Hormones peptidiques : récepteurs, signalisation et fonctions biologiques

Les hormones peptidiques sont des messagers chimiques constitués de chaînes d'acides aminés. Des cellules spécialisées les produisent, les transforment souvent à partir de molécules précurseurs plus grandes, les libèrent en réponse à des signaux physiologiques spécifiques, puis les utilisent pour coordonner l'activité d'autres cellules et tissus.

Cependant, leur action ne découle pas du seul fait qu'ils sont peptides. La réponse biologique dépend avant tout du fait que la cellule possède ou non le récepteur approprié et le mécanisme de signalisation intracellulaire lui permettant d'interpréter le signal reçu.

L'insuline, le glucagon, le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), la vasopressine, la parathormone (PTH), l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et le peptide natriurétique auriculaire (ANP) appartiennent à ce vaste groupe. Ils participent cependant à des systèmes physiologiques très différents.

Le terme „ hormone peptidique ” décrit donc une catégorie chimique et un mode de communication biologique, et non un effet commun unique.

Par exemple, les études sur le GLP-1 chez l'homme ont porté sur la communication entre le tube digestif et la sécrétion d'insuline, tandis que les recherches sur les canaux aquatiques réagissant à la vasopressine se sont concentrées sur la régulation de l'équilibre hydrique par les reins. Il s'agit de systèmes physiologiques distincts qui utilisent des récepteurs, des tissus cibles et des mécanismes de réponse différents. [1] [2]

L'action d'une hormone peptidique se comprend le plus facilement en suivant l'ensemble du processus du début à la fin :

synthèse du précurseur → traitement de la molécule → stockage → libération → reconnaissance par le récepteur → signalisation intracellulaire → réponse cellulaire → rétrocontrôle et fin du signal.

Chacune de ces étapes peut influencer la réponse biologique finale.

Cette approche permet également d'éviter un malentendu important. La détection d'un peptide, l'observation de sa liaison au récepteur, la mesure du neurotransmetteur secondaire et la mise en évidence d'une réponse physiologique de l'organisme tout entier constituent différents niveaux de preuve. Une interprétation complète nécessite de déterminer laquelle de ces étapes a effectivement été étudiée.

Que sont les hormones peptidiques ?

Chaîne d'acides aminés transmettant un signal biologique

Les hormones peptidiques sont constituées de résidus d'acides aminés reliés liaisons peptidiques.

Certaines sont des chaînes relativement courtes, tandis que d'autres sont des molécules beaucoup plus grandes et peuvent également être qualifiées d'hormones protéiques.

En biologie du système endocrinien, ces catégories se recoupent en partie. La terminologie relative aux hormones peptidiques englobe les molécules de signalisation constituées d'acides aminés et ne nécessite pas l'existence d'une limite universelle de longueur de chaîne séparant tous les peptides de toutes les protéines.

Le terme „ hormone ” désigne avant tout le rôle de signal de la molécule, et non pas uniquement sa structure chimique.

Dans le système endocrinien classique, une cellule ou un tissu libère une hormone dans la circulation sanguine, ce qui lui permet d'agir sur les cellules réceptrices situées dans d'autres parties de l'organisme.

La communication biologique ne se limite toutefois pas uniquement à ce mécanisme. Les molécules concernées peuvent également intervenir dans la communication locale entre cellules voisines ainsi que dans d'autres formes de signalisation cellulaire.

La structure chimique à elle seule ne suffit donc pas pour considérer un peptide donné comme une hormone.

De nombreux peptides sont, entre autres :

• métabolites intermédiaires;
• des fragments de protéines plus grandes ;
• composants structurels ;
• molécules régulatrices intracellulaires;
• produits de dégradation des protéines;
• des molécules remplissant d'autres fonctions sans rapport avec le système hormonal.

Pour confirmer le rôle hormonal d'une molécule, les chercheurs ont généralement besoin de preuves établissant un lien entre cette molécule et sa synthèse, sa libération régulée, ses cellules cibles et son action physiologique.

Les premières études sur le GLP-1 chez l'homme illustrent bien cette approche.

Les chercheurs ont détecté une substance liée au GLP-1 dans l'intestin et ont observé une augmentation de sa concentration sanguine après l'administration orale de glucose ou après un repas. Dans le cadre d'une petite expérience par perfusion, une forme spécifique de GLP-1 a influencé la réponse insulinique et glycémique. [1]

Dans l'ensemble, ces observations ont étayé l'hypothèse d'un rôle physiologique de signalisation de cette molécule.

Cette étude ne doit toutefois pas être considérée comme une preuve confirmant chaque mécanisme, chaque application clinique ou chaque affirmation ultérieure concernant la biologie du GLP-1.

Les cellules cibles sont déterminées par leur capacité de réponse

Une hormone peut passer à proximité de nombreuses cellules sans provoquer la même réponse chez chacune d'entre elles.

Pour qu'une cellule puisse réagir, elle doit généralement posséder un récepteur approprié ainsi que des mécanismes moléculaires intracellulaires permettant de traiter le signal généré lors de son activation.

Les récepteurs reconnaissent certaines caractéristiques des molécules.

La reconnaissance peut dépendre entre autres de :

• de la séquence d'acides aminés;
• structure spatiale ;
• répartition de la charge;
• modifications chimiques ;
• la conformation du récepteur ;
• la disponibilité de surfaces d'ancrage appropriées.

Le simple fait qu'une molécule soit un peptide ne signifie donc pas qu'elle puisse activer le récepteur d'une autre hormone peptidique.

Le nombre de récepteurs joue également un rôle important.

Une cellule possédant un grand nombre de récepteurs fonctionnels peut réagir différemment d'une cellule qui en possède moins. La réponse peut également être influencée par la localisation des récepteurs, leurs modifications, les protéines qui interagissent avec eux et une stimulation antérieure.

Même deux tissus possédant le même récepteur peuvent réagir différemment, car ils diffèrent par leur machinerie de signalisation intracellulaire.

L'activation du récepteur peut notamment influencer :

• activité enzymatique ;
• transport d'ions;
• canaux membranaires;
• déplacement des bulles;
• sécrétion;
• métabolisme;
• la phosphorylation des protéines ;
• la transcription des gènes ;
• la combinaison de plusieurs de ces processus.

La liaison au récepteur constitue donc le début de l'explication du mécanisme d'action, et non une réponse complète à la question de l'effet biologique.

Les hormones peptidiques participent à de nombreux systèmes différents

Ces exemples illustrent des fonctions physiologiques différentes, et non des avantages communs découlant de leur appartenance à une même famille de peptides.

Les recherches portant sur l'activité de la kinase du récepteur de l'insuline, la physiologie du GLP-1, l'aquaporine-2 dans l'urine, la réponse calcium-PTH, le rythme des impulsions de la GnRH et les récepteurs de l'ANP analysent différents éléments de systèmes hormonaux distincts. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

C'est pourquoi les résultats concernant une hormone peptidique ne doivent pas être automatiquement transposés à une autre, simplement parce que les deux molécules appartiennent à la même grande catégorie chimique.

Comment les hormones peptidiques sont-elles produites et libérées ?

De nombreuses hormones proviennent initialement de molécules précurseurs plus grandes

De nombreuses hormones peptidiques sont d'abord synthétisées sous forme de molécules plus grandes appelées préprohormones.

Le préfixe „ pré- ” fait généralement référence à une séquence de signalisation qui aide à orienter la molécule en cours de formation vers la voie de sécrétion cellulaire.

Une fois cette séquence éliminée, le précurseur restant est généralement appelé « prohormone ».

La transformation ultérieure peut aboutir à la formation d'une hormone mature et, dans certains cas, de plusieurs produits biologiquement actifs.

