Hormones peptidiques : récepteurs, signalisation et fonctions biologiques

Les hormones peptidiques sont des messagers chimiques constitués de chaînes d'acides aminés. Des cellules spécialisées les produisent, les transforment souvent à partir de molécules précurseurs plus grandes, les libèrent en réponse à des signaux physiologiques spécifiques, puis les utilisent pour coordonner l'activité d'autres cellules et tissus.

Cependant, leur action ne découle pas du seul fait qu'ils sont peptides. La réponse biologique dépend avant tout du fait que la cellule possède ou non le récepteur approprié et le mécanisme de signalisation intracellulaire lui permettant d'interpréter le signal reçu.

L'insuline, le glucagon, le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), la vasopressine, la parathormone (PTH), l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et le peptide natriurétique auriculaire (ANP) appartiennent à ce vaste groupe. Ils participent cependant à des systèmes physiologiques très différents.

Le terme „ hormone peptidique ” décrit donc une catégorie chimique et un mode de communication biologique, et non un effet commun unique.

Par exemple, les études sur le GLP-1 chez l'homme ont porté sur la communication entre le tube digestif et la sécrétion d'insuline, tandis que les recherches sur les canaux aquatiques réagissant à la vasopressine se sont concentrées sur la régulation de l'équilibre hydrique par les reins. Il s'agit de systèmes physiologiques distincts qui utilisent des récepteurs, des tissus cibles et des mécanismes de réponse différents. [1] [2]

L'action d'une hormone peptidique se comprend le plus facilement en suivant l'ensemble du processus du début à la fin :

synthèse du précurseur → traitement de la molécule → stockage → libération → reconnaissance par le récepteur → signalisation intracellulaire → réponse cellulaire → rétrocontrôle et fin du signal.

Chacune de ces étapes peut influencer la réponse biologique finale.

Cette approche permet également d'éviter un malentendu important. La détection d'un peptide, l'observation de sa liaison au récepteur, la mesure du neurotransmetteur secondaire et la mise en évidence d'une réponse physiologique de l'organisme tout entier constituent différents niveaux de preuve. Une interprétation complète nécessite de déterminer laquelle de ces étapes a effectivement été étudiée.

Que sont les hormones peptidiques ?

Chaîne d'acides aminés transmettant un signal biologique

Les hormones peptidiques sont constituées de résidus d'acides aminés reliés liaisons peptidiques.

Certaines sont des chaînes relativement courtes, tandis que d'autres sont des molécules beaucoup plus grandes et peuvent également être qualifiées d'hormones protéiques.

En biologie du système endocrinien, ces catégories se recoupent en partie. La terminologie relative aux hormones peptidiques englobe les molécules de signalisation constituées d'acides aminés et ne nécessite pas l'existence d'une limite universelle de longueur de chaîne séparant tous les peptides de toutes les protéines.

Le terme „ hormone ” désigne avant tout le rôle de signal de la molécule, et non pas uniquement sa structure chimique.

Dans le système endocrinien classique, une cellule ou un tissu libère une hormone dans la circulation sanguine, ce qui lui permet d'agir sur les cellules réceptrices situées dans d'autres parties de l'organisme.

La communication biologique ne se limite toutefois pas uniquement à ce mécanisme. Les molécules concernées peuvent également intervenir dans la communication locale entre cellules voisines ainsi que dans d'autres formes de signalisation cellulaire.

La structure chimique à elle seule ne suffit donc pas pour considérer un peptide donné comme une hormone.

De nombreux peptides sont, entre autres :

• métabolites intermédiaires;
• des fragments de protéines plus grandes ;
• composants structurels ;
• molécules régulatrices intracellulaires;
• produits de dégradation des protéines;
• des molécules remplissant d'autres fonctions sans rapport avec le système hormonal.

Pour confirmer le rôle hormonal d'une molécule, les chercheurs ont généralement besoin de preuves établissant un lien entre cette molécule et sa synthèse, sa libération régulée, ses cellules cibles et son action physiologique.

Les premières études sur le GLP-1 chez l'homme illustrent bien cette approche.

Les chercheurs ont détecté une substance liée au GLP-1 dans l'intestin et ont observé une augmentation de sa concentration sanguine après l'administration orale de glucose ou après un repas. Dans le cadre d'une petite expérience par perfusion, une forme spécifique de GLP-1 a influencé la réponse insulinique et glycémique. [1]

Dans l'ensemble, ces observations ont étayé l'hypothèse d'un rôle physiologique de signalisation de cette molécule.

Cette étude ne doit toutefois pas être considérée comme une preuve confirmant chaque mécanisme, chaque application clinique ou chaque affirmation ultérieure concernant la biologie du GLP-1.

Les cellules cibles sont déterminées par leur capacité de réponse

Une hormone peut passer à proximité de nombreuses cellules sans provoquer la même réponse chez chacune d'entre elles.

Pour qu'une cellule puisse réagir, elle doit généralement posséder un récepteur approprié ainsi que des mécanismes moléculaires intracellulaires permettant de traiter le signal généré lors de son activation.

Les récepteurs reconnaissent certaines caractéristiques des molécules.

La reconnaissance peut dépendre entre autres de :

• de la séquence d'acides aminés;
• structure spatiale ;
• répartition de la charge;
• modifications chimiques ;
• la conformation du récepteur ;
• la disponibilité de surfaces d'ancrage appropriées.

Le simple fait qu'une molécule soit un peptide ne signifie donc pas qu'elle puisse activer le récepteur d'une autre hormone peptidique.

Le nombre de récepteurs joue également un rôle important.

Une cellule possédant un grand nombre de récepteurs fonctionnels peut réagir différemment d'une cellule qui en possède moins. La réponse peut également être influencée par la localisation des récepteurs, leurs modifications, les protéines qui interagissent avec eux et une stimulation antérieure.

Même deux tissus possédant le même récepteur peuvent réagir différemment, car ils diffèrent par leur machinerie de signalisation intracellulaire.

L'activation du récepteur peut notamment influencer :

• activité enzymatique ;
• transport d'ions;
• canaux membranaires;
• déplacement des bulles;
• sécrétion;
• métabolisme;
• la phosphorylation des protéines ;
• la transcription des gènes ;
• la combinaison de plusieurs de ces processus.

La liaison au récepteur constitue donc le début de l'explication du mécanisme d'action, et non une réponse complète à la question de l'effet biologique.

Les hormones peptidiques participent à de nombreux systèmes différents

Ces exemples illustrent des fonctions physiologiques différentes, et non des avantages communs découlant de leur appartenance à une même famille de peptides.

Les recherches portant sur l'activité de la kinase du récepteur de l'insuline, la physiologie du GLP-1, l'aquaporine-2 dans l'urine, la réponse calcium-PTH, le rythme des impulsions de la GnRH et les récepteurs de l'ANP analysent différents éléments de systèmes hormonaux distincts. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

C'est pourquoi les résultats concernant une hormone peptidique ne doivent pas être automatiquement transposés à une autre, simplement parce que les deux molécules appartiennent à la même grande catégorie chimique.

