Peptidhormoner: receptorer, signalering og biologiske funktioner

Peptidhormoner er kemiske budbringere opbygget af aminosyrekæder. Specialiserede celler producerer dem, ofte ved at bearbejde større prækursormolekyler, frigiver dem som svar på specifikke fysiologiske signaler og bruger dem derefter til at koordinere aktiviteten af andre celler og væv.

Deres handling skyldes dog ikke selve det faktum, at de er peptider. Det biologiske svar afhænger først og fremmest af, om den pågældende celle har den rette receptor og den intracellulære signaleringsmekanisme, der gør det muligt at fortolke det modtagne signal.

Insulin, glukagon, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), vasopressin, parathormon (PTH), gonadotropin-frigørende hormon (GnRH) og atriale natriuretiske peptid (ANP) tilhører denne brede gruppe. De deltager dog i meget forskellige fysiologiske systemer.

Betegnelsen „peptidhormon” beskriver derfor en kemisk kategori og en biologisk kommunikationsmåde og ikke en enkelt fælles virkning.

For eksempel omhandlede GLP-1-studier på mennesker kommunikation mellem mave-tarm-kanalen og insulinsekretionen, hvorimod studier af vasopressin-reagerende vandkanaler koncentrerede sig om nyrernes regulering af vandbalance. Dette er separate fysiologiske systemer, der benytter andre receptorer, måvæv og responsmekanismer. [1] [2]

Virkningen af et peptidhormon kan lettest forstås ved at følge hele processen fra begyndelsen til slutningen:

syntese af prækursor → molekylær bearbejdning → lagring → frigivelse → receptorgenkendelse → intracellulær signalering → cellulært respons → tilbagekobling og signalafslutning.

Hvert af disse stadier kan påvirke det endelige biologiske svar.

Denne tilgang gør det også muligt at undgå en vigtig misforståelse. Påvisning af et peptid, observation af dets binding til en receptor, måling af en sekundær messenger og påvisning af en fysiologisk respons i hele organismen er forskellige niveauer af evidens. En fuldstændig fortolkning kræver fastlæggelse af, hvilket af disse trin der faktisk er blevet undersøgt.

Hvad er peptidhormoner?

Aminosyrekæde, der overfører et biologisk signal

Hormoner af peptider består af aminosyrerester forbundet peptidbindinger.

Nogle er forholdsvis korte kæder, mens andre er betydeligt større molekyler og kan også betegnes som proteinhormoner.

Inden for hormonsystemets biologi overlapper disse kategorier delvist. Terminologien vedrørende peptidhormoner omfatter signalmolekyler opbygget af aminosyrer og kræver ikke eksistensen af én universel kædelængdegrænse, der adskiller alle peptider fra alle proteiner.

Ordet „hormon” beskriver først og fremmest molekylets signalrolle og ikke udelukkende dets kemiske struktur.

I det klassiske endokrine system frigiver en celle eller væv et hormon til blodbane, så det kan påvirke målceller i andre dele af kroppen.

Biologisk kommunikation er dog ikke begrænset udelukkende til denne mekanisme. Beslægtede molekyler kan også deltage i lokal kommunikation mellem tilstødende celler og i andre former for cellulær signalering.

Selve den kemiske struktur er derfor ikke tilstrækkelig til at betragte et givet peptid som et hormon.

Mange peptider er blandt andet:

• intermediære metabolitter;
• fragmenter af større proteiner;
• strukturelle komponenter;
• intracellulære regulerende molekyler;
• proteinnedrydagelsesprodukter;
• molekyler, der udfører andre funktioner, som ikke er relateret til hormonsystemet.

For at bekræfte en hormonel rolle har forskere typisk brug for beviser, der forbinder det givne molekyle med dets produktion, regulerede frigivelse, målceller og fysiologiske virkning.

Tidlige studier af GLP-1 på mennesker illustrerer denne tilgang godt.

Forskere har påvist GLP-1-relateret materiale i tarmen og observeret en stigning i dets koncentration i blodet efter oral indgivelse af glukose eller efter et måltid. I et lille infusionsforsøg påvirkede en bestemt form for GLP-1 insulin- og glukosesvaret. [1]

Samlet set understøttede disse observationer konceptet om denne molekyles fysiologiske signalrolle.

Denne undersøgelse bør dog ikke betragtes som bevis, der bekræfter enhver mekanisme, klinisk anvendelse eller efterfølgende påstand om GLP-1's biologi.

Målceller bestemmes af deres evne til at reagere

Et hormon kan flyde forbi mange celler uden at udløse den samme respons i dem alle.

For at en celle kan reagere, skal den som regel have den rette receptor samt intracellulære molekylære mekanismer, der gør det muligt at bearbejde det signal, der opstår efter dens aktivering.

Receptorer genkender specifikke molekylære kendetegn.

Genkendelsen kan blandt andet afhænge af:

• aminosyresekvens;
• rumlig struktur;
• lastplacering;
• kemiske modifikationer;
• receptorkonformationen;
• tilgængeligheden af passende bindingsoverflader.

At en given molekyle er et peptid, betyder derfor ikke, at den kan aktivere receptoren for et andet peptidhormon.

Antallet af receptorer betyder også noget.

En celle med et stort antal funktionelle receptorer kan reagere anderledes end en celle, der har færre. Svaret kan også påvirkes af receptorernes placering, deres modifikationer, proteiner, der interagerer med dem, samt tidligere stimulering.

Selv to væv med den samme receptor kan reagere forskelligt, fordi de adskiller sig i det intracellulære signaleringsmaskineri.

Aktivering af receptoren kan blandt andet påvirke:

• enzymaktivitet;
• iontransport;
• membrankanaler;
• flytning af bobler;
• sekretion;
• stofskifte;
• proteinfosforylering;
• gentranskription;
• en kombination af flere af disse processer.

Receptorbinding er således begyndelsen på forklaringen af virkningsmekanismen og ikke det fuldstændige svar på spørgsmålet om den biologiske effekt.

Peptidhormoner spiller en rolle i mange forskellige systemer

Disse eksempler illustrerer forskellige fysiologiske funktioner og ikke de fælles fordele, der følger af tilhørsforholdet til en peptidgruppe.

Undersøgelser af insulinreceptorkinasens aktivitet, GLP-1-fysiologi, aquaporin-2 i urinen, calcium-PTH-responsen, GnRH-impulsrytmen og ANP-receptorer analyserer forskellige elementer i separate hormonelle systemer. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Af denne grund bør resultater vedrørende ét peptidhormon ikke automatisk overføres til et andet, blot fordi begge molekyler tilhører den samme brede kemiske kategori.

Hvordan dannes og udskilles peptidhormoner?

Mange hormoner starter som større forstadier

Mange peptidhormoner syntetiseres i første omgang som større molekyler, der kaldes præprohormoner.

Præfikset „pre-” henviser normalt til et signalseptid, som hjælper med at lede det nybryggede molekyle ind i den cellulære sekretionsvej.

Efter fjernelsen af denne sekvens omtales den resterende precursor normalt som et prohormon.

Yderligere forarbejdning kan føre til dannelsen af et modent hormon og i visse tilfælde af flere biologisk vigtige produkter.

I den klassiske, regulerede sekretionsvej ledes den dannede forløber til det endoplasmatiske retikulum, passerer derefter gennem Golgi-apparatet og ledes videre til de relevante sekretionskompartimenter.

