biologica finale.

Questo approccio consente inoltre di evitare un importante equivoco. La rilevazione di un peptide, l'osservazione del suo legame con il recettore, la misurazione del secondo messaggero e la dimostrazione di una risposta fisiologica dell'intero organismo costituiscono diversi livelli di prova. Una piena interpretazione richiede di stabilire quale di queste fasi sia stata effettivamente studiata.

Cosa sono gli ormoni peptidici?

Catena di amminoacidi che trasporta un segnale biologico

Gli ormoni peptidici sono costituiti da residui amminoacidici collegati legami peptidici.

Alcuni sono catene relativamente corte, mentre altri sono molecole molto più grandi e possono anche essere definiti ormoni proteici.

Nella biologia del sistema ormonale, queste categorie si sovrappongono parzialmente. La terminologia relativa agli ormoni peptidici comprende molecole di segnalazione costituite da aminoacidi e non richiede l'esistenza di un unico limite universale di lunghezza della catena che separi tutti i peptidi da tutte le proteine.

La parola „ormone” descrive principalmente il ruolo di segnalazione di una molecola, e non esclusivamente la sua struttura chimica.

Nel sistema endocrino classico, una cellula o un tessuto rilascia un ormone nella circolazione, in modo che possa agire sulle cellule bersaglio situate in altre parti dell'organismo.

La comunicazione biologica non si limita tuttavia esclusivamente a questo meccanismo. Le molecole correlate possono partecipare anche alla comunicazione locale tra cellule adiacenti e ad altre forme di segnalazione cellulare.

La sola struttura chimica non è dunque sufficiente per considerare un determinato peptide come un ormone.

Molti peptidi sono, tra le altre cose:

• metaboliti intermedi;
• frammenti di proteine più grandi;
• componenti strutturali;
• molecole regolatrici intracellulari;
• prodotti di degradazione delle proteine;
• molecole che svolgono altre funzioni non correlate al sistema ormonale.

Per confermare il ruolo ormonale, i ricercatori di solito richiedono prove che colleghino una determinata molecola alla sua produzione, al rilascio regolato, alle cellule bersaglio e all'azione fisiologica.

I primi studi sugli GLP-1 nell'uomo illustrano bene questo approccio.

I ricercatori hanno rilevato materiale correlato al GLP-1 nell'intestino e hanno osservato un aumento della sua concentrazione nel sangue dopo la somministrazione orale di glucosio o dopo un pasto. In un piccolo esperimento di infusione, una specifica forma di GLP-1 ha influenzato la risposta insulinica e glicemica. [1]

Nel loro insieme, queste osservazioni sostenevano il concetto di un ruolo di segnalazione fisiologica di questa molecola.

Questo studio non dovrebbe tuttavia essere considerato come una prova a supporto di ogni meccanismo, applicazione clinica o successiva affermazione riguardante la biologia del GLP-1.

Le cellule bersaglio sono determinate dalla capacità di risposta

Un ormone può scorrere accanto a molte cellule senza provocare in ciascuna di esse la stessa risposta.

Affinché una cella possa reagire, di solito deve possedere il recettore appropriato e i meccanismi molecolari intracellulari che consentono di elaborare il segnale generato dalla sua attivazione.

I recettori riconoscono determinate caratteristiche delle molecole.

Il riconoscimento può dipendere, tra le altre cose, da:

• della sequenza amminoacidica;
• struttura spaziale;
• posizionamento del carico;
• modificazioni chimiche;
• conformazione del recettore;
• disponibilità di superfici di legame adeguate.

Il solo fatto che una determinata molecola sia un peptide non significa quindi che possa attivare il recettore di un altro ormone peptidico.

Anche il numero di recettori ha importanza.

Una cellula con un alto numero di recettori funzionali può reagire in modo diverso rispetto a una cellula che ne ha meno. Sulla risposta possono influire anche la localizzazione dei recettori, le loro modifiche, le proteine che interagiscono con essi e la stimolazione precedente.

Anche due tessuti che possiedono lo stesso recettore possono reagire in modo diverso, poiché differiscono per il macchinario di segnalazione intracellulare.

L'attivazione del recettore può influenzare, tra le altre cose:

• attività enzimatica;
• trasporto di ioni;
• canali di membrana;
• spostamento delle bolle;
• secrezione;
• metabolismo;
• fosforilazione delle proteine;
• trascrizione dei geni;
• la combinazione di diversi di questi processi.

Il legame con il recettore è quindi l'inizio della spiegazione del meccanismo d'azione, e non la risposta completa alla domanda sull'effetto biologico.

Gli ormoni peptidici partecipano a molti sistemi diversi

Questi esempi rappresentano funzioni fisiologiche diverse e non benefici comuni derivanti dall'appartenenza al gruppo dei peptidi.

Gli studi sull'attività della chinasi del recettore dell'insulina, sulla fisiologia del GLP-1, sull'acquaporina-2 urinaria, sulla risposta calcio-PTH, sul ritmo degli impulsi di GnRH e sui recettori dell'ANP analizzano diversi elementi di distinti sistemi ormonali. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Per questo motivo, i risultati relativi a un singolo ormone peptidico non dovrebbero essere automaticamente trasferiti a un altro solo perché entrambe le molecole appartengono alla stessa ampia categoria chimica.

Come vengono sintetizzati e rilasciati gli ormoni peptidici?

Molti ormoni iniziano come molecole precursore più grandi

Molti ormoni peptidici sono inizialmente sintetizzati come molecole più grandi chiamate preproormoni.

Il prefisso „pre-” di solito si riferisce a una sequenza segnale che aiuta a indirizzare la molecola neoformata verso la via secretoria cellulare.

Dopo la rimozione di questa sequenza, il precursore rimanente viene solitamente definito proormone.

L'ulteriore elaborazione può portare alla formazione dell'ormone maturo e, in alcuni casi, di diversi prodotti biologicamente importanti.

Nel classico percorso secretorio regolato, il precursore nascente arriva al reticolo endoplasmatico, attraversa quindi l'apparato di Golgi ed è diretto verso i compartimenti secretori appropriati.

A seconda della molecola, le fasi successive possono includere:

• piega;
• formazione di ponti disolfuro;
• scissione enzimatica;
• modifiche delle estremità della catena;
• altre modificazioni chimiche;
• ordinamento;
• ripetizione in granuli secretori.

Questi processi non avvengono in modo identico per ogni ormone peptidico.

Un singolo precursore può contenere diversi potenziali prodotti peptidici e diversi tipi di cellule possono elaborare lo stesso precursore in modo diverso.

La sequenza di aminoacidi codificata da un gene non deve quindi corrispondere necessariamente a un singolo ormone maturo presente in circolo.