Comment les hormones peptidiques sont-elles produites et libérées ?

De nombreuses hormones proviennent initialement de molécules précurseurs plus grandes

De nombreuses hormones peptidiques sont d'abord synthétisées sous forme de molécules plus grandes appelées préprohormones.

Le préfixe „ pré- ” fait généralement référence à une séquence de signalisation qui aide à orienter la molécule en cours de formation vers la voie de sécrétion cellulaire.

Une fois cette séquence éliminée, le précurseur restant est généralement appelé « prohormone ».

La transformation ultérieure peut aboutir à la formation d'une hormone mature et, dans certains cas, de plusieurs produits biologiquement actifs.

Dans la voie de sécrétion classique régulée, le précurseur ainsi formé est acheminé vers le réticulum endoplasmique, puis traverse l'appareil de Golgi avant d'être dirigé vers les compartiments de sécrétion appropriés.

Selon la molécule, les étapes suivantes peuvent inclure :

• plissement;
• formation de ponts disulfure ;
• hydrolyse enzymatique ;
• modifications des extrémités de la chaîne ;
• autres modifications chimiques ;
• tri ;
• conditionnement en fonction de la granulométrie des sécrétions.

Ces processus ne se déroulent pas exactement de la même manière pour chaque hormone peptidique.

Un même précurseur peut contenir plusieurs produits peptidiques potentiels, et différents types de cellules peuvent métaboliser ce même précurseur de manière différente.

La séquence d'acides aminés codée par le gène ne correspond donc pas nécessairement directement à une seule hormone mature présente dans la circulation sanguine.

Le traitement du précurseur influence la nature de l'hormone qui sera produite

Le proglucagon est un particulièrement bon exemple, car les tissus du pancréas et de l'intestin peuvent produire différents produits moléculaires à partir du même précurseur.

Dans l'étude des tissus humains, des méthodes immunochimiques et chromatographiques ont été utilisées pour identifier différents profils de molécules apparentées au glucagon dans le pancréas et l'intestin grêle. [7]

Dans des expériences cellulaires ultérieures, le rôle des enzymes transformant PC2 et PC3 a été analysé, PC3 étant également souvent désignée sous le nom de PC1/3.

Les résultats ont montré que l'environnement enzymatique influençait fortement le fait que le traitement ressemblait au modèle caractéristique du pancréas ou de l'intestin. Les recherches ont également révélé les limites de la reproduction de toutes les étapes du clivage à l'aide d'un système enzymatique isolé. [8]

La règle générale est importante :

La séquence du précurseur détermine les produits possibles, tandis que les mécanismes de traitement présents dans une cellule donnée contribuent à déterminer quelles formes moléculaires seront effectivement produites.

Cela a également une importance pour les mesures en laboratoire.

Un test reconnaissant plusieurs formes liées à un seul précurseur peut donner des résultats différents d'une méthode conçue spécifiquement pour détecter une seule hormone mature.

La concentration indiquée doit donc être interprétée en tenant compte des informations précisant quelles formes moléculaires exactes sont détectées par la méthode d'analyse utilisée.

Les grains sécréteurs permettent une libération contrôlée

De nombreuses cellules endocrines stockent des hormones peptidiques transformées dans des granules sécrétoires.

Lorsqu'un stimulus approprié se produit, des mécanismes cellulaires régulés entraînent la liaison des granules à la membrane cellulaire.

Leur contenu est ensuite libéré à l'extérieur de la cellule par exocytose.

Le stockage permet d'augmenter rapidement la libération sans qu'il soit nécessaire de commencer la synthèse de chaque molécule libérée depuis le début exactement au moment où le stimulus apparaît.

Cela ne signifie toutefois pas que toutes les particules soient aussi facilement disponibles pour une libération immédiate.

Les cellules peuvent contenir des pools de granulations fonctionnellement différents, et une sécrétion prolongée nécessite une production, un traitement et un réapprovisionnement continus.

La libération d'une hormone est donc un processus cellulaire activement contrôlé, et non un écoulement passif de tout le contenu de la cellule.

Des études menées sur des îlots pancréatiques humains et des cellules bêta ont montré qu'une diminution de la quantité de la protéine exocytotique Munc18c perturbait la sécrétion d'insuline et modifiait sa libération à partir de différentes fractions granulaires. [9]

Ces résultats viennent directement étayer le rôle des mécanismes spécialisés de fusion membranaire.

Elles ne permettent toutefois pas d'expliquer entièrement tous les processus moléculaires régulant la sécrétion d'insuline.

Les différents systèmes hormonaux réagissent à différents stimuli

Chaque cellule endocrine réagit à différents signaux physiologiques.

Ceux-ci peuvent inclure :

• concentrations en nutriments;
• activité électrique;
• neurotransmetteurs ;
• autres hormones;
• zones en dehors de la cellule;
• conditions osmotiques;
• modifications mécaniques;
• combinaisons de différents stimuli réglementaires.

Le calcium intracellulaire intervient souvent dans la fusion des vésicules sécrétoires, mais les processus à l'origine du signal calcique varient selon les types de cellules.

Dans les cellules bêta du pancréas, le métabolisme du glucose est par exemple étroitement lié à l'activité électrique, à l'afflux de calcium et à la libération de granules contenant de l'insuline.

Quant aux cellules neuroendocrines hypothalamiques, elles fonctionnent au sein de réseaux complexes de signaux nerveux, hormonaux et physiologiques.

Il ne serait donc pas correct de présenter une voie de sécrétion spécifique comme le mécanisme universel de toutes les hormones peptidiques.

D'un point de vue expérimental, il est également important de distinguer la synthèse de l'hormone de sa sécrétion.

L'étude des neurones de rats produisant de la corticotropin-releasing hormone a montré que l'activation du gène et les réponses liées à la sécrétion présentaient des seuils de réaction différents lors d'un stress soutenu. [10]

Une libération accrue de l'hormone ne signifie donc pas nécessairement que la transcription du gène codant pour son précurseur change dans la même mesure et exactement au même moment.

Le moment et le rythme de la sécrétion peuvent transmettre des informations

L'exposition à une hormone ne se résume pas à sa concentration moyenne.

Le modèle temporel peut inclure :

• impulsions séparées;
• changements de fréquence d'impulsion;
• variations d'amplitude des impulsions;
• une élévation persistante de la concentration ;
• rythme circadien;
• les réactions liées aux repas, au sommeil, au stress ou à d’autres phénomènes physiologiques.

Différents profils temporels peuvent conduire à des réponses cellulaires distinctes.

Des expériences menées sur des rats mâles présentant un déficit en GnRH ont montré que différentes fréquences d'impulsions de GnRH entraînaient des profils de transcription différents des sous-unités des gonadotrophines. Cette réponse impliquait à la fois une signalisation directe de la GnRH et des modifications des mécanismes de régulation locaux de l'hypophyse. [5]

Ces recherches permettent d'expliquer pourquoi la durée et le rythme d'un signal hormonal peuvent transmettre des informations biologiques.

