Hormonas peptídicas: recetores, sinalização e funções biológicas

As hormonas peptídicas são mediadores químicos constituídos por cadeias de aminoácidos. São produzidos por células especializadas, muitas vezes a partir da transformação de moléculas precursoras maiores, libertados em resposta a determinados sinais fisiológicos e, posteriormente, utilizados para coordenar a atividade de outras células e tecidos.

No entanto, a sua ação não decorre do simples facto de serem peptídeos. A resposta biológica depende, acima de tudo, do facto de a célula em questão possuir o recetor adequado e um mecanismo de sinalização intracelular que permita interpretar o sinal recebido.

Insulina, glucagon, peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), a vasopressina, a paratiróide (PTH), a hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) e o péptido natriurético atrial (ANP) pertencem a este vasto grupo. No entanto, participam em sistemas fisiológicos muito diferentes.

O termo „hormona peptídica” descreve, portanto, uma categoria química e um modo de comunicação biológica, e não um único efeito comum.

Por exemplo, os estudos sobre o GLP-1 em seres humanos incidiram na comunicação entre o trato digestivo e a secreção de insulina, enquanto os estudos sobre os canais de água que respondem à vasopressina se centraram na regulação do equilíbrio hídrico pelos rins. Trata-se de sistemas fisiológicos distintos que utilizam diferentes recetores, tecidos-alvo e mecanismos de resposta. [1] [2]

A forma mais fácil de compreender o funcionamento de uma hormona peptídica é acompanhar todo o processo do início ao fim:

síntese do precursor → transformação da molécula → armazenamento → libertação → reconhecimento pelo recetor → sinalização intracelular → resposta celular → retroalimentação e término do sinal.

Cada uma destas fases pode influenciar a resposta biológica final.

Esta abordagem permite também evitar um importante mal-entendido. A deteção de um péptido, a observação da sua ligação ao recetor, a medição do neurotransmissor secundário e a demonstração da resposta fisiológica de todo o organismo constituem níveis distintos de evidência. Uma interpretação completa requer determinar qual destas etapas foi efetivamente investigada.

O que são as hormonas peptídicas?

Cadeia de aminoácidos que transmite um sinal biológico

As hormonas peptídicas são constituídas por resíduos de aminoácidos ligados entre si ligações peptídicas.

Algumas são cadeias relativamente curtas, enquanto outras são moléculas significativamente maiores e podem também ser designadas por hormonas proteicas.

Na biologia do sistema endócrino, estas categorias sobrepõem-se parcialmente. A terminologia relativa às hormonas peptídicas abrange moléculas sinalizadoras constituídas por aminoácidos e não exige a existência de um limite universal de comprimento da cadeia que separe todos os péptidos de todas as proteínas.

A palavra „hormona” descreve, acima de tudo, a função de sinalização da molécula, e não apenas a sua estrutura química.

No sistema endócrino clássico, uma célula ou tecido liberta uma hormona para a circulação, permitindo que esta atue sobre as células que a reconhecem e que se encontram noutras partes do organismo.

No entanto, a comunicação biológica não se limita exclusivamente a este mecanismo. As moléculas envolvidas podem também participar na comunicação local entre células vizinhas e noutras formas de sinalização celular.

A estrutura química, por si só, não é, portanto, suficiente para considerar um determinado péptido como uma hormona.

Entre os muitos péptidos encontram-se, nomeadamente:

• metabolitos intermédios;
• fragmentos de proteínas maiores;
• componentes estruturais;
• moléculas reguladoras intracelulares;
• produtos da degradação das proteínas;
• moléculas que desempenham outras funções não relacionadas com o sistema endócrino.

Para confirmar o papel hormonal, os investigadores precisam normalmente de provas que relacionem uma determinada molécula com a sua produção, a sua libertação regulada, as células-alvo e a sua ação fisiológica.

Os primeiros estudos com GLP-1 em seres humanos ilustram bem essa abordagem.

Os investigadores detetaram substâncias associadas ao GLP-1 no intestino e observaram um aumento da sua concentração no sangue após a administração oral de glicose ou após uma refeição. Num pequeno experimento de infusão, uma determinada forma de GLP-1 influenciou a resposta à insulina e à glicose. [1]

No seu conjunto, estas observações vieram corroborar a ideia de que esta molécula desempenha um papel fisiológico como sinalizador.

Este estudo não deve, contudo, ser considerado como prova que confirme qualquer mecanismo, aplicação clínica ou afirmação posterior relativa à biologia do GLP-1.

As células-alvo são determinadas pela sua capacidade de resposta

A hormona pode passar por muitas células sem provocar a mesma resposta em cada uma delas.

Para que uma célula possa reagir, normalmente tem de possuir o recetor adequado e mecanismos moleculares intracelulares que permitam processar o sinal gerado após a sua ativação.

Os recetores reconhecem características específicas das moléculas.

O diagnóstico pode depender, entre outros fatores, de:

• sequência de aminoácidos;
• estrutura espacial;
• distribuição da carga;
• modificações químicas;
• conformação do recetor;
• disponibilidade de superfícies de ligação adequadas.

O simples facto de uma determinada molécula ser um péptido não significa, portanto, que possa ativar o recetor de outro hormônio peptídico.

O número de recetores também é importante.

Uma célula que possua um grande número de recetores funcionais pode reagir de forma diferente de uma célula que tenha menos recetores. A resposta pode também ser influenciada pela localização dos recetores, pelas suas modificações, pelas proteínas com que interagem e por estimulações anteriores.

Mesmo dois tecidos que possuam o mesmo recetor podem reagir de forma diferente, uma vez que diferem na sua maquinaria de sinalização intracelular.

A ativação do recetor pode influenciar, entre outros aspetos:

• atividade enzimática;
• transporte de iões;
• canais de membrana;
• deslocamento das bolhas;
• secreção;
• metabolismo;
• fosforilação de proteínas;
• transcrição dos genes;
• uma combinação de alguns desses processos.

A ligação ao recetor é, portanto, o ponto de partida para explicar o mecanismo de ação, e não uma resposta completa à questão do efeito biológico.

As hormonas peptídicas participam em diversos sistemas

Estes exemplos ilustram funções fisiológicas distintas, e não benefícios comuns decorrentes da pertença a um grupo de peptídeos.

Os estudos relativos à atividade da quinase do recetor da insulina, à fisiologia do GLP-1, à aquaporina-2 na urina, à resposta cálcio-PTH, ao ritmo dos impulsos de GnRH e aos recetores de ANP analisam vários elementos de sistemas hormonais distintos. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Por esse motivo, os resultados relativos a um hormônio peptídico não devem ser automaticamente extrapolados para outro apenas pelo facto de ambas as moléculas pertencerem à mesma categoria química geral.