Il trattamento del precursore influenza quale ormone verrà prodotto

Il proglucagone è un esempio particolarmente buono perché il tessuto pancreatico e intestinale possono produrre diversi prodotti molecolari dallo stesso precursore.

Nello studio dei tessuti umani sono stati impiegati metodi immunochimici e chromatografici per identificare diversi modelli di molecole correlate al glucagone nel pancreas e nell'intestino tenue. [7]

Nei successivi esperimenti cellulari è stato analizzato il coinvolgimento degli enzimi di processing PC2 e PC3, dove PC3 è spesso indicata anche come PC1/3.

I risultati hanno mostrato che l'ambiente enzimatico influenzava fortemente se l'elaborazione somigliasse a un modello caratteristico del pancreas o dell'intestino. Lo studio ha anche rivelato limiti nel riprodurre tutte le fasi della scissione utilizzando un sistema enzimatico isolato. [8]

La regola generale è importante:

La sequenza del precursore determina i possibili prodotti, mentre i meccanismi di elaborazione presenti in una determinata cellula aiutano a stabilire quali forme molecolari si formeranno effettivamente.

Ciò ha anche implicazioni per le misurazioni di laboratorio.

Un test che riconosce più forme correlate a un singolo precursore può dare risultati diversi rispetto a un metodo progettato specificamente per rilevare un singolo ormone maturo.

Pertanto, la concentrazione riportata deve essere interpretata insieme alle informazioni su quali precise forme molecolari rileva il metodo analitico utilizzato.

I granuli secretori consentono il rilascio controllato

Molte cellule endocrine immagazzinano ormoni peptidici processati in granuli secretori.

Dopo la comparsa di uno stimolo adeguato, i meccanismi cellulari regolati portano alla fusione dei granuli con la membrana cellulare.

Il loro contenuto viene poi rilasciato all'esterno della cellula mediante esocitosi.

L'immagazzinamento consente di aumentare rapidamente la secrezione senza dover avviare la sintesi di ogni molecola rilasciata dall'inizio esattamente nel momento in cui compare lo stimolo.

Ciò non significa tuttavia che tutte le granulometrie siano ugualmente accessibili per un rilascio immediato.

Le cellule possono contenere pool di granulrità funzionalmente diversi e la secrezione prolungata richiede ulteriore produzione, elaborazione e reintegro delle scorte.

Il rilascio dell'ormone è quindi un processo cellulare attivamente controllato, piuttosto che una fuoriuscita passiva dell'intero contenuto cellulare.

Studi sulle isole pancreatiche umane e sulle cellule beta hanno dimostrato che la riduzione della proteina esocitotica Munc18c comprometteva la secrezione di insulina e alterava il suo rilascio da diversi pool di granuli. [9]

Questi risultati supportano direttamente il ruolo di meccanismi specializzati di fusione delle membrane.

Tuttavia, non costituiscono una spiegazione completa di tutti i processi molecolari che regolano la secrezione di insulina.

Diversi sistemi ormonali reagiscono a diversi stimoli

Le singole cellule endocrine rispondono a diversi segnali fisiologici.

Possono includere:

• concentrazioni di nutrienti;
• attività elettrica;
• neurotrasmettitori;
• altri ormoni;
• Jon è attualmente fuori dalla cella;
• condizioni osmotiche;
• modifiche meccaniche;
• combinazioni di diversi stimoli normativi.

Il calcio intracellulare partecipa spesso alla fusione delle vescicole secretorie, ma i processi che portano alla generazione del segnale di calcio differiscono tra i vari tipi cellulari.

Nelle cellule beta pancreatiche, il metabolismo del glucosio è ad esempio strettamente legato all'attività elettrica, all'afflusso di calcio e al rilascio di granuli contenenti insulina.

D'altra parte, le cellule neuroendocrine ipotalamiche funzionano in complesse reti di segnali neurali, ormonali e fisiologici.

Non sarebbe quindi corretto presentare un'unica via dettagliata di secrezione come meccanismo universale per tutti gli ormoni peptidici.

Dal punto di vista sperimentale è anche importante distinguere la sintesi dell'ormone dalla sua secrezione.

Lo studio dei neuroni di ratto che producono l'ormone di rilascio della corticotropina ha dimostrato che l'attivazione genica e le risposte associate alla secrezione avevano soglie di reazione diverse durante lo stress prolungato. [10]

Un maggiore rilascio di ormone non deve quindi significare che la trascrizione del gene che codifica per il suo precursore cambi nella stessa misura e esattamente nello stesso momento.

Il tempo e il ritmo della secrezione possono trasmettere informazioni

L'esposizione a un ormone non è descritta esclusivamente dalla sua concentrazione media.

Il pattern temporale può includere:

• impulsi separati;
• variazioni della frequenza degli impulsi;
• variazioni di ampiezza degli impulsi;
• persistente aumento della concentrazione;
• ritmo circadiano;
• risposte relative ai pasti, al sonno, allo stress o ad altri eventi fisiologici.

Diversi pattern temporali possono portare a risposte cellulari differenti.

Esperimenti condotti su ratti maschi con deficit di GnRH hanno dimostrato che diverse frequenze di impulsi di GnRH inducevano modelli differenti di trascrizione delle subunità delle gonadotropine. La risposta ha comportato sia la segnalazione diretta del GnRH sia alterazioni dei meccanismi di regolazione locale dell'ipofisi. [5]

Questi studi aiutano a spiegare perché il tempo e il ritmo di un segnale ormonale possono trasmettere informazioni biologiche.

Tuttavia, i risultati di tali esperimenti sugli animali non dovrebbero essere tradotti in schemi di somministrazione di sostanze agli esseri umani.

La concentrazione dell'ormone misurata nel sangue è quindi solo l'immagine di un sistema in continua evoluzione in un determinato momento.

L'interpretazione può dipendere da:

• ora del prelievo del campione;
• del carattere pulsatile della secrezione;
• misurata forma molecolare;
• dei recenti eventi fisiologici;
• velocità di eliminazione;
• specificità del test utilizzato.

Recettori e segnalazione cellulare

Che cosa succede quando un ormone peptidico raggiunge la cellula bersaglio?

La maggior parte degli ormoni peptidici esercita la propria azione legandosi ai recettori situati sulla superficie cellulare o direttamente associati ad essa.

Il legame dell'ormone con il recettore ne altera l'attività o la conformazione, consentendo la trasmissione del segnale all'interno della cellula.

Il segnale attraversa quindi la membrana grazie a un sistema recettoriale.

Di norma, un ormone peptidico non ha bisogno di attraversare autonomamente la membrana cellulare lipidica e di entrare liberamente nel citoplasma per avviare la trasmissione del segnale.

Ciò permette di comprendere in che modo una molecola extracellulare, relativamente ben solubile in ambiente acquoso, possa influenzare i processi che avvengono all’interno della cellula.

Il successivo decorso dipende dal tipo di recettore.