Dans la voie de sécrétion classique régulée, le précurseur ainsi formé est acheminé vers le réticulum endoplasmique, puis traverse l'appareil de Golgi avant d'être dirigé vers les compartiments de sécrétion appropriés.

Selon la molécule, les étapes suivantes peuvent inclure :

• plissement;
• formation de ponts disulfure ;
• hydrolyse enzymatique ;
• modifications des extrémités de la chaîne ;
• autres modifications chimiques ;
• tri ;
• conditionnement en fonction de la granulométrie des sécrétions.

Ces processus ne se déroulent pas exactement de la même manière pour chaque hormone peptidique.

Un même précurseur peut contenir plusieurs produits peptidiques potentiels, et différents types de cellules peuvent métaboliser ce même précurseur de manière différente.

La séquence d'acides aminés codée par le gène ne correspond donc pas nécessairement directement à une seule hormone mature présente dans la circulation sanguine.

Le traitement du précurseur influence la nature de l'hormone qui sera produite

Le proglucagon est un particulièrement bon exemple, car les tissus du pancréas et de l'intestin peuvent produire différents produits moléculaires à partir du même précurseur.

Dans l'étude des tissus humains, des méthodes immunochimiques et chromatographiques ont été utilisées pour identifier différents profils de molécules apparentées au glucagon dans le pancréas et l'intestin grêle. [7]

Dans des expériences cellulaires ultérieures, le rôle des enzymes transformant PC2 et PC3 a été analysé, PC3 étant également souvent désignée sous le nom de PC1/3.

Les résultats ont montré que l'environnement enzymatique influençait fortement le fait que le traitement ressemblait au modèle caractéristique du pancréas ou de l'intestin. Les recherches ont également révélé les limites de la reproduction de toutes les étapes du clivage à l'aide d'un système enzymatique isolé. [8]

La règle générale est importante :

La séquence du précurseur détermine les produits possibles, tandis que les mécanismes de traitement présents dans une cellule donnée contribuent à déterminer quelles formes moléculaires seront effectivement produites.

Cela a également une importance pour les mesures en laboratoire.

Un test reconnaissant plusieurs formes liées à un seul précurseur peut donner des résultats différents d'une méthode conçue spécifiquement pour détecter une seule hormone mature.

La concentration indiquée doit donc être interprétée en tenant compte des informations précisant quelles formes moléculaires exactes sont détectées par la méthode d'analyse utilisée.

Les grains sécréteurs permettent une libération contrôlée

De nombreuses cellules endocrines stockent des hormones peptidiques transformées dans des granules sécrétoires.

Lorsqu'un stimulus approprié se produit, des mécanismes cellulaires régulés entraînent la liaison des granules à la membrane cellulaire.

Leur contenu est ensuite libéré à l'extérieur de la cellule par exocytose.

Le stockage permet d'augmenter rapidement la libération sans qu'il soit nécessaire de commencer la synthèse de chaque molécule libérée depuis le début exactement au moment où le stimulus apparaît.

Cela ne signifie toutefois pas que toutes les particules soient aussi facilement disponibles pour une libération immédiate.

Les cellules peuvent contenir des pools de granulations fonctionnellement différents, et une sécrétion prolongée nécessite une production, un traitement et un réapprovisionnement continus.

La libération d'une hormone est donc un processus cellulaire activement contrôlé, et non un écoulement passif de tout le contenu de la cellule.

Des études menées sur des îlots pancréatiques humains et des cellules bêta ont montré qu'une diminution de la quantité de la protéine exocytotique Munc18c perturbait la sécrétion d'insuline et modifiait sa libération à partir de différentes fractions granulaires. [9]

Ces résultats viennent directement étayer le rôle des mécanismes spécialisés de fusion membranaire.

Elles ne permettent toutefois pas d'expliquer entièrement tous les processus moléculaires régulant la sécrétion d'insuline.

Les différents systèmes hormonaux réagissent à différents stimuli

Chaque cellule endocrine réagit à différents signaux physiologiques.

Ceux-ci peuvent inclure :

• concentrations en nutriments;
• activité électrique;
• neurotransmetteurs ;
• autres hormones;
• zones en dehors de la cellule;
• conditions osmotiques;
• modifications mécaniques;
• combinaisons de différents stimuli réglementaires.

Le calcium intracellulaire intervient souvent dans la fusion des vésicules sécrétoires, mais les processus à l'origine du signal calcique varient selon les types de cellules.

Dans les cellules bêta du pancréas, le métabolisme du glucose est par exemple étroitement lié à l'activité électrique, à l'afflux de calcium et à la libération de granules contenant de l'insuline.

Quant aux cellules neuroendocrines hypothalamiques, elles fonctionnent au sein de réseaux complexes de signaux nerveux, hormonaux et physiologiques.

Il ne serait donc pas correct de présenter une voie de sécrétion spécifique comme le mécanisme universel de toutes les hormones peptidiques.

D'un point de vue expérimental, il est également important de distinguer la synthèse de l'hormone de sa sécrétion.

L'étude des neurones de rats produisant de la corticotropin-releasing hormone a montré que l'activation du gène et les réponses liées à la sécrétion présentaient des seuils de réaction différents lors d'un stress soutenu. [10]

Une libération accrue de l'hormone ne signifie donc pas nécessairement que la transcription du gène codant pour son précurseur change dans la même mesure et exactement au même moment.

Le moment et le rythme de la sécrétion peuvent transmettre des informations

L'exposition à une hormone ne se résume pas à sa concentration moyenne.

Le modèle temporel peut inclure :

• impulsions séparées;
• changements de fréquence d'impulsion;
• variations d'amplitude des impulsions;
• une élévation persistante de la concentration ;
• rythme circadien;
• les réactions liées aux repas, au sommeil, au stress ou à d’autres phénomènes physiologiques.

Différents profils temporels peuvent conduire à des réponses cellulaires distinctes.

Des expériences menées sur des rats mâles présentant un déficit en GnRH ont montré que différentes fréquences d'impulsions de GnRH entraînaient des profils de transcription différents des sous-unités des gonadotrophines. Cette réponse impliquait à la fois une signalisation directe de la GnRH et des modifications des mécanismes de régulation locaux de l'hypophyse. [5]

Ces recherches permettent d'expliquer pourquoi la durée et le rythme d'un signal hormonal peuvent transmettre des informations biologiques.

Il ne faut cependant pas transposer les résultats de telles expériences sur les animaux en schémas d'administration de substances aux humains.

La concentration hormonale mesurée dans le sang n'est donc que le reflet d'un système en évolution dynamique à un moment précis.

L'interprétation peut dépendre de :

• de l'heure du prélèvement de l'échantillon ;
• du caractère pulsatile de la sécrétion;
• de la forme moléculaire mesurée;
• récents événements physiologiques;
• vitesses d'élimination;
• les spécificités du test appliqué.

Récepteurs et signalisation cellulaire

Que se passe-t-il lorsqu'un hormone peptidique atteint sa cellule cible ?

La plupart des hormones peptidiques initient leur action en se liant à des récepteurs situés à la surface de la cellule ou directement associés à celle-ci.

La liaison de l'hormone au récepteur modifie son activité ou sa conformation, permettant ainsi la transmission de l'information à l'intérieur de la cellule.

Le signal traverse donc la membrane grâce au système récepteur.

En général, une hormone peptidique n'a pas besoin de traverser elle-même la membrane cellulaire lipidique et de pénétrer librement dans le cytoplasme pour initier la transmission du signal.

Cela permet de comprendre comment une molécule extracellulaire relativement bien soluble dans le milieu aqueux peut influencer les processus se déroulant à l'intérieur de la cellule.

La suite dépend du type de récepteur.