Afhængigt af molekylet kan de efterfølgende faser omfatte:

• foldning;
• dannelse af disulfidbindinger;
• enzymatisk spaltning;
• kædeendefmodifikationer;
• andre kemiske modifikationer;
• sortering;
• sortering til sekretoriske granula.

Disse processer forløber ikke på nøjagtig samme måde for alle peptidhormoner.

Én prækursor kan indeholde flere potentielle peptidprodukter, og forskellige celletyper kan bearbejde den samme prækursor på forskellig vis.

Den aminosyresekvens, der kodes af genet, behøver altså ikke nødvendigvis at svare direkte til ét modent hormon, der findes i blodbanen.

Forarbejdning af prekursoren påvirker, hvilket hormon der dannes

Proglukagon er et særligt godt eksempel, da bugspytkirtlen og tarmvævet kan danne forskellige molekylære produkter ud fra den samme forløber.

I undersøgelsen af humane væv blev der anvendt immunokemiske og kromatografiske metoder til at identificere forskellige mønstre af glukagonrelaterede molekyler i bugspytkirtlen og tyndtarmen. [7]

I senere celleforsøg blev involveringen af PC2- og PC3-bearbejdende enzymer analyseret, idet PC3 også ofte betegnes som PC1/3.

Resultaterne viste, at det enzymatiske miljø havde stor indflydelse på, om bearbejdningen lignede det mønster, der er karakteristisk for bugspytkirtlen eller tarmen. Undersøgelsen afslørede også begrænsninger i at genskabe alle spaltningstrin ved hjælp af et isoleret enzymsystem. [8]

Den generelle regel er vigtig:

Prækursorsekvensen bestemmer de mulige produkter, mens de bearbejdningsmekanismer, der er til stede i den pågældende celle, er med til at bestemme, hvilke molekylære former der rent faktisk dannes.

Dette har også betydning for laboratoriemålinger.

En test, der genkender flere former relateret til én præcursor, kan give andre resultater end en metode, der er designet specifikt til at detektere ét enkelt modent hormon.

Den angivne koncentrácia skal derfor fortolkes sammen med oplysninger om, hvilke molekylære former der helt præcist detekteres af den anvendte analytiske metode.

Sekretoriske vesikler muliggør kontrolleret frigivelse

Mange endokrine celler opbevarer bearbejdede peptidhormoner i sekretoriske granula.

Efter forekomsten af en passende stimulus fører regulerede cellulære mekanismer til fusion af granula med cellemembranen.

Deres indhold frigives derefter uden for cellen ved exocytose.

Lagring muliggør en hurtig øget frigivelse uden nødvendigheden af at starte syntesen af hvert frigivet molekyle helt forfra præcis i det øjeblik, en stimulus opstår.

Det betyder dog ikke, at alle kornstørrelser er lige let tilgængelige til øjeblikkelig frigivelse.

Celler kan indeholde funktionelt forskellige puljer af granulat, og langvarig sekretion kræver yderligere produktion, bearbejdning og genopfyldning af lagrene.

Frigivelsen af hormon er således en aktivt kontrolleret cellevæske, og ikke en passiv lækage af hele celleindholdet.

Undersøgelser af menneskelige Langerhansøer og betaceller viste, at en reduktion af mængden af det exocytotiske protein Munc18c nedsatte insulinsekretionen og ændrede frigivelsen heraf fra forskellige granulapuler. [9]

Disse resultater understøtter direkte rollen af specialiserede membranfusionsmekanismer.

De udgør dog ikke en fuldstændig forklaring på alle molekylære processer, der regulerer insulinsekretionen.

Forskellige hormonsystemer reagerer på forskellige stimuli

De enkelte endokrine celler reagerer på forskellige fysiologiske signaler.

De kan omfatte:

• næringsstofkoncentrationer;
• elektrisk aktivitet;
• neurotransmitters;
• indre hormoner;
• ioner til stede uden for cellen;
• osmotiske forhold;
• mekaniske ændringer;
• kombinationer af forskellige regulatoriske incitamenter.

Intracellulært calcium deltager ofte i fusionen af sekretoriske vesikler, men de processer, der fører til dannelsen af calciumsignalet, varierer mellem celletyper.

I bugspytkirtlens betaceller er glukosestofskiftet for eksempel tæt forbundet med elektrisk aktivitet, calciumindlux og frigivelse af insulinholdige granula.

Hypothalamiske neuroendocrine celler fungerer til gengæld i komplekse netværk af nerve-, hormon- og fysiologiske signaler.

Det ville derfor ikke være korrekt at fremstille én enkelt detaljeret sekretionsvej som en universalmekanisme for alle peptidhormoner.

Fra et eksperimentelt synspunkt er det også vigtigt at skelne mellem hormonets syntese og dets sekretion.

Undersøgelse af neuroner hos rotter, der producerer corticotropin-frigørende hormon, viste, at genaktivering og sekretionsrelaterede respons havde forskellige reaktionstærskler under vedvarende stress. [10]

Øget frigivelse af hormonet behøver derfor ikke at betyde, at transkriptionen af genet, der koder for dets præcursor, ændrer sig i samme omfang og på nøjagtig samme tidspunkt.

Tid og udskillelsesrytme kan overbringe information

Hormoneksponering beskrives ikke udelukkende af dens gennemsnitlige koncentration.

Tidsmønsteret kan omfatte:

• separate impulser;
• ændringer i impulsfrekvensen;
• impulsamplitudevekslinger;
• vedvarende forhøjelse af koncentrationen;
• døgnrytme;
• svar relateret til måltider, søvn, stress eller andre fysiologiske hændelser.

Forskellige tidsmønstre kan føre til forskellige cellulære svar.

Eksperimenter udført på hanrotter med GnRH-mangel viste, at forskellige GnRH-pulsfrekvenser resulterede i forskellige transskriptionsmønstre for gonadotropinsubenheder. Svaret omfattede både direkte GnRH-signalisering og ændringer i lokale hypofyse-regulering메kanismer. [5]

Disse undersøgelser hjælper med at forklare, hvorfor timing og rytme af et hormonsignal kan bære biologisk information.

Man bør dog ikke overføre resultaterne af sådanne dyreforsøg til doseringsskemaer for mennesker.

Koncentrationen af hormonet målt i blodet er derfor kun et øjebliksbillede af et dynamisk foranderligt system på et bestemt tidspunkt.

Fortolkningen kan afhænge af:

• prøvetagningstidspunktet;
• pulserende sekretionsmønster;
• målte molekylformular;
• nylige fysiologiske hændelser;
• eliminationshastigheder;
• det anvendte tests særpræg.

Receptorer og cellulær signalering

Hvad sker der, når et peptidhormon når frem til sin målcelle?

De fleste peptidhormoner starter deres virkning ved at binde sig til receptorer på celleoverfladen eller som er direkte forbundet hermed.

Hormonets binding til en receptor ændrer dens aktivitet eller konformation, hvilket gør det muligt at overføre information til cellens indre.

Signalet kryber således membranen via et receptorsystem.

Et peptidhormon behøver normalt ikke selv at trænge igennem den lipid-cellemembran og frit komme ind i cytoplasmą for at starte signaltransduktionen.

Dette gør det muligt at forstå, hvordan et relativt vandopløseligt ekstracellulært molekyle kan påvirke processer, der foregår inde i cellen.

