Las hormonas peptídicas son mensajeros químicos formados por cadenas de aminoácidos. Células especializadas las producen, a menudo las procesan a partir de moléculas precursoras más grandes, las liberan en respuesta a señales fisiológicas específicas y luego las utilizan para coordinar la actividad de otras células y tejidos.
Sin embargo, su acción no se debe al simple hecho de que estén péptidos. La respuesta biológica depende principalmente de si una célula determinada posee el receptor adecuado y el mecanismo de señalización intracelular que permita interpretar la señal recibida.
La insulina, el glucagón, el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), la vasopresina, la parathormona (PTH), la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y el péptido natriurético auricular (ANP) pertenecen a este amplio grupo. Sin embargo, participan en sistemas fisiológicos muy diferentes.
El término „hormona peptídica” describe, por tanto, una categoría química y un modo de comunicación biológica, y no un efecto común único.
Por ejemplo, los estudios sobre GLP-1 en humanos se centraron en la comunicación entre el tracto gastrointestinal y la secreción de insulina, mientras que las investigaciones sobre los canales de agua sensibles a la vasopresina se concentraron en la regulación del equilibrio hídrico por parte de los riñones. Se trata de sistemas fisiológicos distintos que utilizan diferentes receptores, tejidos diana y mecanismos de respuesta. [1] [2]
El funcionamiento de una hormona peptídica se puede entender más fácilmente siguiendo todo el proceso de principio a fin:
síntesis del precursor → procesamiento de la molécula → almacenamiento → liberación → reconocimiento por el receptor → señalización intracelular → respuesta celular → retroalimentación y terminación de la señal.
Cada una de estas etapas puede influir en la respuesta biológica final.
Este enfoque también permite evitar un malentendido importante. La detección del péptido, la observación de su unión al receptor, la medición del mensajero secundario y la demostración de una respuesta fisiológica de todo el organismo son diferentes niveles de evidencia. La interpretación completa requiere determinar cuál de estas etapas se ha investigado realmente.
¿Qué son las hormonas peptídicas?
Cadena de aminoácidos que transmite una señal biológica
Los hormonas peptídicas están formadas por residuos de aminoácidos unidos enlaces peptídicos.
Algunos son cadenas relativamente cortas, mientras que otros son moléculas mucho más grandes y también pueden denominarse hormonas proteicas.
En la biología del sistema endocrino, estas categorías se solapan parcialmente. La terminología relativa a las hormonas peptídicas abarca moléculas de señalización compuestas de aminoácidos y no requiere la existencia de un único límite universal de longitud de cadena que separe todos los péptidos de todas las proteínas.
La palabra „hormona” describe principalmente la función de señalización de una molécula, y no exclusivamente su estructura química.
En el sistema endocrino clásico, una célula o tejido libera una hormona a la circulación para que pueda actuar sobre las células receptoras situadas en otras partes del organismo.
Sin embargo, la comunicación biológica no se limita exclusivamente a este mecanismo. Las moléculas asociadas también pueden participar en la comunicación local entre células vecinas y en otras formas de señalización celular.
Por lo tanto, la sola estructura química no es suficiente para considerar a un péptido dado como hormona.
Muchos péptidos son, entre otros:
- metabolitos intermedios;
- fragmentos de proteínas más grandes;
- componentes estructurales;
- moléculas reguladoras intracelulares;
- productos de degradación de proteínas;
- moléculas que desempeñan otras funciones no relacionadas con el sistema endocrino.
Para confirmar la función hormonal, los investigadores suelen necesitar pruebas que vinculen una molécula dada con su producción, liberación regulada, células diana y acción fisiológica.
Los primeros estudios sobre el GLP-1 en humanos ilustran bien este enfoque.
Los investigadores detectaron material relacionado con el GLP-1 en los intestinos y observaron un aumento de su concentración en sangre tras la administración oral de glucosa o después de una comida. En un pequeño experimento de infusión, una forma específica de GLP-1 influyó en la respuesta de la insulina y la glucosa. [1]
En conjunto, estas observaciones respaldaban el concepto de un papel de señalización fisiológica de esta molécula.