Il ne faut cependant pas transposer les résultats de telles expériences sur les animaux en schémas d'administration de substances aux humains.

La concentration hormonale mesurée dans le sang n'est donc que le reflet d'un système en évolution dynamique à un moment précis.

L'interprétation peut dépendre de :

• de l'heure du prélèvement de l'échantillon ;
• du caractère pulsatile de la sécrétion;
• de la forme moléculaire mesurée;
• récents événements physiologiques;
• vitesses d'élimination;
• les spécificités du test appliqué.

Récepteurs et signalisation cellulaire

Que se passe-t-il lorsqu'un hormone peptidique atteint sa cellule cible ?

La plupart des hormones peptidiques initient leur action en se liant à des récepteurs situés à la surface de la cellule ou directement associés à celle-ci.

La liaison de l'hormone au récepteur modifie son activité ou sa conformation, permettant ainsi la transmission de l'information à l'intérieur de la cellule.

Le signal traverse donc la membrane grâce au système récepteur.

En général, une hormone peptidique n'a pas besoin de traverser elle-même la membrane cellulaire lipidique et de pénétrer librement dans le cytoplasme pour initier la transmission du signal.

Cela permet de comprendre comment une molécule extracellulaire relativement bien soluble dans le milieu aqueux peut influencer les processus se déroulant à l'intérieur de la cellule.

La suite dépend du type de récepteur.

Les récepteurs des hormones peptidiques appartiennent à plusieurs classes mécanistiquement distinctes.

Certains transmettent le signal par l'intermédiaire de :

• protéines G hétérotrimériques;
• d'enzymes liées au récepteur;
• d'une activité kinase propre ;
• activites de la guanylyl cyclase;
• d'autres protéines de signalisation.

Schéma général :

hormone → récepteur → signal intracellulaire → réponse cellulaire

il est très utile.

Il n'existe cependant pas de voie de signalisation intracellulaire unique et commune à toutes les hormones peptidiques.

Récepteurs couplés aux protéines G et seconds messagers

De nombreux hormones peptidiques transmettent des signaux par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G, ou GPCR.

Ce sont des protéines membranaires qui communiquent avec des protéines G intracellulaires, lesquelles peuvent influencer les enzymes, les canaux ioniques et les systèmes de seconds messagers.

L'un des messagers secondaires importants est l'AMP cyclique (AMPc).

Dans la voie classique de l'AMPc, l'activation du récepteur influence l'adénylate cyclase, c'est-à-dire l'enzyme responsable de la production d'AMPc.

Les modifications de la concentration en AMPc peuvent ensuite influencer l'activité d'autres protéines de signalisation.

D'autres récepteurs couplés aux protéines G peuvent utiliser des mécanismes différents.

Ce qui est important, c'est que tous les récepteurs GPCR n'augmentent pas la concentration d'AMPc.

Certaines combinaisons de récepteurs et de protéines G peuvent diminuer sa production, tandis que d'autres régulent principalement les voies liées au calcium ou à d'autres processus intracellulaires.

Affirmer qu'une hormone „ utilise un second messager ” décrit donc une stratégie de signalisation générale, et non un mécanisme moléculaire universel unique.

Dans une étude précoce menée sur une lignée cellulaire de cellules d'îlots pancréatiques de rat, il a été constaté que la forme traitée du GLP-1 augmentait l'AMPc, le taux d'ARNm associé à l'insuline ainsi que la libération d'insuline. [11]

Cette expérience a associé un signal peptidique extracellulaire à des modifications biochimiques et à l'expression génique à l'intérieur de la cellule.

Cependant, les conclusions restent valables pour le modèle utilisé et les conditions expérimentales.

Signalisation calcique et amplification du signal

Une autre voie GPCR courante implique la phospholipase C.

Son activation peut conduire à la production de messagers intracellulaires, tels que l'inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).

L'IP3 peut favoriser la libération de calcium à partir des stocks intracellulaires, tandis que le DAG peut participer à l'activation de la protéine kinase C.

Ces processus aident à transformer l'activation du récepteur en un changement d'activité cellulaire.

Ce n'est cependant pas une voie utilisée par tous les récepteurs d'hormones peptidiques.

Les cascades de signalisation peuvent également amplifier le signal.

Un récepteur activé peut interagir avec de nombreuses molécules plus en aval de la voie, et une enzyme activée peut produire de nombreuses molécules de second messager.

Cela permet d'expliquer pourquoi un signal extracellulaire relativement faible peut parfois déclencher une réponse cellulaire importante.

Cependant, l'amplification du signal n'est pas illimitée.

Sa force et sa durée sont influencées, entre autres, par :

• nombre de récepteurs;
• disponibilité des enzymes;
• disponibilité des substrats;
• mécanismes de rétroaction;
• phosphatases;
• dégradation des seconds messagers;
• désensibilisation des récepteurs;
• capacités fonctionnelles de la cellule cible.

Le relais secondaire est donc un élément intermédiaire de la voie, et non l'effet physiologique final.

Son type, sa concentration, sa localisation et sa durée d'action ont de l'importance, ainsi que la capacité de la cellule à traduire ce signal en une réponse spécifique.

Le récepteur de l'insuline agit différemment

Le récepteur de l'insuline est une récepteur tyrosine kinase.

Son mécanisme de signalisation initial diffère donc fondamentalement du mécanisme GPCR classique.

La liaison de l'insuline conduit à l'activation de la partie intracellulaire de la kinase du récepteur.

Le récepteur activé phosphoryle des sites spécifiques dans les protéines et déclenche d'autres réseaux de signalisation.

Des études biochimiques utilisant des récepteurs de l'insuline purifiés ont lié l'autophosphorylation de la tyrosine à une augmentation de l'activité kinase. [3]

Ces expériences ont permis de déterminer des propriétés importantes du récepteur.

Cependant, le récepteur purifié ne reproduit pas tous les processus ayant lieu dans l'ensemble des cellules musculaires, hépatiques, du tissu adipeux ou d'autres tissus réagissant à l'insuline.

Le principal constat est simple :

Les hormones peptidiques peuvent activer différentes classes de récepteurs.

L'insuline est un exemple important montrant pourquoi la signalisation des hormones peptidiques ne doit pas être résumée par l'affirmation :

„un hormone peptidique se lie à un GPCR et augmente l'AMPc.

Ce mécanisme concerne certains systèmes, mais pas l'ensemble du groupe.

Les récepteurs des peptides natriurétiques peuvent produire du GMPc

L'ANP constitue un exemple d'un tout autre mécanisme récepteur.

Son récepteur de la guanylyl cyclase A est lié à la production de GMP cyclique (GMPc).

Le cGMP et l'AMPc sont des nucléotides cycliques, mais ils ne sont pas la même molécule et sont produits par l'intermédiaire de systèmes enzymatiques différents.