Como é que os hormônios peptídicos são produzidos e libertados?

Muitas hormonas começam por ser moléculas precursoras de maior tamanho

Muitos hormônios peptídicos são inicialmente sintetizados como moléculas maiores, denominadas pré-prohormônios.

O prefixo „pré-” refere-se normalmente a uma sequência de sinalização que ajuda a direcionar a molécula em formação para a via secretora celular.

Após a remoção desta sequência, o precursor restante é normalmente designado por prohormona.

O processamento posterior pode conduzir à formação de uma hormona madura e, em alguns casos, de vários produtos biologicamente relevantes.

Na via secretora clássica regulada, o precursor formado é transportado para o retículo endoplasmático, passando depois pelo aparelho de Golgi e sendo encaminhado para os compartimentos secretores adequados.

Dependendo da molécula, as etapas seguintes podem incluir:

• prega;
• formação de pontes dissulfuretas;
• digestão enzimática;
• modificações nas extremidades da corrente;
• outras modificações químicas;
• ordenação;
• embalagem de acordo com a granulometria das secreções.

Estes processos não decorrem exatamente da mesma forma para todos os hormônios peptídicos.

Um precursor pode conter vários produtos peptídicos potenciais, e diferentes tipos de células podem processar o mesmo precursor de formas distintas.

A sequência de aminoácidos codificada pelo gene não tem, portanto, de corresponder diretamente a uma única hormona madura presente na circulação.

A transformação do precursor determina qual será a hormona resultante

O proglucagon é um exemplo particularmente bom, uma vez que o tecido do pâncreas e do intestino podem produzir diferentes produtos moleculares a partir do mesmo precursor.

No estudo de tecidos humanos, foram utilizadas métodos imunoquímicos e cromatográficos para identificar diferentes padrões de moléculas associadas ao glucagon no pâncreas e no intestino delgado. [7]

Em experiências celulares posteriores, foi analisado o papel das enzimas que processam a PC2 e a PC3, sendo que a PC3 também é frequentemente designada por PC1/3.

Os resultados revelaram que o ambiente enzimático influenciava fortemente o facto de o processo de digestão se assemelhar ao padrão característico do pâncreas ou do intestino. Os estudos revelaram também as limitações da reprodução de todas as etapas da digestão através de um sistema enzimático isolado. [8]

A regra geral é importante:

A sequência do precursor determina os produtos possíveis, enquanto os mecanismos de processamento presentes na célula em questão ajudam a determinar quais as formas moleculares que irão efetivamente formar-se.

Isto também é importante para as medições laboratoriais.

Um teste que deteta várias formas associadas a um único precursor pode apresentar resultados diferentes dos obtidos com um método concebido especificamente para detetar um único hormónio maduro.

A concentração indicada deve, portanto, ser interpretada em conjunto com a informação sobre quais as formas moleculares exatas que o método analítico utilizado deteta.

Os grânulos secretores permitem uma libertação controlada

Muitas células endócrinas armazenam hormonas peptídicas transformadas em grânulos secretores.

Após o aparecimento do estímulo adequado, os mecanismos celulares regulados levam à ligação dos grânulos à membrana celular.

O seu conteúdo é, em seguida, libertado para o exterior da célula através da exocitose.

A armazenagem permite aumentar rapidamente a secreção sem ser necessário iniciar a síntese de cada molécula libertada desde o início, precisamente no momento em que o estímulo surge.

No entanto, isso não significa que todas as partículas estejam igualmente disponíveis para libertação imediata.

As células podem conter conjuntos de granulometria funcionalmente diferentes, e a secreção prolongada requer produção, transformação e reposição de existências contínuas.

A libertação da hormona é, portanto, um processo celular ativamente controlado e não um escoamento passivo de todo o conteúdo da célula.

Estudos realizados em ilhotas pancreáticas humanas e células beta revelaram que a redução da quantidade da proteína exocítica Munc18c perturbava a secreção de insulina e alterava a sua libertação a partir de diferentes frações granulares. [9]

Estes resultados corroboram diretamente o papel dos mecanismos especializados de fusão de membranas.

No entanto, não constituem uma explicação completa de todos os processos moleculares que regulam a secreção de insulina.

Os diferentes sistemas hormonais reagem a diferentes estímulos

Cada uma das células endócrinas responde a diferentes sinais fisiológicos.

Podem incluir:

• concentrações de nutrientes;
• atividade elétrica;
• neurotransmissores;
• outros hormônios;
• iões presentes fora da célula;
• condições osmóticas;
• alterações mecânicas;
• combinações de diferentes estímulos regulatórios.

O cálcio intracelular participa frequentemente na fusão dos vesículos secretores, mas os processos que conduzem à formação do sinal de cálcio variam entre os diferentes tipos de células.

Nas células beta do pâncreas, o metabolismo da glicose está, por exemplo, intimamente ligado à atividade elétrica, ao influxo de cálcio e à libertação de grânulos que contêm insulina.

Por sua vez, as células neuroendócrinas do hipotálamo funcionam em redes complexas de sinais nervosos, hormonais e fisiológicos.

Não seria, portanto, correto apresentar uma única via de secreção específica como o mecanismo universal de todas as hormonas peptídicas.

Do ponto de vista experimental, é igualmente importante distinguir a síntese da hormona da sua secreção.

Um estudo sobre os neurónios de ratos produtores do hormónio libertador de corticotropina revelou que a ativação do gene e as respostas relacionadas com a secreção apresentavam limiares de reação diferentes durante um período de stress prolongado. [10]

O aumento da libertação da hormona não significa, portanto, necessariamente que a transcrição do gene que codifica o seu precursor se altere na mesma proporção e exatamente ao mesmo tempo.

O tempo e o ritmo da secreção podem transmitir informações

A exposição a uma hormona não é descrita apenas pela sua concentração média.

O modelo temporal pode incluir:

• impulsos separados;
• alterações na frequência dos impulsos;
• variações na amplitude dos impulsos;
• aumento persistente da concentração;
• ritmo circadiano;
• respostas relacionadas com as refeições, o sono, o stress ou outros fenómenos fisiológicos.

Diferentes padrões temporais podem conduzir a respostas celulares distintas.

Experiências realizadas em ratos machos com deficiência de GnRH demonstraram que diferentes frequências de impulsos de GnRH provocavam padrões distintos de transcrição das subunidades das gonadotrofinas. A resposta envolveu tanto a sinalização direta do GnRH como alterações nos mecanismos reguladores locais da hipófise. [5]

Estes estudos ajudam a explicar por que razão o tempo e o ritmo do sinal hormonal podem transmitir informação biológica.