Sin embargo, este estudio no debe considerarse como una prueba que confirme cada mecanismo, aplicación clínica o afirmación posterior relacionada con la biología del GLP-1.
Las células Diana se determinan por la capacidad de respuesta
Una hormona puede fluir junto a muchas células sin desencadenar la misma respuesta en cada una de ellas.
Para que una célula pueda responder, por lo general debe poseer el receptor adecuado y los mecanismos moleculares intracelulares que permitan procesar la señal generada tras su activación.
Los receptores reconocen características específicas de las moléculas.
El reconocimiento puede depender, entre otras cosas, de:
- secuencia de aminoácidos;
- estructura espacial;
- estiba de la carga;
- modificaciones químicas;
- conformación del receptor;
- la disponibilidad de superficies de unión adecuadas.
El mero hecho de que una molécula dada sea un péptido no significa, por tanto, que pueda activar el receptor de otra hormona peptídica.
También importa el número de receptores.
Una célula que posee un gran número de receptores funcionales puede responder de manera diferente que una célula que tiene menos. En la respuesta también pueden influir la localización de los receptores, sus modificaciones, las proteínas que interactúan con ellos y la estimulación previa.
Incluso dos tejidos que poseen el mismo receptor pueden reaccionar de manera diferente porque difieren en la maquinaria de señalización intracelular.
La activación del receptor puede influir, entre otras cosas, en:
- actividad enzimática;
- transporte de iones;
- canales de membrana;
- desplazamiento de burbujas;
- secreción;
- metabolismo;
- fosforilación de proteínas;
- transcripción de genes;
- la combinación de varios de estos procesos.
La unión al receptor es, por lo tanto, el principio de la explicación del mecanismo de acción, y no una respuesta completa a la pregunta sobre el efecto biológico.
Las hormonas peptídicas participan en muchos sistemas diferentes
| Área fisiológica | Ejemplo de hormona peptídica | Papel principal |
|---|---|---|
| Regulación de nutrientes | Insulina | Coordina las respuestas celulares relacionadas con la economía de nutrientes |
| Comunicación intestino-páncreas | GLP-1 | Ayuda a vincular la ingesta de nutrientes con la secreción de insulina |
| Gestión del agua | Vasopresina | Regula el equilibrio hídrico en los túbulos colectores de los riñones |
| Regulación del calcio | Parathormona | Participa en la regulación de la concentración de calcio mediante retroalimentación |
| Regulación del sistema reproductor | GnRH | Transmite señales a la hipófisis; la frecuencia y el ritmo de los impulsos también son importantes |
| Regulación del sistema cardiovascular y del volumen de líquidos | ANP | Activa el receptor relacionado con la producción de GMP cíclico |
Estos ejemplos representan funciones fisiológicas diferentes, y no beneficios comunes derivados de pertenecer al grupo de los péptidos.
Los estudios sobre la actividad de la quinasa del receptor de insulina, la fisiología del GLP-1, la acuaporina-2 en la orina, la respuesta de calcio–PTH, el ritmo de los pulsos de GnRH y los receptores de ANP analizan diferentes elementos de distintos sistemas hormonales. [1] [2] [3] [4] [5] [6]
Por esta razón, los resultados relativos a una hormona peptídica no deben extrapolarse automáticamente a otra simplemente porque ambas moléculas pertenezcan a la misma categoría química amplia.
¿Cómo se sintetizan y liberan las hormonas peptídicas?
Muchos hormones comienzan como moléculas precursoras más grandes
Muchos hormonas peptídicas se sintetizan inicialmente como moléculas más grandes llamadas preprohormonas.
El prefijo „pre-” suele referirse a una secuencia señal que ayuda a dirigir la molécula recién formada hacia la vía secretora celular.
Tras la eliminación de esta secuencia, el precursor restante suele denominarse prohormona.
El procesamiento adicional puede dar lugar a la formación de la hormona madura y, en algunos casos, de varios productos biológicamente relevantes.