Des expériences de mutation sur les récepteurs des peptides natriurétiques ont montré que la région régulatrice de type kinase jouait un rôle essentiel dans le contrôle de l'activité du récepteur. Des modifications de cette région pouvaient entraîner une perte de la régulation normale ou une activité survenant sans stimulation hormonale typique. [6]

Dans ce cas, la terminologie précise est importante.

La présence d'un domaine de type kinase ne signifie pas que le récepteur fonctionne par le même mécanisme de tyrosine kinase que le récepteur de l'insuline.

Il convient de prendre en compte l'architecture du récepteur, son activité catalytique ainsi que le type de produit biochimique mesuré.

La liaison à la surface ne signifie pas que le récepteur y reste toujours

Les récepteurs activés peuvent subir une endocytose, c'est-à-dire se déplacer de la membrane cellulaire vers des compartiments internes entourés d'une membrane.

Ce processus diffère de la libre pénétration d'une hormone peptidique à travers la membrane lipidique dans le cytoplasme.

Dans des cellules rénales humaines modifiées, les chercheurs ont suivi le déplacement des récepteurs ANP vers des compartiments intracellulaires tout en maintenant la production de cGMP. [12]

Ces observations montrent que le transport du récepteur et la signalisation peuvent se produire simultanément.

Ils ne prouvent cependant pas que chaque récepteur, après internalisation, transmet des signaux de manière identique ni que l'ensemble du cGMP mesuré a été produit dans un compartiment cellulaire spécifique.

Dire que les hormones peptidiques initient généralement la signalisation par l'intermédiaire de récepteurs de surface est donc une généralisation utile.

Il serait en revanche trop catégorique d'affirmer que les hormones peptidiques et leurs récepteurs ne peuvent jamais se trouver dans les compartiments intracellulaires.

La réponse cellulaire peut être rapide, retardée ou comporter les deux étapes

La signalisation réceptrice peut modifier l'activité des protéines déjà présentes dans la cellule.

De tels mécanismes peuvent conduire à des réponses relativement rapides.

Les voies de signalisation peuvent également influencer la transcription et la synthèse des protéines, entraînant des effets qui se développent sur une plus longue période.

Les deux mécanismes peuvent se produire simultanément.

Le même système de signalisation peut induire des modifications biochimiques rapides ainsi que des modifications transcriptionnelles ultérieures.

Dans l'étude sur le GLP-1 menée sur des cellules, les changements liés à la signalisation et l'expression du gène de l'insuline ont tous deux été mesurés, ce qui montre pourquoi la signalisation s'initiant à la surface cellulaire ne doit pas être considérée comme incapable d'influencer les processus se déroulant dans le noyau. [11]

Cependant, l'augmentation de la concentration du messager secondaire ne représente qu'un seul niveau de preuve.

La mise en évidence de l'effet physiologique complet nécessite, selon la question de recherche, la combinaison de niveaux successifs :

activation du récepteur → signalisation intracellulaire → comportement cellulaire → réponse tissulaire → physiologie de l'organisme entier.

Hormones peptidiques et hormones stéroïdiennes

Autres bases chimiques

Les hormones peptidiques sont constituées de chaînes d'acides aminés.

Les hormones stéroïdiennes dérivent du cholestérol et possèdent un système caractéristique de noyaux stéroïdiens.

Les différences chimiques influencent la manière dont les deux groupes d'hormones sont synthétisés, stockés, transportés, reconnus et dont ils transmettent le signal.

Les hormones peptidiques fonctionnent généralement bien dans un environnement aqueux, mais elles ne traversent généralement pas l'intérieur hydrophobe de la membrane cellulaire par simple diffusion.

Les hormones stéroïdiennes sont plus compatibles avec l'environnement lipidique et peuvent atteindre les systèmes de récepteurs intracellulaires.

De nombreuses hormones stéroïdiennes circulent partiellement liées à des protéines de transport.

Les propriétés de transport des hormones peptidiques diffèrent d'une molécule à l'autre.

Ce sont des schémas physiologiques généraux, et non des règles absolues pour chaque représentant des deux catégories.

Les modifications moléculaires, les protéines de liaison, le type de récepteur et le contexte tissulaire peuvent en modifier les détails.

Comparaison classique des récepteurs

La comparaison classique est utile dans l'étude de la biologie hormonale.

Il ne faut cependant pas présenter ces deux catégories comme des mondes de signalisation totalement distincts.

Une publication consacrée à la signalisation peptidique et stéroïdienne décrit des preuves d'une action rapide des stéroïdes ne nécessitant pas de nouvelle synthèse protéique. [13]

Cette source est une revue basée entre autres sur des discussions scientifiques, et non une expérience unique confirmant un seul mécanisme universel pour toutes les hormones stéroïdiennes.

Pourquoi l'affirmation „ les peptides agissent rapidement et les stéroïdes lentement ” est-elle trop simpliste ?

Certaines réponses aux hormones peptidiques apparaissent rapidement parce que les voies de signalisation modifient des protéines déjà présentes dans la cellule.

Cependant, la signalisation peptidique peut également influencer la transcription et la synthèse de nouvelles protéines, entraînant des réponses qui se développent plus lentement.

D'autre part, les hormones stéroïdes ne se limitent pas exclusivement aux effets lents dépendants de la transcription.

Les questions scientifiquement plus utiles sont :

• Quel hormone est analysée ?
• Quel récepteur est activé ?
• Quel signal intracellulaire est ensuite déclenché ?
• Quel effet biologique est mesuré ?
• Combien de temps après la stimulation la mesure a-t-elle été effectuée ?

La comparaison de la réponse précoce d'un relais secondaire avec la réponse transcriptionnelle tardive, sans spécifier l'effet mesuré, peut conduire à une distinction trompeuse entre hormones „ rapides ” et „ lentes ”. [11] [13]

Les deux classes d'hormones peuvent se réguler mutuellement.

Les hormones peptidiques et stéroïdiennes participent souvent aux mêmes réseaux endocriniens.

Un bon exemple est l'axe de réponse au stress.

Les signaux peptidiques de l'hypothalamus et de l'hypophyse participent à la régulation de la production de stéroïdes par les surrénales, tandis que les glucocorticostéroïdes participent à la rétroaction agissant sur les éléments antérieurs de ce système.

Cependant, il ne faut pas concevoir la rétroaction comme un interrupteur instantané „ marche-arrêt ”.

L'étude des neurones CRH chez les rats a montré que la sécrétion, l'activation génique et la rétroaction dépendante des glucocorticoïdes dépendaient du type de stimulus et du moment de la mesure. [10]

Cela étaye un modèle plus détaillé de régulation hormonale, dans lequel les différents éléments du système peuvent réagir à des échelles de temps différentes.

Rétroaction et terminaison de signal

La rétroaction négative aide à stabiliser les paramètres physiologiques.

La rétroaction négative se produit lorsque les conséquences d'une réponse physiologique réduisent le stimulus conduisant à une signalisation ultérieure.