No entanto, não se deve extrapolar os resultados desses experiências em animais para esquemas de administração dessas substâncias a seres humanos.

A concentração da hormona medida no sangue é, portanto, apenas um retrato de um sistema em constante mudança num determinado momento.

A interpretação pode depender de:

• momento da recolha da amostra;
• a natureza pulsante da secreção;
• da massa molecular medida;
• acontecimentos fisiológicos recentes;
• velocidade de eliminação;
• as características específicas do teste utilizado.

Receptores e sinalização celular

O que acontece quando a hormona peptídica chega à célula-alvo?

A maioria das hormonas peptídicas inicia a sua ação através da ligação a recetores localizados na superfície celular ou diretamente ligados a ela.

A ligação do hormônio ao recetor altera a sua atividade ou conformação, permitindo a transmissão de informação para o interior da célula.

O sinal atravessa, portanto, a membrana graças ao sistema recetor.

Normalmente, um hormônio peptídico não precisa, por si só, atravessar a membrana lipídica celular e entrar livremente no citoplasma para iniciar a transmissão do sinal.

Isto permite compreender de que forma uma molécula extracelular, relativamente bem solúvel no meio aquoso, pode influenciar os processos que ocorrem no interior da célula.

O desenrolar posterior depende do tipo de recetor.

Os recetores das hormonas peptídicas pertencem a várias classes com mecanismos de ação distintos.

Algumas transmitem o sinal através de:

• proteínas G heterotriméricas;
• enzimas ligadas ao recetor;
• da sua própria atividade cinásica;
• atividade da guanilato ciclase;
• outras proteínas de sinalização.

Esquema geral:

hormona → recetor → sinal intracelular → resposta celular

é muito útil.

No entanto, não existe uma única via intracelular comum característica de todas as hormonas peptídicas.

Receptores acoplados à proteína G e transmissores secundários

Muitos hormônios peptídicos transmitem sinais através de recetores acoplados à proteína G, ou seja, os GPCR.

Trata-se de proteínas de membrana que interagem com proteínas G intracelulares, as quais podem influenciar enzimas, canais iônicos e sistemas de neurotransmissores secundários.

Um dos importantes mediadores secundários é o AMP cíclico (cAMP).

Numa via típica do cAMP, a ativação do recetor atua sobre a adenilato ciclase, ou seja, a enzima responsável pela produção de cAMP.

As alterações na concentração de cAMP podem, por sua vez, influenciar a atividade de outras proteínas de sinalização.

Outros recetores GPCR podem utilizar mecanismos diferentes.

É importante referir que nem todos os recetores GPCR aumentam a concentração de AMPc.

Algumas combinações de recetores e proteínas G podem reduzir a sua produção, enquanto outras regulam principalmente as vias relacionadas com o cálcio ou outros processos intracelulares.

A afirmação de que a hormona „utiliza um transmissor secundário” descreve, portanto, uma estratégia geral de sinalização e não um único mecanismo molecular universal.

Num estudo inicial realizado numa linha celular de ilhotas pancreáticas de ratos, verificou-se que a forma processada do GLP-1 aumentava os níveis de cAMP, os níveis de mRNA associados à insulina e a libertação de insulina. [11]

Esta experiência associou o sinal peptídico extracelular a alterações bioquímicas e à expressão génica no interior da célula.

No entanto, as conclusões continuam a ser válidas para o modelo utilizado e para as condições experimentais.

Sinalização do cálcio e amplificação do sinal

Outra via do GPCR frequentemente observada envolve a fosfolipase C.

A sua ativação pode levar à formação de mediadores intracelulares, tais como o trifosfato de inositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG).

O IP3 pode promover a libertação de cálcio dos reservatórios intracelulares, enquanto o DAG pode participar na ativação da proteína quinase C.

Estes processos ajudam a transformar a ativação do recetor numa alteração na atividade celular.

No entanto, esta não é uma via utilizada por todos os recetores de hormonas peptídicas.

As cascatas de sinalização também podem amplificar o sinal.

Um recetor ativado pode interagir com várias moléculas que se encontram mais adiante na via, e uma enzima ativada pode produzir várias moléculas de um mediador secundário.

Isto permite explicar por que razão um sinal extracelular relativamente fraco pode, por vezes, provocar uma resposta celular significativa.

No entanto, o reforço do sinal não é ilimitado.

A sua intensidade e duração são influenciadas, entre outros fatores, por:

• número de recetores;
• disponibilidade de enzimas;
• disponibilidade de substratos;
• mecanismos de retroalimentação;
• fosfatases;
• degradação dos relés secundários;
• dessensibilização dos recetores;
• capacidades funcionais da célula-alvo.

O transmissor secundário é, portanto, um elemento intermédio da via, e não o efeito fisiológico final.

São importantes o seu tipo, concentração, localização e duração da ação, bem como a capacidade da célula de traduzir esse sinal numa resposta específica.

O recetor da insulina funciona de forma diferente

O recetor da insulina é uma quinase de tirosina de tipo recetor.

O seu mecanismo de sinalização inicial difere, portanto, substancialmente do mecanismo clássico do GPCR.

A ligação da insulina leva à ativação da parte quinase intracelular do recetor.

O recetor ativado fosforila locais específicos nas proteínas e aciona redes de sinalização subsequentes.

Estudos bioquímicos que utilizaram recetores de insulina purificados associaram a autofosforilação da tirosina a um aumento da atividade cinásica. [3]

Essas experiências permitiram determinar propriedades importantes do recetor.

No entanto, o recetor purificado não reproduz todos os processos que ocorrem nas células inteiras dos músculos, do fígado, do tecido adiposo ou de outros tecidos que respondem à insulina.

A conclusão mais importante é simples:

As hormonas peptídicas podem ativar diferentes classes de recetores.

A insulina é um exemplo importante que ilustra por que razão a sinalização das hormonas peptídicas não deve ser resumida com a seguinte afirmação:

„O hormônio peptídico liga-se ao GPCR e aumenta o cAMP”.

Este mecanismo aplica-se a alguns sistemas, mas não a todo o grupo.

Os recetores dos peptídeos natriuréticos podem produzir cGMP

O ANP constitui um exemplo de mais um mecanismo recetor.

O seu recetor da guanilato ciclase A está associado à formação de GMP cíclico (cGMP).

O cGMP e o cAMP são nucleótidos cíclicos, mas não são a mesma molécula e são produzidos por sistemas enzimáticos diferentes.