I recettori degli ormoni peptidici appartengono a diverse classi con meccanismi d'azione distinti.

Alcuni trasmettono il segnale tramite:

• proteine G eterotrimeriche;
• enzimi legati al recettore;
• della propria attività chinasi;
• attività della guanilato ciclasi;
• di altre proteine di segnalazione.

Schema generale:

ormone → recettore → segnale intracellulare → risposta cellulare

è molto utile.

Non esiste tuttavia un unico percorso intracellulare comune a tutti gli ormoni peptidici.

Recettori accoppiati a proteine G e secondi messaggeri

Molti ormoni peptidici trasmettono segnali tramite recettori accoppiati alle proteine G, ovvero i GPCR.

Queste sono proteine di membrana che comunicano con le proteine G intracellulari, le quali possono influenzare enzimi, canali ionici e sistemi di secondi messaggeri.

Uno dei importanti secondi messaggeri è l'AMP ciclico (cAMP).

In una via di segnalazione tipica del cAMP, l'attivazione del recettore agisce sull'adenilato ciclasi, ovvero l'enzima responsabile della produzione di cAMP.

I cambiamenti nella concentrazione di cAMP possono successivamente influenzare l'attività di ulteriori proteine di segnalazione.

Altri recettori GPCR possono utilizzare meccanismi differenti.

È importante notare che non tutti i recettori GPCR aumentano la concentrazione di cAMP.

Alcune combinazioni di recettori e proteine G possono ridurne la produzione, mentre altre regolano principalmente le vie metaboliche legate al calcio o ad altri processi intracellulari.

L'affermazione secondo cui l'ormone „utilizza un messaggero secondario” descrive quindi una strategia di segnalazione generale, e non un unico meccanismo molecolare universale.

In uno studio preliminare condotto su una linea cellulare di isole pancreatiche di ratto, è stato osservato che la forma modificata del GLP-1 aumentava i livelli di cAMP, i livelli di mRNA correlati all’insulina e il rilascio di insulina. [11]

Questo esperimento ha messo in relazione il segnale peptidico extracellulare con i cambiamenti biochimici e l'espressione genica all'interno della cellula.

Tuttavia, le conclusioni rimangono valide per il modello utilizzato e per le condizioni sperimentali.

Segnalazione del calcio e amplificazione del segnale

Un'altra via GPCR comunemente riscontrata coinvolge la fosfolipasi C.

La sua attivazione può portare alla generazione di secondi messaggeri intracellulari, come l'inositolo trifosfato (IP3) e il diacilglicerolo (DAG).

L'IP3 può favorire il rilascio di calcio dai depositi intracellulari, mentre il DAG può partecipare all'attivazione della proteina chinasi C.

Questi processi aiutano a convertire l'attivazione del recettore in un cambiamento dell'attività cellulare.

Tuttavia, non si tratta di una via utilizzata da tutti i recettori degli ormoni peptidici.

Le cascate di segnalazione possono anche amplificare il segnale.

Un singolo recettore attivato può interagire con numerose molecole situate più avanti nella via di segnalazione, mentre un singolo enzima attivato può produrre numerose molecole di un secondo messaggero.

Ciò permette di spiegare perché un segnale extracellulare relativamente debole possa talvolta provocare una risposta cellulare significativa.

L'amplificazione del segnale non è tuttavia illimitata.

La sua forza e la sua durata sono influenzate, tra le altre cose, da:

• numero di recettori;
• la disponibilità degli enzimi;
• la disponibilità dei substrati;
• meccanismi di feedback;
• fosfatasi;
• Degradazione dei trasmettitori secondari;
• desensibilizzazione dei recettori;
• Le possibilità funzionali della cellula bersaglio.

Il ricevitore secondario è quindi un elemento intermedio del percorso, e non l’effetto finale fisico.

Importante è il tipo, la concentrazione, la localizzazione e il tempo di azione del segnale, nonché la capacità della cellula di tradurre questo segnale in una risposta specifica.

Il recettore dell'insulina funziona in modo diverso

Il recettore insulinoide è una kinasi tiroidea recettiva.

Il suo meccanismo di segnalazione iniziale è quindi sostanzialmente diverso dal meccanismo classico dei GPCR.

L'associazione dell'insulina porta all'attivazione della parte intracellulare del recettore delle chinasi.

Il recettore attivato fosforilizza determinati punti delle proteine e attiva altre reti di segnale.

Gli studi biochimici che utilizzano recettori insulinici purificati hanno collegato l’autofosforilazione tirosina con un aumento dell’attività delle chinasi. [3]

Questi esperimenti hanno permesso di determinare le importanti proprietà del recettore.

Il recettore purificato non riproduce tuttavia tutti i processi che avvengono nelle cellule muscolari, nel fegato, nella massa grassa e in altre cellule che rispondono all'insulina.

La conclusione più importante è semplice:

Le ormoni peptidici possono attivare diverse classi di recettori.

L'insulina è un esempio importante che dimostra perché la segnalazione degli ormoni peptidici non deve essere riassunta con la seguente affermazione:

„L’ormone peptidico si lega al GPCR e aumenta l’ampiezza del cAMP”.

Questo meccanismo riguarda alcuni sistemi, ma non l'intero gruppo.

I recettori dei peptidi natriuretici possono produrre cGMP

L'ANP è un esempio di un altro meccanismo recettoriale.

Il suo recettore della ciclasina guanilica A è coinvolto nella formazione del ciclico GMP (cGMP).

La cGMP e l'acamm sono nucleotidi ciclici, ma non sono la stessa molecola e vengono prodotti attraverso l'intervento di altri sistemi enzimatici.

Gli esperimenti di mutazione relativi ai recettori dei peptidi natriuretici hanno dimostrato che un’area regolatoria simile alla cinasi svolgeva un ruolo importante nel controllo dell’attività del recettore. Le modifiche in questa area potevano portare alla perdita della regolazione corretta o all’attivazione senza la tipica stimolazione ormonale [6].

In questo caso è importante utilizzare una terminologia precisa.

La presenza di una domina che assomiglia alla chinasi non significa che il recettore agisca tramite lo stesso meccanismo cinetico della chinasi tirozinica come il recettore dell'insulina.

Occorre considerare l'architettura del recettore, la sua attività catalitica e il tipo di prodotto biochimico misurato.

La legame sulla superficie non significa che il recettore rimanga sempre lì

I recettori attivati possono subire endocitosi, ovvero spostarsi dalla membrana cellulare verso gli spazi interni circondati da membrana.

Questo processo è diverso dal passaggio libero del peptide ormonale attraverso la membrana lipidica fino alla citoplasma.

In cellule umane modificate di origine renale, gli scienziati hanno monitorato il movimento dei recettori ANP verso i compartimenti intracellulari, mantenendo allo stesso tempo la produzione di cGMP. [12]

Queste osservazioni dimostrano che il trasporto del recettore e la segnalazione possono avvenire simultaneamente.