En la vía secretora regulada clásica, el precursor naciente llega al retículo endoplasmático, luego pasa por el aparato de Golgi y se dirige a los compartimentos secretores adecuados.
Dependiendo de la molécula, las etapas posteriores pueden incluir:
- plegamiento;
- formación de puentes disulfuro;
- escisión enzimática;
- modificaciones de los extremos de la cadena;
- otras modificaciones químicas;
- clasificación;
- empaquetamiento en gránulos secretores.
Estos procesos no ocurren de manera idéntica para cada hormona peptídica.
Un solo precursor puede contener varios productos peptídicos potenciales, y diferentes tipos de células pueden procesar el mismo precursor de manera diferente.
Por lo tanto, la secuencia de aminoácidos codificada por el gen no tiene por qué corresponder directamente a una hormona madura presente en la circulación.
El procesamiento del precursor influye en qué hormona se formará
El proglucagón es un ejemplo especialmente bueno, porque el tejido del páncreas y el del intestino pueden producir diferentes productos moleculares a partir del mismo precursor.
En el estudio de tejidos humanos se utilizaron métodos inmunochemicos y cromatográficos para identificar diferentes patrones de moléculas relacionadas con el glucagón en el páncreas y el intestino delgado. [7]
En experimentos celulares posteriores se analizó la participación de las enzimas que procesan PC2 y PC3, siendo PC3 también denominada a menudo PC1/3.
Los resultados mostraron que el entorno enzimático influía fuertemente en si el procesamiento se parecía al patrón característico del páncreas o del intestino. Los estudios también revelaron limitaciones para reproducir todas las etapas de la escisión mediante un sistema enzimático aislado. [8]
La regla general es importante:
la secuencia del precursor determina los posibles productos, mientras que los mecanismos de procesamiento presentes en una célula determinada ayudan a determinar qué formas moleculares se formarán realmente.
Esto también tiene importancia para las mediciones de laboratorio.
Una prueba que reconoce varias formas relacionadas con un solo precursor puede dar resultados diferentes a los de un método diseñado específicamente para detectar una sola hormona madura.
Por lo tanto, la concentración indicada debe interpretarse junto con la información sobre qué formas moleculares exactas detecta el método analítico utilizado.
Los gránulos secretores permiten la liberación controlada
Muchas células endocrinas almacenan hormonas peptídicas procesadas en gránulos secretores.
Tras la aparición del estímulo adecuado, los mecanismos celulares regulados conducen a la fusión de los gránulos con la membrana celular.
Su contenido se libera posteriormente al exterior de la célula mediante exocitosis.
El almacenamiento permite un rápido incremento de la secreción sin necesidad de iniciar la síntesis de cada molécula liberada desde el principio exactamente en el momento en que aparece el estímulo.
Esto no significa, sin embargo, que todas las granulometrías estén igualmente disponibles para su liberación inmediata.
Las células pueden contener grupos de gránulos funcionalmente diferentes, y la secreción prolongada requiere una mayor producción, procesamiento y reposición de las reservas.
La liberación de hormonas es, por tanto, un proceso celular activamente controlado y no una fuga pasiva de todo el contenido celular.
Los estudios en islotes pancreáticos humanos y células beta demostraron que la reducción de la proteína exocitótica Munc18c alteraba la secreción de insulina y modificaba su liberación a partir de diferentes reservas de gránulos. [9]
Estos resultados respaldan directamente el papel de los mecanismos especializados de fusión de membranas.
Sin embargo, no constituyen una explicación completa de todos los procesos moleculares que regulan la secreción de insulina.
Diferentes sistemas hormonales responden a diferentes estímulos
Las distintas células endocrinas responden a diferentes señales fisiológicas.
Estos pueden incluir:
- concentraciones de nutrientes;
- actividad eléctrica;
- neurotransmisores;
- otras hormonas;
- Jony presente fuera de la célula;
- condiciones osmóticas;
- cambios mecánicos;
- combinaciones de diferentes estímulos regulatorios.