Experiências de mutação relacionadas com os recetores dos peptídeos natriuréticos demonstraram que a região reguladora semelhante à quinase desempenhava um papel importante no controlo da atividade do recetor. Alterações nesta região poderiam conduzir à perda da regulação normal ou à atividade que ocorre sem a estimulação hormonal típica. [6]

Neste caso, é importante utilizar uma terminologia precisa.

A presença de uma domínio semelhante à quinase não significa que o recetor funcione através do mesmo mecanismo de quinase de tirosina que o recetor da insulina.

É necessário ter em conta a arquitetura do recetor, a sua atividade catalítica e o tipo de produto bioquímico medido.

A ligação à superfície não significa que o recetor permaneça sempre ali

Os recetores ativados podem sofrer endocitose, ou seja, deslocar-se da membrana celular para compartimentos internos rodeados por uma membrana.

Este processo difere da passagem livre da hormona peptídica através da membrana lipídica para o citoplasma.

Em células humanas modificadas de origem renal, os investigadores acompanharam a migração dos recetores de ANP para compartimentos intracelulares, mantendo-se simultaneamente a produção de cGMP. [12]

Estas observações demonstram que o transporte do recetor e a sinalização podem ocorrer simultaneamente.

No entanto, não demonstram que todos os recetores, após a internalização, transmitam o sinal da mesma forma, nem que todo o cGMP medido tenha sido produzido numa determinada região da célula.

A afirmação de que as hormonas peptídicas geralmente iniciam a sinalização através de recetores de superfície é, portanto, uma generalização útil.

Afirmar que as hormonas peptídicas e os seus recetores nunca podem encontrar-se em compartimentos intracelulares seria, por outro lado, demasiado categórico.

A resposta celular pode ser rápida, tardia ou abranger ambas as fases

A sinalização através dos recetores pode alterar a atividade das proteínas já presentes na célula.

Esses mecanismos podem conduzir a respostas relativamente rápidas.

As vias de sinalização também podem influenciar a transcrição e a síntese de proteínas, levando a efeitos que se manifestam a longo prazo.

Ambos os mecanismos podem ocorrer simultaneamente.

O mesmo sistema de sinalização pode provocar alterações bioquímicas rápidas e, posteriormente, alterações transcricionais.

No estudo sobre o GLP-1 nas células, foram medidas tanto as alterações relacionadas com a sinalização como a expressão do gene da insulina, o que demonstra por que razão a sinalização que tem início na superfície celular não deve ser considerada incapaz de influenciar os processos que ocorrem no núcleo. [11]

No entanto, o aumento da concentração do mediador secundário representa apenas um nível de evidência.

Para demonstrar o efeito fisiológico na sua totalidade, é necessário, dependendo da questão de investigação, combinar os seguintes níveis:

ativação do recetor → sinalização intracelular → comportamento celular → resposta do tecido → fisiologia de todo o organismo.

Hormonas peptídicas e hormonas esteróides

Outros fundamentos químicos

As hormonas peptídicas são constituídas por cadeias de aminoácidos.

As hormonas esteróides são produzidas a partir do colesterol e apresentam uma estrutura característica de anéis esteróides.

As diferenças químicas influenciam a forma como ambas as grupos de hormonas são sintetizadas, armazenadas, transportadas, reconhecidas e transmitem o sinal.

As hormonas peptídicas funcionam normalmente bem num ambiente aquático, mas, em geral, não atravessam a parte hidrofóbica do interior da membrana celular por difusão simples.

As hormonas esteróides são mais compatíveis com o ambiente lipídico e podem aceder aos sistemas de receptores intracelulares.

Muitos hormônios esteróides circulam parcialmente ligados a proteínas de transporte.

As propriedades de transporte das hormonas peptídicas variam de molécula para molécula.

Trata-se de padrões fisiológicos gerais e não de regras absolutas para cada indivíduo de ambas as categorias.

As modificações moleculares, as proteínas de ligação, o tipo de recetor e o contexto tecidular podem alterar os pormenores.

Comparação clássica dos recetores

A comparação clássica é útil no estudo da biologia hormonal.

No entanto, não se deve apresentar ambas as categorias como mundos de sinalização totalmente distintos.

Numa publicação que aborda a sinalização peptídica e esteróide, foram descritas evidências da ação rápida dos esteróides, que não requer a síntese de novas proteínas. [13]

Esta fonte é uma revisão baseada, entre outros aspetos, em debates científicos, e não um único experimento que confirme um mecanismo universal para todas as hormonas esteróides.

Por que razão a afirmação „os peptídeos atuam rapidamente e os esteróides atuam lentamente” é demasiado simplista?

Algumas respostas aos hormônios peptídicos surgem rapidamente, uma vez que as vias de sinalização modificam proteínas já presentes na célula.

No entanto, a sinalização peptídica também pode influenciar a transcrição e a síntese de novas proteínas, provocando respostas que se desenvolvem mais lentamente.

Por outro lado, as hormonas esteróides não se limitam exclusivamente a efeitos lentos dependentes da transcrição.

As perguntas mais úteis do ponto de vista científico são as seguintes:

• Que hormona é analisada?
• Que recetor é ativado?
• Que via intracelular é ativada em seguida?
• Que efeito biológico é medido?
• Quanto tempo depois da estimulação foi realizada a medição?

Comparar a resposta precoce de um mediador secundário com a resposta transcricional posterior, sem especificar o efeito medido, pode levar a uma distinção enganosa entre hormonas „rápidas” e „lentas”. [11] [13]

Ambas as classes de hormonas podem regular-se mutuamente

As hormonas peptídicas e esteróides participam frequentemente nas mesmas redes endócrinas.

Um bom exemplo é o eixo de resposta ao stress.

Os sinais peptídicos provenientes do hipotálamo e da hipófise participam na regulação da produção de esteróides pelas glândulas supra-renais, enquanto os glicocorticosteroides participam na retroalimentação que atua sobre as partes anteriores deste sistema.

No entanto, não se deve imaginar a retroalimentação como um interruptor „ligar-desligar” imediato.

Um estudo sobre os neurónios CRH em ratos revelou que a secreção, a ativação génica e a retroalimentação dependente dos glicocorticoides dependiam do tipo de estímulo e do momento em que a medição era efetuada. [10]

Isto corrobora um modelo mais detalhado da regulação hormonal, no qual os diferentes elementos do sistema podem reagir em escalas temporais distintas.

Retroalimentação e terminação do sinal

A retroalimentação negativa ajuda a estabilizar os parâmetros fisiológicos

A retroalimentação negativa ocorre quando as consequências de uma resposta fisiológica reduzem o estímulo que conduz a uma sinalização posterior.

