Пептидни хормони: рецептори, сигнализация и биологични функции

Пептидните хормони са химически предаватели, съставени от аминокиселинни вериги. Специализирани клетки ги произвеждат, често ги преобразуват от по-големи прекурсорни молекули, освобождават ги в отговор на определени физиологични сигнали и след това ги използват за координиране на активността на други клетки и тъкани.

Действието им обаче не се дължи само на факта, че са пептиди. Биологичната реакция зависи преди всичко от това дали дадената клетка притежава съответния рецептор и вътреклетъчен сигнализационен механизъм, позволяващ интерпретирането на получения сигнал.

Инсулин, глюкагон, глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), вазопресин, паратироиден хормон (PTH), гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) и атриален натриуретичен пептид (ANP) принадлежат към тази широка група. Те обаче участват в много различни физиологични системи.

Понятието „пептиден хормон” следователно описва химическа категория и начин на биологична комуникация, а не един общ ефект.

Например, проучванията на GLP-1 при хора се отнасяха до връзката между храносмилателния тракт и секрецията на инсулин, докато проучванията на водните канали, реагиращи на вазопресин, се фокусираха върху регулирането на водния баланс от бъбреците. Това са отделни физиологични системи, които използват различни рецептори, целеви тъкани и механизми на реакция. [1] [2]

Действието на пептидния хормон може най-лесно да се разбере, като се проследи целият процес от началото до края:

синтез на прекурсор → преработка на молекулата → съхранение → освобождаване → разпознаване от рецептора → вътреклетъчна сигнализация → клетъчен отговор → обратна връзка и прекратяване на сигнала.

Всеки един от тези етапи може да повлияе на крайния биологичен отговор.

Този подход позволява също така да се избегне едно важно недоразумение. Откриването на пептида, наблюдението на свързването му с рецептора, измерването на вторичния месинджър и доказването на физиологичния отговор на целия организъм представляват различни нива на доказателства. За пълната интерпретация е необходимо да се установи кой от тези етапи е бил действително изследван.

Какво представляват пептидните хормони?

Верига от аминокиселини, пренасяща биологичен сигнал

Пептидните хормони се състоят от аминокиселинни остатъци, свързани помежду си пептидни връзки.

Някои от тях са сравнително къси вериги, докато други са значително по-големи молекули и могат да бъдат определени и като протеинови хормони.

В биологията на хормоналната система тези категории частично се припокриват. Терминологията, свързана с пептидните хормони, обхваща сигнални молекули, съставени от аминокиселини, и не изисква наличието на една универсална граница за дължината на веригата, която да разграничава всички пептиди от всички протеини.

Думата „хормон” описва преди всичко сигналната роля на молекулата, а не само нейната химическа структура.

При класическата ендокринна система клетката или тъканта отделя хормон в кръвообращението, благодарение на което той може да въздейства върху клетките, които реагират на него и се намират в други части на организма.

Биологичната комуникация обаче не се ограничава само до този механизъм. Свързаните молекули могат да участват и в локалната комуникация между съседни клетки, както и в други форми на клетъчна сигнализация.

Само химичната структура не е достатъчна, за да се приеме даден пептид за хормон.

Много от пептидите включват, наред с другото:

• междинни метаболити;
• фрагменти от по-големи протеини;
• структурни компоненти;
• вътреклетъчни регулаторни молекули;
• продукти от разграждането на протеините;
• молекули, които изпълняват други функции, несвързани с хормоналната система.

За да потвърдят хормоналната роля, изследователите обикновено се нуждаят от доказателства, които свързват даденото молекула с неговото синтезиране, регулираното му освобождаване, целевите клетки и физиологичното му действие.

Ранните проучвания на GLP-1 при хора добре илюстрират този подход.

Изследователите откриха вещество, свързано с GLP-1, в червата и наблюдаваха повишаване на концентрацията му в кръвта след перорално приемане на глюкоза или след хранене. В малък експеримент с инфузия определена форма на GLP-1 повлияваше на инсулиновия и глюкозния отговор. [1]

Като цяло тези наблюдения подкрепяха концепцията за физиологичната сигнална роля на това молекула.

Това проучване обаче не бива да се разглежда като доказателство, потвърждаващо всеки механизъм, клинично приложение или последващо твърдение относно биологията на GLP-1.

Целевите клетки се определят според способността им да реагират

Хормонът може да преминава покрай много клетки, без да предизвиква една и съща реакция във всяка от тях.

За да може клетката да реагира, обикновено тя трябва да разполага със съответния рецептор, както и с вътреклетъчни молекулярни механизми, които ѝ позволяват да преобразува сигнала, възникнал след неговата активация.

Рецепторите разпознават определени характеристики на молекулите.

Диагностицирането може да зависи, наред с другото, от:

• аминокиселинната последователност;
• пространствена структура;
• разположението на товара;
• химични модификации;
• конформацията на рецептора;
• наличието на подходящи повърхности за свързване.

Самият факт, че дадено молекула е пептид, не означава, че тя може да активира рецептора на друг пептиден хормон.

Броят на рецепторите също има значение.

Клетка, която притежава голям брой функционални рецептори, може да реагира по различен начин от клетка, която има по-малко такива. На реакцията могат да повлияят също така местоположението на рецепторите, техните модификации, взаимодействащите с тях протеини, както и предишна стимулация.

Дори две тъкани, които притежават един и същ рецептор, могат да реагират по различен начин, тъй като се различават по вътреклетъчния си сигнализиращ механизъм.

Активирането на рецептора може да повлияе, наред с другото, на:

• ензимна активност;
• транспорт на йони;
• мембранни канали;
• преместване на мехурчета;
• отделяне;
• метаболизъм;
• фосфорилиране на протеини;
• транскрипция на гените;
• комбинация от няколко от тези процеси.

Свързването с рецептора е, следователно, първата стъпка към разкриването на механизма на действие, а не изчерпателен отговор на въпроса за биологичния ефект.

Пептидните хормони участват в дейността на много различни системи

Тези примери илюстрират различни физиологични функции, а не общи ползи, произтичащи от принадлежността към групата на пептидите.

Изследванията, свързани с активността на инсулиновия рецепторен киназа, физиологията на GLP-1, аквапорин-2 в урината, калциево-PTH реакцията, ритъма на импулсите на GnRH и ANP рецепторите, анализират различни елементи на отделни хормонални системи. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Поради тази причина резултатите за един пептиден хормон не трябва автоматично да се прилагат към друг, само защото и двете молекули принадлежат към една и съща широка химична категория.

Как се образуват и как се отделят пептидните хормони?

Много хормони започват като по-големи прекурсорни молекули

Много пептидни хормони първоначално се синтезират като по-големи молекули, наречени препрохормони.

Префиксът „пре-” обикновено се отнася до сигнална последователност, която помага за насочването на новообразуваното молекула към клетъчния секреторен път.

След отстраняването на тази последователност останалият прекурсор обикновено се нарича прохормон.

По-нататъшната преработка може да доведе до образуването на зрял хормон, а в някои случаи – и на няколко биологично значими продукта.