Les récepteurs des hormones peptidiques appartiennent à plusieurs classes mécanistiquement distinctes.

Certains transmettent le signal par l'intermédiaire de :

• protéines G hétérotrimériques;
• d'enzymes liées au récepteur;
• d'une activité kinase propre ;
• activites de la guanylyl cyclase;
• d'autres protéines de signalisation.

Schéma général :

hormone → récepteur → signal intracellulaire → réponse cellulaire

il est très utile.

Il n'existe cependant pas de voie de signalisation intracellulaire unique et commune à toutes les hormones peptidiques.

Récepteurs couplés aux protéines G et seconds messagers

De nombreux hormones peptidiques transmettent des signaux par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G, ou GPCR.

Ce sont des protéines membranaires qui communiquent avec des protéines G intracellulaires, lesquelles peuvent influencer les enzymes, les canaux ioniques et les systèmes de seconds messagers.

L'un des messagers secondaires importants est l'AMP cyclique (AMPc).

Dans la voie classique de l'AMPc, l'activation du récepteur influence l'adénylate cyclase, c'est-à-dire l'enzyme responsable de la production d'AMPc.

Les modifications de la concentration en AMPc peuvent ensuite influencer l'activité d'autres protéines de signalisation.

D'autres récepteurs couplés aux protéines G peuvent utiliser des mécanismes différents.

Ce qui est important, c'est que tous les récepteurs GPCR n'augmentent pas la concentration d'AMPc.

Certaines combinaisons de récepteurs et de protéines G peuvent diminuer sa production, tandis que d'autres régulent principalement les voies liées au calcium ou à d'autres processus intracellulaires.

Affirmer qu'une hormone „ utilise un second messager ” décrit donc une stratégie de signalisation générale, et non un mécanisme moléculaire universel unique.

Dans une étude précoce menée sur une lignée cellulaire de cellules d'îlots pancréatiques de rat, il a été constaté que la forme traitée du GLP-1 augmentait l'AMPc, le taux d'ARNm associé à l'insuline ainsi que la libération d'insuline. [11]

Cette expérience a associé un signal peptidique extracellulaire à des modifications biochimiques et à l'expression génique à l'intérieur de la cellule.

Cependant, les conclusions restent valables pour le modèle utilisé et les conditions expérimentales.

Signalisation calcique et amplification du signal

Une autre voie GPCR courante implique la phospholipase C.

Son activation peut conduire à la production de messagers intracellulaires, tels que l'inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).

L'IP3 peut favoriser la libération de calcium à partir des stocks intracellulaires, tandis que le DAG peut participer à l'activation de la protéine kinase C.

Ces processus aident à transformer l'activation du récepteur en un changement d'activité cellulaire.

Ce n'est cependant pas une voie utilisée par tous les récepteurs d'hormones peptidiques.

Les cascades de signalisation peuvent également amplifier le signal.

Un récepteur activé peut interagir avec de nombreuses molécules plus en aval de la voie, et une enzyme activée peut produire de nombreuses molécules de second messager.

Cela permet d'expliquer pourquoi un signal extracellulaire relativement faible peut parfois déclencher une réponse cellulaire importante.

Cependant, l'amplification du signal n'est pas illimitée.

Sa force et sa durée sont influencées, entre autres, par :

• nombre de récepteurs;
• disponibilité des enzymes;
• disponibilité des substrats;
• mécanismes de rétroaction;
• phosphatases;
• dégradation des seconds messagers;
• désensibilisation des récepteurs;
• capacités fonctionnelles de la cellule cible.

Le relais secondaire est donc un élément intermédiaire de la voie, et non l'effet physiologique final.

Son type, sa concentration, sa localisation et sa durée d'action ont de l'importance, ainsi que la capacité de la cellule à traduire ce signal en une réponse spécifique.

Le récepteur de l'insuline agit différemment

Le récepteur de l'insuline est une récepteur tyrosine kinase.

Son mécanisme de signalisation initial diffère donc fondamentalement du mécanisme GPCR classique.

La liaison de l'insuline conduit à l'activation de la partie intracellulaire de la kinase du récepteur.

Le récepteur activé phosphoryle des sites spécifiques dans les protéines et déclenche d'autres réseaux de signalisation.

Des études biochimiques utilisant des récepteurs de l'insuline purifiés ont lié l'autophosphorylation de la tyrosine à une augmentation de l'activité kinase. [3]

Ces expériences ont permis de déterminer des propriétés importantes du récepteur.

Cependant, le récepteur purifié ne reproduit pas tous les processus ayant lieu dans l'ensemble des cellules musculaires, hépatiques, du tissu adipeux ou d'autres tissus réagissant à l'insuline.

Le principal constat est simple :

Les hormones peptidiques peuvent activer différentes classes de récepteurs.

L'insuline est un exemple important montrant pourquoi la signalisation des hormones peptidiques ne doit pas être résumée par l'affirmation :

„un hormone peptidique se lie à un GPCR et augmente l'AMPc.

Ce mécanisme concerne certains systèmes, mais pas l'ensemble du groupe.

Les récepteurs des peptides natriurétiques peuvent produire du GMPc

L'ANP constitue un exemple d'un tout autre mécanisme récepteur.

Son récepteur de la guanylyl cyclase A est lié à la production de GMP cyclique (GMPc).

Le cGMP et l'AMPc sont des nucléotides cycliques, mais ils ne sont pas la même molécule et sont produits par l'intermédiaire de systèmes enzymatiques différents.

Des expériences de mutation sur les récepteurs des peptides natriurétiques ont montré que la région régulatrice de type kinase jouait un rôle essentiel dans le contrôle de l'activité du récepteur. Des modifications de cette région pouvaient entraîner une perte de la régulation normale ou une activité survenant sans stimulation hormonale typique. [6]

Dans ce cas, la terminologie précise est importante.

La présence d'un domaine de type kinase ne signifie pas que le récepteur fonctionne par le même mécanisme de tyrosine kinase que le récepteur de l'insuline.

Il convient de prendre en compte l'architecture du récepteur, son activité catalytique ainsi que le type de produit biochimique mesuré.

La liaison à la surface ne signifie pas que le récepteur y reste toujours

Les récepteurs activés peuvent subir une endocytose, c'est-à-dire se déplacer de la membrane cellulaire vers des compartiments internes entourés d'une membrane.

Ce processus diffère de la libre pénétration d'une hormone peptidique à travers la membrane lipidique dans le cytoplasme.

Dans des cellules rénales humaines modifiées, les chercheurs ont suivi le déplacement des récepteurs ANP vers des compartiments intracellulaires tout en maintenant la production de cGMP. [12]

Ces observations montrent que le transport du récepteur et la signalisation peuvent se produire simultanément.

Ils ne prouvent cependant pas que chaque récepteur, après internalisation, transmet des signaux de manière identique ni que l'ensemble du cGMP mesuré a été produit dans un compartiment cellulaire spécifique.

Dire que les hormones peptidiques initient généralement la signalisation par l'intermédiaire de récepteurs de surface est donc une généralisation utile.

Il serait en revanche trop catégorique d'affirmer que les hormones peptidiques et leurs récepteurs ne peuvent jamais se trouver dans les compartiments intracellulaires.

La réponse cellulaire peut être rapide, retardée ou comporter les deux étapes

La signalisation réceptrice peut modifier l'activité des protéines déjà présentes dans la cellule.

De tels mécanismes peuvent conduire à des réponses relativement rapides.

Les voies de signalisation peuvent également influencer la transcription et la synthèse des protéines, entraînant des effets qui se développent sur une plus longue période.

Les deux mécanismes peuvent se produire simultanément.

Le même système de signalisation peut induire des modifications biochimiques rapides ainsi que des modifications transcriptionnelles ultérieures.