Un paramètre réglable peut inclure, entre autres :

• disponibilité des nutriments;
• concentration d'ions;
• la gestion de l'eau;
• volume sanguin;
• activité d'un organe endocrinien;
• autre paramètre physiologique.

Un bon exemple est le système calcium-PTH.

Une concentration plus faible de calcium extracellulaire favorise généralement la sécrétion de PTH, tandis qu'une augmentation de celle-ci peut inhiber cette sécrétion.

Dans une étude menée auprès de jeunes hommes en bonne santé, une diminution de la concentration sanguine de PTH a été observée après l'application d'un stimulus calcique. [4]

Cela montre la relation physiologique observée dans les conditions de cette étude.

Cependant, il ne constitue pas une base pour des recommandations de supplémentation et ne permet pas de prédire chaque réponse survenant dans la maladie.

La rétroaction peut agir à plusieurs niveaux, notamment par le biais de :

• sécrétion hormonale;
• la production du précurseur;
• la transcription des gènes ;
• sensibilité des récepteurs;
• les étapes ultérieures de la signalisation;
• les interactions entre les tissus endocriniens.

Il peut également agir avec un certain retard.

Par conséquent, il ne faut pas automatiquement considérer la réponse à court terme et l'adaptation à long terme comme étant le même processus.

La dégradation des hormones limite la durée d'exposition

Les hormones peptidiques peuvent être clivées par des enzymes, ce qui modifie leur structure moléculaire et leur activité biologique.

Selon la molécule spécifique, la captation par les tissus, les reins, le foie et d'autres processus d'élimination peuvent également participer à son élimination.

Les études sur le GLP-1 ont mis en évidence la formation d'un métabolite tronqué à l'extrémité N-terminale dans le plasma humain et ont indiqué l'implication de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) dans cette réaction. Les chercheurs ont également différencié le peptide intact de ses métabolites dans des échantillons prélevés chez l'homme. [14]

Cette distinction est importante car la disparition de l'hormone intacte et l'apparition de fragments peptidiques associés ne constituent pas la même mesure.

De même, la stabilité du peptide mesurée dans une expérience isolée avec du plasma ne doit pas être automatiquement assimilée à sa durée d'action complète dans un organisme vivant.

Le profil temporel observé peut être influencé par la sécrétion, la distribution, le débit sanguin, la captation tissulaire, le clivage enzymatique et l'élimination.

La cellule désactive également sa propre réponse

La terminaison du signal ne dépend pas uniquement de l'élimination de l'hormone de la circulation.

Les cellules possèdent de nombreux mécanismes réduisant la signalisation intracellulaire.

Par exemple :

• les protéines G peuvent revenir à l'état inactif ;
• les nucléotides cycliques peuvent être dégradés ;
• Les phosphatases protéiques peuvent éliminer les groupes phosphate ;
• la concentration et la distribution du calcium intracellulaire peuvent revenir vers des valeurs de repos ;
• les protéines de signalisation peuvent être inhibées ;
• les récepteurs peuvent subir une désensibilisation ;
• Les récepteurs peuvent être déplacés vers d'autres compartiments cellulaires.

Ces mécanismes fournissent de nombreux points de contrôle.

L'hormone peut encore être présente alors que la cellule devient moins sensible à son action.

D'autre part, certaines conséquences intracellulaires peuvent persister pendant un certain temps après la diminution de la concentration hormonale à l'extérieur de la cellule.

La mesure d'un seul élément du parcours ne permet donc pas de déterminer l'état de l'ensemble du réseau de signalisation.

La désensibilisation modifie la sensibilité du récepteur.

La désensibilisation désigne la diminution de la réponse du système lors d'une stimulation continue ou répétée.

Selon le type de récepteur, les mécanismes peuvent comporter :

• la phosphorylation du récepteur ;
• défosforilation ;
• une modification du système de communication avec les partenaires de signalisation ;
• internalisation du récepteur ;
• une modification de la quantité de récepteurs ;
• des modifications des protéines impliquées dans les étapes ultérieures de la signalisation.

Dans une étude sur le récepteur de la guanylate cyclase A pour l’ANP, un schéma complexe de phosphorylation et de déphosphorylation a été décrit, lié à une diminution de la réponse [15].

Les résultats n’approuvaient pas le modèle simple selon lequel chaque phosphorylation active le récepteur et chaque déphosphorylation le désactive.

L’internalisation du récepteur ne doit pas non plus être automatiquement confondue avec la disparition totale du signal.

Les conséquences dépendent du type de récepteur, de son emplacement à l’intérieur de la cellule, de la possibilité de réutilisation, de la dégradation et de la possibilité que la signalisation puisse se poursuivre à l’intérieur des compartiments intracellulaires.

Qu’indique la mesure du hormone et quoi ne l’indique pas ?

La valeur mesurée du taux d’hormone peut être le résultat de plusieurs processus qui se déroulent simultanément :

production + transformation + élimination + distribution − dégradation − absorption − élimination.

La méthode analytique peut également détecter :

• un hormone intact ;
• les précurseurs moléculaires ;
• metabolites ;
• des fragments issus de la décomposition ;
• quelques formes moléculaires liées entre elles.

Les formes qui seront détectées dépendent de la structure du test.

Dans l'étude de la dégradation du GLP-1, ce problème a été analysé en combinant un chromatogramme avec des tests immunologiques et une identification structurelle du métabolite. [14]

Cette distinction était importante car le résultat représentant la réaction immunitaire totale n'avait pas besoin de correspondre à une mesure de l'activité peptidique intacte et biologique.

Le taux d’hormone, la liaison avec le récepteur, la production d’un second signal, l’expression des gènes et la fonction physiologique sont donc des types de mesures distincts.

L’association de ces niveaux permet de créer une explication mécaniste beaucoup plus solide que de considérer un seul résultat comme une représentation de l’ensemble du système hormonal.

Questions fréquemment posées

1. Les hormones peptidiques pénètrent-elles dans les cellules ?

La plupart des hormones peptidiques déclenchent la signalisation en s’attirant à des récepteurs présents à la surface de la cellule, au lieu de pénétrer librement à travers la membrane cellulaire dans la cytoplase. Toutefois, l’internalisation ultérieure liée au récepteur peut entraîner le transfert des complexes hormone-récepteur ou des systèmes récepteurs associés vers des compartiments entourés de membrane à l’intérieur de la cellule. Dans les études sur le récepteur ANP, on a observé le déplacement du récepteur tout en maintenant la production de cGMP dans un modèle cellulaire spécifique. Cela ne signifie pas une pénétration libre du hormone dans la membrane ni ne prouve que chaque hormone peptidique utilise le même mécanisme. La reconnaissance initiale à la surface de la cellule et l’internalisation ultérieure liée au récepteur constituent des étapes distinctes de la signalisation. [12]