При класическия регулиран секреторен път образуващият се прекурсор попада в ретикулума на плазмата, след което преминава през апарата на Голджи и се насочва към съответните секреторни камери.

В зависимост от молекулата следващите етапи могат да включват:

• нагъване;
• образуване на дисулфидни мостове;
• ензиматично разграждане;
• модификации на краищата на веригата;
• други химически модификации;
• сортиране;
• опаковане според степента на зърнистост.

Тези процеси не протичат по един и същ начин при всеки пептиден хормон.

Един прекурсор може да съдържа няколко потенциални пептидни продукта, а различните видове клетки могат да преработват един и същ прекурсор по различен начин.

Следователно аминокиселинната последователност, кодирана от гена, не е задължително да съответства пряко на един зрял хормон, присъстващ в кръвообращението.

Преработката на прекурсора определя какъв хормон ще се образува

Проглукагонът е особено добър пример, тъй като тъканите на панкреаса и червата могат да произвеждат различни молекулни продукти от един и същ прекурсор.

При изследването на човешки тъкани са използвани имунохимични и хроматографски методи за идентифициране на различни молекулни профили, свързани с глюкагона, в панкреаса и тънките черва. [7]

В по-късни клетъчни експерименти бе анализирана ролята на ензимите, преработващи PC2 и PC3, като PC3 често се нарича също PC1/3.

Резултатите показаха, че ензимната среда оказва силно влияние върху това дали преработката наподобява характерния за панкреаса или за червата модел. Изследванията разкриха също така ограниченията при възпроизвеждането на всички етапи на разграждането с помощта на изолирана ензимна система. [8]

Общото правило е важно:

Последователността на прекурсора определя възможните продукти, докато механизмите на преработка, присъщи на дадената клетка, помагат да се определи кои молекулни форми действително ще се образуват.

Това има значение и за лабораторните измервания.

Тестът, който разпознава няколко форми, свързани с един и същ прекурсор, може да даде различни резултати в сравнение с метод, разработен специално за откриване на един зрял хормон.

Посочената концентрация трябва да се тълкува заедно с информацията за това какви точно молекулни форми открива използваната аналитична метода.

Секреторните зърна позволяват контролирано освобождаване

Много ендокринни клетки съхраняват преработените пептидни хормони в секреторните зърна.

След появата на съответния стимул регулираните клетъчни механизми водят до свързване на зърнестите частици с клетъчната мембрана.

След това съдържанието им се освобождава извън клетката чрез екзоцитоза.

Натрупването позволява бързо увеличаване на секрецията, без да е необходимо синтезът на всяка отделена молекула да започва отначало точно в момента на появата на стимула.

Това обаче не означава, че всички зърна са еднакво лесно достъпни за незабавно освобождаване.

Клетките могат да съдържат функционално различни групи по размер на зърната, а продължителното отделяне изисква по-нататъшно производство, преработка и попълване на запасите.

Следователно освобождаването на хормона е активно контролиран клетъчен процес, а не пасивно изтичане на цялото съдържание на клетката.

Изследвания на човешките панкреатични островчета и бета-клетки показаха, че намаляването на количеството на екзоцитотичния протеин Munc18c нарушава секрецията на инсулин и променя освобождаването му от различни фракции по размер. [9]

Тези резултати пряко подкрепят ролята на специализираните механизми за сливане на мембрани.

Те обаче не дават пълно обяснение на всички молекулярни процеси, регулиращи секрецията на инсулин.

Различните хормонални системи реагират на различни стимули

Отделните ендокринни клетки реагират на различни физиологични сигнали.

Към тях могат да спадат:

• концентрациите на хранителните вещества;
• електрическа активност;
• невротрансмитери;
• други хормони;
• йони, намиращи се извън клетката;
• осмотични условия;
• механични промени;
• комбинации от различни регулаторни стимули.

Вътреклетъчният калций често участва във фузията на секреторните везикули, но процесите, водещи до възникването на калциевия сигнал, се различават в зависимост от типа на клетките.

В бета-клетките на панкреаса, например, метаболизмът на глюкозата е тясно свързан с електрическата активност, притока на калций и освобождаването на гранули, съдържащи инсулин.

От своя страна, невроендокринните клетки в хипотуламуса функционират в сложни мрежи от нервни, хормонални и физиологични сигнали.

Следователно не би било правилно да се представя един конкретен път на секреция като универсален механизъм за всички пептидни хормони.

От експериментална гледна точка е важно също така да се прави разграничение между синтеза на хормона и неговото отделяне.

Изследване на неврони при плъхове, произвеждащи хормон, освобождаващ кортикотропин, показа, че активацията на гена и реакциите, свързани със секрецията, са имали различни прагове на реакция при продължителен стрес. [10]

Повишеното отделяне на хормона не означава непременно, че транскрипцията на гена, кодиращ неговия прекурсор, се променя в същата степен и точно по същото време.

Времето и ритъмът на секрецията могат да предават информация

Излагането на хормона не се определя единствено от средната му концентрация.

Временният модел може да включва:

• отделни импулси;
• промени в честотата на импулсите;
• промени в амплитудата на импулсите;
• продължаващо повишение на концентрацията;
• циркаден ритъм;
• реакции, свързани с храненето, съня, стреса или други физиологични състояния.

Различните времеви модели могат да доведат до различни клетъчни реакции.

Експериментите, проведени върху мъжки плъхове с дефицит на GnRH, показаха, че различните честоти на импулсите на GnRH предизвикват различни модели на транскрипция на субединиците на гонадотропините. Реакцията включваше както пряко сигнализиране от GnRH, така и промени в локалните регулаторни механизми на хипофизата. [5]

Тези изследвания помагат да се обясни защо времето и ритъмът на хормоналния сигнал могат да предават биологична информация.

Не бива обаче резултатите от такива експерименти върху животни да се превръщат в схеми за прилагане на веществата при хора.

Следователно измерената в кръвта концентрация на хормона е само отражение на динамично променящата се система в даден момент.

Тълкуването може да зависи от:

• момента на вземане на пробата;
• пулсиращия характер на секрецията;
• измерена молекулна маса;
• неотдавнашни физиологични събития;
• скорост на елиминиране;
• особеностите на използвания тест.

Рецептори и клетъчна сигнализация

Какво се случва, когато пептидният хормон достигне целевата клетка?

Повечето пептидни хормони започват да действат, като се свързват с рецептори, намиращи се на повърхността на клетката или пряко свързани с нея.

Свързването на хормона с рецептора променя неговата активност или конформация, което позволява предаването на информация във вътрешността на клетката.

Така сигналът преминава през мембраната благодарение на рецепторната система.

Пептидният хормон обикновено не се налага сам да проникне през липидната клетъчна мембрана и да влезе свободно в цитоплазмата, за да започне предаването на сигнала.

Това позволява да се разбере как едно извънклетъчно молекула, което е относително добре разтворимо във водната среда, може да повлияе на процесите, протичащи вътре в клетката.

По-нататъшното развитие зависи от вида на рецептора.

Рецепторите на пептидните хормони принадлежат към няколко механистично различни класа.