Dans l'étude sur le GLP-1 menée sur des cellules, les changements liés à la signalisation et l'expression du gène de l'insuline ont tous deux été mesurés, ce qui montre pourquoi la signalisation s'initiant à la surface cellulaire ne doit pas être considérée comme incapable d'influencer les processus se déroulant dans le noyau. [11]

Cependant, l'augmentation de la concentration du messager secondaire ne représente qu'un seul niveau de preuve.

La mise en évidence de l'effet physiologique complet nécessite, selon la question de recherche, la combinaison de niveaux successifs :

activation du récepteur → signalisation intracellulaire → comportement cellulaire → réponse tissulaire → physiologie de l'organisme entier.

Hormones peptidiques et hormones stéroïdiennes

Autres bases chimiques

Les hormones peptidiques sont constituées de chaînes d'acides aminés.

Les hormones stéroïdiennes dérivent du cholestérol et possèdent un système caractéristique de noyaux stéroïdiens.

Les différences chimiques influencent la manière dont les deux groupes d'hormones sont synthétisés, stockés, transportés, reconnus et dont ils transmettent le signal.

Les hormones peptidiques fonctionnent généralement bien dans un environnement aqueux, mais elles ne traversent généralement pas l'intérieur hydrophobe de la membrane cellulaire par simple diffusion.

Les hormones stéroïdiennes sont plus compatibles avec l'environnement lipidique et peuvent atteindre les systèmes de récepteurs intracellulaires.

De nombreuses hormones stéroïdiennes circulent partiellement liées à des protéines de transport.

Les propriétés de transport des hormones peptidiques diffèrent d'une molécule à l'autre.

Ce sont des schémas physiologiques généraux, et non des règles absolues pour chaque représentant des deux catégories.

Les modifications moléculaires, les protéines de liaison, le type de récepteur et le contexte tissulaire peuvent en modifier les détails.

Comparaison classique des récepteurs

La comparaison classique est utile dans l'étude de la biologie hormonale.

Il ne faut cependant pas présenter ces deux catégories comme des mondes de signalisation totalement distincts.

Une publication consacrée à la signalisation peptidique et stéroïdienne décrit des preuves d'une action rapide des stéroïdes ne nécessitant pas de nouvelle synthèse protéique. [13]

Cette source est une revue basée entre autres sur des discussions scientifiques, et non une expérience unique confirmant un seul mécanisme universel pour toutes les hormones stéroïdiennes.

Pourquoi l'affirmation „ les peptides agissent rapidement et les stéroïdes lentement ” est-elle trop simpliste ?

Certaines réponses aux hormones peptidiques apparaissent rapidement parce que les voies de signalisation modifient des protéines déjà présentes dans la cellule.

Cependant, la signalisation peptidique peut également influencer la transcription et la synthèse de nouvelles protéines, entraînant des réponses qui se développent plus lentement.

D'autre part, les hormones stéroïdes ne se limitent pas exclusivement aux effets lents dépendants de la transcription.

Les questions scientifiquement plus utiles sont :

• Quel hormone est analysée ?
• Quel récepteur est activé ?
• Quel signal intracellulaire est ensuite déclenché ?
• Quel effet biologique est mesuré ?
• Combien de temps après la stimulation la mesure a-t-elle été effectuée ?

La comparaison de la réponse précoce d'un relais secondaire avec la réponse transcriptionnelle tardive, sans spécifier l'effet mesuré, peut conduire à une distinction trompeuse entre hormones „ rapides ” et „ lentes ”. [11] [13]

Les deux classes d'hormones peuvent se réguler mutuellement.

Les hormones peptidiques et stéroïdiennes participent souvent aux mêmes réseaux endocriniens.

Un bon exemple est l'axe de réponse au stress.

Les signaux peptidiques de l'hypothalamus et de l'hypophyse participent à la régulation de la production de stéroïdes par les surrénales, tandis que les glucocorticostéroïdes participent à la rétroaction agissant sur les éléments antérieurs de ce système.

Cependant, il ne faut pas concevoir la rétroaction comme un interrupteur instantané „ marche-arrêt ”.

L'étude des neurones CRH chez les rats a montré que la sécrétion, l'activation génique et la rétroaction dépendante des glucocorticoïdes dépendaient du type de stimulus et du moment de la mesure. [10]

Cela étaye un modèle plus détaillé de régulation hormonale, dans lequel les différents éléments du système peuvent réagir à des échelles de temps différentes.

Rétroaction et terminaison de signal

La rétroaction négative aide à stabiliser les paramètres physiologiques.

La rétroaction négative se produit lorsque les conséquences d'une réponse physiologique réduisent le stimulus conduisant à une signalisation ultérieure.

Un paramètre réglable peut inclure, entre autres :

• disponibilité des nutriments;
• concentration d'ions;
• la gestion de l'eau;
• volume sanguin;
• activité d'un organe endocrinien;
• autre paramètre physiologique.

Un bon exemple est le système calcium-PTH.

Une concentration plus faible de calcium extracellulaire favorise généralement la sécrétion de PTH, tandis qu'une augmentation de celle-ci peut inhiber cette sécrétion.

Dans une étude menée auprès de jeunes hommes en bonne santé, une diminution de la concentration sanguine de PTH a été observée après l'application d'un stimulus calcique. [4]

Cela montre la relation physiologique observée dans les conditions de cette étude.

Cependant, il ne constitue pas une base pour des recommandations de supplémentation et ne permet pas de prédire chaque réponse survenant dans la maladie.

La rétroaction peut agir à plusieurs niveaux, notamment par le biais de :

• sécrétion hormonale;
• la production du précurseur;
• la transcription des gènes ;
• sensibilité des récepteurs;
• les étapes ultérieures de la signalisation;
• les interactions entre les tissus endocriniens.

Il peut également agir avec un certain retard.

Par conséquent, il ne faut pas automatiquement considérer la réponse à court terme et l'adaptation à long terme comme étant le même processus.

La dégradation des hormones limite la durée d'exposition

Les hormones peptidiques peuvent être clivées par des enzymes, ce qui modifie leur structure moléculaire et leur activité biologique.

Selon la molécule spécifique, la captation par les tissus, les reins, le foie et d'autres processus d'élimination peuvent également participer à son élimination.

Les études sur le GLP-1 ont mis en évidence la formation d'un métabolite tronqué à l'extrémité N-terminale dans le plasma humain et ont indiqué l'implication de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) dans cette réaction. Les chercheurs ont également différencié le peptide intact de ses métabolites dans des échantillons prélevés chez l'homme. [14]

Cette distinction est importante car la disparition de l'hormone intacte et l'apparition de fragments peptidiques associés ne constituent pas la même mesure.

De même, la stabilité du peptide mesurée dans une expérience isolée avec du plasma ne doit pas être automatiquement assimilée à sa durée d'action complète dans un organisme vivant.

Le profil temporel observé peut être influencé par la sécrétion, la distribution, le débit sanguin, la captation tissulaire, le clivage enzymatique et l'élimination.

La cellule désactive également sa propre réponse

La terminaison du signal ne dépend pas uniquement de l'élimination de l'hormone de la circulation.

Les cellules possèdent de nombreux mécanismes réduisant la signalisation intracellulaire.

Par exemple :

• les protéines G peuvent revenir à l'état inactif ;
• les nucléotides cycliques peuvent être dégradés ;
• Les phosphatases protéiques peuvent éliminer les groupes phosphate ;
• la concentration et la distribution du calcium intracellulaire peuvent revenir vers des valeurs de repos ;
• les protéines de signalisation peuvent être inhibées ;
• les récepteurs peuvent subir une désensibilisation ;
• Les récepteurs peuvent être déplacés vers d'autres compartiments cellulaires.