O parâmetro ajustável pode incluir, entre outros:

• disponibilidade de nutrientes;
• concentração de iões;
• gestão da água;
• volume sanguíneo;
• atividade do órgão endócrino;
• outro parâmetro fisiológico.

Um bom exemplo é o sistema cálcio-PTH.

Uma concentração mais baixa de cálcio extracelular favorece, normalmente, a secreção de PTH, enquanto o seu aumento pode inibir essa secreção.

Num estudo realizado com jovens saudáveis do sexo masculino, observou-se uma diminuição da concentração de PTH no sangue após a administração de um estímulo de cálcio. [4]

Isto demonstra a relação fisiológica que se verifica nas condições deste estudo.

No entanto, não constitui uma base para recomendações relativas à suplementação, nem permite prever todas as respostas que ocorrem na doença.

O feedback pode atuar a vários níveis, nomeadamente através de:

• secreção hormonal;
• produção do precursor;
• transcrição dos genes;
• sensibilidade dos recetores;
• fases seguintes da sinalização;
• interações entre os tecidos endócrinos.

Também pode funcionar com algum atraso.

Por isso, a resposta a curto prazo e a adaptação a longo prazo não devem ser automaticamente consideradas como o mesmo processo.

A degradação das hormonas limita o tempo de exposição

As hormonas peptídicas podem ser clivadas por enzimas, o que altera a sua estrutura molecular e a sua atividade biológica.

Dependendo da molécula em questão, a sua eliminação pode também envolver a captação pelos tecidos, pelos rins, pelo fígado e por outros processos de eliminação.

Estudos sobre o GLP-1 demonstraram que, no plasma humano, se formava um metabolito truncado na extremidade N-terminal e indicaram o envolvimento da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV) nessa reação. Os investigadores também distinguiram o péptido intacto dos seus metabolitos em amostras recolhidas de seres humanos. [14]

Esta distinção é importante, uma vez que a diminuição do hormónio intacto e o aparecimento de fragmentos peptídicos associados não correspondem à mesma medição.

Da mesma forma, a estabilidade do péptido, medida num experimento isolado com plasma, não deve ser automaticamente equiparada ao seu tempo de ação total num organismo vivo.

A evolução temporal observada pode ser influenciada pela secreção, distribuição, fluxo sanguíneo, captação pelos tecidos, degradação enzimática e eliminação.

O telemóvel também desativa a sua própria resposta

O fim do sinal não depende exclusivamente da eliminação da hormona da circulação.

As células possuem vários mecanismos que reduzem a sinalização intracelular.

Por exemplo:

• as proteínas G podem regressar ao estado inativo;
• os nucleótidos cíclicos podem ser degradados;
• as fosfatases proteicas podem remover grupos fosfato;
• a concentração e a distribuição do cálcio intracelular podem regressar aos valores de repouso;
• as proteínas sinalizadoras podem ser inibidas;
• os recetores podem sofrer dessensibilização;
• Os recetores podem ser transportados para outros compartimentos celulares.

Estes mecanismos garantem vários pontos de controlo.

A hormona pode continuar presente, enquanto a célula se torna menos sensível ao seu efeito.

Por outro lado, algumas consequências intracelulares podem persistir durante algum tempo após a diminuição da concentração da hormona no exterior da célula.

A medição de apenas um elemento do percurso não permite, portanto, determinar o estado de toda a rede de sinalização.

A dessensibilização altera a sensibilidade do recetor

A dessensibilização consiste na diminuição da resposta do sistema perante uma estimulação contínua ou repetida.

Dependendo do tipo de recetor, os mecanismos podem incluir:

• fosforilação do recetor;
• desfosforilação;
• alteração da ligação com os parceiros de sinalização;
• internalização do recetor;
• alteração do número de recetores;
• alterações nas proteínas que participam nas fases subsequentes da sinalização.

Num estudo sobre o recetor da guanilato ciclase A para o ANP, foi descrito um padrão complexo de fosforilação e desfosforilação associado a uma diminuição da resposta. [15]

Os resultados não confirmaram o modelo simples, segundo o qual cada fosforilação ativa o recetor e cada desfosforilação o desativa.

A internalização do recetor também não deve ser automaticamente equiparada ao fim total do sinal.

As consequências dependem do tipo de recetor, da sua localização dentro da célula, da sua capacidade de reutilização, da sua degradação e do facto de a sinalização poder ou não ser continuada a partir de compartimentos intracelulares.

O que é que a análise hormonal revela e o que é que não revela?

O valor medido da concentração da hormona pode ser o resultado de vários processos que ocorrem simultaneamente:

produção + transformação + libertação + distribuição − degradação − captura − eliminação.

Este método analítico também permite detetar:

• hormona intacta;
• moléculas precursoras;
• metabolitos;
• fragmentos resultantes da clivagem;
• algumas formas moleculares relacionadas.

As formas que serão detetadas dependem da estrutura do teste.

Num estudo sobre a degradação do GLP-1, esta questão foi analisada através da combinação de separação cromatográfica com ensaios imunológicos e identificação estrutural do metabolito. [14]

Esta distinção era importante, uma vez que o resultado que representava a imunorreatividade total não tinha necessariamente de corresponder à medição exclusiva do péptido intacto e biologicamente relevante.

A concentração da hormona, a ligação ao recetor, a produção do neurotransmissor secundário, a expressão génica e a função fisiológica são, portanto, tipos distintos de medições.

A combinação destes níveis permite criar uma explicação mecanicista significativamente mais sólida do que considerar um único resultado como representativo de todo o sistema hormonal.

Perguntas mais frequentes

1. Os hormônios peptídicos penetram nas células?

A maioria das hormonas peptídicas inicia a sinalização através da ligação a recetores localizados na superfície celular, em vez de atravessarem livremente a membrana celular para o citoplasma. No entanto, a internalização subsequente associada ao recetor pode levar à transferência de complexos hormona-recetor ou de sistemas recetor-associados para compartimentos intracelulares delimitados por membranas. Em estudos sobre o recetor do ANP, observou-se a deslocação do recetor, mantendo-se simultaneamente a produção de cGMP num determinado modelo celular. Isto não significa que o hormônio atravesse livremente a membrana, nem prova que todos os hormônios peptídicos utilizem o mesmo mecanismo. O reconhecimento inicial na superfície celular e a subsequente internalização associada ao recetor são etapas distintas da sinalização. [12]