Някои предават сигнала чрез:

• хетеротримерни G-протеини;
• ензими, свързани с рецептора;
• собствената киназна активност;
• активността на гуанилатциклазата;
• други сигнални протеини.

Обща схема:

хормон → рецептор → вътреклетъчен сигнал → клетъчен отговор

е много полезен.

Не съществува обаче един общ вътреклетъчен път, характерен за всички пептидни хормони.

G-протеин-свързани рецептори и вторични предаватели

Много пептидни хормони предават сигнали чрез рецептори, свързани с G-протеин, т.е. GPCR.

Това са мембранни протеини, които взаимодействат с вътреклетъчните G-протеини, които от своя страна могат да повлияят на ензимите, йонните канали и системите на вторичните предаватели.

Един от важните вторични предаватели е цикличният AMP (cAMP).

В типичния cAMP-път активирането на рецептора въздейства върху аденилатциклазата, т.е. ензима, отговорен за производството на cAMP.

Промените в концентрацията на cAMP могат впоследствие да повлияят на активността на други сигнални протеини.

Други GPCR-рецептори могат да използват различни механизми.

Важно е да се отбележи, че не всеки GPCR-рецептор повишава концентрацията на cAMP.

Някои комбинации от рецептори и G-протеини могат да намалят неговото производство, докато други регулират предимно пътищата, свързани с калция, или други вътреклетъчни процеси.

Твърдението, че хормонът „използва вторичен предавател”, описва следователно обща стратегия за сигнализиране, а не един универсален молекулярен механизъм.

В ранно проучване, проведено върху клетъчна линия от панкреатични островчета на плъхове, бе установено, че преработената форма на GLP-1 повишава нивото на cAMP, нивото на мРНК, свързано с инсулина, както и освобождаването на инсулин. [11]

Този експеримент свърза извънклетъчния пептиден сигнал с биохимичните промени и генната експресия вътре в клетката.

Заключенията обаче важат само за използвания модел и експерименталните условия.

Калциева сигнализация и усилване на сигнала

Друг често срещан GPCR път включва фосфолипаза С.

Активирането ѝ може да доведе до образуването на вътреклетъчни медиатори, като инозитол трифосфат (IP3) и диацилоглицерол (DAG).

IP3 може да спомага за освобождаването на калций от вътреклетъчните резервоари, докато DAG може да участва в активирането на протеинкиназа С.

Тези процеси спомагат за превръщането на активацията на рецептора в промяна в активността на клетката.

Това обаче не е път, който се използва от всеки рецептор на пептидния хормон.

Сигналните каскади също могат да усилват сигнала.

Един активиран рецептор може да въздейства върху много молекули, намиращи се по-нататък по веригата, а един активиран ензим може да произвежда много молекули вторичен невротрансмитер.

Това позволява да се обясни защо сравнително слаб извънклетъчен сигнал понякога може да предизвика значителна клетъчна реакция.

Усилването на сигнала обаче не е неограничено.

На неговата сила и продължителност оказват влияние, наред с другото:

• брой рецептори;
• наличност на ензими;
• наличност на субстрати;
• механизми за обратна връзка;
• фосфатази;
• износване на вторичните релета;
• десенсибилизация на рецепторите;
• функционалните възможности на целевата клетка.

Следователно вторичният невротрансмитер е междинен елемент в пътя, а не краен физиологичен ефект.

От значение са неговият вид, концентрацията, местоположението и продължителността на действие, както и способността на клетката да превърне този сигнал в конкретна реакция.

Инсулиновият рецептор действа по различен начин

Инсулиновият рецептор е рецепторна тирозинова киназа.

По този начин неговият първоначален сигнализиращ механизъм се различава съществено от класическия GPCR механизъм.

Свързването на инсулина води до активиране на вътреклетъчната киназна част на рецептора.

Активираният рецептор фосфорилира определени участъци в протеините и задейства поредица от сигнални вериги.

Биохимичните изследвания, при които са използвани пречистени инсулинови рецептори, свързват тирозиновата автофосфорилиране с повишена киназна активност. [3]

Тези експерименти позволиха да се определят важни свойства на рецептора.

Очистеният рецептор обаче не възпроизвежда всички процеси, протичащи в цели клетки на мускулите, черния дроб, мастната тъкан или други тъкани, реагиращи на инсулина.

Най-важното заключение е просто:

Пептидните хормони могат да активират различни класове рецептори.

Инсулинът е важен пример, който показва защо сигнализацията на пептидните хормони не трябва да се обобщава с твърдението:

„Пептидният хормон се свързва с GPCR и повишава нивото на cAMP”.

Този механизъм се отнася за някои системи, но не и за цялата група.

Рецепторите на натриуретичните пептиди могат да синтезират cGMP

ANP е пример за още един рецепторен механизъм.

Неговият гуанилатциклазен рецептор А е свързан с образуването на цикличен ГМП (cGMP).

cGMP и cAMP са циклични нуклеотиди, но не са едно и също молекула и се образуват с участието на различни ензимни системи.

Мутационните експерименти, свързани с рецепторите на натриуретичните пептиди, показаха, че регулаторният регион, наподобяващ киназа, играе важна роля в контролирането на активността на рецептора. Промените в този регион биха могли да доведат до загуба на нормалната регулация или до активност, възникваща без типична хормонална стимулация. [6]

В този случай е важно да се използва точна терминология.

Наличието на домейн, наподобяващ киназа, не означава, че рецепторът действа чрез същия механизъм на тирозинова киназа, както инсулиновият рецептор.

Трябва да се вземат предвид архитектурата на рецептора, неговата каталитична активност, както и видът на измервания биохимичен продукт.

Свързването на повърхността не означава, че рецепторът винаги остава там

Активираните рецептори могат да претърпят ендоцитоза, т.е. да се преместят от клетъчната мембрана към вътрешни пространства, обградени с мембрана.

Този процес се различава от свободното проникване на пептидния хормон през липидната мембрана в цитоплазмата.

В модифицирани човешки клетки с бъбречен произход изследователите проследиха преместването на ANP-рецепторите към вътреклетъчни пространства при едновременно поддържане на производството на cGMP. [12]

Тези наблюдения показват, че транспортирането на рецептора и сигнализацията могат да протичат едновременно.

Те обаче не доказват, че всеки рецептор след интернализацията предава сигнали по един и същ начин, нито че цялото измерено количество cGMP е възникнало в един конкретен участък на клетката.

Твърдението, че пептидните хормони обикновено започват сигнализирането чрез повърхностни рецептори, е следователно полезно обобщение.

Твърдението, че пептидните хормони и техните рецептори никога не могат да се намират във вътреклетъчните пространства, би било обаче прекалено категорично.

Клетъчната реакция може да бъде бърза, забавена или да включва и двата етапа

Рецепторната сигнализация може да променя активността на протеините, които вече се намират в клетката.

Такива механизми могат да доведат до сравнително бързи реакции.

Сигналните пътища могат също така да повлияят на транскрипцията и синтеза на протеини, което води до ефекти, проявяващи се в дългосрочен план.

И двата механизма могат да се проявяват едновременно.