Ces mécanismes fournissent de nombreux points de contrôle.

L'hormone peut encore être présente alors que la cellule devient moins sensible à son action.

D'autre part, certaines conséquences intracellulaires peuvent persister pendant un certain temps après la diminution de la concentration hormonale à l'extérieur de la cellule.

La mesure d'un seul élément du parcours ne permet donc pas de déterminer l'état de l'ensemble du réseau de signalisation.

La désensibilisation modifie la sensibilité du récepteur.

La désensibilisation désigne la diminution de la réponse du système lors d'une stimulation continue ou répétée.

W zależności od rodzaju receptora mechanizmy mogą obejmować:

• fosforylację receptora;
• defosforylację;
• zmianę sprzężenia z partnerami sygnalizacyjnymi;
• internalizację receptora;
• zmianę liczby receptorów;
• zmiany białek uczestniczących w dalszych etapach sygnalizacji.

W badaniu receptora cyklazy guanylanowej A dla ANP opisano złożony wzorzec fosforylacji i defosforylacji związany ze zmniejszeniem odpowiedzi. [15]

Wyniki nie potwierdzały prostego modelu, w którym każda fosforylacja aktywuje receptor, a każda defosforylacja go wyłącza.

Internalizacji receptora również nie należy automatycznie utożsamiać z całkowitym zakończeniem sygnału.

Konsekwencje zależą od rodzaju receptora, jego miejsca docelowego wewnątrz komórki, możliwości ponownego wykorzystania, degradacji oraz tego, czy sygnalizacja może być kontynuowana z przedziałów wewnątrzkomórkowych.

Co pokazuje pomiar hormonu, a czego nie pokazuje?

Zmierzona wartość stężenia hormonu może być wynikiem kilku procesów zachodzących jednocześnie:

produkcja + przetwarzanie + wydzielanie + dystrybucja − degradacja − wychwyt − eliminacja.

Metoda analityczna może również wykrywać:

• nienaruszony hormon;
• cząsteczki prekursorowe;
• metabolity;
• fragmenty powstałe w wyniku rozszczepienia;
• kilka powiązanych form molekularnych.

To, które formy zostaną wykryte, zależy od konstrukcji testu.

W badaniu degradacji GLP-1 problem ten analizowano poprzez połączenie rozdziału chromatograficznego z testami immunologicznymi i identyfikacją strukturalną metabolitu. [14]

Rozróżnienie było istotne, ponieważ wynik reprezentujący całkowitą immunoreaktywność nie musiał odpowiadać pomiarowi wyłącznie nienaruszonego, biologicznie istotnego peptydu.

Stężenie hormonu, wiązanie z receptorem, wytwarzanie wtórnego przekaźnika, ekspresja genów i funkcja fizjologiczna są więc oddzielnymi rodzajami pomiarów.

Połączenie tych poziomów pozwala stworzyć znacznie silniejsze wyjaśnienie mechanistyczne niż traktowanie jednego wyniku jako reprezentacji całego układu hormonalnego.

Questions fréquemment posées

1. Czy hormony peptydowe wnikają do komórek?

Większość hormonów peptydowych rozpoczyna sygnalizację poprzez związanie z receptorami znajdującymi się na powierzchni komórki, zamiast swobodnie przenikać przez błonę komórkową do cytoplazmy. Późniejsza internalizacja związana z receptorem może jednak prowadzić do przeniesienia kompleksów hormon–receptor lub powiązanych układów receptorowych do otoczonych błoną przedziałów wewnątrzkomórkowych. W badaniach receptora ANP obserwowano przemieszczanie receptora przy jednoczesnym utrzymywaniu się produkcji cGMP w określonym modelu komórkowym. Nie oznacza to swobodnego przenikania hormonu przez błonę ani nie dowodzi, że każdy hormon peptydowy wykorzystuje ten sam mechanizm. Początkowe rozpoznanie na powierzchni komórki i późniejsza internalizacja związana z receptorem są odrębnymi etapami sygnalizacji. [12]

2. Czy wszystkie peptydy są hormonami?

Nie. Peptyd definiuje się przede wszystkim na podstawie jego budowy molekularnej opartej na aminokwasach, natomiast hormon określa się na podstawie jego roli w komunikacji fizjologicznej. Potwierdzenie funkcji hormonalnej wymaga danych dotyczących wytwarzania, regulowanego uwalniania, tkanek reagujących, działania receptorowego oraz odpowiedzi biologicznej. Wczesne badania GLP-1 u ludzi pokazują, jak różne rodzaje dowodów mogą wspólnie potwierdzać rolę hormonalną. Wiele innych peptydów jest fragmentami białek, cząsteczkami metabolicznymi, składnikami strukturalnymi lub pełni funkcje niezwiązane z układem hormonalnym. Sama obecność wiązań peptydowych nie wystarcza więc do uznania cząsteczki za hormon. [1]

3. Co dzieje się najpierw, gdy hormon peptydowy dociera do komórki docelowej?

Zazwyczaj hormon najpierw oddziałuje z odpowiednim receptorem znajdującym się na powierzchni komórki lub bezpośrednio z nią związanym. Wiązanie zmienia aktywność lub konformację receptora i uruchamia sygnalizację wewnątrzkomórkową. Dalszy przebieg zależy od klasy receptora. W przypadku receptora insulinowego badania powiązały jego aktywację z fosforylacją tyrozynową i aktywnością kinazową. Wyniki te dotyczą jednego konkretnego systemu receptorowego, a nie wszystkich hormonów peptydowych. Identyfikacja właściwego receptora jest więc jednym z pierwszych kroków potrzebnych do zrozumienia odpowiedzi danej komórki. [3]

4. Jak hormony peptydowe wpływają na komórki docelowe?

Hormony peptydowe wpływają na komórki poprzez szlaki sygnałowe uruchamiane przez receptory. Mogą one zmieniać aktywność enzymów, transport przez błony, gospodarkę jonową, wydzielanie, metabolizm, fosforylację białek i ekspresję genów. W szczurzej linii komórek wysp trzustkowych GLP-1 wpływał na stężenie cAMP, mRNA związane z insuliną oraz uwalnianie insuliny. Eksperyment ten pokazuje kilka poziomów oddziaływania jednego sygnału peptydowego na komórkę, ale nie oznacza, że każda tkanka reaguje w ten sam sposób. Końcowy efekt zależy od konkretnego hormonu, receptora, mechanizmów wewnątrzkomórkowych, stanu komórki oraz kontekstu eksperymentalnego lub fizjologicznego. [11]

5. Dlaczego niektóre komórki reagują na hormon, a inne nie?

Komórka zazwyczaj musi posiadać odpowiedni funkcjonalny receptor oraz mechanizmy sygnalizacyjne potrzebne do przetworzenia otrzymanego sygnału. Sama obecność hormonu nie gwarantuje więc odpowiedzi. Znaczenie mają liczba receptorów, ich struktura, lokalizacja, białka sprzęgające oraz wcześniejsza stymulacja komórki. Badania mutacyjne receptorów peptydów natriuretycznych wykazały, że zmiany w regionie regulatorowym mogą zaburzać prawidłową aktywację zależną od hormonu. Choć były to badania eksperymentalne, dobrze pokazują, dlaczego oprócz obecności hormonu istotna jest również struktura receptora i kontekst komórkowy. [6]