Det videre forløb afhænger af receptortypen.

Peptidhormonreceptorer tilhører flere mekanistisk forskellige klasser.

Nogle transmitterer signalet via:

• heterotrimere G-proteiner;
• receptorrelaterede enzymer;
• egen kinaseaktivitet;
• guanylylcyklaseaktiviteter;
• andre signalproteiner.

Generelt skema:

hormon → receptor → intracellulært signal → cellulært respons

Det er meget nyttigt.

Der findes imidlertid ikke én enkelt fælles intracellulær signalvej, der er karakteristisk for alle peptidhormoner.

G-proteinkoblede receptorer og sekundære budbringere

Mange peptidhormoner transmitterer signaler ved hjælp af G-proteinkoblede receptorer, det vil sige GPCR'er.

Det er membrangenererede proteiner, der kommunikerer med intracellulære G-proteiner, som kan påvirke enzymer, ionkanaler og sekundære budbringersystemer.

En af de vigtige sekundære sendere er cyklisk AMP (cAMP).

I en typisk cAMP-signalvej påvirker aktiveringen af receptoren adenylatscyklase, som er det enzym, der er ansvarligt for produktionen af cAMP.

Ændringer i cAMP-koncentrationen kan derefter påvirke aktiviteten af efterfølgende signalproteiner.

Interne GPCR-receptorer kan anvende forskellige mekanismer.

Vigtigt er det, at ikke enhver GPCR-receptor øger koncentrationen af cAMP.

Nogle kombinationer af receptorer og G-proteiner kan mindske dens produktion, mens andre primært regulerer veje forbundet med calcium eller andre intracellulære processer.

Udsagnet om, at et hormon „benytter en sekundær messenger”, beskriver derfor en generel signaleringsstrategi og ikke en enkelt universal molekylær mekanisme.

I en tidlig undersøgelse af en rotte-ø-cellelinje fandt man, at den bearbejdede form af GLP-1 øgede cAMP, niveauet af insulinrelateret mRNA samt frigivelsen af insulin. [11]

Dette eksperiment forbinder et extracellulært peptidsignal med biokemiske ændringer og genekspression inde i cellen.

Konklusionerne forbliver dog gældende for den anvendte model og de eksperimentelle betingelser.

Calciumsignalering og signalforstærkning

En anden almindelig GPCR-signalvej involverer phospholipase C.

Dens aktivering kan føre til dannelse af intracellulære budbringere, såsom inositoltrisphosphat (IP3) og diacylglycerol (DAG).

IP3 kan fremme frigivelsen af calcium fra intracellulære lagre, mens DAG kan deltage i aktiveringen af proteinkinase C.

Disse processer hjælper med at omdanne receptoraktivering til en ændring i celleaktivitet.

Dette er dog ikke en signalvej, der benyttes af enhver peptidhormonreceptor.

Signalkaskader kan også forstærke signalet.

Én aktiveret receptor kan interagere med mange molekyler længere nede i signalvejen, og ét aktiveret enzym kan producere mange sekundære budbringermolekyler.

Dette gør det muligt at forklare, hvorfor et relativt svagt ekstracellulært signal nogle gange kan udløse et betydeligt cellulært respons.

Signalforstærkningen er dog ikke ubegrænset.

Dets styrke og varighed påvirkes blandt andet af:

• antallet af receptorer;
• tilgængeligheden af enzymer;
• tilgængeligheden af substrater;
• mekanismer for feedback;
• fosfatase;
• nedbrydning af sekundære signaltransmitters;
• desensibilisering af receptorerne;
• funktionelle muligheder for målcelle.

Den sekundære afsender er derfor et mellemled i forløbet, og ikke det endelige fysiske resultat.

Dens type, koncentration, placering og varighed samt cellens evne til at omsætte dette signal til en specifik respons er af betydning.

Insulinreceptoren virker anderledes

Insulinreceptoret er et receptorisk tyrosinkinas.

Dens oprindelige signaleringsmekanisme adskiller sig således i grundlæggende træk fra den klassiske GPCR-mekanisme.

Bindingsprocessen med insulin fører til aktivering af den intracellulære kinasepart af receptoren.

Den aktiverede receptor fosforylerer bestemte steder på proteiner og aktiverer yderligere signalnetværk.

Biokemiske undersøgelser, der anvendte renset insulinreceptorer, forbundt autofosforylering af tyrosin med en stigning i kinazaktivitet. [3]

Disse eksperimenter gjorde det muligt at bestemme vigtige egenskaber ved receptoren.

Den rensede receptor repræsenterer dog ikke alle processerne, der finder sted i hele musklerne, leveren, fedtvævet eller andre væv, der reagerer på insulin.

Det vigtigste budskab er enkelt:

Peptidhormoner kan aktivere forskellige receptorklasser.

Insulin er et vigtigt eksempel på, hvorfor signalering af peptidhormoner ikke bør opsummeres ved at sige:

„En hormonpeptid binder sig til GPCR’erne og øger cAMP-niveauet.”.

Denne mekanisme gælder for nogle systemer, men ikke for hele gruppen.

Receptorerne for natriuretiske peptider kan producere cGMP

ANP er et eksempel på en anden receptormekanisme.

Dens A-cyklasereceptor er forbundet med dannelsen af cyklisk GMP (cGMP).

cGMP og cAMP er cykliske nukleotider, men de er ikke den samme molekyle og dannes ved deltagelse af andre enzymatiske systemer.

Mutationsforsøg med receptorer for natriuretiske peptider viste, at et regulatorisk område, der minder om en kinase, spillede en vigtig rolle i at styre receptormuligheden. Ændringer i dette område kunne føre til tab af den korrekte regulering eller aktivitet, der forekommer uden typisk hormonel stimulering. [6]

I dette tilfælde er den nøjagtige terminologi vigtig.

Tilstedeværelsen af et domæne, der ligner en kinase, betyder ikke, at receptoren virker ved hjælp af det samme kinasemekanisme som insulinreceptoren.

Det er nødvendigt at tage højde for receptorens struktur, dens katalytiske aktivitet og typen af det biokemiske produkt, der måles.

Bindning på overfladen betyder ikke, at receptoren altid forbliver der.

Aktiverede receptorer kan undergå endocytose, hvilket betyder, at de bevæger sig fra cellemembranen ind i de indre zoner, der er omgivet af cellemembranen.

Denne proces adskiller sig fra den frie passage af peptidhormonet gennem lipidmembranen ind i cytoplasmen.

I modificerede humane celler af nyre-opfodring studerede forskerne bevægelsen af ANP-receptorer ind i intracellulære områder samtidig med at cGMP-produktionen blev opretholdt. [12]

Disse observationer viser, at receptortransport og signalering kan foregå samtidigt.

De beviser dog ikke, at hver receptor signalerer på samme måde efter internalisering, eller at hele det målte cGMP dannes i et bestemt område af cellen.

At hormonerne peptider normalt starter signaleringen via overflade-receptorer er således en nyttig generalisering.

At konkludere, at peptidhormoner og deres receptorer aldrig kan findes i intracellulære zoner, ville imidlertid være alt for kategorisk.

Cellulære svar kan være hurtige, forsinkede eller omfatte begge faser.

Receptormedieret signalering kan ændre aktiviteten af proteiner, der allerede findes i cellen.