Същата сигнална система може да предизвика бързи биохимични промени, както и последващи транскрипционни промени.

В проучването с GLP-1 в клетките бяха измерени както промените, свързани със сигнализацията, така и експресията на гена на инсулина, което показва защо сигнализацията, започваща на повърхността на клетката, не трябва да се разглежда като неспособна да повлияе на процесите, протичащи в ядрото. [11]

Повишаването на концентрацията на вторичния медиатор обаче представлява само едно ниво на доказателства.

За да се демонстрира пълният физиологичен ефект, в зависимост от изследователския въпрос е необходимо да се съчетаят следните нива:

активиране на рецептора → вътреклетъчна сигнализация → поведение на клетката → реакция на тъканта → физиология на целия организъм.

Пептидните хормони и стероидните хормони

Други химични основи

Пептидните хормони са изградени от аминокиселинни вериги.

Стероидните хормони се образуват от холестерола и притежават характерна стероидна пръстенова структура.

Химическите разлики оказват влияние върху начина на синтез, съхранение, транспорт, разпознаване и предаване на сигнала от двете групи хормони.

Пептидните хормони обикновено функционират добре във водна среда, но като цяло не преминават през хидрофобната вътрешна част на клетъчната мембрана чрез проста дифузия.

Стероидните хормони са по-съвместими с липидната среда и могат да достигнат до вътреклетъчните рецепторни системи.

Много стероидни хормони циркулират частично свързани с транспортни протеини.

Транспортните свойства на пептидните хормони се различават в зависимост от конкретната молекула.

Това са общи физиологични модели, а не абсолютни правила, валидни за всеки представител на двете категории.

Молекулярните модификации, свързващите протеини, видът на рецептора и тъканният контекст могат да променят някои детайли.

Класическо сравнение на рецепторите

Класическото сравнение е полезно при изучаването на хормоналната биология.

Не бива обаче двете категории да се представят като напълно отделни светофари.

В публикация, посветена на пептидната и стероидната сигнализация, са описани доказателства за бързото действие на стероидите, което не изисква синтез на нови протеини. [13]

Този източник представлява обзор, основан, наред с другото, на научни дискусии, а не е единичен експеримент, потвърждаващ един универсален механизъм за всички стероидни хормони.

Защо твърдението „пептидите действат бързо, а стероидите – бавно” е прекалено опростено?

Някои реакции към пептидните хормони настъпват бързо, тъй като сигналните пътища модифицират протеини, които вече се намират в клетката.

Пептидната сигнализация обаче може също така да повлияе на транскрипцията и синтезата на нови протеини, което води до по-бавно развиващи се реакции.

От друга страна, стероидните хормони не се ограничават само до бавните ефекти, свързани с транскрипцията.

По-полезни от научна гледна точка въпроси са:

• Кой хормон се изследва?
• Кой рецептор се активира?
• Кой вътреклетъчен път се задейства след това?
• Какъв биологичен ефект се измерва?
• Колко време след стимулацията е било извършено измерването?

Сравняването на ранната реакция на вторичния медиатор с по-късната транскрипционна реакция, без да се определи измерваният ефект, може да доведе до подвеждащо разделяне на „бързи” и „бавни” хормони. [11] [13]

Двете групи хормони могат да се регулират взаимно

Пептидните и стероидните хормони често участват в едни и същи ендокринни мрежи.

Добър пример за това е осът на реакцията към стреса.

Пептидните сигнали от хипоталамуса и хипофизата участват в регулирането на производството на стероиди от надбъбречните жлези, докато глюкокортикостероидите участват в обратната връзка, действаща върху по-ранните елементи на тази система.

Обаче обратната връзка не трябва да се възприема като незабавен превключвател „включено–изключено”.

Изследване на CRH-невроните при плъхове показа, че секрецията, генната активация и обратната връзка, зависеща от глюкокортикостероидите, зависеха от вида на стимула и момента на измерването. [10]

Това подкрепя по-подробен модел на хормоналната регулация, при който отделните елементи на системата могат да реагират в различни времеви мащаби.

Обратна връзка и завършване на сигнала

Отрицателната обратна връзка спомага за стабилизирането на физиологичните показатели

Отрицателна обратна връзка възниква, когато последствията от физиологичната реакция намаляват стимула, което води до по-нататъшно предаване на сигнала.

Регулируемият параметър може да включва, наред с другото:

• наличност на хранителни вещества;
• концентрация на йони;
• водоуправлението;
• обем на кръвта;
• функционирането на ендокринния орган;
• друг физиологичен параметър.

Добър пример за това е системата калций–ПТХ.

По-ниската концентрация на извънклетъчен калций обикновено стимулира секрецията на ПТХ, докато повишаването ѝ може да я потисне.

В проучване, проведено със здрави млади мъже, е наблюдавано намаляване на концентрацията на ПТХ в кръвта след прилагане на калциев стимул. [4]

Това показва физиологичната зависимост, наблюдавана при условията на това изследване.

Това обаче не представлява основание за препоръки относно приема на хранителни добавки, нито позволява да се предвиди всяка реакция, която може да възникне при заболяването.

Обратната връзка може да действа на различни нива, между другото чрез:

• секреция на хормон;
• производството на прекурсор;
• транскрипция на гените;
• чувствителност на рецепторите;
• по-нататъшни етапи на сигнализацията;
• взаимодействията между ендокринните тъкани.

Възможно е също така да работи с известно закъснение.

Ето защо краткосрочната реакция и дългосрочната адаптация не трябва автоматично да се разглеждат като един и същ процес.

Намаляването на нивата на хормоните ограничава времето на експозиция

Пептидните хормони могат да бъдат разграждани от ензими, което променя тяхната молекулна структура и биологична активност.

В зависимост от конкретната молекула, в нейното отстраняване могат да участват също така абсорбцията от тъканите, бъбреците, черния дроб и други елиминационни процеси.

Изследванията на GLP-1 показаха, че в човешката плазма се образува метаболит, съкратен в N-края, и посочиха участието на дипептидилпептидаза IV (DPP-IV) в тази реакция. Изследователите също така разграничиха неповредения пептид от неговите метаболити в проби, взети от хора. [14]

Това разграничение е важно, тъй като намаляването на нивото на неразградения хормон и появата на свързани с него пептидни фрагменти не представляват едно и също нещо.

По същия начин стабилността на пептида, измерена в изолиран експеримент с плазма, не трябва автоматично да се приравнява към пълната му продължителност на действие в живия организъм.

На наблюдаваната времева крива могат да оказват влияние секрецията, разпределението, кръвният поток, усвояването от тъканите, ензимното разграждане и елиминирането.

Клетката също деактивира собствения си отговор

Прекратяването на сигнала не зависи единствено от отстраняването на хормона от кръвообращението.

Клетките разполагат с множество механизми, които намаляват вътреклетъчната сигнализация.

Например:

• G-протеините могат да се върнат в неактивно състояние;
• цикличните нуклеотиди могат да се разградят;
• протеиновите фосфатази могат да отстраняват фосфатни групи;
• концентрацията и разпределението на калция в клетките може да се върне към стойностите в покой;
• сигналните протеини могат да бъдат инхибирани;
• рецепторите могат да претърпят десенсибилизация;
• рецепторите могат да се преместват в други клетъчни компартименти.