Non dimostrano tuttavia che ogni recettore, dopo l’internalizzazione, segnali in modo identico né che tutto il cGMP misurato sia stato prodotto in un intervallo definito di cellule.

La constatazione che gli ormoni peptidici di solito iniziano la segnalazione attraverso i recettori superficiali è quindi un'affermazione utile a livello generale.

Indirettamente affermare che i peptidi ormonali e i loro recettori non possano mai trovarsi all'interno delle cellule sarebbe tuttavia troppo categorico.

La risposta cellulare può essere rapida, ritardata o comprendere entrambi gli stadi.

La segnalazione recettoriale può alterare l’attività dei geni già presenti nella cellula.

Questi meccanismi possono portare a risposte relativamente rapide.

I canali di segnalazione possono anche influenzare la trascrizione e la sintesi delle proteine, con conseguenti effetti che si sviluppano nel tempo.

Entrambi i meccanismi possono essere presenti contemporaneamente.

Lo stesso sistema di segnalazione può causare rapidi cambiamenti biochimici e conseguenti modifiche trascrizionali.

Nel test GLP-1 nelle cellule sono state misurate sia le modifiche correlate alla segnalazione che l’espressione del gene dell’insulina, il che dimostra perché la segnalazione che inizia sulla superficie delle cellule non dovrebbe essere considerata incapace di influenzare i processi che avvengono nel nucleo. [11]

L'aumento del livello del segnale secondario rappresenta tuttavia solo un livello di prove.

Per dimostrare l’effetto fisiologico completo è necessario, a seconda del questionario da indagare, combinare i livelli successivi:

attivazione del recettore → segnalazione intracellulare → comportamento della cellula → risposta tissutale → fisiologia dell’intero organismo.

Le ormoni peptidici e gli ormoni steroidei

Altre basi chimiche

Le ormoni peptidici sono costituiti da catene di amminoacidi.

Le ormoni steroidei sono prodotti a partire dal colesterolo e presentano un particolare schema di anelli steroidici.

Le differenze chimiche influenzano il modo in cui queste due serie di ormoni sintetizzano, immagazzinano, trasportano, riconoscono e trasmettono il segnale.

Le ormoni peptidici funzionano generalmente bene in un ambiente acquatico, ma in genere non attraversano l'interno idrofobo della membrana cellulare tramite una semplice diffusione.

Le ormoni steroidei sono più compatibili con l'ambiente lipidico e possono raggiungere i sistemi recettoriali intracellulari.

Molti ormoni steroidei sono in parte legati ai trasportatori proteici.

Le proprietà di trasporto degli ormoni peptidici variano tra le singole molecole.

Si tratta di modelli fisiologici generali, e non di regole assolute per ogni rappresentante delle due categorie.

Le modificazioni molecolari, i leganti proteici, il tipo di recettore e il contesto tissutale possono cambiare i dettagli.

Il confronto classico dei recettori

Il confronto classico è utile nell'insegnamento della biologia ormonale.

Non è tuttavia opportuno presentare entrambe queste categorie come mondi di segnalazione completamente separati.

In una pubblicazione che analizza la segnalazione peptidica e steroidea sono descritti i dati relativi al rapido effetto degli steroidi, che non richiede una nuova sintesi proteica. [13]

Questa fonte è una revisione basata, tra l'altro, su discussioni scientifiche e non su un singolo esperimento che confermi un meccanismo universale per tutti gli ormoni steroidei.

Perché affermare che i peptidi agiscono rapidamente e gli steroidi lentamente è troppo semplicistico?

Alcune risposte ai peptidi ormonali si manifestano rapidamente poiché i percorsi di segnalazione modificano i geni già presenti nella cellula.

La segnalazione peptidica può tuttavia anche influenzare la trascrizione e la sintesi di nuove proteine, causando risposte che si sviluppano più lentamente.

D'altro canto, gli ormoni steroidei non si limitano solo agli effetti lenti dipendenti dalla trascrizione.

Le domande scientificamente più utili sono:

• Quale ormone viene analizzato?
• Quale recettore viene attivato?
• Quale percorso intracellulare viene poi attivato?
• Quale effetto biologico è stato misurato?
• Dopo quanto tempo è stato effettuato il monitoraggio dopo la stimolazione?

Il confronto tra la risposta precoce del recettore secondario e la risposta trascrizionale successiva senza specificare l'effetto misurato può portare a una suddivisione fuorviante tra gli ormoni „veloci” e „liberi”. [11] [13]

Entrambe le classi di ormoni possono interagire tra loro

Le ormoni peptidici e gli steroidi spesso partecipano alle stesse reti endocrini.

Un buon esempio è l’ottavo dei rimedi contro lo stress.

I segnali peptoidi provenienti dall’ipotalamo e dalla ghiandola pituitaria partecipano alla regolazione della produzione degli steroidi da parte delle ghiandole surrenali, mentre i glucocorticosteroidi partecipano alla regolazione del feedback che agisce sui componenti precedenti di questo sistema.

Non si deve tuttavia immaginare la funzione di ritorno come un interruttore immediato „accensione-spegnimento”.

L’esame dei neuroni CRH nei ratti ha dimostrato che la secrezione, l’attivazione dei geni e la retroazione dipendente dai glucocorticoidi dipendevano dal tipo di stimolo e dal momento in cui veniva effettuata la misurazione. [10]

Questo supporta un modello di regolazione ormonale più dettagliato, in cui i singoli elementi dell’organismo possono reagire su scale temporali diverse.

Interferenza e fine del segnale

La reazione negativa aiuta a stabilizzare i parametri fisiologici

Un feedback negativo si verifica quando le conseguenze della risposta fisiologica riducono l'input che porta alla segnalazione ulteriore.

Il parametro regolabile può includere, tra l'altro:

• la disponibilità dei nutrienti;
• concentrazione di ioni;
• l'economia idrica;
• volume di sangue;
• attività dell'organo endocrino;
• un altro parametro fisiologico.

Un buon esempio è l’associazione calcio-PTH.

Un livello inferiore di calcio extracellulare favorisce di solito la secrezione di PTH, mentre un aumento di questo livello può impedire tale secrezione.

In uno studio condotto su giovani uomini sani, è stato osservato un calo del livello di PTH nel sangue dopo l’applicazione di un stimolo inibitorio del calcio. [4]

Questo mostra la relazione fisiologica presente nelle condizioni di questo studio.

Non costituisce tuttavia una base per raccomandazioni relative alla supplementazione e non consente di prevedere ogni risposta osservata nella malattia.

Il feedback può agire a diversi livelli, tra cui:

• sfruttamento del ormone;
• la produzione del precursore;
• trascrizione dei geni;
• sensibilità dei recettori;
• Le fasi successive della segnalazione;
• l'interazione tra le cellule endocrine.