2. Les peptides sont-ils tous des hormones ?

Non. Un peptide est défini principalement par sa structure moléculaire basée sur les acides aminés, tandis que l’hormone est déterminée par sa fonction dans la communication physiologique. La confirmation de la fonction hormonale nécessite des données concernant la production, la libération régulée, les tissus réceptifs, l’action récepteur et la réponse biologique. Les premières études sur le GLP-1 chez l’homme montrent comment différents types de preuves peuvent corroborer ensemble la fonction hormonale. De nombreux autres peptides sont des fragments de protéines, des molécules métaboliques, des composants structurels ou remplissent des fonctions non liées au système hormonal. L’existence de liaisons peptidiques en soi n’est donc pas suffisante pour considérer une molécule comme un hormone. [1]

3. Qu’arrive-t-il d’abord lorsque l’hormone peptidique atteint la cellule cible ?

Normalement, le hormone agit d’abord sur un récepteur approprié situé à la surface de la cellule ou directement avec celle-ci. Cette liaison modifie l’activité ou la conformation du récepteur et déclenche une signalisation intracellulaire. Le déroulement suivant dépend de la classe du récepteur. Dans le cas du récepteur insulinique, les études ont associé son activation à la phosphorylation tyrosine et à une activité kinasique. Ces résultats concernent un système récepteur spécifique et non tous les peptides hormonaux. L’identification du récepteur approprié est donc l’un des premiers pas nécessaires à la compréhension de la réponse de la cellule en question. [3]

4. Comment les hormones peptidiques affectent-elles les cellules cibles?

Les hormones peptidiques agissent sur les cellules par des voies de signalisation déclenchées par les récepteurs. Elles peuvent modifier l’activité des enzymes, le transport par les membranes, l’économie ionique, la sécrétion, le métabolisme, la phosphorylation des protéines et l’expression des gènes. Dans une lignée de cellules de l’île de Langerhans, le GLP-1 a influencé le taux d’activité de cAMP, l’expression d’un gène lié à l’insuline et la sécrétion d’insuline. Cette expérience montre plusieurs niveaux d’action d’un seul signal peptidique sur une cellule, mais cela ne signifie pas que chaque tissu réagit de la même manière. L’effet final dépend du hormone spécifique, du récepteur, des mécanismes intracellulaires, de l’état de la cellule et du contexte expérimental ou physiologique. [11]

5. Pourquoi certaines cellules réagissent à un hormone et d'autres non ?

La cellule doit généralement posséder un récepteur fonctionnel approprié ainsi que les mécanismes de signalisation nécessaires pour transformer le signal reçu. L’existence de l’hormone en soi ne garantit donc pas une réponse. L’importance tient à la quantité de récepteurs, à leur structure, à leur localisation, aux protéines de liaison et à la stimulation préalable de la cellule. Les études mutagènes concernant les récepteurs des peptides natriurétiques ont montré que des modifications dans le domaine régulateur peuvent perturber l’activation correcte dépendante de l’hormone. Bien que ces études soient expérimentales, elles montrent bien pourquoi, outre l’existence de l’hormone, la structure du récepteur et le contexte cellulaire sont également importants. [6]

6. Comment se distingue le prehormone du prohormone ?

Le pré-hormone contient une séquence de signaux qui aide généralement à orienter la molécule synthétisée récemment vers le trajet sécrétoire. L’élimination de cette séquence conduit généralement à la formation d’un prohormone, qui peut ensuite subir des étapes supplémentaires de dégradation et de modification, conduisant à la formation d’un ou plusieurs produits matures. Les études sur le proglucagon montrent que les produits finals peuvent fortement dépendre de la tissu et des enzymes de dégradation présentes dans ce dernier. Ainsi, le pré-hormone, le prohormone, la forme intermédiaire et l’hormone mature représentent des étapes moléculaires différentes et ne sont pas des noms interchangeables de la même substance [7],[8].

7. Est-ce que l’un des précurseurs peut conduire à la production de différents hormones ?

Oui. Des cellules différentes peuvent transformer le même précurseur en différents produits, car elles possèdent des mécanismes enzymatiques différents. Dans les études sur le proglucagon chez l’homme, on a observé des schémas de produits différents dans l’estomac et l’intestin, et des expériences ultérieures ont analysé la participation des PC2 et PC3 à leur formation. Les résultats ne signifient pas que le même processus se produit chez tous les organismes, tissus ou conditions physiologiques. Ils montrent cependant une règle générale : la séquence du précurseur ainsi que l’environnement enzymatique de la cellule influencent ce que sont finalement les produits peptidiques mûrs qui se formeront. [7] [8]

8. Pourquoi de nombreux peptides hormonaux sont stockés dans les grains?

Les sécrétions granulaires fournissent un stock de hormone préparé qui peut être libéré lorsque survient un signal physiologique approprié. Ainsi, la sécrétion peut augmenter rapidement sans la nécessité de synthétiser chaque molécule à partir de zéro précisément à ce moment-là. Les sécrétions sont activement régulées et les différentes paires de sécrétions peuvent différer quant à leur aptitude à être libérées. Des expériences sur des cellules bêta humaines ont montré que Munc18c était impliqué dans la libération d’insuline par différentes paires de sécrétions. Ce mécanisme n’explique pas le fonctionnement de toutes les cellules endocrines, mais il montre comment un mécanisme de sécrétion exocytotique spécialisé combine le stockage avec une sécrétion contrôlée. [9]

9. Utilisent-ils tous les hormones peptidiques le cAMP ?

Non. Le cAMP est un important second messager pour certains récepteurs des hormones peptidiques, mais l’ensemble de cette famille utilise de nombreux systèmes récepteurs différents. L’insuline agit par une kinase tyrosine récepteur, tandis que l’ANP active un récepteur lié à la production de cGMP. D’autres hormones peptidiques peuvent utiliser des voies GPCR différentes, notamment des voies influant sur le calcium intracellulaire. Les études sur les récepteurs de l’insuline et de l’ANP montrent pourquoi la signalisation des hormones peptidiques ne peut être attribuée à un seul chemin cAMP. Il convient donc de déterminer le hormone spécifique et son récepteur avant d’étudier le mécanisme [3] [6].

10. Les hormones peptidiques peuvent-elles modifier l’expression des gènes ?

Oui. Le signal déclenchant l’activation de la cellule peut être transmis par des voies intracellulaires successives et influencer finalement la transcription. Dans les études sur le GLP-1 dans les cellules de souris, des modifications de l’ARNm de l’insuline ont été observées, tandis que les expériences avec des impulsions GnRH chez les rats ont révélé des modifications de la transcription des sous-unités gonadotropines. Ces résultats concernent des modèles spécifiques et ne signifient pas que toute réponse à un hormone peptidique nécessite une nouvelle expression génique. Toutefois, ils montrent que la signalisation déclenchée par le récepteur membranaire peut affecter à la fois les processus biochimiques rapides et la régulation de la transcription qui se produit à plus long terme. [5] [11]