Тези механизми осигуряват множество контролни точки.

Хормонът може да продължи да присъства, докато клетката става по-малко чувствителна към неговото действие.

От друга страна, някои вътреклетъчни последици могат да продължат да се проявяват известно време след намаляването на концентрацията на хормона извън клетката.

Измерването само на един елемент от трасето не позволява следователно да се определи състоянието на цялата сигнална мрежа.

Десенсибилизацията променя чувствителността на рецептора

Десенсибилизацията означава намаляване на реакцията на системата при продължителна или повтаряща се стимулация.

В зависимост от вида на рецептора механизмите могат да включват:

• фосфорилиране на рецептора;
• дефосфорилиране;
• промяна на връзката със сигналните партньори;
• интернализация на рецептора;
• промяна в броя на рецепторите;
• промени в протеините, участващи в по-нататъшните етапи на сигнализацията.

В проучването на гуанилатциклаза А рецептора за ANP е описан сложен модел на фосфорилиране и дефосфорилиране, свързан с намаляване на реакцията. [15]

Резултатите не потвърдиха простия модел, според който всяка фосфорилиране активира рецептора, а всяко дефосфорилиране го деактивира.

Вътрешното приемане на рецептора също не трябва автоматично да се приравнява на пълното прекратяване на сигнала.

Последиците зависят от вида на рецептора, местоположението му в клетката, възможността за повторна употреба, разграждането му, както и от това дали сигнализацията може да продължи от вътреклетъчните пространства.

Какво показва измерването на хормона и какво не показва?

Измерената стойност на концентрацията на хормона може да е резултат от няколко процеса, протичащи едновременно:

производство + преработка + отделяне + разпределение − разграждане − улавяне − елиминиране.

Аналитичният метод може също така да открива:

• непроменен хормон;
• прекурсорни молекули;
• метаболити;
• фрагменти, образувани в резултат на разцепване;
• няколко свързани молекулни форми.

Кои форми ще бъдат открити, зависи от структурата на теста.

В проучването за разграждането на GLP-1 този проблем бе анализиран чрез комбиниране на хроматографско разделяне с имунологични тестове и структурна идентификация на метаболита. [14]

Това разграничение беше важно, тъй като резултатът, отразяващ общата имунореактивност, не е задължително да съответства на измерването единствено на неповредения, биологично значим пептид.

Концентрацията на хормона, свързването с рецептора, синтезът на вторичен предавател, генната експресия и физиологичната функция са следователно отделни видове измервания.

Съчетаването на тези нива позволява да се създаде значително по-убедително механистично обяснение, отколкото разглеждането на един резултат като представителен за цялата хормонална система.

Често задавани въпроси

1. Проникват ли пептидните хормони в клетките?

Повечето пептидни хормони започват сигнализацията чрез свързване с рецептори, разположени на повърхността на клетката, вместо да проникват свободно през клетъчната мембрана в цитоплазмата. Последващата рецепторно-свързана интернализация обаче може да доведе до пренасяне на хормон-рецепторни комплекси или свързани рецепторни системи към обградени с мембрана вътреклетъчни пространства. При изследвания на ANP-рецептора е наблюдавано преместване на рецептора при едновременно поддържане на продукцията на cGMP в определен клетъчен модел. Това не означава свободно проникване на хормона през мембраната, нито доказва, че всеки пептиден хормон използва същия механизъм. Първоначалното разпознаване на клетъчната повърхност и последващата рецепторно-свързана интернализация са отделни етапи на сигнализацията. [12]

2. Всички пептиди ли са хормони?

Не. Пептидът се дефинира преди всичко въз основа на неговата молекулна структура, състояща се от аминокиселини, докато хормонът се определя въз основа на ролята му във физиологичната комуникация. Потвърждаването на хормоналната функция изисква данни относно синтеза, регулираното освобождаване, реагиращите тъкани, рецепторното действие и биологичния отговор. Ранните проучвания на GLP-1 при хора показват как различни видове доказателства могат съвместно да потвърдят хормоналната роля. Много други пептиди са фрагменти от протеини, метаболитни молекули, структурни компоненти или изпълняват функции, които не са свързани с хормоналната система. Самото наличие на пептидни връзки не е достатъчно, за да се приеме дадена молекула за хормон. [1]

3. Какво се случва първо, когато пептидният хормон достигне целевата клетка?

Обикновено хормонът първо взаимодейства със съответния рецептор, намиращ се на повърхността на клетката или пряко свързан с нея. Свързването променя активността или конформацията на рецептора и задейства вътреклетъчната сигнализация. По-нататъшният ход зависи от класа на рецептора. В случая с инсулиновия рецептор проучванията свързват неговата активация с тирозинова фосфорилация и киназна активност. Тези резултати се отнасят до една конкретна рецепторна система, а не до всички пептидни хормони. Идентифицирането на правилния рецептор е следователно една от първите стъпки, необходими за разбирането на реакцията на дадена клетка. [3]

4. Как пептидните хормони въздействат върху целевите клетки?

Пептидните хормони въздействат върху клетките чрез сигнални пътища, задействани от рецептори. Те могат да променят активността на ензимите, транспорта през мембраните, йонния баланс, секрецията, метаболизма, фосфорилирането на протеините и експресията на гените. В клетъчна линия от панкреатични островчета на плъхове GLP-1 е повлиял на концентрацията на cAMP, на инсулин-свързаното mRNA и на освобождаването на инсулин. Този експеримент показва няколко нива на въздействие на един пептиден сигнал върху клетката, но това не означава, че всяка тъкан реагира по същия начин. Крайният ефект зависи от конкретния хормон, рецептора, вътреклетъчните механизми, състоянието на клетката, както и от експерименталния или физиологичния контекст. [11]

5. Защо някои клетки реагират на хормона, а други – не?

Клетката обикновено трябва да разполага с подходящ функционален рецептор и сигнални механизми, необходими за обработката на получения сигнал. Самото наличие на хормона не гарантира отговор. Значение имат броят на рецепторите, тяхната структура, локализация, свързващите протеини, както и предишната стимулация на клетката. Изследвания на мутации в рецепторите на натриуретичните пептиди показаха, че промените в регулаторния регион могат да нарушат нормалната хормонозависима активация. Въпреки че това са експериментални изследвания, те добре илюстрират защо, освен наличието на хормона, са важни също така структурата на рецептора и клетъчният контекст. [6]

6. С какво се различава препрохормонът от прохормона?

Препрохормонът съдържа сигнална последователност, която обикновено спомага за насочването на новосинтезираното молекула към секреторния път. Премахването на тази последователност обикновено води до образуването на прохормон, който след това може да претърпи по-нататъшни етапи на разграждане и модификация, водещи до образуването на един или няколко зрели продукта. Изследванията върху проглукагона показват, че крайните продукти могат да зависят в голяма степен от тъканта и от присъстващите в нея преработващи ензими. Препрохормонът, прохормонът, междинната форма и зрелият хормон означават следователно различни молекулярни етапи, а не взаимозаменяеми наименования на едно и също вещество. [7] [8]

7. Може ли един прекурсор да доведе до образуването на различни хормони?