6. Czym różni się preprohormon od prohormonu?

Preprohormon zawiera sekwencję sygnałową, która zazwyczaj pomaga skierować nowo syntetyzowaną cząsteczkę do szlaku wydzielniczego. Usunięcie tej sekwencji zwykle prowadzi do powstania prohormonu, który może następnie podlegać kolejnym etapom rozszczepiania i modyfikacji, prowadzącym do powstania jednego lub kilku dojrzałych produktów. Badania proglukagonu pokazują, że końcowe produkty mogą silnie zależeć od tkanki oraz obecnych w niej enzymów przetwarzających. Preprohormon, prohormon, forma pośrednia i dojrzały hormon oznaczają więc różne etapy molekularne, a nie wymienne nazwy tej samej substancji. [7] [8]

7. Czy jeden prekursor może prowadzić do powstania różnych hormonów?

Tak. Różne komórki mogą przetwarzać ten sam prekursor w odmienne produkty, ponieważ posiadają inne mechanizmy enzymatyczne. W badaniach ludzkiego proglukagonu stwierdzono odmienne wzorce produktów w trzustce i jelicie, a późniejsze eksperymenty analizowały udział PC2 i PC3 w ich powstawaniu. Wyniki nie oznaczają, że identyczne przetwarzanie zachodzi w każdym gatunku, tkance czy stanie fizjologicznym. Pokazują natomiast ogólną zasadę: zarówno sekwencja prekursora, jak i środowisko enzymatyczne komórki wpływają na to, jakie dojrzałe produkty peptydowe ostatecznie powstaną. [7] [8]

8. Dlaczego wiele hormonów peptydowych jest magazynowanych w ziarnistościach?

Ziarnistości wydzielnicze zapewniają przygotowany zapas hormonu, który może zostać uwolniony po pojawieniu się odpowiedniego sygnału fizjologicznego. Dzięki temu wydzielanie może szybko wzrosnąć bez konieczności syntetyzowania każdej cząsteczki od początku dokładnie w tym momencie. Ziarnistości są aktywnie regulowane, a różne ich pule mogą różnić się gotowością do uwolnienia. Eksperymenty na ludzkich komórkach beta wskazywały na udział Munc18c w uwalnianiu insuliny z różnych pul ziarnistości. Mechanizm ten nie wyjaśnia funkcjonowania wszystkich komórek endokrynnych, ale pokazuje, jak wyspecjalizowana maszyneria egzocytotyczna łączy magazynowanie z kontrolowanym wydzielaniem. [9]

9. Czy wszystkie hormony peptydowe wykorzystują cAMP?

Nie. cAMP jest ważnym wtórnym przekaźnikiem dla niektórych receptorów hormonów peptydowych, ale cała grupa wykorzystuje wiele różnych systemów receptorowych. Insulina działa poprzez receptorową kinazę tyrozynową, natomiast ANP aktywuje receptor związany z wytwarzaniem cGMP. Inne hormony peptydowe mogą korzystać z odmiennych szlaków GPCR, w tym układów wpływających na wapń wewnątrzkomórkowy. Badania receptorów insuliny i ANP pokazują, dlaczego sygnalizacji hormonów peptydowych nie można sprowadzić do jednego szlaku cAMP. Przed opisaniem mechanizmu należy więc określić konkretny hormon i jego receptor. [3] [6]

10. Czy hormony peptydowe mogą zmieniać ekspresję genów?

Tak. Sygnał rozpoczynający się na powierzchni komórki może być przekazywany przez kolejne szlaki wewnątrzkomórkowe i ostatecznie wpływać na transkrypcję. W badaniach GLP-1 w hodowanych komórkach szczura obserwowano zmiany mRNA insuliny, natomiast eksperymenty z impulsami GnRH u szczurów wykazały zmiany transkrypcji podjednostek gonadotropin. Wyniki te dotyczą konkretnych modeli i nie oznaczają, że każda odpowiedź na hormon peptydowy wymaga nowej ekspresji genów. Pokazują jednak, że sygnalizacja rozpoczynająca się od receptora błonowego może wpływać zarówno na szybkie procesy biochemiczne, jak i na regulację transkrypcji zachodzącą w dłuższym czasie. [5] [11]

11. Czy hormony peptydowe zawsze działają szybciej niż hormony steroidowe?

Nie. Szybkość odpowiedzi zależy od receptora, szlaku sygnałowego, badanego efektu biologicznego i czasu wykonania pomiaru. Hormony peptydowe mogą szybko zmieniać aktywność istniejących białek, ale mogą również wpływać na ekspresję genów i powodować późniejsze odpowiedzi. Z kolei literatura endokrynologiczna opisuje szybkie działania steroidów niewymagające nowej syntezy białek. Źródło dotyczące steroidów wykorzystane w tym artykule jest przeglądem, a nie pojedynczym rozstrzygającym eksperymentem. Bardziej wiarygodne rozróżnienie dotyczy chemii cząsteczek i mechanizmów receptorowych niż prostego podziału na „szybkie peptydy” i „wolne steroidy”. [11] [13]

12. Dlaczego częstotliwość impulsów hormonalnych ma znaczenie?

Komórki mogą inaczej reagować na powtarzające się impulsy, różne częstotliwości impulsów i ciągłą ekspozycję, nawet jeśli za każdym razem chodzi o ten sam hormon. U szczurów z niedoborem GnRH zmiana częstotliwości impulsów wpływała na wzorce transkrypcji podjednostek gonadotropin w przysadce oraz lokalne odpowiedzi regulacyjne. Eksperymenty te potwierdzają znaczenie czasu w tym modelu biologicznym, ale nie określają schematu podawania hormonu ludziom. Informacja hormonalna może być więc kodowana nie tylko przez stężenie cząsteczki, ale również przez czasowy wzorzec, w jakim komórki docelowe są wystawione na jej działanie. [5]

13. Czym jest ujemne sprzężenie zwrotne w regulacji hormonów peptydowych?

Ujemne sprzężenie zwrotne występuje wtedy, gdy konsekwencje działania danego szlaku zmniejszają bodziec prowadzący do dalszego wydzielania hormonu lub aktywności wcześniejszych elementów układu hormonalnego. Przykładem jest regulacja wapnia: w kontrolowanym badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn wzrost dostępności wapnia był związany ze zmniejszeniem stężenia PTH. Eksperyment ten nie odzwierciedla każdego stanu chorobowego ani długotrwałej adaptacji, ale pokazuje, jak regulowany parametr może przekazywać informację zwrotną do układu endokrynnego. Sprzężenie zwrotne może obejmować wydzielanie, ekspresję genów, wrażliwość receptorów, oddziaływanie innych hormonów i wiele innych poziomów regulacji. [4]

14. W jaki sposób wyłączany jest sygnał hormonu peptydowego?

Kilka mechanizmów może działać jednocześnie. Hormon znajdujący się poza komórką może zostać enzymatycznie rozszczepiony, wychwycony przez tkanki lub usunięty z krążenia. Receptory mogą stawać się mniej wrażliwe albo przemieszczać się pomiędzy różnymi przedziałami komórki, natomiast wtórne przekaźniki mogą być degradowane, a fosforylacja białek odwracana. W badaniach GLP-1 zidentyfikowano enzymatycznie powstający metabolit, natomiast badania receptora ANP powiązały desensytyzację ze zmianami jego fosforylacji. Żaden z tych mechanizmów nie jest uniwersalny dla wszystkich hormonów. Zakończenie sygnału najlepiej więc rozumieć jako skoordynowaną kontrolę zarówno zewnątrzkomórkowego przekaźnika, jak i odpowiadającej na niego komórki. [14] [15]

15. Co oznacza desensytyzacja receptora?

Desensytyzacja oznacza, że układ receptorowy podczas ciągłej lub powtarzającej się stymulacji zaczyna generować słabszą odpowiedź. W zależności od receptora może to wynikać ze zmian fosforylacji, sposobu współpracy z białkami sygnałowymi, przemieszczania receptora, zmiany jego liczby lub adaptacji dalszych elementów szlaku. W eksperymentach dotyczących receptora ANP zmniejszenie odpowiedzi powiązano z określonym wzorcem zmian fosforylacji. Nie oznacza to, że każdy receptor ulega desensytyzacji w ten sam sposób ani że zmniejszona odpowiedź świadczy o zniszczeniu receptora. Desensytyzacja jest zmianą funkcjonalną, której mechanizm należy określić osobno dla danego układu. [15]