2. Todos os péptidos são hormonas?

Não. Um peptídeo define-se, acima de tudo, com base na sua estrutura molecular composta por aminoácidos, enquanto um hormona define-se com base no seu papel na comunicação fisiológica. A confirmação da função hormonal requer dados relativos à produção, à libertação regulada, aos tecidos que respondem, à ação recetora e à resposta biológica. Os primeiros estudos com o GLP-1 em seres humanos mostram como diferentes tipos de evidências podem, em conjunto, confirmar o papel hormonal. Muitos outros péptidos são fragmentos de proteínas, moléculas metabólicas, componentes estruturais ou desempenham funções não relacionadas com o sistema endócrino. A mera presença de ligações peptídicas não é, portanto, suficiente para que uma molécula seja considerada um hormona. [1]

3. O que acontece em primeiro lugar quando a hormona peptídica chega à célula-alvo?

Normalmente, a hormona interage primeiro com o recetor correspondente, localizado na superfície da célula ou diretamente ligado a ela. A ligação altera a atividade ou a conformação do recetor e desencadeia a sinalização intracelular. O desenrolar subsequente depende da classe do recetor. No caso do recetor da insulina, estudos associaram a sua ativação à fosforilação da tirosina e à atividade quinásica. Estes resultados referem-se a um sistema recetor específico e não a todas as hormonas peptídicas. A identificação do recetor adequado é, portanto, um dos primeiros passos necessários para compreender a resposta de uma determinada célula. [3]

4. Como é que as hormonas peptídicas atuam nas células-alvo?

As hormonas peptídicas atuam nas células através de vias de sinalização ativadas pelos recetores. Podem alterar a atividade enzimática, o transporte através das membranas, o equilíbrio iônico, a secreção, o metabolismo, a fosforilação de proteínas e a expressão génica. Numa linha celular de ilhotas pancreáticas de ratos, o GLP-1 influenciou a concentração de cAMP, o mRNA associado à insulina e a libertação de insulina. Esta experiência demonstra vários níveis de interação de um único sinal peptídico com a célula, mas não significa que todos os tecidos reajam da mesma forma. O efeito final depende do hormônio específico, do recetor, dos mecanismos intracelulares, do estado da célula e do contexto experimental ou fisiológico. [11]

5. Por que razão algumas células reagem à hormona e outras não?

Normalmente, a célula tem de possuir um recetor funcional adequado e os mecanismos de sinalização necessários para processar o sinal recebido. A mera presença da hormona não garante, portanto, uma resposta. O que importa é o número de recetores, a sua estrutura, localização, proteínas de ligação e a estimulação prévia da célula. Estudos sobre mutações nos recetores dos peptídeos natriuréticos demonstraram que alterações na região reguladora podem perturbar a ativação normal dependente da hormona. Embora se tratasse de estudos experimentais, estes ilustram bem por que razão, para além da presença da hormona, a estrutura do recetor e o contexto celular são igualmente importantes. [6]

6. Em que difere um pré-prohormona de um prohormona?

O pré-hormona contém uma sequência sinalizadora que, normalmente, ajuda a direcionar a molécula recém-sintetizada para a via secretora. A remoção desta sequência conduz normalmente à formação de um prohormona, que pode depois ser submetido a etapas subsequentes de clivagem e modificação, levando à formação de um ou vários produtos maduros. Estudos sobre o proglucagon demonstram que os produtos finais podem depender fortemente do tecido e das enzimas de processamento nele presentes. Preprohormona, prohormona, forma intermédia e hormona madura designam, portanto, diferentes etapas moleculares, e não nomes intercambiáveis para a mesma substância. [7] [8]

7. Um único precursor pode dar origem a diferentes hormonas?

Sim. Diferentes células podem transformar o mesmo precursor em produtos distintos, uma vez que possuem mecanismos enzimáticos diferentes. Em estudos sobre o proglucagon humano, foram observados padrões diferentes de produtos no pâncreas e no intestino, tendo experiências posteriores analisado o papel da PC2 e da PC3 na sua formação. Os resultados não significam que ocorra uma transformação idêntica em todas as espécies, tecidos ou estados fisiológicos. Mostram, no entanto, um princípio geral: tanto a sequência do precursor como o ambiente enzimático da célula influenciam quais os produtos peptídicos maduros que acabarão por se formar. [7] [8]

8. Por que razão muitas hormonas peptídicas são armazenadas nos grânulos?

Os grânulos secretores garantem uma reserva pré-preparada de hormona, que pode ser libertada após o aparecimento de um sinal fisiológico adequado. Graças a isso, a secreção pode aumentar rapidamente sem que seja necessário sintetizar cada molécula a partir do zero precisamente nesse momento. Os grânulos são regulados ativamente, e os seus diferentes reservatórios podem apresentar diferentes graus de prontidão para a libertação. Experiências realizadas em células beta humanas indicaram o envolvimento da proteína Munc18c na libertação de insulina a partir de diferentes reservatórios de grânulos. Este mecanismo não explica o funcionamento de todas as células endócrinas, mas mostra como a maquinaria exocítica especializada combina o armazenamento com a secreção controlada. [9]

9. Será que todas as hormonas peptídicas utilizam o AMPc?

Não. O AMPc é um importante mediador secundário para alguns recetores de hormonas peptídicas, mas todo o grupo utiliza diversos sistemas recetorais. A insulina atua através de uma quinase de tirosina ligada ao recetor, enquanto o ANP ativa um recetor associado à produção de GMPc. Outros hormônios peptídicos podem utilizar vias GPCR diferentes, incluindo sistemas que afetam o cálcio intracelular. Estudos sobre os receptores da insulina e do ANP demonstram por que razão a sinalização dos hormônios peptídicos não pode ser reduzida a uma única via do cAMP. Antes de descrever o mecanismo, é, portanto, necessário identificar o hormônio específico e o seu receptor. [3] [6]

10. Os hormônios peptídicos podem alterar a expressão génica?

Sim. Um sinal que se inicia na superfície da célula pode ser transmitido através de várias vias intracelulares e, por fim, influenciar a transcrição. Em estudos com GLP-1 em células de rato cultivadas, observaram-se alterações no ARNm da insulina, enquanto experiências com impulsos de GnRH em ratos revelaram alterações na transcrição das subunidades das gonadotrofinas. Estes resultados referem-se a modelos específicos e não significam que toda a resposta a um hormónio peptídico exija uma nova expressão génica. No entanto, demonstram que a sinalização que tem início no recetor de membrana pode influenciar tanto processos bioquímicos rápidos como a regulação da transcrição que ocorre a longo prazo. [5] [11]