El calcio intracelular participa a menudo en la fusión de vesículas secretoras, pero los procesos que conducen a la generación de la señal de calcio difieren entre los tipos celulares.
En las células beta pancreáticas, el metabolismo de la glucosa está, por ejemplo, estrechamente vinculado a la actividad eléctrica, la entrada de calcio y la liberación de gránulos que contienen insulina.
Por su parte, las células neuroendocrinas hipotalámicas funcionan en redes complejas de señales neuronales, hormonales y fisiológicas.
Por lo tanto, no sería correcto presentar una vía detallada de secreción como el mecanismo universal de todas las hormonas peptídicas.
Desde un punto de vista experimental, también es importante distinguir la síntesis de la hormona de su secreción.
El estudio de las neuronas de rata productoras de hormona liberadora de corticotropina demostró que la activación génica y las respuestas asociadas a la secreción tenían diferentes umbrales de reacción durante el estrés sostenido. [10]
Por lo tanto, una mayor liberación de la hormona no implica necesariamente que la transcripción del gen que codifica su precursor cambie en la misma medida y exactamente al mismo tiempo.
El tiempo y el ritmo de secreción pueden transmitir información
La exposición a una hormona no se describe exclusivamente por su concentración media.
El patrón temporal puede incluir:
- impulsos separados;
- cambios de frecuencia de los pulsos;
- variaciones de la amplitud de los impulsos;
- aumento persistente de la concentración;
- ritmo circadiano;
- respuestas relacionadas con la comida, el sueño, el estrés u otros eventos fisiológicos.
Diferentes patrones temporales pueden conducir a distintas respuestas celulares.
Los experimentos realizados en ratas macho con deficiencia de GnRH demostraron que diferentes frecuencias de pulsos de GnRH provocaban distintos patrones de transcripción de las subunidades de gonadotropinas. La respuesta abarcó tanto la señalización directa de GnRH como cambios en los mecanismos de regulación local de la hipófisis. [5]
Estos estudios ayudan a explicar por qué el tiempo y el ritmo de una señal hormonal pueden transmitir información biológica.
Sin embargo, no se deben extrapolar los resultados de tales experimentos en animales a los esquemas de administración de sustancias en humanos.
Por lo tanto, la concentración hormonal medida en la sangre es solo una imagen de un sistema que cambia dinámicamente en un momento determinado.
La interpretación puede depender de:
- hora de recogida de la muestra;
- del carácter pulsátil de la secreción;
- de la forma molecular medida;
- de recientes acontecimientos fisiológicos;
- tasas de eliminación;
- las peculiaridades de la prueba aplicada.
Receptores y señalización celular
¿Qué sucede cuando una hormona peptídica llega a su célula diana?
La mayoría de las hormonas peptídicas inician su acción uniéndose a receptores ubicados en la superficie celular o directamente asociados a ella.
La unión de la hormona con el receptor cambia su actividad o conformación, permitiendo la transmisión de información al interior de la célula.
El señal cruza por tanto la membrana gracias al sistema receptor.
Un hormona peptídica normalmente no necesita atravesar por sí misma la membrana celular lipídica y entrar libremente en el citoplasma para iniciar la transducción de señales.
Esto permite comprender de qué manera una molécula extracelular relativamente bien soluble en el medio acuoso puede influir en los procesos que tienen lugar dentro de la célula.
El curso posterior depende del tipo de receptor.
Los receptores de hormonas peptídicas pertenecen a varias clases mecanicistamente distintas.
Algunos transmiten la señal a través de:
- proteínas G heterotriméricas;
- enzimas relacionadas con el receptor;
- de su propia actividad quinasa;
- actividades de la guanilato ciclasa;
- de otras proteínas de señalización.
Esquema general:
hormona → receptor → señal intracelular → respuesta celular
es muy útil.
Sin embargo, no existe una vía intracelular común característica de todas las hormonas peptídicas.
Receptores acoplados a proteína G y segundos mensajeros
Muchos hormones peptídicos transmiten señales mediante receptores acoplados a proteína G, es decir, GPCR.