Sådanne mekanismer kan føre til forholdsvis hurtige svar.

Signaleruter kan også påvirke transkription og proteinsyntese, hvilket fører til effekter, der udvikler sig over længere tid.

Begge mekanismer kan forekomme samtidigt.

Det samme signaleringssystem kan medføre hurtige biokemiske ændringer og senere transkriptionsændringer.

I GLP-1-studiet blev både ændringer i signalering og ekspression af insulingenet målt i cellerne, hvilket viser, hvorfor signalering, der starter på celleoverfladen, ikke bør betragtes som ude af stand til at påvirke processerne i kernen. [11]

Stigningen i koncentrationen af det sekundære signal repræsenterer dog kun et niveau af beviser.

Påvisning af fuldstændig fysiologisk effekt kræver, afhængigt af undersøgelsespørgsmålet, en kombination af flere niveauer:

receptoraktivering → intracellulær signalering → celleadfærd → vævssvar → fysiologi for hele organismen.

Peptidhormoner og steroidhormoner

Andre kemiske grundstoffer

Peptidhormoner består af aminosyrekedler.

Steroidhormoner dannes af kolesterol og har et karakteristisk system af steroidringe.

Kemiske forskelle påvirker måden hvorpå begge grupper af hormoner syntetiseres, lagres, transporteres, identificeres og overføres.

Peptidhormoner fungerer normalt godt i vandmiljøer, men de passerer generelt ikke gennem det hydrofobe indre af cellemembranen ved simpel diffusion.

Steroidhormoner er mere kompatible med lipidmiljøet og kan nå ind i celleoverflade-receptorerne.

Mange steroidhormoner cirkulerer delvist i forbindelse med transportproteiner.

Transportfunktionerne hos peptidhormoner varierer mellem de enkelte molekyler.

Dette er generelle fysiologiske mønstre, og ikke absolutte regler for hver enkelt repræsentant af begge kategorier.

Molekylære modifikationer, bindende proteiner, en receptortype samt vævsspecifikke kontekster kan ændre detaljerne.

Den klassiske sammenligning af receptorer

Den klassiske sammenligning er nyttig i studiet af hormonal biologi.

Det er dog ikke tilladt at fremstille begge kategorier som fuldstændig separate signaler.

I en publikation, der beskæftiger sig med peptidhæmning og steroidhæmning, beskrives der beviser for en hurtig virkning af steroider, som ikke kræver ny proteinsyntese. [13]

Kilden er en gennemgang baseret på blandt andet videnskabelige diskussioner, og ikke på et enkelt eksperiment, der bekræfter en universel mekanisme for alle steroidhormoner.

Hvorfor er påstanden „peptider virker hurtigt, og steroider langsomt” for enkel?

Nogle svar på peptidhormoner opstår hurtigt, fordi signalveje ændrer de proteiner, der allerede findes i cellen.

Peptidsignaler kan imidlertid også påvirke transkriptionen og syntesen af nye proteiner, hvilket får udviklingsresponser til at gå langsommere.

På den anden side er steroidhormoner ikke begrænset til langsomme transkriptionsafhængige virkninger.

Videre anvendelige videnskabelige spørgsmål lyder:

• Hvilken hormon undersøges?
• Hvilken receptor aktiveres?
• Hvilken intracellulær proces aktiveres derefter?
• Hvilken biologisk effekt bliver målt?
• Hvor lang tid efter stimuleringen blev der taget målinger?

At sammenligne den tidligere respons fra den sekundære signalmodulator med den senere transkriptive respons uden at specificere den målte effekt kan føre til en forvirrende opdeling af hormonerne i „hurtige” og „frie”. [11] [13]

Begge klasses hormoner kan regulere hinanden

Peptid- og steroidhormoner deler ofte de samme endokrine netværk.

Et godt eksempel er otte måder at håndtere stress på.

Peptidsignaler fra hypofysen og hypofysarmen deltar i reguleringen af steroidproduktionen fra nyrerne, mens glukokortikosteroider deltar i en feedbackmekanisme, der påvirker de tidligere elementer i dette system.

En feedbackcyklus bør dog ikke opfattes som en umiddelbar „på”-knap.

En undersøgelse af CRH-neuroner hos rotter viste, at udskillelsen, genaktivering og glykokortikosteroidafhængig feedback afhang af stimuliets type og tidspunktet for målingen.[10]

Dette understøtter en mere detaljeret model for hormonregulering, hvor de enkelte elementer i systemet kan reagere over forskellige tidsmæssige skaler.

Feedback og signalets afslutning

Den negative feedback hjælper med at stabilisere fysiologiske parametre.

En negativ feedbackcyklus opstår, når konsekvenserne af den fysiologiske respons reducerer det stimulus, der fører til yderligere signalering.

En regulerbar parameter kan blandt andet omfatte:

• tilgængeligheden af næringsstoffer;
• ionkoncentrationen;
• vandøkonomi;
• blodmængde;
• aktivitet i det endokrine system;
• en anden fysiologisk parameter.

Et godt eksempel er calcium-PTH-systemet.

Et lavere niveau af uorganisk calcium normalt fremmer udskillelsen af PTH, mens en stigning i dette niveau kan hæmme denne udskillelse.

I et studie med deltagelse af raske unge mænd blev der observeret en reduktion i PTH-koncentrationen i blodet efter indgift af et kalciumstimulerende middel. [4]

Dette viser den fysiologiske afhængighed, der forekommer under de betingelser, der gælder for denne undersøgelse.

Det udgør dog ikke grundlag for anbefalinger vedrørende kosttilskud og kan ikke forudsige enhver reaktion, der opstår ved sygdommen.

Feedback kan virke på mange niveauer, blandt andet ved at:

• hormonudskillelse;
• produktion af en forløber;
• gentranskription;
• receptorernes følsomhed;
• Næste trin i signaleringen;
• påvirkningerne mellem endokrine væv.

Det kan også virke med en vis forsinkelse.

Derfor bør kortvarig respons og langvarig tilpasning ikke automatisk betragtes som den samme proces.

Nedbrydningen af hormonerne begrænser eksponeringsperioden

Peptidhormoner kan nedbrydes af enzymer, hvilket ændrer deres molekylære struktur og biologiske aktivitet.

Afhængigt af den specifikke molekyle kan også optagelse gennem væv, nyrer, lever og andre eliminationsprocesser være involveret i dens fjernelse.

GLP-1-studier viste, at et skrumpet metabolit dannes i menneskelig plasma ved N-enden, og pegede på deltagelse af dipeptydyleptidase IV (DPP-IV) i denne reaktion. Forskere kunne også skelne det uforstyrrede peptid fra dets metabolitter i prøver indsamlet fra mennesker.[14]

Denne sondring er vigtig, fordi tabet af det uforstyrrede hormon og fremkomsten af de tilknyttede peptidhjørner ikke er det samme målestok.

På samme måde bør stabiliteten af et peptid, målt i et isoleret forsøg med plasma, ikke automatisk sammenlignes med dets fulde virkningsperiode i det levende organisme.

Den observerede tidsmæssige udvikling kan påvirkes af udskillelse, distribution, blodgennemstrømning, optagelse i væv, enzymatisk nedbrydning og eliminering.

Mobiltelefonen slukker også sin egen respons

Afslutningen af signalet afhænger ikke udelukkende af at fjerne hormonet fra blodet.