Può anche funzionare con un certo ritardo.

Pertanto, una risposta a breve termine e un'adattamento a lungo termine non devono essere automaticamente considerati lo stesso processo.

La degradazione degli ormoni riduce il tempo di esposizione

Le ormoni peptidici possono essere scissi dagli enzimi, il che modifica la loro struttura molecolare e l'attività biologica.

A seconda della particella specifica, anche l’assorbimento da parte dei tessuti, dei reni, dell’intestino e di altri processi di eliminazione possono partecipare al suo eliminazione.

Gli studi con GLP-1 hanno dimostrato che nel plasma umano un metabolita ridotto si formava sul nucleo e hanno indicato la partecipazione della dipeptilopeptidasi IV (DPP-IV) in questa reazione. Gli studiosi hanno anche distinto il peptide non alterato dai suoi metaboliti nelle prove prelevate dagli esseri umani. [14]

Questa distinzione è importante poiché la scomparsa dell'ormone non alterato e l'apparizione di frammenti peptidici associati non sono lo stesso parametro.

Analogamente, la stabilità del peptide misurata in un esperimento isolato con il plasma non deve essere automaticamente associata al suo tempo di attività completo nell'organismo vivo.

Il corso cronologico osservato può essere influenzato dalla secrezione, la distribuzione, il flusso sanguigno, l’assorbimento da parte delle cellule, la degradazione enzimatica e l’eliminazione.

La cellula interrompe anche la propria risposta

La fine del segnale non dipende esclusivamente dall'eliminazione dell'ormone dal flusso sanguigno.

Le cellule possiedono molti meccanismi per ridurre la segnalazione intracellulare.

Per esempio:

• Le proteine G possono tornare allo stato inattivo;
• I nucleotidi ciclici possono essere degradati;
• Le fosfatasi proteiche possono rimuovere i gruppi fosfonici;
• La concentrazione e la distribuzione del calcio all'interno delle cellule possono tornare verso i valori di riposo;
• Le proteine di segnalazione possono essere inibite;
• I recettori possono subire una desensibilizzazione;
• I recettori possono essere spostati in altri intervalli cellulari.

Questi meccanismi forniscono molti punti di controllo.

L'ormone può ancora essere presente mentre la cellula diventa meno sensibile al suo effetto.

D'altro canto, alcune conseguenze intracellulari possono persistere per un certo periodo di tempo dopo che il livello dell'ormone è diminuito al di fuori della cellula.

La misurazione di un solo elemento del percorso non permette quindi di determinare lo stato dell'intera rete di segnaletica.

La desensibilizzazione modifica la sensibilità del recettore

La desensibilizzazione significa una riduzione della risposta del sistema durante una stimolazione continua o ripetuta.

A seconda del tipo di ricevitore, i meccanismi possono includere:

• fosforilazione del recettore;
• defosforilazione;
• la modifica della comunicazione con i partner di segnalazione;
• internalizzazione del recettore;
• la modifica del numero dei recettori;
• Modifiche delle proteine coinvolte nelle fasi successive della segnalazione.

In uno studio sul recettore della guanilasi ciclica A per l’ANP è stato descritto un modello complesso di fosforilazione e defosforilazione associato alla diminuzione della risposta. [15]

I risultati non confermavano il modello semplice secondo cui ogni fosforilazione attiva il recettore e ogni fosforilazione lo disattiva.

L'internalizzazione del recettore non deve essere automaticamente associata alla completa cessazione del segnale.

Le conseguenze dipendono dal tipo del recettore, dal suo sito di destinazione all'interno della cellula, dalla possibilità di riutilizzo, dalla degradazione e dal fatto che la segnalazione possa essere continuata oltre i segmenti intracellulari.

Cosa mostra la misurazione dell’ormone e cosa non mostra?

Il valore misurato del livello di questo ormone può essere il risultato di diversi processi che avvengono simultaneamente:

produzione + trasformazione + separazione + distribuzione − degradazione − assorbimento − eliminazione.

Il metodo analitico può anche rilevare:

• ormone inalterato;
• molecole precursori;
• metaboliti;
• frammenti ottenuti dalla frammentazione;
• diverse forme molecolari correlate.

Le forme che verranno rilevate dipendono dalla struttura del test.

In questo studio sulla degradazione del GLP-1, questo problema è stato analizzato combinando il cromatogramma con test immunologici e l’identificazione strutturale del metabolita. [14]

La distinzione era importante poiché il risultato che rappresentava l'intera immunoreattività non doveva corrispondere al solo misuramento di un peptide biologicamente rilevante non alterato.

Il livello di ormone, l'associazione al recettore, la produzione del segnale secondario, l'espressione genica e la funzione fisiologica sono quindi diversi tipi di misurazioni.

L'associazione di questi livelli consente di creare una spiegazione meccanistica molto più forte rispetto al trattamento di un singolo risultato come rappresentazione dell'intero sistema ormonale.

Domande frequenti

1. Gli ormoni peptidici penetrano nelle cellule?

La maggior parte degli ormoni peptidici inizia la segnalazione legandosi ai recettori presenti sulla superficie delle cellule, invece di penetrare liberamente attraverso la membrana cellulare nella citoplasma. L’internalizzazione successiva legata al recettore può tuttavia portare alla migrazione dei complessi ormone-recettore o degli schemi recettoriali associati nei segmenti citoplasmatici circondati dalla membrana. In studi sui recettori ANP è stato osservato un movimento del recettore mentre la produzione di cGMP rimane costante in un modello cellulare specifico. Ciò non significa un passaggio libero dell’ormone attraverso la membrana né dimostra che ogni ormone peptidico utilizza lo stesso meccanismo. La identificazione iniziale sulla superficie delle cellule e l’internalizzazione successiva legata al recettore sono fasi separate della segnalazione. [12]

2. Sono tutti i peptidi ormoni?

No. Il peptide viene definito principalmente in base alla sua struttura molecolare basata su amminoacidi, mentre l'ormone viene definito in base alla sua funzione nella comunicazione fisiologica. La conferma della funzione ormonale richiede dati relativi alla produzione, all'attivazione regolata, alle cellule collegate, all'azione recettoriale e alla risposta biologica. I primi studi sul GLP-1 negli esseri umani mostrano come diversi tipi di prove possano congiuntamente confermare la funzione ormonale. Molti altri peptidi sono frammenti proteici, molecole metaboliche, componenti strutturali o svolgono funzioni non legate all'omeostasi ormonale. Pertanto, la sola presenza di legami peptidici non è sufficiente per considerare una molecola come ormone. [1]