Son proteínas de membrana que se comunican con proteínas G intracelulares, las cuales pueden influir en enzimas, canales iónicos y sistemas de segundos mensajeros.
Uno de los segundos mensajeros importantes es el AMP cíclico (AMPc).
En la vía típica del AMPc, la activación del receptor afecta a la adenilato ciclasa, que es la enzima responsable de la producción de AMPc.
Los cambios en la concentración de AMPc pueden afectar posteriormente a la actividad de otras proteínas de señalización.
Otros receptores GPCR pueden utilizar mecanismos diferentes.
Es importante destacar que no todos los receptores GPCR aumentan la concentración de AMPc.
Algunas combinaciones de receptores y proteínas G pueden disminuir su producción, mientras que otras regulan principalmente las vías relacionadas con el calcio u otros procesos intracelulares.
Afirmar que una hormona „utiliza un segundo mensajero” describe, por tanto, una estrategia de señalización general y no un único mecanismo molecular universal.
En un estudio temprano realizado en una línea celular de islotes pancreáticos de rata, se encontró que la forma procesada del GLP-1 aumentaba el AMPc, los niveles de ARNm relacionado con la insulina y la liberación de insulina. [11]
Este experimento conectó la señal peptídica extracelular con los cambios bioquímicos y la expresión génica en el interior de la célula.
Sin embargo, las conclusiones siguen siendo válidas para el modelo utilizado y las condiciones experimentales.
Señalización de calcio y amplificación de señales
Otra vía de GPCR comúnmente encontrada involucra a la fosfolipasa C.
Su activación puede conducir a la formación de mensajeros intracelulares, como el trifosfato de inositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG).
El IP3 puede favorecer la liberación de calcio de los depósitos intracelulares, mientras que el DAG puede participar en la activación de la proteína cinasa C.
Estos procesos ayudan a transformar la activación del receptor en un cambio en la actividad celular.
Sin embargo, no es una vía utilizada por todos los receptores de hormonas peptídicas.
Las cascadas de señales también pueden amplificar la señal.
Un receptor activado puede interactuar con múltiples moléculas más adelante en la vía, y una enzima activada puede producir múltiples moléculas de segundo mensajero.
Esto permite explicar por qué una señal extracelular relativamente pequeña puede a veces desencadenar una respuesta celular significativa.
Sin embargo, la amplificación de la señal no es ilimitada.
Su fuerza y duración están influenciadas, entre otros factores, por:
- número de receptores;
- disponibilidad de enzimas;
- disponibilidad de sustratos;
- mecanismos de retroalimentación;
- fosfatasas;
- degradación de los segundos mensajeros;
- desensibilización de receptores;
- capacidades funcionales de la célula diana.
El segundo mensajero es, por lo tanto, un elemento intermedio de la vía y no el efecto fisiológico final.
Importan su tipo, concentración, localización y tiempo de acción, así como la capacidad de la célula para traducir esa señal en una respuesta concreta.
El receptor de insulina funciona de manera diferente
El receptor de insulina es una tirosina cinasa receptora.
Por lo tanto, su mecanismo de señalización inicial difiere sustancialmente del mecanismo clásico de los GPCR.
La unión de la insulina conduce a la activación de la porción quinasa intracelular del receptor.
El receptor activado fosforila sitios específicos en las proteínas y activa redes de señalización posteriores.
Los ensayos bioquímicos que emplean receptores de insulina purificados han vinculado la autofosforilación de tirosina con un aumento de la actividad quinasa. [3]
Estos experimentos permitieron determinar importantes propiedades del receptor.
Sin embargo, el receptor purificado no reproduce todos los procesos que tienen lugar en las células enteras de los músculos, el hígado, el tejido adiposo u otros tejidos que responden a la insulina.
La conclusión más importante es simple:
Las hormonas peptídicas pueden activar diferentes clases de receptores.
La insulina es un ejemplo importante que demuestra por qué la señalización de las hormonas peptídicas no debe resumirse con la afirmación:
„un hormona peptídica se une al GPCR y aumenta el AMPc.
Este mecanismo afecta a algunos sistemas, pero no a todo el grupo.