Cellerne har mange mekanismer til at reducere intracellulær signalering.

For eksempel:

• G-proteinerne kan vende tilbage til inaktive tilstande;
• cykliske nukleotider kan nedbrydes;
• Proteinphosphataser kan fjerne fosforgrupper;
• Calciumkoncentrationen og -fordelingen i cellerne kan vende tilbage til hvileværdierne;
• Signalkæmpe kan blive hæmmet;
• receptorerne kan blive desensibiliseret;
• Receptorerne kan flyttes til andre celleområder.

Disse mekanismer giver mange kontrolpunkter.

Hormonet kan fortsat være til stede, mens cellen bliver mindre følsom over for dets virkning.

På den anden side kan nogle intracellulære konsekvenser fortsætte i en vis periode efter at hormonniveauet er reduceret uden for cellen.

Måling af kun et enkelt element på strækningen gør det derfor ikke muligt at fastslå status for hele signaleringsnetværket.

Desensibilisering ændrer receptorens følsomhed

Desensibilisering betyder at reducere responsen fra nervesystemet under vedvarende eller gentagne stimuleringer.

Afhængigt af typen af receptoren kan mekanismerne omfatte:

• receptorforylering;
• defosforylering;
• ændring af forbindelsen til signaleringspartnerne;
• receptorinternalisering;
• ændring i antallet af receptorer;
• ændringer i proteiner, der deltager i de videre stadier af signalering.

I undersøgelsen af cyklase-receptor A for ANP blev en kompleks fosforylerings- og dephosphoryleringsproces beskrevet, der var forbundet med en reduktion i responsen.[15]

Resultaterne bekræftede ikke den simple model, hvor hver fosforylering aktiverer receptoren og hver fosforylering deaktiverer det.

Indusering af receptoren bør heller ikke automatisk sammenlignes med fuldstændig afslutning af signalet.

Konsekvenserne afhænger af receptorens type, dets målsted inden i cellen, mulighederne for genanvendelse, nedbrydningen og om signaleringen kan fortsætte fra intracellulære zoner.

Hvad viser målingen af hormonet, og hvad viser det ikke?

Den målte koncentration af hormonet kan være resultatet af flere processer, der finder sted samtidigt:

produktion + forarbejdning + udledning + distribution − nedbrydning − optagelse − eliminering.

Den analytiske metode kan også opdage:

• Uforstyrret hormon;
• prækursoriske molekyler;
• metabolitter;
• fragmenter dannet ved opløsning;
• flere relaterede molekylære former.

Hvilke former der vil blive opdaget, afhænger af testkonstruktionen.

I undersøgelsen af GLP-1-nedbrydning blev dette problem analyseret ved at kombinere en kromatografisk analyse med immunologiske test og strukturel identifikation af metabolitten. [14]

Denne sondring var vigtig, da resultatet, der repræsenterede den samlede immunreaktion, ikke behøvede at svare til målingen af kun den uforstyrrede, biologisk aktive peptid.

Hormonkoncentrationen, receptorbindingen, produktionen af sekundære signalmolekyler, genekspression og den fysiologiske funktion er således separate typer af målinger.

Kombinationen af disse niveauer giver mulighed for at skabe en langt stærkere mekanistisk forklaring end at behandle et enkelt resultat som en repræsentation af hele det hormonelle system.

Ofte stillede spørgsmål

1. Trænger peptidhormonerne ind i cellerne?

De fleste peptidhormoner indleder signalering ved at binde til receptorer, der findes på cellens overflade i stedet for frit at trænge gennem cellemembranen ind i cytoplasmen. Senere internalisering i forbindelse med receptoren kan dog føre til overførsel af hormon-receptor-komplekser eller relaterede receptor-systemer til intercellulære kapsler, der er beskyttet af cellemembranerne. I studier med ANP-receptor observeredes bevægelse af receptoren samtidig med opretholdelse af cGMP-produktion i en bestemt cellemodel. Dette betyder ikke, at hormonet frit trænger igennem cellemembranen, og det beviser ikke, at ethvert peptidhormon bruger den samme mekanisme. Det første påvisning på cellens overflade og den senere internalisering i forbindelse med receptoren er separate stadier i signaleringen. [12]

2. Er alle peptider hormoner?

Nej. En peptid defineres først og fremmest på grundlag af sin molekylære opbygning baseret på aminosyrer, mens et hormon defineres på grundlag af dets rolle i fysiologisk kommunikation. Bekræftelse af en hormonel funktion kræver data om produktion, reguleret frigivelse, reaktive væv, receptoraktivitet og biologisk respons. Tidlige undersøgelser af GLP-1 hos mennesker viser, hvordan forskellige typer af beviser kan sammen understøtte en hormonel rolle. Mange andre peptider er proteinstrukturer, metaboliske molekyler, strukturelle bestanddele eller har funktioner, der ikke er forbundet med det hormonelle system. Derfor er blot forekomsten af peptidsammenhænge ikke nok til at anse en molekyle som et hormon. [1]

3. Hvad sker der først, når peptidhormonet når frem til det målrettede celler?

Normalt virker hormonet først på det relevante receptor, der findes på cellens overflade eller er direkte forbundet med det. Bindningen ændrer receptorens aktivitet eller konformitet og aktiverer intracellulær signalering. Den videre udvikling afhænger af receptorklassen. For insulinreceptoren har undersøgelser knyttet dets aktivering til fosforylering af tyrosin og kinasaktivitet. Disse resultater vedrører et bestemt receptor-system og ikke alle peptidhormoner. Identifikation af det korrekte receptor er således et af de første skridt, der er nødvendige for at forstå cellens respons. [3]

4. Hvordan påvirker peptidhormoner målcellerne?

Peptidhormoner påvirker celler via signalveje, der aktiveres af receptorer. De kan ændre enzymaktivitet, transporthåndtering gennem membraner, ioneflow, sekretion, metabolisme, fosforylering af proteiner og genekspression. I en muslinje af pankreatiske celler påvirkede GLP-1 cAMP-niveauet, insulin-relateret mRNA og insulinfrigivelse. Denne undersøgelse viser flere niveauer af virkning af et enkelt peptidhormon på cellen, men det betyder ikke, at alle væv reagerer på samme måde. Det endelige resultat afhænger af det specifikke hormon, receptoren, intracellulære mekanismer, celletilstand og det eksperimentelle eller fysiologiske kontekst. [11]

5. Hvorfor reagerer nogle celler på hormonet, mens andre ikke gør det?

En celle skal normalt have den relevante funktionelle receptor og de signalmekanismer, der er nødvendige for at bearbejde det modtagne signal. Selve tilstedeværelsen af hormonet garanterer derfor ikke en respons. Beløbet af receptorer, deres struktur, lokalisering, bindende proteiner og tidligere stimulation af cellen er af betydning. Studier af mutationer i receptorer for natriuretiske peptider har vist, at ændringer i regulatorisk region kan forstyrre den normale hormonafhængige aktivering. Selvom det var eksperimentelle undersøgelser, viser de godt, hvorfor strukturen af receptoren og det cellulære kontekst er vigtige ud over tilstedeværelsen af hormonet.[6]