11. Os hormônios peptídicos atuam sempre mais rapidamente do que os hormônios esteróides?

Não. A rapidez da resposta depende do recetor, da via de sinalização, do efeito biológico em estudo e do momento em que a medição é realizada. As hormonas peptídicas podem alterar rapidamente a atividade das proteínas existentes, mas também podem influenciar a expressão génica e provocar respostas posteriores. Por sua vez, a literatura endocrinológica descreve ações rápidas dos esteróides que não requerem uma nova síntese de proteínas. A fonte relativa aos esteróides utilizada neste artigo é uma revisão, e não um único experimento decisivo. Uma distinção mais fiável diz respeito à química das moléculas e aos mecanismos recetorais do que a uma simples divisão em „peptídeos rápidos” e „esteróides lentos”. [11] [13]

12. Por que razão a frequência dos impulsos hormonais é importante?

As células podem reagir de forma diferente a impulsos repetidos, a diferentes frequências de impulsos e à exposição contínua, mesmo que se trate sempre do mesmo hormona. Em ratos com deficiência de GnRH, a alteração da frequência dos impulsos influenciou os padrões de transcrição das subunidades das gonadotrofinas na hipófise, bem como as respostas reguladoras locais. Estas experiências confirmam a importância do tempo neste modelo biológico, mas não definem o esquema de administração da hormona em seres humanos. A informação hormonal pode, portanto, ser codificada não só pela concentração da molécula, mas também pelo padrão temporal em que as células-alvo são expostas à sua ação. [5]

13. O que é a retroalimentação negativa na regulação das hormonas peptídicas?

A retroalimentação negativa ocorre quando as consequências da ação de uma determinada via reduzem o estímulo que leva a uma maior secreção hormonal ou à atividade dos elementos anteriores do sistema endócrino. Um exemplo é a regulação do cálcio: num estudo controlado com homens saudáveis, o aumento da disponibilidade de cálcio esteve associado a uma diminuição da concentração de PTH. Esta experiência não reflete todas as condições patológicas nem a adaptação a longo prazo, mas demonstra como um parâmetro regulado pode transmitir informação de retroalimentação ao sistema endócrino. A retroalimentação pode abranger a secreção, a expressão génica, a sensibilidade dos recetores, a interação de outras hormonas e muitos outros níveis de regulação. [4]

14. De que forma é inibida a ação da hormona peptídica?

Vários mecanismos podem atuar simultaneamente. A hormona presente no exterior da célula pode ser clivada enzimaticamente, captada pelos tecidos ou removida da circulação. Os recetores podem tornar-se menos sensíveis ou deslocar-se entre diferentes compartimentos celulares, enquanto os neurotransmissores secundários podem ser degradados e a fosforilação das proteínas revertida. Em estudos sobre o GLP-1, foi identificado um metabolito formado por via enzimática, enquanto estudos sobre o recetor do ANP associaram a dessensibilização a alterações na sua fosforilação. Nenhum destes mecanismos é universal para todas as hormonas. A cessação do sinal deve, portanto, ser entendida como um controlo coordenado tanto do mediador extracelular como da célula que a ele responde. [14] [15]

15. O que significa a dessensibilização do recetor?

A dessensibilização significa que o sistema recetor, perante uma estimulação contínua ou repetida, começa a gerar uma resposta mais fraca. Dependendo do recetor, isto pode resultar de alterações na fosforilação, na forma como interage com as proteínas de sinalização, no deslocamento do recetor, na alteração do seu número ou na adaptação de outros elementos da via de sinalização. Em experiências relacionadas com o recetor ANP, a diminuição da resposta foi associada a um padrão específico de alterações na fosforilação. Isto não significa que todos os recetores sofram dessensibilização da mesma forma, nem que uma resposta reduzida indique a destruição do recetor. A dessensibilização é uma alteração funcional cujo mecanismo deve ser determinado individualmente para cada sistema. [15]

16. Uma concentração mais elevada da hormona significa sempre um efeito mais forte?

Não. A concentração da hormona é apenas um dos fatores que influenciam a resposta biológica. Também são importantes o número de recetores, o grau de ocupação dos mesmos, a capacidade do sistema de sinalização intracelular, a retroalimentação, a exposição prévia, a dessensibilização e o estado fisiológico atual da célula-alvo. Experiências relativas à dessensibilização do recetor do ANP demonstram que a sensibilidade pode diminuir, apesar da exposição contínua ao hormona ativador. Esses dados experimentais não permitem prever a resposta hormonal individual com base numa única medição da concentração. A concentração hormonal e a resposta biológica estão interligadas, mas não são o mesmo parâmetro. [15]

17. O teste hormonal consegue detetar fragmentos inativos ou alterados?

Sim, dependendo da parte da molécula que o método utilizado consegue reconhecer. Os estudos sobre o GLP-1 demonstraram por que razão a distinção entre a hormona intacta e os metabolitos truncados na extremidade N-terminal é importante na interpretação dos resultados dos testes imunológicos. Um teste que deteta ambas as formas pode responder a uma questão diferente daquela a que se destina um método concebido exclusivamente para detetar o péptido intacto. A limitação depende, portanto, do método analítico específico. Antes de interpretar o resultado como a concentração da hormona ativa, é necessário determinar quais as formas moleculares que estão efetivamente a ser detetadas. [14]

18. Os hormônios peptídicos e os hormônios proteicos são categorias completamente diferentes?

Não necessariamente. A terminologia sobrepõe-se parcialmente, uma vez que ambos os grupos são constituídos por cadeias de aminoácidos e não existe um limiar de comprimento universalmente aceite que distinga todas as hormonas peptídicas de todas as hormonas proteicas. A palavra „hormona” define a função de sinalização, enquanto os termos „peptídeo” e „proteína” se referem a aspetos da estrutura molecular e do tamanho. Na prática, os hormônios maiores com estrutura de aminoácidos são mais frequentemente designados como proteicos, e os mais curtos como peptídicos. No entanto, a denominação exata da categoria é menos informativa do que a identificação de uma molécula específica, da sua estrutura madura, do seu recetor e da sua função comprovada experimentalmente.

19. Será que o mesmo hormônio peptídico pode ter efeitos diferentes em diferentes tecidos?

Sim. A ação da hormona depende não só do seu reconhecimento pelo recetor, mas também dos mecanismos moleculares disponíveis no interior da célula-alvo. Os diferentes tecidos podem variar no número de recetores, proteínas de sinalização, enzimas, transportadores, fatores de transcrição e proteínas reguladoras. Consequentemente, a ativação do mesmo recetor não tem necessariamente de conduzir a um efeito fisiológico idêntico em todos os ambientes celulares. Por isso, a sinalização hormonal deve ser entendida, antes de mais, como uma interação entre um determinado sinal extracelular e uma célula específica capaz de responder, e não como um efeito constante codificado exclusivamente na própria molécula da hormona.