Los receptores de péptidos natriuréticos pueden producir GMPc
El ANP constituye un ejemplo de otro mecanismo receptor más.
Su receptor de guanilato ciclasa A está relacionado con la producción de GMP cíclico (cGMP).
El cGMP y el cAMP son nucleótidos cíclicos, pero no son la misma molécula y se forman con la participación de diferentes sistemas enzimáticos.
Los experimentos de mutación en los receptores de péptidos natriuréticos demostraron que la región reguladora de tipo quinasa desempeñaba un papel esencial en el control de la actividad del receptor. Las alteraciones en esta región podían provocar la pérdida de la regulación adecuada o una actividad que se producía sin la estimulación hormonal típica. [6]
En este caso, la terminología precisa es importante.
La presencia de un dominio similar a una kinasa no significa que el receptor actúe a través del mismo mecanismo de tirosina kinasa que el receptor de insulina.
Se debe tener en cuenta la arquitectura del receptor, su actividad catalítica y el tipo de producto bioquímico que se mide.
La unión a la superficie no significa que el receptor siempre permanezca allí
Los receptores activados pueden sufrir endocitosis, es decir, desplazarse desde la membrana celular hacia los compartimentos internos rodeados de membrana.
Este proceso difiere de la libre penetración de la hormona peptídica a través de la membrana lipídica hacia el citoplasma.
En células renales humanas modificadas, los investigadores rastrearon el movimiento de los receptores de ANP hacia compartimentos intracelulares mientras se mantenía la producción de cGMP. [12]
Estas observaciones muestran que el transporte del receptor y la señalización pueden ocurrir simultáneamente.
No demuestran, sin embargo, que cada receptor, tras la internalización, señale de la misma manera ni que todo el cGMP medido se haya originado en un compartimento celular específico.
La afirmación de que las hormonas peptídicas suelen iniciar la señalización a través de receptores de superficie es, por tanto, una generalización útil.
Por otro lado, afirmar que las hormonas peptídicas y sus receptores nunca pueden encontrarse en los compartimentos intracelulares sería demasiado categórico.
La respuesta celular puede ser rápida, tardía o incluir ambas etapas
La señalización por receptores puede alterar la actividad de proteínas ya presentes en la célula.
Tales mecanismos pueden conducir a respuestas relativamente rápidas.
Las vías de señalización también pueden influir en la transcripción y la síntesis de proteínas, lo que da lugar a efectos que se desarrollan a lo largo de un período de tiempo más prolongado.
Ambos mecanismos pueden ocurrir simultáneamente.
El mismo sistema de señalización puede provocar cambios bioquímicos rápidos y cambios transcripcionales posteriores.
En el estudio de GLP-1 en células se midieron tanto los cambios relacionados con la señalización como la expresión del gen de la insulina, lo que demuestra por qué la señalización que comienza en la superficie celular no debe considerarse incapaz de influir en los procesos que ocurren en el núcleo. [11]
Sin embargo, el aumento de la concentración del segundo mensajero representa solo un nivel de evidencia.
La demostración del efecto fisiológico completo requiere, dependiendo de la pregunta de investigación, la combinación de niveles sucesivos:
activación del receptor → señalización intracelular → comportamiento celular → respuesta tisular → fisiología de todo el organismo.
Hormonas peptídicas frente a hormonas esteroideas
Otras bases químicas
Las hormonas peptídicas están compuestas por cadenas de aminoácidos.
Los esteroides hormonales se originan a partir del colesterol y poseen un sistema característico de anillos esteroideos.
Las diferencias químicas afectan la forma en que ambos grupos de hormonas se sintetizan, almacenan, transportan, reconocen y transmiten señales.
Las hormonas peptídicas suelen funcionar bien en entornos acuosos, pero por lo general no atraviesan el interior hidrofóbico de la membrana celular mediante difusión simple.
Las hormonas esteroideas son más compatibles con el entorno lipídico y pueden alcanzar los sistemas de receptores intracelulares.