6. Hvad adskiller prehormonet fra prohormonet?

Preprohormon indeholder en signalsekvens, der normalt hjælper med at dirigere det nyligt syntetiserede molekyle til udskillelsesvejen. Fjernelsen af denne sekvens fører normalt til dannelsen af prohormon, som derefter kan undergå yderligere afskillelses- og modifikationsfaser, hvilket fører til dannelsen af et eller flere modne produkter. Undersøgelser af proglukagon viser, at de endelige produkter kan være stærkt afhængige af væv og de tilstedeværende processerende enzymer. Preprohormon, prohormon, intermediær form og moden hormon betegner således forskellige molekylære stadier, og ikke udskiftelige navne på den samme substans. [7] [8]

7. Kan én prækurser føre til dannelsen af forskellige hormoner?

Ja. Forskellige celler kan bearbejde den samme prekursorstof til forskellige produkter, fordi de har andre enzymatiske mekanismer. I studier med humant proglukagon blev der observeret forskellige produktmønstre i bugspytkirtlen og i tarmen, og senere forsøg har undersøgt deltagelsen af PC2 og PC3 i deres dannelse. Resultaterne betyder ikke, at den samme bearbejdning finder sted i alle arter, væv eller fysiologiske tilstande. De viser dog en generel regel: Både prekursorsekvensen og celleens enzymatiske miljø påvirker, hvilke modne peptidhormonprodukter der i sidste ende dannes. [7] [8]

8. Hvorfor er mange peptidhormoner lagret i zonerne?

Sekretoriske partikler sikrer en tilstrækkelig reserve af hormonet, som kan frigives efter at et passende fysiologisk signal er opstået. På denne måde kan udskillelsen øges hurtigt uden behovet for at syntetisere hver enkelt molekyle fra starten, præcis på det tidspunkt. Sekretoriske partikler er aktivt reguleret, og forskellige pulser kan have forskellige tilstande af frigivelsesevne. Forsøg med humane beta-celler viste, at Munc18c var involveret i frigivelsen af insulin fra forskellige pulser af sekretoriske partikler. Denne mekanisme forklarer ikke funktionen af alle endokrine celler, men viser, hvordan specialiseret eksocytotisk maskineri forbinder lagring med kontrolleret udskillelse. [9]

9. Anvender alle peptidhormoner cAMP?

Nej. cAMP er en vigtig sekundær signalmolekyle for nogle peptidhormonreceptorer, men hele gruppen bruger mange forskellige receptor-systemer. Insulin virker via den receptoriske tyrosinkinase, mens ANP aktiverer en receptor forbundet med produktion af cGMP. Andre peptidhormoner kan bruge forskellige GPCR-veje, herunder systemer, der påvirker intracellulært kalium. Undersøgelser af insulin- og ANP-receptorer viser, hvorfor signalering af peptidhormoner ikke kan knyttes til ét cAMP-signalvej. Derfor er det først nødvendigt at identificere det specifikke hormon og dets receptor, inden man kan beskrive mekanismen [3] [6].

10. Kan peptidhormoner ændre genekspressionen?

Ja. Et signal, der begynder på cellernes overflade, kan blive overført gennem flere intracellulære baner og påvirke transkriptionen i sidste ende. Ændringer i insulin-mRNA blev observeret i GLP-1-studier i dyrkede muscelceller, mens eksperimenter med GnRH-impulser hos mus viste ændringer i transkriptionen af gonadotropin-enheder. Disse resultater gælder bestemte modeller og betyder ikke, at enhver respons på peptidhormonet kræver ny genekspression. De tyder dog på, at signalering, der begynder ved membranen, kan påvirke både hurtige biokemiske processer og reguleringen af transkriptionen over længere tid. [5] [11]

11. Virker peptidhormoner altid hurtigere end steroidhormoner?

Nej. Svaretstid afhænger af modtageren, signalvejen, det undersøgte biologiske resultat og målemetoden. Peptidhormoner kan hurtigt ændre aktiviteten af eksisterende proteiner, men de kan også påvirke genekspression og forårsage senere reaktioner. Endokrinologisk litteratur beskriver hurtige virkninger af steroider, der ikke kræver ny proteinsyntese. Kilden til de steroider, der anvendes i dette studie, er en gennemgang og ikke et enkelt afgørende eksperiment. En mere pålidelig opdeling gælder for molekylær kemi og receptormekanismer end en simpel adskillelse i „hurtige peptider” og „frie steroider”. [11] [13]

12. Hvorfor har frekvensen af hormonelle impulser betydning?

Cellerne kan reagere anderledes på gentagne impulser, forskellige impulsfrekvenser og vedvarende eksponering, selv når det handler om den samme hormon. Hos rotter med mangel på GnRH påvirker ændringen i impulsfrekvensen transkriptionsmønstrene for gonadotropin-enheder i hypofysen samt lokale reguleringsreaktioner. Disse eksperimenter bekræfter betydningen af tidspunktet i denne biologiske model, men de definerer ikke det præcise doseringsskema for hormonet til mennesker. Hormoninformationen kan således ikke kun koderes af molekylets koncentration, men også af den tidsmæssige mønster, hvormed målcellerne udsættes for det. [5]

13. Hvad er en negativ feedback-mekanisme i reguleringen af peptidhormoner?

En negativ feedback-cyklus opstår, når konsekvenserne af en given signalvejrs handling reducerer det stimulus, der fører til yderligere udskillelse af hormonet eller aktiviteten af tidligere elementer i det hormonelle system. Et eksempel er calciumregulering: I en kontrolleret undersøgelse med deltagelse af raske mænd var stigningen i calciumtilgængelighed forbundet med en reduktion i PTH-koncentrationen. Denne eksperiment viser ikke, at enhver sygdomstilstand eller langvarig tilpasning, men det viser, hvordan en reguleret parameter kan give feedback til det endokrine system. En negativ feedback-cyklus kan omfatte udskillelse, genekspression, receptorfølsomhed, interaktion med andre hormoner og mange andre reguleringsniveauer. [4]

14. Hvordan slukkes peptidhormonets signal?

Flere mekanismer kan fungere samtidigt. Et hormon, der befinder sig uden for cellen, kan enzymatisk opløses, optages af væv eller fjernes fra blodet. Receptorerne kan blive mindre følsomme eller bevæge sig mellem forskellige celler, mens sekundære signalveje kan degraderes og fosforylering af proteiner kan blive reverseret. I GLP-1-studier er det identificeret en enzymatisk produceret metabolit, mens studier af ANP-receptoren har knyttet desensitisation til ændringer i fosforyleringen af receptoren. Ingen af disse mekanismer er universelle for alle hormoner. Det er derfor bedst at forstå slutningen af signalet som en koordineret kontrol fra både det intracellulære signal og de celler, der svarer til det. [14] [15]

15. Hvad betyder receptormodningen?

Desensitisation betyder, at receptoren begynder at generere en svagere respons under vedvarende eller gentagen stimulering. Afhængigt af receptoren kan dette skyldes ændringer i fosforyleringen, samarbejdet med signalproteiner, receptorens bevægelse, ændringer i dens antal eller tilpasning af andre elementer i signalvejen. I forsøg med ANP-receptoren er reduktionen i respons forbundet med en bestemt mønster af fosforyleringsændringer. Det betyder ikke, at ethvert receptor bliver desensitiseret på samme måde, eller at den reducerede respons er tegn på receptorens ødelæggelse. Desensitisation er en funktionel ændring, hvis mekanisme skal specificeres separat for hvert system. [15]