11. Les hormones peptidiques agissent-elles toujours plus rapidement que les hormones stéroïdes ?

Non. La vitesse de réponse dépend du récepteur, du trajet du signal, de l’effet biologique examiné et du temps de réalisation de la mesure. Les hormones peptidiques peuvent rapidement modifier l’activité des protéines existantes, mais peuvent également affecter l’expression des gènes et provoquer des réponses ultérieures. En revanche, la littérature endocrinologique décrit les effets rapides des stéroïdes qui n’exigent pas une nouvelle synthèse protéique. La source des stéroïdes utilisés dans cet article est une revue, et non un seul et unique essai concluant. Une distinction plus fiable concerne la chimie des molécules et les mécanismes de récepteurs plutôt que la simple division en „ peptides rapides ” et „ stéroïdes libres ”. [11] [13]

12. Pourquoi la fréquence des impulsions hormonales est-elle importante ?

Les cellules peuvent réagir différemment aux impulsions répétées, à des fréquences d’impulsion variables et à une exposition continue, même si chaque fois il s’agit du même hormone. Chez les rats atteints d’une déficience de GnRH, la variation de la fréquence des impulsions affectait les schémas de transcription des sous-unités gonadotropes dans la glande pituitaire ainsi que les réponses régulatrices locales. Ces expériences confirment l’importance du temps dans ce modèle biologique, mais elles ne définissent pas le schéma d’administration du médicament chez l’homme. L’information hormonale peut donc être codée non seulement par la concentration de la molécule, mais également par le schéma temporel dans lequel les cellules cibles sont exposées à son action. [5]

13. Qu’est-ce que le feedback négatif dans la régulation des hormones peptidiques ?

Une rétroaction négative se produit lorsque les conséquences d’un comportement donné réduisent l’impulsion qui conduit à une nouvelle sécrétion d’hormone ou à une activité des éléments préexistants du système hormonal. Un exemple est la régulation du calcium : dans une étude contrôlée menée chez des hommes en bonne santé, une augmentation de l’accès au calcium était associée à une diminution du taux de PTH. Cette expérience ne reflète pas tous les états pathologiques ni l’adaptation à long terme, mais elle montre comment un paramètre régulé peut transmettre des informations de retour au système endocrinien. La rétroaction peut impliquer la sécrétion, l’expression des gènes, la sensibilité des récepteurs, l’action d’autres hormones et de nombreuses autres voies de régulation. [4]

14. Comment le signal du peptide hormonique est-il désactivé ?

Plusieurs mécanismes peuvent agir simultanément. L’hormone située en dehors de la cellule peut être enzymatiquement dégradée, captée par les tissus ou éliminée du sang. Les récepteurs peuvent devenir moins sensibles ou se déplacer entre différentes zones de la cellule, tandis que les récepteurs secondaires peuvent être dégradés et la phosphorylation des protéines peut être inversée. Dans les études sur le GLP-1, un métabolite enzymatiquement produit a été identifié, tandis que les études sur le récepteur ANP ont associé la désensibilisation à des modifications de sa phosphorylation. Aucun de ces mécanismes n’est universel pour tous les hormones. Il est donc préférable de considérer la fin du signal comme une surveillance coordonnée tant par le récepteur intra-cellulaire que par les cellules qui lui réagissent. [14] [15]

15. Qu’est-ce que la désensibilisation du récepteur ?

La désensibilisation signifie que le système récepteur, lors d’une stimulation continue ou répétée, commence à générer une réponse moins forte. Selon le récepteur, cela peut résulter de changements de phosphorylation, de la manière de coopération avec les protéines signalantes, du déplacement du récepteur, d’une modification de sa quantité ou d’une adaptation des éléments ultérieurs du chemin de signalisation. Dans les expériences concernant le récepteur ANP, la diminution de la réponse a été associée à un certain schéma de changements de phosphorylation. Cela ne signifie pas que chaque récepteur subit une désensibilisation de la même manière ni que la réponse diminuée indique une destruction du récepteur. La désensibilisation est une modification fonctionnelle dont le mécanisme doit être déterminé séparément pour chaque système. [15]

16. Est-ce que des concentrations plus élevées de l’hormone signifient toujours une action plus forte ?

Non. Le taux d’hormone n’est qu’un des facteurs influençant la réponse biologique. La quantité de récepteurs, leur degré d’activation, les capacités du système de signalisation intracellulaire, la rétroaction, l’exposition antérieure, la désensibilisation et l’état physiologique actuel de la cellule cible jouent également un rôle. Les expériences sur la désensibilisation du récepteur ANP montrent que la sensibilité peut être réduite malgré une exposition persistante à l’hormone activatrice. Ces données expérimentales ne permettent pas de prédire une réponse hormonale individuelle à partir d’un seul mesurement du taux d’hormone. Le taux d’hormone et la réponse biologique sont liés, mais ne sont pas le même paramètre. [15]

17. Peut-on détecter des fragments inactifs ou altérés grâce à un test hormonal ?

Oui, selon la méthode utilisée, le fragment de la molécule détecté détermine le résultat. Les études sur le GLP-1 ont montré pourquoi la distinction entre l’hormone intacte et les métabolites abrégés au N-terminus est importante lors de l’interprétation des résultats des tests immunologiques. Un test capable de détecter les deux formes peut répondre à une autre question que la méthode conçue uniquement pour détecter l’hormone intacte. La limitation dépend donc de la méthode analytique spécifique. Avant d’interpréter le résultat comme un taux d’hormone actif, il faut déterminer quelles formes moléculaires sont réellement détectées. [14]

18. Les hormones peptidiques et les hormones protéiques sont-ils des catégories complètement différentes ?

Pas nécessairement. La terminologie est partiellement commune car les deux groupes sont constitués de chaînes d’acides aminés et il n’existe pas de seuil de longueur généralement accepté séparant tous les hormones peptidiques de tous les hormones protéiques. Le mot „ hormone ” désigne la fonction signalante, tandis que les termes „ peptide ” et „ protéine ” se réfèrent à des aspects de la structure moléculaire et à la taille. En pratique, les hormones de structure aminoacide sont plus souvent désignées comme protéiques, tandis que celles de structure peptidique sont plus couramment désignées comme peptiques. Cependant, la dénomination exacte de la catégorie est moins informative que l’identification d’une molécule particulière, de sa structure mature, de son récepteur et de sa fonction confirmée par des expériences.

19. Peut-être que le même peptide hormone agit différemment dans différentes tissus ?

Oui. L’action du hormone dépend non seulement du récepteur, mais aussi des mécanismes moléculaires disponibles à l’intérieur de la cellule cible. Les différentes tissus peuvent présenter un nombre différent de récepteurs, de protéines de signalisation, d’enzymes, de transporteurs, de facteurs de transcription et de protéines régulatrices. En conséquence, l’activation du même récepteur ne doit pas nécessairement avoir le même effet physiologique dans tous les environnements cellulaires. C’est pourquoi il est préférable de comprendre la signalisation hormonale comme une interaction entre un signal extérieur et une cellule spécifique capable de réagir, et non comme un effet permanent codé exclusivement dans la molécule elle-même.