3. Cosa succede prima che l'ormone peptidico raggiunga la cellula bersaglio?

Di solito l’ormone agisce prima sul recettore appropriato presente sulla superficie della cellula o direttamente con esso associato. L’associazione modifica l’attività o la conformazione del recettore e attiva la segnalazione intracellulare. Il percorso successivo dipende dalla classe del recettore. Nel caso del recettore insulinoideo, gli studi hanno collegato la sua attivazione alla fosforilazione tirosina e all’attività cinasica. Questi risultati riguardano un sistema recettoriale specifico e non tutti i peptidi ormonali. L’identificazione del recettore appropriato è quindi uno dei primi passi necessari per comprendere la risposta della cellula in questione. [3]

4. Come gli ormoni peptidici influenzano le cellule bersaglio?

Le ormoni peptidici agiscono sulle cellule attraverso le vie di segnalazione attivate dai recettori. Possono modificare l’attività degli enzimi, il trasporto attraverso le membrane, l’economia ionica, la secrezione, il metabolismo, la fosforilazione delle proteine e l’espressione genica. Nell’esperimento con cellule di isole pancreatiche di topo, il GLP-1 ha influenzato i livelli di cAMP, l’mRNA associato all’insulina e il rilascio di insulina. Questo esperimento mostra diversi livelli di interazione di un singolo segnale peptidico con la cellula, ma non significa che ogni tessuto reagisca allo stesso modo. L’effetto finale dipende dal particolare ormone, dal recettore, dai meccanismi intracellulari, dallo stato della cellula e dal contesto sperimentale o fisiologico. [11]

5. Perché alcune cellule reagiscono all'ormone e altre no?

La cellula deve solitamente avere un recettore funzionale adeguato e i meccanismi di segnalazione necessari per elaborare il segnale ricevuto. La sola presenza dell'ormone non garantisce quindi una risposta. Importanti fattori sono la quantità dei recettori, la loro struttura, la loro localizzazione, i fattori di legame e la precedente stimolazione della cellula. Gli studi molecolari sui recettori dei peptidi natriuretici hanno dimostrato che le alterazioni nel segmento regolatore possono compromettere l'attivazione corretta a livello ormonale. Sebbene si tratti di studi sperimentali, dimostrano bene perché oltre alla presenza dell'ormone è anche importante la struttura del recettore e il contesto cellulare. [6]

6. Come si differenzia il pre-ormone dal pro-ormone?

Il preproormone contiene una sequenza di segnali che di solito aiuta a indirizzare la nuova molecola sintetizzata verso il percorso di secrezione. L'eliminazione di questa sequenza porta solitamente alla formazione del proormone, che può poi essere sottoposto a ulteriori fasi di scissione e modificazione, conducendo alla formazione di uno o più prodotti maturi. Gli studi sul proglucagon mostrano che i prodotti finali possono dipendere fortemente dalla struttura tissutale e dagli enzimi di trasformazione presenti in essa. Il preproormone, il proormone, la forma intermedia e l'ormone maturo sono quindi diversi stadi molecolari e non nomi intercambiabili della stessa sostanza. [7] [8]

7. Può un singolo precursore portare alla formazione di diversi ormoni?

Sì. Diverse cellule possono trasformare lo stesso precursore in prodotti diversi, poiché dispongono di meccanismi enzimatici diversi. In studi su proglucagono umano sono stati riscontrati diversi schemi di prodotti nella ghiandola pancreatica e nell’intestino, mentre studi successivi hanno analizzato il ruolo del PC2 e del PC3 nella loro formazione. I risultati non indicano che un’elaborazione identica avvenga in ogni specie, tessuto o stato fisiologico. Tuttavia, rappresentano una regola generale: sia la sequenza del precursore che l’ambiente enzimatico della cellula influenzano quali prodotti peptidici maturi si formino alla fine. [7] [8]

8. Perché molte peptidi ormonali sono conservati nelle cellule di grano?

Le secrezioni granulomate forniscono un'anticipazione del livello di ormone, che può essere rilasciato quando si manifesta un segnale fisiologico appropriato. In questo modo, la secrezione può aumentare rapidamente senza la necessità di sintetizzare ogni particella fin dall'inizio, esattamente in quel momento. Le secrezioni sono regolate attivamente e le diverse loro fluttuazioni possono differire per quanto riguarda la loro disponibilità a rilasciare ormoni. Gli esperimenti su cellule beta umane hanno indicato la presenza di Munc18c nella liberazione dell'insulina da diverse fluttuazioni di secrezione granulomate. Questo meccanismo non spiega il funzionamento di tutte le cellule endocrine, ma mostra come una macchina esocitotica specializzata unisca la conservazione con la secrezione controllata. [9]

9. Utilizzano tutti gli ormoni peptidici il cAMP?

No. L'AMPC è un importante segnale secondario per alcuni recettori degli ormoni peptidici, ma l'intero gruppo utilizza diversi sistemi recettoriali. L'insulina agisce attraverso la tirosina chinasi recettoriale, mentre l'ANP attiva un recettore legato alla produzione di cGMP. Altri ormoni peptidici possono utilizzare diversi percorsi GPCR, tra cui quelli che influenzano il calcio intracellulare. Le ricerche sui recettori dell'insulina e dell'ANP mostrano che la segnalazione degli ormoni peptidici non può essere ridotta a un unico percorso cAMP. Prima di descrivere il meccanismo, è quindi necessario identificare il particolare ormone e il suo recettore. [3] [6]

10. I peptidi ormonali possono modificare l’espressione genica?

Sì. Il segnale che inizia sulla superficie delle cellule può essere trasmesso attraverso altri percorsi intracellulari e infine influire sulla trascrizione. In studi con GLP-1 in cellule umane, sono stati osservati cambiamenti nell’mRNA dell’insulina, mentre gli esperimenti con impulsi GnRH nei topi hanno evidenziato cambiamenti nella trascrizione delle subunità gonadotropiche. Questi risultati riguardano modelli specifici e non significano che ogni risposta all’ormone peptidico richieda una nuova espressione genica. Tuttavia, dimostrano che la segnalazione che inizia dal recettore membrana-cellulare può influenzare sia i processi biochimici rapidi che la regolazione della trascrizione che avviene nel tempo più lungo. [5] [11]

11. I peptidi ormonali agiscono sempre più velocemente degli ormoni steroidei?

No. La velocità della risposta dipende dal recettore, dal percorso del segnale, dall’effetto biologico studiato e dal tempo di esecuzione del test. Gli ormoni peptidici possono alterare rapidamente l’attività delle proteine esistenti, ma possono anche influenzare l’espressione genica e causare risposte successive. Invece, la letteratura endocrinologica descrive gli effetti rapidi degli steroidi che non richiedono una nuova sintesi proteica. La fonte dei steroidi utilizzati in questo articolo è una revisione e non un singolo esperimento conclusivo. Una distinzione più affidabile riguarda la chimica delle molecole e i meccanismi di associazione con i recettori, piuttosto che una semplice suddivisione in „sintetici rapidi” e „steroidi liberi”. [11] [13]