16. Betegner et højere niveau af hormonet altid en stærkere effekt?

Nej. Hormonkoncentrationen er kun én af de faktorer, der påvirker den biologiske respons. Antallet af receptorer, graden af receptormetabolisme, evnen til interaktion med det intracellulære signaleringssystem, feedback, tidligere eksponering, desensibilisering samt den aktuelle fysiologiske tilstand af målcellen spiller også en rolle. Forsøg vedrørende desensibilisering af ANP-receptoren viser, at følsomheden kan blive reduceret på trods af vedvarende eksponering for den aktiverende hormon. Sådanne eksperimentelle data gør det ikke muligt at forudsige den individuelle hormonrespons på grundlag af en enkelt koncentrationsmåling. Hormonkoncentration og den biologiske respons er forbundet med hinanden, men er ikke det samme parameter. [15]

17. Kan en hormonal test opdage inaktive eller ændrede fragmenter?

Ja, afhængigt af hvilken del af molekylet der identificeres af den anvendte metode. GLP-1-studier har vist, hvorfor adskillelsen af det uforstyrrede hormon fra metabolitterne, der er kortlagt ved N-enden, er vigtig ved fortolkningen af resultaterne fra immunologiske tests. En metode, der identificerer begge former, kan besvare et andet spørgsmål end en metode, der udelukkende er designet til at påvise det uforstyrrede peptid. Begrænsningen afhenter derfor af den specifikke analytiske metode. Før resultatet fortolkes som en aktiv hormonkoncentration, skal det fastslås, hvilke molekylformers virkning der faktisk er påvist. [14]

18. Er peptidhormoner og proteinhormoner helt forskellige kategorier?

Ikke nødvendigvis. Terminologien overlapper delvist, da begge grupper består af aminosyrekedler, og der findes ikke en almindeligt accepteret grænse for længden, der adskiller alle peptidhormoner fra alle proteinhormoner. Ordet „hormon” beskriver signalfunktionen, mens betegnelserne „peptid” og „protein” henviser til molekylærbygningsaspekter og størrelse. I praksis betegnes større hormoner med aminosyrebygning oftere som proteiner, mens kortere hormoner betegnes som peptider. Den nøjagtige betegnelse for kategorien er dog mindre informativ end identifikation af en specifik molekyle, dens modne struktur, receptoren og den eksperimentelt bekræftede funktion.

19. Kan det samme peptidhormon fungere anderledes i forskellige væv?

Ja. Hormonets virkning afhænger ikke kun af receptoren, men også af de molekylære mekanismer, der findes inden i målcellen. Forskellige væv kan have forskellige antal receptorer, signalproteiner, enzymer, transportere, transkriptionsfaktorer og regulerende proteiner. Som følge heraf behøver aktivering af den samme receptor ikke at føre til samme fysiologisk effekt i ethvert cellesmiljø. Derfor kan hormonsekretion bedst forstås som en interaktion mellem et bestemt ekstracellulært signal og en specifik celle, der er i stand til at reagere, og ikke som en fast konsekvens, der udelukkende er kodet i selve hormonet.

20. Er målingen af den sekundære signalgiver nok til at bekræfte den fysiologiske effekt?

Nej. Ændringen i koncentrationen af cAMP, cGMP, calcium, graden af fosforylering eller et andet intracellulært signal er bevis for, at et bestemt element i signalvejen har reageret, men bekræfter ikke automatisk det fulde effektniveau på niveauet i vævet eller hele organismen. I GLP-1-studiet blev ændringer i cAMP-koncentrationen forbundet med yderligere endepunkter, mens undersøgelser af insulin- og ANP-receptorer analyserede andre specifikke biokemiske stadier. [3] [6] [11] En stærk mekanistisk forklaring bør adskille receptoraktiveringen, intracellulær signalering, cellefunktion, vævssvaret og organismens fysiologi i stedet for at behandle en enkelt måling som bevis for alle disse niveauer.

Begrænsninger i fortolkningen af studier af peptidhormoner

Når man skifter fra grundlæggende hormonelle signaleringsmekanismer til mere omfattende biologiske konklusioner, er der nogle begrænsninger at huske på.

For det første udgør peptidhormonerne ikke en funktionelt sammenhængende gruppe. Insulin, GLP-1, vasopressin, PTH, GnRH og ANP hører til en bred kategori af aminosyrebaserede hormoner, men de virker via forskellige receptorer og deltar i forskellige fysiologiske systemer.[1][2][3][4][5][6]

For det andet er det ikke nødvendigt, at detektionen af en prækursor er ensbetydende med detektionen af et modent hormon. Metabolisme afhængigt af væv kan føre til dannelse af forskellige produkter af samme prækursor, hvilket er tilfældet ved studier af proglukagon [7] [8].

For det tredje er syntese og sekresion forskellige processer. En øget frigivelse af hormonet behøver ikke at betyde en identisk og samtidig øgning i transkriptionen af genet, der koderer for dets prekursor. [10]

Fjerde, binding til receptoren er ikke ensbetydende med fuld fysisk respons. Signaleringsprocessen omfatter flere molekylære niveauer, og forskellige celler kan omdanne aktiveringen af det samme receptor til forskellige responser.

Femte, undersøgelser på celler og rensede receptorer reproducerer ikke hele organismen. De kan give vigtige oplysninger om molekylære mekanismer, men konklusionerne bør være forbundet med det anvendte eksperimentelle system. [3] [6] [11] [12]

Seks sidst, tid er vigtigt. Pulsad og kontinuerlig eksponering for hormonet kan føre til forskellige svar, og en enkelt blodprøve kan ikke afspejle det fulde udskillelsesmønster. [5]

Siddende, adskiller hormonanalyser sig ved deres molekylære specifikkehed. Nogle metoder kan opdage metabolitter, stoffer forbundet med en forløber eller flere former samtidigt, ud over det uændrede hormon.[14]

Efter otte, betyder ikke receptorinternalisering altid en øjeblikkelig afslutning af signaleringen, da receptortransport og signaloverførsel under bestemte betingelser kan foregå samtidigt. [12]

Noget ni'ende er desensibilisering afhængig af den specifikke receptor. Mekanismer, der er identificeret for én receptor, bør ikke automatisk overføres til alle receptorer for peptidhormoner. [15]

Endelig bekræfter den kemiske klassifikation ikke nogen medicinsk virkning, fordele eller terapeutisk anvendelighed. Beviserne vedrørende et bestemt hormon og et eksperimentelt system bør ikke generaliseres til andre, ikke-relaterede peptider udelukkende på grund af, at de også har en aminosyrestruktur.

Sammenfatning

Peptidhormoner er signalmolekyler, der er sammensat af aminosyrer, og som muliggør kommunikation mellem celler og væv i mange fysiologiske systemer.

Deres biologi er langt mere kompleks end blot en simpel påstand om, at et peptid binder til en receptor.

Mange peptidhormoner opstår først som større prekursormolekyler, gennemgår derefter en specifik proces for hver enkelt vævstype, pakkes derefter i sekretionskapsler og frigives som reaktion på regulerede fysiologiske signaler. Forskning i proglukagon- og eksocyto-processen for insulinsekretoriske kapsler viser, hvordan processen med prekursorer og sekretion påvirker, hvilken type hormon der kommer ind i det ekstracellulære miljø og hvornår det frigives. [7] [8] [9]

Efter frigivelse begynder peptidhormonerne normalt at signalere via receptorer, der findes på overfladen af cellerne, men disse receptorer hører til flere forskellige molekylære klasser.