Да. Различните клетки могат да преобразуват един и същ прекурсор в различни продукти, тъй като разполагат с различни ензимни механизми. При изследвания на човешкия проглукагон са установени различни модели на продуктите в панкреаса и червата, а последващите експерименти анализираха участието на PC2 и PC3 в тяхното образуване. Резултатите не означават, че същата преработка протича при всеки вид, тъкан или физиологично състояние. Те обаче показват един общ принцип: както последователността на прекурсора, така и ензимната среда на клетката оказват влияние върху това какви зрели пептидни продукти в крайна сметка ще се образуват. [7] [8]

8. Защо много пептидни хормони се съхраняват в зърнистите структури?

Секреторните гранули осигуряват запас от хормон, който може да бъде освободен при появата на съответния физиологичен сигнал. Благодарение на това секрецията може бързо да се увеличи, без да е необходимо всяка молекула да се синтезира отначало точно в този момент. Гранулите се регулират активно, а различните им резерви могат да се различават по степента си на готовност за освобождаване. Експерименти върху човешки бета-клетки показаха участието на Munc18c в освобождаването на инсулин от различни резерви на гранули. Този механизъм не обяснява функционирането на всички ендокринни клетки, но показва как специализираният екзоцитотичен апарат съчетава съхранението с контролираното секретиране. [9]

9. Всички ли пептидни хормони използват cAMP?

Не. cAMP е важен вторичен месинджър за някои рецептори на пептидните хормони, но цялата група използва много различни рецепторни системи. Инсулинът действа чрез тирозинова рецепторна киназа, докато ANP активира рецептор, свързан с производството на cGMP. Други пептидни хормони могат да използват различни GPCR пътища, включително системи, влияещи върху вътреклетъчния калций. Изследванията на инсулиновите и ANP рецепторите показват защо сигнализацията на пептидните хормони не може да се сведе до един-единствен cAMP път. Следователно, преди да се опише механизмът, трябва да се определи конкретният хормон и неговият рецептор. [3] [6]

10. Могат ли пептидните хормони да променят експресията на гените?

Да. Сигналът, който започва на повърхността на клетката, може да се предава по последователни вътреклетъчни пътища и в крайна сметка да повлияе на транскрипцията. При изследванията на GLP-1 в култивирани клетки на плъхове са наблюдавани промени в мРНК на инсулина, докато експериментите с GnRH импулси при плъхове са показали промени в транскрипцията на субединиците на гонадотропините. Тези резултати се отнасят до конкретни модели и не означават, че всеки отговор към пептиден хормон изисква нова експресия на гени. Те обаче показват, че сигнализацията, започваща от мембранен рецептор, може да повлияе както на бързи биохимични процеси, така и на регулирането на транскрипцията, протичащо в по-дългосрочен план. [5] [11]

11. Пептидните хормони винаги ли действат по-бързо от стероидните хормони?

Не. Скоростта на реакцията зависи от рецептора, сигналния път, изследвания биологичен ефект и момента на извършване на измерването. Пептидните хормони могат бързо да променят активността на съществуващите протеини, но могат също така да повлияят на генната експресия и да предизвикат по-късни реакции. От друга страна, ендокринологичната литература описва бързи действия на стероидите, които не изискват нова синтеза на протеини. Източникът относно стероидите, използван в тази статия, е обзор, а не единичен решаващ експеримент. По-надеждното разграничение се отнася до химията на молекулите и рецепторните механизми, отколкото до простото разделение на „бързи пептиди” и „бавни стероиди”. [11] [13]

12. Защо честотата на хормоналните импулси е от значение?

Клетките могат да реагират по различен начин на повтарящи се импулси, различни честоти на импулсите и продължително въздействие, дори ако всеки път става дума за един и същ хормон. При плъхове с дефицит на GnRH промяната в честотата на импулсите е повлияла на моделите на транскрипция на субединиците на гонадотропините в хипофизата, както и на локалните регулаторни реакции. Тези експерименти потвърждават значението на времето в този биологичен модел, но не определят схемата на прилагане на хормона при хората. Следователно хормоналната информация може да бъде кодирана не само чрез концентрацията на молекулата, но и чрез времевия модел, в който целевите клетки са изложени на нейното действие. [5]

13. Какво представлява отрицателната обратна връзка при регулирането на пептидните хормони?

Отрицателна обратна връзка възниква, когато последствията от действието на даден метаболитен път намаляват стимула, водещ до по-нататъшно отделяне на хормона или активността на предходните елементи на хормоналната система. Пример за това е регулирането на калция: в контролирано проучване с участието на здрави мъже повишената наличност на калций е била свързана с намаляване на концентрацията на ПТХ. Този експеримент не отразява всяко заболяване или дългосрочна адаптация, но показва как регулираният параметър може да предоставя обратна връзка към ендокринната система. Обратната връзка може да обхваща секрецията, генната експресия, чувствителността на рецепторите, въздействието на други хормони и много други нива на регулация. [4]

14. Как се блокира сигналът на пептидния хормон?

Няколко механизма могат да действат едновременно. Хормонът, намиращ се извън клетката, може да бъде разграден ензимно, абсорбиран от тъканите или отстранен от кръвообращението. Рецепторите могат да станат по-малко чувствителни или да се преместват между различните части на клетката, докато вторичните невротрансмитери могат да бъдат разградени, а фосфорилирането на протеините – обратно. При изследванията на GLP-1 е идентифициран ензимно образуван метаболит, докато проучванията на ANP-рецептора свързват десенсибилизацията с промени в неговата фосфорилиране. Нито един от тези механизми не е универсален за всички хормони. Затова прекратяването на сигнала най-добре се разбира като координиран контрол както върху извънклетъчния месинджър, така и върху клетката, която реагира на него. [14] [15]

15. Какво означава десенсибилизация на рецептора?

Десенсибилизацията означава, че при продължителна или повтаряща се стимулация рецепторната система започва да генерира по-слаб отговор. В зависимост от рецептора това може да се дължи на промени във фосфорилирането, на начина на взаимодействие със сигналните протеини, на преместването на рецептора, на промяна в броя му или на адаптация на по-нататъшни елементи от сигналния път. В експерименти, свързани с ANP-рецептора, намаляването на реакцията е свързано с определен модел на промени във фосфорилирането. Това не означава, че всеки рецептор претърпява десенсибилизация по един и същ начин, нито че намалената реакция е признак за увреждане на рецептора. Десенсибилизацията е функционална промяна, чийто механизъм трябва да се определи отделно за всяка конкретна система. [15]

16. По-високата концентрация на хормона винаги ли означава по-силно действие?