12. Perché la frequenza degli impulsi ormonali è importante?

Le cellule possono reagire in modo diverso alle ripetute impulsi, alle diverse frequenze degli impulsi e all’esposizione continua, anche se si tratta sempre dello stesso ormone. In topi con deficit di GnRH, la variazione della frequenza degli impulsi influisce sui modelli di trascrizione delle subunità gonadotropine nella ghiandola surrenalica e sulle risposte regolatorie locali. Questi esperimenti confermano l’importanza del tempo in questo modello biologico, ma non determinano lo schema di somministrazione dell’ormone agli esseri umani. L’informazione ormonale può quindi essere codificata non solo dal livello della molecola, ma anche dal modello temporale in cui le cellule bersaglio sono esposte al suo effetto. [5]

13. Cos’è il feedback negativo nella regolazione degli ormoni peptidici?

Il feedback negativo si verifica quando le conseguenze dell’azione di un dato percorso riducono l’input che porta a una ulteriore secrezione dell’ormone o all’attività degli elementi precedenti del sistema ormonale. Un esempio è la regolazione del calcio: in uno studio controllato condotto su uomini sani, l’aumento dell’accessibilità del calcio era associato a una diminuzione del livello di PTH. Questo esperimento non riflette ogni condizione patologica o l’adattamento a lungo termine, ma mostra come un parametro regolato possa trasmettere informazioni di feedback al sistema endocrino. Il feedback può includere la secrezione, l’espressione dei geni, la sensibilità dei recettori, l’azione di altri ormoni e molti altri livelli di regolazione. [4]

14. Come viene spento il segnale del peptide-hormone?

Diversi meccanismi possono agire contemporaneamente. L'ormone presente al di fuori della cellula può essere enzimaticamente scindito, captato dalle cellule o eliminato dal flusso sanguigno. I recettori possono diventare meno sensibili o spostarsi tra diversi compartimenti cellulari, mentre i trasmettitori secondari possono essere degradati e la fosforilazione delle proteine può essere invertita. In studi con GLP-1 è stato identificato un metabolita prodotto enzimaticamente, mentre gli studi sul recettore ANP hanno associato la desensibilizzazione con modifiche nella sua fosforilazione. Nessun di questi meccanismi è universale per tutti gli ormoni. Perciò, è meglio interpretare la fine del segnale come un controllo coordinato sia da parte del trasmettitore extracellulare che da parte delle cellule ad esso rispondenti. [14] [15]

15. Cosa significa la desensibilizzazione del recettore?

La desensibilizzazione significa che il sistema recettore, durante la stimolazione continua o ripetuta, inizia a generare una risposta più debole. A seconda del recettore, ciò può derivare da cambiamenti nella fosforilazione, dalla modalità di cooperazione con le proteine di segnalazione, dal movimento del recettore, dalla modifica della sua quantità o dall’adattamento degli elementi successivi della via di segnalazione. Negli esperimenti relativi al recettore ANP, la diminuzione della risposta è stata associata a un determinato schema di cambiamenti nella fosforilazione. Ciò non significa che ogni recettore subisca una desensibilizzazione nello stesso modo né che una risposta ridotta indichi la distruzione del recettore. La desensibilizzazione è una modifica funzionale il cui meccanismo deve essere determinato separatamente per ogni sistema. [15]

16. Il livello più alto di ormone significa sempre un effetto più forte?

No. La concentrazione dell’ormone è solo uno dei fattori che influenzano la risposta biologica. Importanti sono anche il numero dei recettori, il loro grado di associazione, le possibilità di interazione con il sistema di segnalazione intracellulare, la retroazione, l’esposizione precedente, la desensibilizzazione e lo stato fisiologico attuale della cellula bersaglio. Gli esperimenti sulla desensibilizzazione del recettore ANP dimostrano che la sensibilità può diminuire nonostante l’esposizione persistente all’ormone attivante. Questi dati sperimentali non consentono di prevedere una risposta ormonale individuale sulla base di un singolo valore di concentrazione. La concentrazione dell’ormone e la risposta biologica sono correlate, ma non sono lo stesso parametro. [15]

17. Il test ormonale può rilevare frammenti inattivi o alterati?

Sì, a seconda del metodo utilizzato, il segmento della molecola che viene rilevato varia. Le ricerche sul GLP-1 hanno dimostrato che la distinzione tra l’ormone non alterato e i suoi metaboliti ridotti al N-terminale è importante durante l’interpretazione dei risultati dei test immunologici. Un test che riconosce entrambe le forme può rispondere a domande diverse da quella progettata esclusivamente per rilevare l’ormone non alterato. Pertanto, la limitazione dipende dalla particolare metodologia analitica. Prima di interpretare il risultato come concentrazione di ormone attivo, è necessario stabilire quali forme molecolari sono effettivamente rilevate. [14]

18. Gli ormoni peptidici e gli ormoni proteici sono categorie completamente diverse?

Non necessariamente. La terminologia è parzialmente compatibile, poiché entrambe le categorie sono composte da catene di aminoacidi e non esiste un limite di lunghezza generalmente accettato che separa tutti gli ormoni peptidici da tutti gli ormoni proteici. Il termine „ormone” indica la funzione di segnalazione, mentre i termini „peptido” e „proteina” si riferiscono alle caratteristiche strutturali molecolari e alle dimensioni. Nella pratica, gli ormoni con una struttura aminoacidica più complessa sono più spesso definiti come proteici, mentre quelli più brevi come peptidi. Tuttavia, la denominazione precisa delle categorie non è informatrice quanto l’identificazione di una particella specifica, della sua struttura matura, del recettore e della funzione confermata sperimentally.

19. Può lo stesso ormone peptidico agire in modo diverso nelle diverse cellule?

Sì. L’attività del fattore di crescita dipende non solo dal riconoscimento da parte del recettore, ma anche dai meccanismi molecolari disponibili all’interno della cellula bersaglio. Le diverse cellule possono presentare diversi livelli di recettori, proteine di segnalazione, enzimi, trasportatori, fattori di trascrizione e proteine regolatorie. Di conseguenza, l’attivazione dello stesso recettore non deve necessariamente produrre lo stesso effetto fisiologico in ogni ambiente cellulare. Pertanto, è meglio considerare la segnalazione ormonale come un’interazione tra un segnale esterno e una cellula specifica in grado di rispondere, anziché come un effetto costante codificato esclusivamente nella stessa molecola del farmaco.