Muchos hormonas esteroideas circulan parcialmente unidas a proteínas de transporte.
Las propiedades de transporte de las hormonas peptídicas difieren entre las distintas moléculas.
Estos son patrones fisiológicos generales, y no reglas absolutas para cada representante de ambas categorías.
Las modificaciones moleculares, las proteínas de unión, el tipo de receptor y el contexto tisular pueden alterar los detalles.
Comparación clásica de receptores
| cecha | Hormonas peptídicas | Hormonas esteroideas |
|---|---|---|
| Base química | Cadenas de aminoácidos | Estructura esteroidea derivada del colesterol |
| Forma típica de producción | Síntesis del precursor, procesamiento y a menudo almacenamiento en gránulos | Síntesis enzimática a partir de precursores esteroideos; por lo general, menor importancia del almacenamiento de hormona ya lista |
| Ubicación inicial típica del receptor | Área celular | Receptores intracelulares en la vía clásica |
| Descripción típica de la señalización | Cascadas de receptores, enzimas y segundos mensajeros | Regulación transcripcional de genes mediada por receptores |
| Aviso importante | Pueden afectar la transcripción y sufrir internalización mediada por receptores | También pueden inducir efectos rápidos relacionados con la membrana |
| Lo que no se puede deducir de la categoría en sí | Un tiempo de acción universal, duración del efecto o respuesta fisiológica | Un tiempo de acción universal, duración del efecto o respuesta fisiológica |
Una comparación clásica es útil en el estudio de la biología hormonal.
Sin embargo, no se deben presentar ambas categorías como mundos de señalización completamente separados.
En una publicación que analiza la señalización peptídica y esteroidea se describieron pruebas de la acción rápida de los esteroides, que no requiere una nueva síntesis de proteínas. [13]
Esta fuente es una revisión basada, entre otras cosas, en discusiones científicas, y no un experimento individual que confirme un único mecanismo universal para todas las hormonas esteroides.
¿Por qué la afirmación „los péptidos actúan rápido y los esteroides lento” es demasiado simple?
Algunas respuestas a las hormonas peptídicas aparecen rápidamente porque las vías de señalización modifican proteínas ya presentes en la célula.
Sin embargo, la señalización peptídica también puede influir en la transcripción y síntesis de nuevas proteínas, provocando respuestas que se desarrollan más lentamente.
Por otro lado, las hormonas esteroideas no se limitan exclusivamente a los efectos lentos dependientes de la transcripción.
Las preguntas científicamente más útiles son:
- ¿Qué hormona se está analizando?
- ¿Qué receptor se activa?
- ¿Qué vía intracelular se activa a continuación?
- ¿Qué efecto biológico se mide?
- ¿Cuánto tiempo después de la estimulación se realizó la medición?
La comparación de la respuesta temprana de un mensajero secundario con la respuesta transcripcional tardía, sin especificar el efecto medido, puede llevar a una división confusa en hormonas „rápidas” y „lentas”. [11] [13]
Ambas clases de hormonas pueden regularse mutuamente
Las hormonas peptídicas y esteroideas a menudo participan en las mismas redes endocrinas.
Un buen ejemplo es el eje de respuesta al estrés.
Las señales peptídicas del hipotálamo y la hipófisis participan en la regulación de la producción de esteroides por las glándulas suprarrenales, mientras que los glucocorticoides participan en la retroalimentación que actúa sobre los elementos anteriores de este sistema.
Sin embargo, la retroalimentación no debe concebirse como un interruptor instantáneo de encendido y apagado.
El estudio de las neuronas CRH en ratas mostró que la secreción, la activación génica y la retroalimentación dependiente de los glucocorticoides dependían del tipo de estímulo y del momento de la medición. [10]
Esto apoya un modelo más detallado de regulación hormonal, en el cual los elementos individuales del sistema pueden responder en diferentes escalas de tiempo.
Realimentación y terminación de señal
La retroalimentación negativa ayuda a estabilizar los parámetros fisiológicos
La retroalimentación negativa ocurre cuando las consecuencias de una respuesta fisiológica disminuyen el estímulo que conduce a una mayor señalización.