Не. Концентрацията на хормона е само един от факторите, влияещи върху биологичната реакция. Значение имат също така броят на рецепторите, степента на тяхното заемане, възможностите на вътреклетъчната сигнална система, обратната връзка, предишната експозиция, десенсибилизацията, както и текущото физиологично състояние на целевата клетка. Експериментите, свързани с десенсибилизацията на ANP-рецептора, показват, че чувствителността може да намалее въпреки продължаващата експозиция на активиращия хормон. Такива експериментални данни не позволяват да се предвиди индивидуалната хормонална реакция въз основа на еднократно измерване на концентрацията. Концентрацията на хормона и биологичният отговор са взаимосвързани, но не са един и същ параметър. [15]

17. Може ли хормоналният тест да открие неактивни или променени фрагменти?

Да, в зависимост от това коя част от молекулата разпознава използваната метода. Изследванията на GLP-1 показаха защо разграничаването на непокътнатия хормон от метаболитите, съкратени в N-края, е от съществено значение при интерпретирането на резултатите от имунологичните тестове. Тестът, който разпознава и двете форми, може да даде отговор на различен въпрос в сравнение с метод, проектиран изключително за откриване на непокътнат пептид. Ограничението зависи следователно от конкретната аналитична метода. Преди да се интерпретира резултатът като концентрация на активен хормон, трябва да се установи кои молекулни форми действително се откриват. [14]

18. Пептидните хормони и протеиновите хормони представляват ли напълно различни категории?

Не непременно. Терминологията частично се припокрива, тъй като и двете групи са изградени от аминокиселинни вериги, а не съществува общоприет праг на дължината, който да разграничава всички пептидни хормони от всички протеинови хормони. Думата „хормон” определя сигналната роля, докато термините „пептид” и „протеин” се отнасят до аспектите на молекулярната структура и размера. На практика по-големите хормони с аминокиселинна структура по-често се определят като протеинови, а по-късите – като пептидни. Точното наименование на категорията обаче е по-малко информативно от идентифицирането на конкретното молекула, нейната зряла структура, рецептора и експериментално потвърдената функция.

19. Може ли един и същ пептиден хормон да действа по различен начин в различните тъкани?

Да. Действието на хормона зависи не само от разпознаването му от рецептора, но и от молекулярните механизми, налични в целевата клетка. Отделните тъкани могат да се различават по броя на рецепторите, сигналните протеини, ензимите, транспортерите, транскрипционните фактори и регулаторните протеини. В резултат на това активирането на един и същ рецептор не води непременно до идентичен физиологичен ефект във всяка клетъчна среда. Ето защо хормоналната сигнализация се разбира най-добре като взаимодействие между определен извънклетъчен сигнал и конкретна клетка, способна да отговори, а не като постоянен ефект, кодиран изключително в самото хормонално молекула.

20. Достатъчно ли е измерването на вторичния предавател, за да се потвърди физиологичният ефект?

Не. Промяната в концентрацията на cAMP, cGMP, калций, степента на фосфорилиране или друг вътреклетъчен сигнал е доказателство, че определен елемент от пътя е реагирал, но не потвърждава автоматично пълния ефект на ниво тъкан или на ниво цял организъм. В проучването на GLP-1 в клетките промените в cAMP бяха свързани с допълнителни крайни точки, докато проучванията на инсулиновите рецептори и ANP анализираха други конкретни биохимични етапи. [3] [6] [11] Едно солидно механистично обяснение трябва да прави разграничение между активацията на рецептора, вътреклетъчната сигнализация, клетъчната функция, тъканния отговор и физиологията на целия организъм, вместо да разглежда едно единствено измерване като доказателство за всички тези нива.

Ограничения при интерпретацията на изследванията върху пептидните хормони

При преминаването от основните механизми на хормоналната сигнализация към по-общи биологични изводи трябва да се имат предвид няколко ограничения.

На първо място, пептидните хормони не представляват една функционално еднородна група. Инсулинът, GLP-1, вазопресин, PTH, GnRH и ANP принадлежат към широката категория на хормоните на базата на аминокиселини, но действат чрез различни рецептори и участват в различни физиологични системи. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

На второ място, откриването на прекурсор не е задължително равнозначно на откриването на зрял хормон. Тъканно-специфичната метаболизация може да доведе до образуването на различни продукти от един и същ прекурсор, като пример за това са изследванията върху проглукагона. [7] [8]

Трето, синтезът и секрецията са отделни процеси. Повишеното освобождаване на хормона не означава задължително идентично и едновременно увеличаване на транскрипцията на гена, кодиращ неговия прекурсор. [10]

Четвърто, свързването с рецептора не е равнозначно на пълна физиологична реакция. Сигнализацията обхваща няколко молекулярни нива, а различните клетки могат да преобразуват активирането на един и същ рецептор в различни реакции.

Пето, изследванията върху клетъчни култури и изолирани рецептори не възпроизвеждат целия организъм. Те могат да предоставят важна информация за молекулярните механизми, но изводите трябва да останат свързани с използваната експериментална система. [3] [6] [11] [12]

Шесто, времето има значение. Пулсиращото и продължителното излагане на хормона могат да доведат до различни реакции, а еднократното измерване в кръвта може да не отразява пълния ритъм на секрецията. [5]

Седмо, хормоналните тестове се различават по молекулярна специфичност. Някои методи могат да откриват метаболити, молекули, свързани с прекурсора, или няколко форми едновременно, освен самия хормон в неизменен вид. [14]

Осмо, интернализацията на рецептора не означава непременно незабавно прекратяване на сигнализацията, тъй като транспортирането на рецептора и предаването на сигнала могат при определени условия да протичат едновременно. [12]

Девето, десенсибилизацията зависи от конкретния рецептор. Механизмите, идентифицирани за един рецептор, не трябва автоматично да се прилагат към всички рецептори на пептидните хормони. [15]

Накрая, химическата класификация не потвърждава медицинското действие, ползите или терапевтичната приложимост. Данните, отнасящи се до един конкретен хормон и една експериментална система, не трябва да се обобщават за други, несвързани пептиди само защото те също имат аминокиселинна структура.

Резюме

Пептидните хормони са сигнални молекули, съставени от аминокиселини, които осигуряват комуникацията между клетките и тъканите в много физиологични системи.

Тяхната биология е значително по-сложна от простото твърдение, че пептидът се свързва с рецептора.

Много пептидни хормони първоначално се образуват като по-големи прекурсорни молекули, след което преминават през специфични за дадена тъкан етапи на преработка, опаковат се в секреторни гранули и се освобождават в отговор на регулирани физиологични сигнали. Изследванията върху преработката на проглукагона и екзоцитозата на инсулиновите гранули показват как механизмите на преработка на прекурсорите и секрецията влияят върху това какъв хормон попада в извънклетъчната среда и кога се освобождава. [7] [8] [9]

След освобождаването си пептидните хормони обикновено започват да предават сигнали чрез рецептори, разположени на повърхността на клетките, но тези рецептори принадлежат към няколко различни молекулни класа.

Някои хормони използват GPCR и вторични предаватели, като например cAMP или калциеви пътища.

Инсулинът използва тирозинова киназа, свързана с рецептор.

АНП действа чрез рецептор, свързан с синтеза на cGMP.

Тези примери показват, че не съществува един универсален вътреклетъчен път, общ за всички пептидни хормони. [3] [6] [11]

Клетъчният отговор може също така да протича в различни времеви мащаби.