16. Czy wyższe stężenie hormonu zawsze oznacza silniejsze działanie?

Nie. Stężenie hormonu jest tylko jednym z czynników wpływających na odpowiedź biologiczną. Znaczenie mają również liczba receptorów, stopień ich zajęcia, możliwości wewnątrzkomórkowego układu sygnałowego, sprzężenie zwrotne, wcześniejsza ekspozycja, desensytyzacja oraz aktualny stan fizjologiczny komórki docelowej. Eksperymenty dotyczące desensytyzacji receptora ANP pokazują, że wrażliwość może się zmniejszyć pomimo utrzymującej się ekspozycji na aktywujący hormon. Takie dane eksperymentalne nie pozwalają przewidzieć indywidualnej odpowiedzi hormonalnej na podstawie pojedynczego pomiaru stężenia. Stężenie hormonu i odpowiedź biologiczna są ze sobą powiązane, ale nie są tym samym parametrem. [15]

17. Czy test hormonalny może wykrywać nieaktywne lub zmienione fragmenty?

Tak, w zależności od tego, jaki fragment cząsteczki rozpoznaje zastosowana metoda. Badania GLP-1 pokazały, dlaczego rozróżnienie nienaruszonego hormonu od metabolitów skróconych na N-końcu jest istotne podczas interpretacji wyników testów immunologicznych. Test rozpoznający obie formy może odpowiadać na inne pytanie niż metoda zaprojektowana wyłącznie do wykrywania nienaruszonego peptydu. Ograniczenie zależy więc od konkretnej metody analitycznej. Przed interpretacją wyniku jako stężenia aktywnego hormonu należy ustalić, jakie formy molekularne są rzeczywiście wykrywane. [14]

18. Czy hormony peptydowe i hormony białkowe są całkowicie różnymi kategoriami?

Niekoniecznie. Terminologia częściowo się pokrywa, ponieważ obie grupy są zbudowane z łańcuchów aminokwasowych, a nie istnieje powszechnie zaakceptowany próg długości oddzielający wszystkie hormony peptydowe od wszystkich hormonów białkowych. Słowo „hormon” określa rolę sygnałową, natomiast określenia „peptyd” i „białko” odnoszą się do aspektów budowy molekularnej i wielkości. W praktyce większe hormony o budowie aminokwasowej częściej określa się jako białkowe, a krótsze jako peptydowe. Dokładna nazwa kategorii jest jednak mniej informacyjna niż identyfikacja konkretnej cząsteczki, jej dojrzałej struktury, receptora i eksperymentalnie potwierdzonej funkcji.

19. Czy ten sam hormon peptydowy może działać inaczej w różnych tkankach?

Tak. Działanie hormonu zależy nie tylko od rozpoznania przez receptor, ale również od mechanizmów molekularnych dostępnych wewnątrz komórki docelowej. Poszczególne tkanki mogą różnić się liczbą receptorów, białkami sygnałowymi, enzymami, transporterami, czynnikami transkrypcyjnymi i białkami regulatorowymi. W rezultacie aktywacja tego samego receptora nie musi prowadzić do identycznego efektu fizjologicznego w każdym środowisku komórkowym. Dlatego sygnalizację hormonalną najlepiej rozumieć jako interakcję pomiędzy określonym sygnałem zewnątrzkomórkowym a konkretną komórką zdolną do odpowiedzi, a nie jako stały efekt zakodowany wyłącznie w samej cząsteczce hormonu.

20. Czy pomiar wtórnego przekaźnika wystarcza do potwierdzenia efektu fizjologicznego?

Nie. Zmiana stężenia cAMP, cGMP, wapnia, stopnia fosforylacji lub innego sygnału wewnątrzkomórkowego stanowi dowód, że określony element szlaku zareagował, ale nie potwierdza automatycznie pełnego efektu na poziomie tkanki lub całego organizmu. W badaniu GLP-1 w komórkach zmiany cAMP powiązano z dodatkowymi punktami końcowymi, natomiast badania receptorów insuliny i ANP analizowały inne określone etapy biochemiczne. [3] [6] [11] Silne wyjaśnienie mechanistyczne powinno rozróżniać aktywację receptora, sygnalizację wewnątrzkomórkową, funkcję komórki, odpowiedź tkankową i fizjologię całego organizmu, zamiast traktować pojedynczy pomiar jako dowód wszystkich tych poziomów.

Ograniczenia interpretacji badań nad hormonami peptydowymi

Podczas przechodzenia od podstawowych mechanizmów sygnalizacji hormonalnej do szerszych wniosków biologicznych należy pamiętać o kilku ograniczeniach.

Po pierwsze, hormony peptydowe nie stanowią jednej funkcjonalnie jednolitej grupy. Insulina, GLP-1, wazopresyna, PTH, GnRH i ANP należą do szerokiej kategorii hormonów opartych na aminokwasach, ale działają poprzez różne receptory i uczestniczą w różnych układach fizjologicznych. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Po drugie, wykrycie prekursora nie musi być równoznaczne z wykryciem dojrzałego hormonu. Przetwarzanie zależne od tkanki może prowadzić do powstawania różnych produktów z tego samego prekursora, czego przykładem są badania proglukagonu. [7] [8]

Po trzecie, synteza i wydzielanie są odrębnymi procesami. Zwiększone uwalnianie hormonu nie musi oznaczać identycznego i jednoczesnego zwiększenia transkrypcji genu kodującego jego prekursor. [10]

Po czwarte, wiązanie z receptorem nie jest równoznaczne z pełną odpowiedzią fizjologiczną. Sygnalizacja obejmuje kilka poziomów molekularnych, a różne komórki mogą przekształcać aktywację tego samego receptora w odmienne odpowiedzi.

Po piąte, badania na hodowlach komórkowych i oczyszczonych receptorach nie odtwarzają całego organizmu. Mogą dostarczać ważnych informacji o mechanizmach molekularnych, ale wnioski powinny pozostawać związane z zastosowanym systemem eksperymentalnym. [3] [6] [11] [12]

Po szóste, czas ma znaczenie. Pulsacyjna i ciągła ekspozycja na hormon mogą prowadzić do odmiennych odpowiedzi, a pojedynczy pomiar we krwi może nie odzwierciedlać pełnego rytmu wydzielania. [5]

Po siódme, testy hormonalne różnią się swoistością molekularną. Niektóre metody mogą wykrywać metabolity, cząsteczki związane z prekursorem lub kilka form jednocześnie, oprócz nienaruszonego hormonu. [14]

Po ósme, internalizacja receptora nie musi oznaczać natychmiastowego zakończenia sygnalizacji, ponieważ transport receptora i przekazywanie sygnału mogą w określonych warunkach zachodzić równocześnie. [12]

Po dziewiąte, desensytyzacja jest zależna od konkretnego receptora. Mechanizmów zidentyfikowanych dla jednego receptora nie należy automatycznie przenosić na wszystkie receptory hormonów peptydowych. [15]

Wreszcie klasyfikacja chemiczna nie potwierdza działania medycznego, korzyści ani przydatności terapeutycznej. Dowodów dotyczących jednego określonego hormonu i jednego systemu eksperymentalnego nie należy uogólniać na inne, niepowiązane peptydy wyłącznie dlatego, że również mają budowę aminokwasową.