20. Est-ce que la mesure du récepteur secondaire suffit à confirmer l’effet physiologique ?

Non. Une variation de la concentration de cAMP, de cGMP, de calcium, de l’état de phosphorylation ou d’un autre signal intracellulaire constitue une preuve que l’élément spécifique de la voie a réagi, mais n’atteste pas automatiquement l’effet complet au niveau tissulaire ou de l’organisme entier. Dans l’étude du GLP-1 dans les cellules, les modifications de la concentration de cAMP ont été associées à des points d’extrémité supplémentaires, tandis que les études des récepteurs de l’insuline et de l’ANP ont analysé d’autres étapes biochimiques spécifiques. [3] [6] [11] Une explication mécaniste solide devrait distinguer l’activation du récepteur, la signalisation intracellulaire, la fonction cellulaire, la réponse tissulaire et la physiologie de l’organisme tout entier, plutôt que de considérer une seule mesure comme une preuve de tous ces niveaux.

Les limites de l’interprétation des études sur les hormones peptidiques

Lors du passage des mécanismes de signalisation hormonale les plus fondamentaux aux conclusions biologiques plus larges, il convient de tenir compte de plusieurs limitations.

Premièrement, les hormones peptidiques ne constituent pas un groupe fonctionnellement homogène. L’insuline, le GLP-1, la vasopréline, la PTH, la GnRH et l’ANP appartiennent à une large catégorie d’hormones à base d’acides aminés, mais elles agissent par différents récepteurs et participent à différents systèmes physiologiques [1] [2] [3] [4] [5] [6].

Deuxièmement, la détection du précurseur ne doit pas nécessairement signifier la détection du hormone mature. Le traitement dépendant de la cellule peut conduire à la formation de différents produits issus du même précurseur, comme le montrent les études sur le proglucagon [7] [8].

Troisièmement, la synthèse et la sécrétion sont des processus distincts. Une augmentation de la sécrétion d’un hormone ne doit pas nécessairement signifier une augmentation identique et simultanée de la transcription du gène codant son précurseur. [10]

Quatrièmement, l’adhésion au récepteur n’est pas synonyme d’une réponse physiologique complète. La signalisation comprend plusieurs niveaux moléculaires et différentes cellules peuvent transformer l’activation du même récepteur en des réponses différentes.

Cinquièmement, les études sur les cultures cellulaires et les récepteurs purifiés ne reproduisent pas tout l’organisme. Elles peuvent fournir des informations importantes sur les mécanismes moléculaires, mais les conclusions doivent rester liées au système expérimental utilisé. [3] [6] [11] [12]

En sixième lieu, le temps est important. Une exposition pulsatile et continue au hormone peut entraîner des réponses différentes, et une mesure individuelle dans le sang peut ne pas refléter le rythme complet de la sécrétion. [5]

Septièmement, les tests hormonaux diffèrent par leur structure moléculaire. Certaines méthodes peuvent détecter les métabolites, les molécules associées au précurseur ou plusieurs formes simultanément, en plus du hormone intact. [14]

En huitième lieu, l’internalisation du récepteur n’implique pas nécessairement la fin immédiate de la signalisation, car le transport du récepteur et la transmission du signal peuvent se produire simultanément dans certaines conditions [12].

Dix-neuvième, la désensibilisation dépend du récepteur spécifique. Les mécanismes identifiés pour un seul récepteur ne doivent pas être automatiquement transposés à tous les récepteurs des hormones peptidiques. [15]

Enfin, la classification chimique ne confirme pas l’activité médicale, les bénéfices ou l’utilité thérapeutique. Les preuves concernant un seul hormone et un seul système expérimental ne doivent pas être généralisées à d’autres peptides non liés, simplement parce qu’ils possèdent également une structure aminocotidienne.

Résumé

Les hormones peptidiques sont des molécules signalantes constituées d’acides aminés qui permettent la communication entre les cellules et les tissus dans de nombreux systèmes physiologiques.

La biologie de ces protéines est beaucoup plus complexe que la simple affirmation que un peptide se lie à un récepteur.

De nombreux peptides hormonaux se forment initialement en tant que molécules précurseurs plus grandes, puis passent par des étapes de transformation spécifiques à chaque tissu, sont emballés dans des vésicules sécrétoires et libérés en réponse à des signaux physiologiques régulés. Les études sur le traitement du proglucagon et de l’exocytose des vésicules insulaires montrent comment les mécanismes de transformation des précurseurs et de sécrétion influencent le type d’hormone qui pénètre dans l’environnement extracellulaire et le moment où elle est libérée. [7] [8] [9]

Après leur libération, les hormones peptidiques commencent généralement la signalisation via des récepteurs situés à la surface des cellules, mais ces récepteurs appartiennent à plusieurs classes moléculaires différentes.

Certaines hormones utilisent des GPCR et des récepteurs secondaires, tels que l’acétylcholinyle (cAMP) ou des voies liées au calcium.

L'insuline utilise la kinase tyrosine récepteur.

ANP agit par l’intermédiaire d’un récepteur lié à la production de cGMP.

Ces exemples montrent qu'il n'existe pas un seul trajet intracellulaire universel commun à tous les hormones peptidiques [3] [6] [11].

La réponse cellulaire peut également se développer à des échelles temporelles différentes.

La signalisation peut rapidement modifier les protéines existantes, influencer la sécrétion ou le transport, puis entraîner des changements dans la transcription génique. Des cycles temporels tels que la sécrétion pulsatile d’hormones peuvent eux-mêmes véhiculer des informations biologiquement importantes. [5] [11]

La signalisation hormonale est également activement limitée.

La dégradation du hormone, l’élimination par les tissus, le détournement des signaux intracellulaires, le déplacement des récepteurs, la désensibilisation et la rétroaction négative contribuent tous ensemble à contrôler la force et la durée de la réponse. [4] [12] [14] [15]

La règle la plus importante peut donc être résumée comme suit :

Les effets du peptide hormonique biologique ne peuvent être prédits uniquement en se basant sur le fait qu’il s’agit d’un peptide. Sa fonction découle de l’ensemble du système de signalisation : de la forme moléculaire qui se forme, de la façon dont elle est transformée et libérée, du récepteur qui la reconnaît, de la manière dont la cellule cible interprète le signal récepteur, de la façon dont l’exposition change au fil du temps et de la manière dont le système limite et finit par mettre fin à la réponse.

Avis de non-responsabilité

Cet article a uniquement un caractère éducatif et scientifique. Il explique la biologie des hormones peptidiques, le traitement des précurseurs, la sécrétion, la signalisation récepteurs, les mécanismes de régulation, la dégradation et des exemples issus d’études publiées. Il ne constitue pas de conseil médical, d’indications diagnostiques, de recommandations concernant le traitement, d’informations sur la posologie, d’instructions d’administration ni de recommandations concernant l’utilisation des hormones peptidiques ou des substances apparentées. Les résultats des analyses biochimiques, des études cellulaires, des études sur des animaux et des études menées chez l’homme doivent être interprétés dans le contexte du projet, des conditions, de la population étudiée et des limites de chaque étude.

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