Nogle hormoner bruger GPCR'er og sekundære signalveje som cAMP eller calciumrelaterede signalveje.

Insulin bruger en receptor-tyrosinkinase.

ANP virker via en receptor, der er forbundet med produktionen af cGMP.

Disse eksempler viser, at der ikke findes en universel intracellulær rute, der er fælles for alle peptidhormoner. [3] [6] [11]

Cellulære svar kan også udvikle sig over forskellige tidsmæssige skalaer.

Signalisering kan hurtigt ændre eksisterende proteiner, påvirke udskillelse eller transport og derefter føre til ændringer i genkodningen. Tidsmønstre som f.eks. pulserende hormonudskillelse kan i sig selv overføre biologisk vigtige informationer. [5] [11]

Hormonelle signaler er også aktivt begrænset.

Nedbrydning af hormonet, eliminering via væv, reversering af intracellulære signaler, forskyde af receptorer, desensibilisering og negativ feedback alle bidrager til at kontrollere styrken og varigheden af responsen.[4][12][14][15]

Den vigtigste regel kan således opsummeres som følger:

Effekterne af det biologiske peptidhormon kan ikke kun forudsiges på grundlag af, at det er et peptid. Dens funktion skyldes hele signaleringssystemet: formen af den molekylære form, hvordan den dannes, bearbejdes og frigives, hvilken receptor den genkender, hvordan målcellen tolker signalet fra receptoren, hvordan eksponeringen ændrer sig over tid og hvordan systemet begrænser og til sidst afslutter svaret.

Ansvarsfraskrivelse

Artikelet har udelukkende en uddannelsesmæssig og videnskabelig-informativ karakter. Det forklarer biologi af peptidhormoner, forarbejdning af prekursorer, udskillelse, receptor-signalisering, mekanisme for feedback, nedbrydning samt eksempler fra offentliggjorte undersøgelser. Det er ikke en medicinsk rådgivning, diagnostisk vejledning, anbefalinger vedrørende behandling, information om dosering, instruktioner om indgivelse eller anbefalinger vedrørende anvendelse af peptidhormoner eller relaterede stoffer. Resultaterne af biokemiske undersøgelser, celleundersøgelser, undersøgelser på dyr og undersøgelser med deltagelse af mennesker skal fortolkes i forhold til projektet, betingelserne, den undersøgte population og begrænsningerne i de enkelte undersøgelser.

Referencer

1. Kreymann, B., Williams, G., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (1987). Glucagon-like peptide-1 7-36: En fysiologisk incretin hos mennesker. The Lancet, 2(8571), 1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
2. Elliot, S., Goldsmith, P., Knepper, M., Haughey, M., & Olson, B. (1996). Urinudskillelse af aquaporin-2 hos mennesker: Et potentielt markør for responsen i samlelederne på vasopressin. Journal of the American Society of Nephrology, 7(3), 403–409. https://doi.org/10.1681/ASN.V73403
3. Kwok, Y. C., Nemenoff, R. A., Powers, A. C., & Avruch, J. (1986). Kinetiske egenskaber ved insulinreceptor-tyrosinkinasen: Aktivering via en insulinstimuleret tyrosinkæmisk autophosphorylering inden for molekylet. Arkiv for biokemi og biophysics, 244(1), 102–113. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90098-6
4. Ortolani, S., Scotti, A., & Cherubini, R. (2003). Rapid suppression af knoglesorption og parathyroidhormonsekretion ved akut oral administration af calcium hos raske voksne mænd. Journal of Endocrinological Investigation, 26(4), 353–358. https://doi.org/10.1007/BF03345184
5. Burger, L. L., Dalkin, A. C., Aylor, K. W., Haisenleder, D. J., & Marshall, J. C. (2002). GnRH-pulsfrekvensmodulation af transkriptionen af gonadotropin-subenheder i normale gonadotroper – vurdering ved hjælp af primærtranskriptanalyse giver bevis for GnRH- og follistatinens roller. Endokrinologi, 143(9), 3243–3249. https://doi.org/10.1210/en.2002-220216
6. Koller, K. J., de Sauvage, F. J., Lowe, D. G., & Goeddel, D. V. (1992). Bevarelse af kinaselike reguleringsdomænet er afgørende for aktivering af natriuretiske peptidreceptor-guanylcyklaserne. Molekylær og cellebiologi, 12(6), 2581–2590. https://doi.org/10.1128/mcb.12.6.2581-2590.1992
7. Orskov, C., Holst, J. J., Poulsen, S. S., & Kirkegaard, P. (1987). Pankreatisk og intestinal behandling af proglucagon hos mennesker. Diabetologi, 30(11), 874–881. https://doi.org/10.1007/BF00274797
8. Rouillé, Y., Martin, S., & Steiner, D. F. (1995). Differential behandling af proglucagon ved hjælp af subtilisin-lignende prohormon-konverterase PC2 og PC3 for at generere enten glukagon eller glucagon-lignende peptider. Journal of Biological Chemistry, 270(44), 26488–26496. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26488
9. Zhu, D., Xie, L., Karimian, N., Liang, T., Kang, Y., Huang, Y. C., & Gaisano, H. Y. (2015). Munc18c medierer eksocytose af forankrede og nye insulingranuler, hvilket understøtter den bifasiske glukosestimulerede insulinsekretion i humane pankreatiske beta-celler. Molekylær metabolisme, 4(5), 418–426. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.02.004
10. Tanimura, S. M., Sanchez-Watts, G., & Watts, A. G. (1998). Peptidgenaktivering, sekresjon og steroid-feedback under stimulation af rotte-neuroendokrine korticotropin-frigivende hormonneuroner. Endokrinologi, 139(9), 3822–3829. https://doi.org/10.1210/endo.139.9.6191
11. Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L., & Habener, J. F. (1987). Glucagon-like peptide I stimulerer insulin-genekspression og øger niveauet af cyklisk AMP i en rotte-øjeepitelcellelinje. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
12. Mani, I., Garg, R., Tripathi, S., & Pandey, K. N. (2015). Subcellulær transport af guanylylcyklase-/natriuretisk peptidreceptor-A med samtidig produktion af intracellulært cGMP. Bioscience Reports, 35(5), Artikel e00260. https://doi.org/10.1042/BSR20150136
13. Watson, C. S. (1999). Signalerende temaer, der deles mellem peptid- og steroidhormoner ved plasmamembranen. Science’s STKE, 1999(12), PE1. https://doi.org/10.1126/stke.1999.12.pe1
14. Deacon, C. F., Johnsen, A. H., & Holst, J. J. (1995). Degradation af glucagon-like peptide-1 i menneskelig plasma in vitro resulterer i et N-terminalt afkortet peptid, der er en vigtig endogen metabolit in vivo. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(3), 952–957. https://doi.org/10.1210/jcem.80.3.7883856
15. Schröter, J., Zahedi, R. P., Hartmann, M., Gassner, B., Gazinski, A., Waschke, J., Sickmann, A., & Kuhn, M. (2010). Homolog desensibilisering af guanylylcyklase A, receptoren for atrial natriuretisk peptid, er forbundet med et komplekst fosforyleringsmønster. FEBS Journal, 277(11), 2440–2453. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07658.x