Сигналните пътища могат бързо да модифицират съществуващите протеини, да повлияят на секрецията или транспорта и впоследствие да доведат до промени в транскрипцията на гените. Временните модели, като например пулсиращата секреция на хормони, могат сами по себе си да предават биологично значима информация. [5] [11]

Хормоналната сигнализация също се ограничава активно.

Разграждането на хормона, елиминирането му от тъканите, обръщането на вътреклетъчните сигнали, преместването на рецепторите, десенсибилизацията и отрицателната обратна връзка съвместно спомагат за контролирането на силата и продължителността на реакцията. [4] [12] [14] [15]

Следователно най-важното правило може да се обобщи по следния начин:

Действието на един биологичен пептиден хормон не може да се предвиди единствено въз основа на факта, че той е пептид. Неговата функция произтича от цялата сигнална система: от това каква молекулна форма се образува, как се преработва и освобождава, какъв рецептор я разпознава, по какъв начин целевата клетка интерпретира рецепторния сигнал, как експозицията се променя във времето и как системата ограничава и в крайна сметка прекратява отговора.

Забележка

Статията има изцяло образователен и научно-информативен характер. В нея се разясняват биологията на пептидните хормони, преработката на прекурсорите, секрецията, рецепторната сигнализация, механизмите на обратна връзка, разграждането, както и примери от публикувани изследвания. Той не представлява медицински съвет, диагностична насока, препоръка за лечение, информация за дозиране, инструкции за прилагане или препоръка относно употребата на пептидни хормони или свързани с тях вещества. Резултатите от биохимични, клетъчни, експериментални и клинични изследвания трябва да се тълкуват в контекста на проекта, условията, изследваната популация и ограниченията на отделните проучвания.

Препратки

1. Крейман, Б., Уилямс, Г., Гатей, М. А. и Блум, С. Р. (1987). Глюкагоноподобен пептид-1 7-36: физиологичен инкретин при човека. The Lancet, 2(8571), 1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
2. Елиът, С., Голдсмит, П., Кнепър, М., Хауги, М. и Олсън, Б. (1996). Излъчване на аквапорин-2 в урината при хора: потенциален маркер за реактивността на събирателните канали към вазопресин. Списание на Американското дружество по нефрология, 7(3), 403–409. https://doi.org/10.1681/ASN.V73403
3. Квок, Й. С., Неменоф, Р. А., Пауърс, А. С., & Аврух, Дж. (1986). Кинетични свойства на тирозиновата протеинкиназа на инсулиновия рецептор: Активация чрез стимулирана от инсулин тирозин-специфична вътремолекулярна автофосфорилация. „Архив по биохимия и биофизика“, 244(1), 102–113. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90098-6
4. Ortolani, S., Scotti, A. и Cherubini, R. (2003). Бързо потискане на костната резорбция и секрецията на паратироиден хормон чрез остро перорално приемане на калций при здрави възрастни мъже. Списание „Journal of Endocrinological Investigation“, 26(4), 353–358. https://doi.org/10.1007/BF03345184
5. Бъргър, Л. Л., Далкин, А. С., Айлор, К. У., Хайзенледер, Д. Дж., & Маршал, Дж. К. (2002). Модулация на транскрипцията на гените на субединиците на гонадотропините чрез импулсна честота на GnRH в нормални гонадотропи – оценката чрез анализ на първични транскрипти предоставя доказателства за ролята на GnRH и фолистатина. „Ендокринология“, 143(9), 3243–3249. https://doi.org/10.1210/en.2002-220216
6. Koller, K. J., de Sauvage, F. J., Lowe, D. G., & Goeddel, D. V. (1992). Запазването на киназоподобния регулаторен домейн е от съществено значение за активирането на гуанилциклазите на натриуретичния пептиден рецептор. „Молекулярна и клетъчна биология“, 12(6), 2581–2590. https://doi.org/10.1128/mcb.12.6.2581-2590.1992
7. Орсков, Ц., Холст, Й. Й., Поулсен, С. С. и Киркегард, П. (1987). Обработка на проглукагона в панкреаса и червата при човека. Диабетология, 30(11), 874–881. https://doi.org/10.1007/BF00274797
8. Rouillé, Y., Martin, S. и Steiner, D. F. (1995). Диференциална обработка на проглюкагона от субтилизин-подобните прохормонови конвертази PC2 и PC3 с цел образуване на глюкагон или глюкагоноподобен пептид. „Journal of Biological Chemistry“, 270(44), 26488–26496. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26488
9. Zhu, D., Xie, L., Karimian, N., Liang, T., Kang, Y., Huang, Y. C., & Gaisano, H. Y. (2015). Munc18c посредничи екзоцитозата на предварително прикрепени и новопристигнали инсулинови гранули, което е в основата на двуфазната, стимулирана от глюкоза секреция на инсулин в човешките бета-клетки на панкреаса. „Molecular Metabolism“, 4(5), 418–426. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.02.004
10. Танимура, С. М., Санчес-Уотс, Г., и Уотс, А. Г. (1998). Активиране на пептидни гени, секреция и стероидна обратна връзка при стимулация на невроендокринни неврони, отделящи кортикотропин-освобождаващ хормон, при плъхове. „Ендокринология“, 139(9), 3822–3829. https://doi.org/10.1210/endo.139.9.6191
11. Дракър, Д. Дж., Филип, Ж., Мойсов, С., Чик, У. Л. и Хабенер, Дж. Ф. (1987). Глюкагоноподобният пептид I стимулира експресията на гена на инсулина и повишава нивата на цикличен АМФ в клетъчна линия от островчета на плъхове. Сборник с доклади на Националната академия на науките на Съединените американски щати, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
12. Мани, И., Гарг, Р., Трипати, С. и Пандей, К. Н. (2015). Субклетъчен транспорт на гуанилатциклаза/рецептор А на натриуретичния пептид с едновременно образуване на вътреклетъчен cGMP. Bioscience Reports, 35(5), член e00260. https://doi.org/10.1042/BSR20150136
13. Уотсън, С. С. (1999). Общи сигнални механизми на пептидните и стероидните хормони в плазмената мембрана. STKE на Science, 1999 г.(12), PE1. https://doi.org/10.1126/stke.1999.12.pe1
14. Deacon, C. F., Johnsen, A. H. и Holst, J. J. (1995). Разграждането на глюкагоноподобния пептид-1 от човешка плазма in vitro води до получаването на пептид с отрязан N-край, който е основен ендогенен метаболит in vivo. Списание „Клинична ендокринология и метаболизъм“, 80(3), 952–957. https://doi.org/10.1210/jcem.80.3.7883856
15. Шрьотер, Й., Захеди, Р. П., Хартман, М., Гаснер, Б., Газински, А., Вашке, Й., Сикман, А., & Кун, М. (2010). Хомологичната десенсибилизация на гуанилин циклаза А, рецепторът на предсърдния натриуретичен пептид, е свързана със сложен модел на фосфорилиране. Списание „FEBS Journal“, 277(11), 2440–2453. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07658.x