Résumé

Hormony peptydowe są cząsteczkami sygnałowymi zbudowanymi z aminokwasów, które umożliwiają komunikację pomiędzy komórkami i tkankami w wielu układach fizjologicznych.

Ich biologia jest znacznie bardziej złożona niż proste stwierdzenie, że peptyd wiąże się z receptorem.

Wiele hormonów peptydowych powstaje początkowo jako większe cząsteczki prekursorowe, następnie przechodzi specyficzne dla danej tkanki etapy przetwarzania, jest pakowanych do ziarnistości wydzielniczych i uwalnianych w odpowiedzi na regulowane sygnały fizjologiczne. Badania przetwarzania proglukagonu i egzocytozy ziarnistości insulinowych pokazują, jak mechanizmy przetwarzania prekursorów i wydzielania wpływają na to, jaki hormon trafia do środowiska zewnątrzkomórkowego i kiedy zostaje uwolniony. [7] [8] [9]

Po uwolnieniu hormony peptydowe zazwyczaj rozpoczynają sygnalizację poprzez receptory znajdujące się na powierzchni komórek, ale receptory te należą do kilku różnych klas molekularnych.

Niektóre hormony wykorzystują GPCR i wtórne przekaźniki, takie jak cAMP lub szlaki związane z wapniem.

Insulina wykorzystuje receptorową kinazę tyrozynową.

ANP działa poprzez receptor związany z wytwarzaniem cGMP.

Przykłady te pokazują, że nie istnieje jeden uniwersalny szlak wewnątrzkomórkowy wspólny dla wszystkich hormonów peptydowych. [3] [6] [11]

Odpowiedź komórkowa może również rozwijać się w różnych skalach czasowych.

Sygnalizacja może szybko modyfikować istniejące białka, wpływać na wydzielanie lub transport, a następnie prowadzić do zmian w transkrypcji genów. Wzorce czasowe, takie jak pulsacyjne wydzielanie hormonów, mogą same w sobie przenosić biologicznie istotne informacje. [5] [11]

Sygnalizacja hormonalna jest również aktywnie ograniczana.

Degradacja hormonu, eliminacja przez tkanki, odwracanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, przemieszczanie receptorów, desensytyzacja oraz ujemne sprzężenie zwrotne wspólnie pomagają kontrolować siłę i czas trwania odpowiedzi. [4] [12] [14] [15]

Najważniejszą zasadę można więc podsumować następująco:

działania biologicznego hormonu peptydowego nie można przewidzieć wyłącznie na podstawie tego, że jest on peptydem. Jego funkcja wynika z całego układu sygnalizacyjnego: z tego, jaka forma molekularna powstaje, jak jest przetwarzana i uwalniana, jaki receptor ją rozpoznaje, w jaki sposób komórka docelowa interpretuje sygnał receptorowy, jak ekspozycja zmienia się w czasie oraz jak układ ogranicza i ostatecznie kończy odpowiedź.

Avis de non-responsabilité

Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny. Wyjaśnia biologię hormonów peptydowych, przetwarzanie prekursorów, wydzielanie, sygnalizację receptorową, mechanizmy sprzężenia zwrotnego, degradację oraz przykłady pochodzące z opublikowanych badań. Nie stanowi porady medycznej, wskazówki diagnostycznej, zalecenia dotyczącego leczenia, informacji o dawkowaniu, instrukcji podawania ani rekomendacji dotyczącej stosowania hormonów peptydowych lub powiązanych substancji. Wyniki badań biochemicznych, komórkowych, badań na zwierzętach i badań z udziałem ludzi należy interpretować w kontekście projektu, warunków, badanej populacji oraz ograniczeń poszczególnych prac.

Références

1. Kreymann, B., Williams, G., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (1987). Glucagon-like peptide-1 7-36: A physiological incretin in man. The Lancet, 2(8571), 1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
2. Elliot, S., Goldsmith, P., Knepper, M., Haughey, M., & Olson, B. (1996). Urinary excretion of aquaporin-2 in humans: A potential marker of collecting duct responsiveness to vasopressin. Journal of the American Society of Nephrology, 7(3), 403–409. https://doi.org/10.1681/ASN.V73403
3. Kwok, Y. C., Nemenoff, R. A., Powers, A. C., & Avruch, J. (1986). Kinetic properties of the insulin receptor tyrosine protein kinase: Activation through an insulin-stimulated tyrosine-specific, intramolecular autophosphorylation. Archives of Biochemistry and Biophysics, 244(1), 102–113. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90098-6
4. Ortolani, S., Scotti, A., & Cherubini, R. (2003). Rapid suppression of bone resorption and parathyroid hormone secretion by acute oral administration of calcium in healthy adult men. Journal of Endocrinological Investigation, 26(4), 353–358. https://doi.org/10.1007/BF03345184
5. Burger, L. L., Dalkin, A. C., Aylor, K. W., Haisenleder, D. J., & Marshall, J. C. (2002). GnRH pulse frequency modulation of gonadotropin subunit gene transcription in normal gonadotropes-assessment by primary transcript assay provides evidence for roles of GnRH and follistatin. Endocrinology, 143(9), 3243–3249. https://doi.org/10.1210/en.2002-220216
6. Koller, K. J., de Sauvage, F. J., Lowe, D. G., & Goeddel, D. V. (1992). Conservation of the kinaselike regulatory domain is essential for activation of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclases. Molecular and Cellular Biology, 12(6), 2581–2590. https://doi.org/10.1128/mcb.12.6.2581-2590.1992
7. Orskov, C., Holst, J. J., Poulsen, S. S., & Kirkegaard, P. (1987). Pancreatic and intestinal processing of proglucagon in man. Diabetologia, 30(11), 874–881. https://doi.org/10.1007/BF00274797
8. Rouillé, Y., Martin, S., & Steiner, D. F. (1995). Differential processing of proglucagon by the subtilisin-like prohormone convertases PC2 and PC3 to generate either glucagon or glucagon-like peptide. Journal of Biological Chemistry, 270(44), 26488–26496. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26488
9. Zhu, D., Xie, L., Karimian, N., Liang, T., Kang, Y., Huang, Y. C., & Gaisano, H. Y. (2015). Munc18c mediates exocytosis of pre-docked and newcomer insulin granules underlying biphasic glucose stimulated insulin secretion in human pancreatic beta-cells. Molecular Metabolism, 4(5), 418–426. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.02.004
10. Tanimura, S. M., Sanchez-Watts, G., & Watts, A. G. (1998). Peptide gene activation, secretion, and steroid feedback during stimulation of rat neuroendocrine corticotropin-releasing hormone neurons. Endocrinology, 139(9), 3822–3829. https://doi.org/10.1210/endo.139.9.6191
11. Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L., & Habener, J. F. (1987). Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
12. Mani, I., Garg, R., Tripathi, S., & Pandey, K. N. (2015). Subcellular trafficking of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor-A with concurrent generation of intracellular cGMP. Bioscience Reports, 35(5), Article e00260. https://doi.org/10.1042/BSR20150136
13. Watson, C. S. (1999). Signaling themes shared between peptide and steroid hormones at the plasma membrane. Science’s STKE, 1999(12), PE1. https://doi.org/10.1126/stke.1999.12.pe1
14. Deacon, C. F., Johnsen, A. H., & Holst, J. J. (1995). Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(3), 952–957. https://doi.org/10.1210/jcem.80.3.7883856
15. Schröter, J., Zahedi, R. P., Hartmann, M., Gassner, B., Gazinski, A., Waschke, J., Sickmann, A., & Kuhn, M. (2010). Homologous desensitization of guanylyl cyclase A, the receptor for atrial natriuretic peptide, is associated with a complex phosphorylation pattern. The FEBS Journal, 277(11), 2440–2453. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07658.x