20. A medição do transmissor secundário é suficiente para confirmar o efeito fisiológico?

Não. Uma alteração na concentração de cAMP, cGMP, cálcio, no grau de fosforilação ou noutro sinal intracelular constitui prova de que um determinado elemento da via reagiu, mas não confirma automaticamente um efeito completo ao nível do tecido ou de todo o organismo. Num estudo sobre o GLP-1 nas células, as alterações do cAMP foram associadas a desfechos adicionais, enquanto os estudos sobre os recetores da insulina e do ANP analisaram outras etapas bioquímicas específicas. [3] [6] [11] Uma explicação mecanicista sólida deve distinguir entre a ativação do recetor, a sinalização intracelular, a função celular, a resposta tecidular e a fisiologia do organismo como um todo, em vez de considerar uma única medição como prova de todos esses níveis.

Limitações na interpretação dos estudos sobre hormonas peptídicas

Ao passar dos mecanismos básicos da sinalização hormonal para conclusões biológicas mais amplas, é importante ter em conta algumas limitações.

Em primeiro lugar, as hormonas peptídicas não constituem um único grupo funcionalmente homogéneo. A insulina, GLP-1, a vasopressina, o PTH, o GnRH e o ANP pertencem a uma ampla categoria de hormonas à base de aminoácidos, mas atuam através de diferentes recetores e participam em diversos sistemas fisiológicos. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Em segundo lugar, a deteção de um precursor não tem necessariamente de ser sinónimo da deteção de uma hormona madura. A metabolização dependente do tecido pode levar à formação de diferentes produtos a partir do mesmo precursor, como ilustram os estudos sobre o proglucagon. [7] [8]

Em terceiro lugar, a síntese e a secreção são processos distintos. Um aumento na libertação da hormona não implica necessariamente um aumento idêntico e simultâneo da transcrição do gene que codifica o seu precursor. [10]

Em quarto lugar, a ligação ao recetor não equivale a uma resposta fisiológica completa. A sinalização envolve vários níveis moleculares, e diferentes células podem transformar a ativação do mesmo recetor em respostas distintas.

Em quinto lugar, os estudos em culturas celulares e em recetores purificados não reproduzem o organismo na sua totalidade. Podem fornecer informações importantes sobre os mecanismos moleculares, mas as conclusões devem limitar-se ao sistema experimental utilizado. [3] [6] [11] [12]

Em sexto lugar, o tempo é importante. A exposição intermitente e contínua à hormona pode conduzir a respostas diferentes, e uma única medição no sangue pode não refletir o ritmo completo da secreção. [5]

Em sétimo lugar, os testes hormonais diferem em termos de especificidade molecular. Algumas métodos podem detetar metabolitos, moléculas ligadas ao precursor ou várias formas simultaneamente, para além da hormona intacta. [14]

Em oitavo lugar, a internalização do recetor não tem de significar o fim imediato da sinalização, uma vez que, em determinadas condições, o transporte do recetor e a transmissão do sinal podem ocorrer simultaneamente. [12]

Em nono lugar, a dessensibilização depende do recetor específico. Os mecanismos identificados para um determinado recetor não devem ser automaticamente generalizados a todos os recetores de hormonas peptídicas. [15]

Por fim, a classificação química não confirma qualquer efeito médico, benefício ou utilidade terapêutica. As evidências relativas a um hormona específico e a um sistema experimental não devem ser generalizadas a outros peptídeos não relacionados, apenas pelo facto de estes também terem uma estrutura de aminoácidos.

Resumo

As hormonas peptídicas são moléculas sinalizadoras compostas por aminoácidos, que permitem a comunicação entre células e tecidos em vários sistemas fisiológicos.

A sua biologia é muito mais complexa do que a simples afirmação de que um péptido se liga a um recetor.

Muitos hormônios peptídicos são inicialmente produzidos como moléculas precursoras de maior tamanho, passando depois por etapas de processamento específicas de cada tecido, sendo empacotados em grânulos secretores e libertados em resposta a sinais fisiológicos regulados. Estudos sobre o processamento do proglucagon e a exocitose dos grânulos de insulina demonstram como os mecanismos de processamento dos precursores e de secreção influenciam o tipo de hormona que chega ao meio extracelular e o momento em que é libertada. [7] [8] [9]

Após a sua libertação, as hormonas peptídicas geralmente iniciam a sinalização através de recetores localizados na superfície das células, mas esses recetores pertencem a várias classes moleculares diferentes.

Algumas hormonas utilizam os GPCR e mediadores secundários, tais como o AMPc ou as vias relacionadas com o cálcio.

A insulina utiliza a quinase de tirosina ligada ao recetor.

A ANP atua através de um recetor associado à produção de cGMP.

Estes exemplos demonstram que não existe uma via intracelular única e universal comum a todas as hormonas peptídicas. [3] [6] [11]

A resposta celular também pode ocorrer em diferentes escalas temporais.

A sinalização pode modificar rapidamente as proteínas existentes, influenciar a secreção ou o transporte e, subsequentemente, conduzir a alterações na transcrição génica. Padrões temporais, como a secreção pulsátil de hormonas, podem, por si só, transmitir informações biologicamente relevantes. [5] [11]

A sinalização hormonal também é ativamente limitada.

A degradação da hormona, a eliminação pelos tecidos, a reversão dos sinais intracelulares, a deslocação dos recetores, a dessensibilização e o feedback negativo contribuem, em conjunto, para controlar a intensidade e a duração da resposta. [4] [12] [14] [15]

A regra mais importante pode, portanto, ser resumida da seguinte forma:

A ação de uma hormona peptídica biológica não pode ser prevista apenas com base no facto de se tratar de um péptido. A sua função resulta de todo o sistema de sinalização: da forma molecular que se forma, da forma como é processada e libertada, do recetor que a reconhece, da forma como a célula-alvo interpreta o sinal do recetor, da forma como a exposição varia ao longo do tempo e da forma como o sistema limita e, por fim, põe termo à resposta.

Aviso legal

Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Explica a biologia das hormonas peptídicas, a processamento dos precursores, a secreção, a sinalização recetora, os mecanismos de retroalimentação, a degradação e apresenta exemplos retirados de estudos publicados. Não constitui aconselhamento médico, orientação diagnóstica, recomendação de tratamento, informação sobre dosagem, instruções de administração nem recomendação relativa à utilização de hormonas peptídicas ou substâncias relacionadas. Os resultados de estudos bioquímicos, celulares, em animais e em seres humanos devem ser interpretados no contexto do projeto, das condições, da população estudada e das limitações de cada trabalho.

Referências

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