20. Il monitoraggio del trasmettitore secondario è sufficiente per confermare l’effetto fisiologico?

No. Il cambiamento nella concentrazione di cAMP, cGMP, calcio, nel grado di fosforilazione o in un altro segnale intracellulare costituisce una prova che un elemento specifico della via di segnalazione ha reagito, ma non conferma automaticamente l’effetto completo a livello tissutale o dell’intero organismo. Nell’studio sul GLP-1, i cambiamenti nel cAMP nelle cellule erano associati a endpoint aggiuntivi, mentre gli studi sui recettori dell’insulina e dell’ANP analizzavano altre fasi biochimiche specifiche. [3] [6] [11] Una forte spiegazione meccanistica dovrebbe distinguere l’attivazione dei recettori, la segnalazione intracellulare, la funzione cellulare, la risposta tissutale e la fisiologia dell’intero organismo, anziché trattare una singola misura come prova di tutti questi livelli.

Restrizioni nell'interpretazione dei risultati dei test sui peptidi ormonali

Durante il passaggio dai meccanismi di segnalazione ormonale fondamentali ai risultati biologici più ampi, è necessario tenere conto di alcune limitazioni.

Innanzitutto, i peptidi ormonali non rappresentano un gruppo funzionalmente unitario. L'insulina, il GLP-1, la vasopresinina, la PTH, la GnRH e l'ANP appartengono a una vasta categoria di ormoni a base di amminoacidi, ma agiscono attraverso diversi recettori e partecipano a diversi sistemi fisiologici. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

In secondo luogo, la rilevazione del precursore non deve essere equivalente alla rilevazione dell’ormone maturo. La trasformazione a seconda della zona tissutale può portare alla formazione di diversi prodotti da un medesimo precursore, come ad esempio nei test del proglucagono [7] [8].

In terzo luogo, la sintesi e la secrezione sono processi distinti. L'aumento della liberazione dell'ormone non deve necessariamente significare un aumento identico e simultaneo della trascrizione del gene che codifica il suo precursore. [10]

Quarto: l’associazione con il recettore non è sinonimo di una risposta fisiologica completa. La segnalazione coinvolge diversi livelli molecolari e diverse cellule possono trasformare l’attivazione dello stesso recettore in risposte diverse.

Quindi, gli studi su colture cellulari e sui recettori purificati non riproducono l'intero organismo. Possono fornire informazioni importanti sui meccanismi molecolari, ma le conclusioni dovrebbero rimanere legate al sistema sperimentale utilizzato. [3] [6] [11] [12]

Sesto, il tempo è importante. L’esposizione cronica e ripetuta all’ormone può portare a risposte diverse, e un singolo test del sangue potrebbe non riflettere il ritmo completo di secrezione. [5]

In settimo luogo, i test ormonali presentano una variabilità molecolare. Alcuni metodi possono rilevare i metaboliti, le molecole associate al precursore o più forme simultaneamente, oltre al farmaco ormonale stesso. [14]

Inoltre, l'internalizzazione del recettore non deve necessariamente significare la fine immediata della segnalazione, poiché il trasporto del recettore e la trasmissione del segnale possono avvenire simultaneamente in determinate condizioni [12].

Nono, la desensibilizzazione dipende dal recettore specifico. I meccanismi identificati per un singolo recettore non devono essere automaticamente trasferiti a tutti i recettori degli ormoni peptidici. [15]

Infine, la classificazione chimica non conferma l’efficacia medica, i benefici o la utilità terapeutica. I dati relativi a un singolo ormone e a un singolo sistema sperimentale non devono essere generalizzati a altri peptidi non correlati, semplicemente perché anch’essi presentano una struttura aminoacidica.

Sintesi

Le ormoni peptidici sono molecole di segnalazione costituite da amminoacidi che consentono la comunicazione tra le cellule e le strutture tissutali in molteplici sistemi fisiologici.

La loro biologia è molto più complessa di una semplice affermazione secondo cui un peptide si lega al recettore.

Molti peptidi ormonali inizialmente si formano come macromolecole precursorie, poi attraversano una fase di trasformazione specifica per la particolare zona tissutale, vengono impacchettate in particelle secretorie e rilasciate in risposta a segnali fisiologici regolati. Le ricerche sul processo di trasformazione del proglucagon e dell’eccessitossia delle particelle insuliniche mostrano come i meccanismi di trasformazione dei precursori e della secrezione influenzino il modo in cui l’ormone raggiunge l’ambiente extracellulare e quando viene rilasciato. [7] [8] [9]

Dopo la liberazione, gli ormoni peptidici iniziano solitamente la segnalazione attraverso i recettori presenti sulla superficie delle cellule, ma questi recettori appartengono a diverse classi molecolari.

Alcuni ormoni utilizzano i GPCR e i ricevitori secondari, come l'acclama o i recettori legati al calcio.

L'insulina utilizza la tirosina chinasi recettoriale.

ANP agisce attraverso un recettore legato alla produzione di cGMP.

Questi esempi dimostrano che non esiste un percorso intracellulare universale comune a tutti gli ormoni peptidici. [3] [6] [11]

La risposta cellulare può anche svilupparsi su diverse scale temporali.

La segnalazione può modificare rapidamente i geni esistenti, influenzare la secrezione o il trasporto, e quindi portare a cambiamenti nella trascrizione genica. I modelli temporali, come la secrezione pulsata degli ormoni, possono da soli trasmettere informazioni biologicamente importanti. [5] [11]

La segnalazione ormonale è anche attivamente limitata.

La degradazione del ormone, l’eliminazione da parte delle cellule, il distacco dei segnali intracellulari, la migrazione dei recettori, la desensibilizzazione e la retroazione negativa contribuiscono tutti insieme a controllare la forza e la durata della risposta. [4] [12] [14] [15]

La regola più importante può quindi essere riassunta come segue:

Le azioni del peptide ormone biologico non possono essere prevedute esclusivamente in base al fatto che sia un peptide. La sua funzione deriva da tutto il sistema di segnalazione: dalla forma molecolare che si forma, come viene trasformata e rilasciata, dal recettore che la riconosce, dal modo in cui la cellula bersaglio interpreta il segnale recettivo, dalla variazione dell’esposizione nel tempo e dal modo in cui il sistema limita e infine conclude la risposta.

Disclaimer

Il presente articolo ha esclusivamente carattere educativo e scientifico informativo. Esplica la biologia degli ormoni peptidici, il trattamento dei precursori, la secrezione, la segnalazione recettoriale, i meccanismi di feedback, la degradazione e esempi tratti da studi pubblicati. Non costituisce una consulenza medica, indicazioni diagnostiche, raccomandazioni relative al trattamento, informazioni sulla dosaggio, istruzioni per l’uso o raccomandazioni sull’uso degli ormoni peptidici o delle sostanze correlate. I risultati dei test biochimici, cellulari, degli studi sugli animali e dei test condotti su soggetti umani devono essere interpretati nel contesto del progetto, delle condizioni, della popolazione studiata e delle limitazioni dei singoli studi.

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