El parámetro regulable puede incluir, entre otros:
- disponibilidad de nutrientes;
- concentración de iones;
- gestión del agua;
- volumen sanguíneo;
- actividad del órgano endocrino;
- otro parámetro fisiológico.
Un buen ejemplo es el eje calcio-PTH.
Una menor concentración de calcio extracelular suele favorecer la secreción de PTH, mientras que su aumento puede inhibir dicha secreción.
En un estudio realizado con hombres jóvenes sanos, se observó una disminución de la concentración de PTH en sangre tras la aplicación de un estímulo de calcio. [4]
Esto muestra la dependencia fisiológica observada en las condiciones de este estudio.
Sin embargo, no constituye la base para recomendaciones de suplementación ni permite predecir todas las respuestas que se presentan en la enfermedad.
El retroalimentación puede actuar en muchos niveles, entre otros a través de:
- secreción hormonal;
- la producción del precursor;
- transcripción de genes;
- sensibilidad de los receptores;
- siguientes etapas de señalización;
- interacciones entre los tejidos endocrinos.
También puede funcionar con cierto retraso.
Por lo tanto, la respuesta a corto plazo y la adaptación a largo plazo no deben tratarse automáticamente como el mismo proceso.
La degradación hormonal limita el tiempo de exposición
Las hormonas peptídicas pueden ser escindidas por enzimas, lo que altera su estructura molecular y su actividad biológica.
Dependiendo de la molécula específica, la captación tisular, los riñones, el hígado y otros procesos de eliminación también pueden participar en su eliminación.
Los estudios sobre el GLP-1 demostraron que en el plasma humano se formaba un metabolito truncado en el extremo N y señalaron la participación de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) en esta reacción. Los investigadores también diferenciaron el péptido intacto de sus metabolitos en muestras obtenidas de humanos. [14]
Esta distinción es importante porque la desaparición de la hormona intacta y la aparición de los fragmentos peptídicos relacionados no son la misma medición.
Del mismo modo, la estabilidad del péptido medida en un experimento aislado con plasma no debe equipararse automáticamente con su duración de acción completa en un organismo vivo.
El perfil temporal observado puede verse influido por la secreción, la distribución, el flujo sanguíneo, la captación tisular, la escisión enzimática y la eliminación.
La célula también desactiva su propia respuesta
La finalización de la señal no depende únicamente de la eliminación de la hormona de la circulación.
Las células poseen numerosos mecanismos para disminuir la señalización intracelular.
Por ejemplo:
- las proteínas G pueden volver a su estado inactivo;
- los nucleótidos cíclicos pueden ser degradados;
- las fosfatasas proteicas pueden eliminar grupos fosfato;
- la concentración y distribución de calcio intracelular pueden volver hacia los valores de reposo;
- las proteínas de señalización pueden ser inhibidas;
- los receptores pueden desensibilizarse;
- los receptores pueden ser trasladados a otros compartimentos celulares.
Estos mecanismos proporcionan múltiples puntos de control.
La hormona aún puede estar presente mientras la célula se vuelve menos sensible a su acción.
Por otro lado, algunas consecuencias intracelulares pueden persistir durante algún tiempo después de que disminuya la concentración de la hormona fuera de la célula.
Por lo tanto, medir un solo elemento de la vía no permite determinar el estado de toda la red de señalización.
Desensytyzacja zmienia wrażliwość receptora
Desensytyzacja oznacza zmniejszenie odpowiedzi układu podczas ciągłej lub powtarzającej się stymulacji.
W zależności od rodzaju receptora mechanizmy mogą obejmować:
- fosforylację receptora;
- defosforylację;
- zmianę sprzężenia z partnerami sygnalizacyjnymi;
- internalizację receptora;
- zmianę liczby receptorów;
- zmiany białek uczestniczących w dalszych etapach sygnalizacji.
W badaniu receptora cyklazy guanylanowej A dla ANP opisano złożony wzorzec fosforylacji i defosforylacji związany ze zmniejszeniem odpowiedzi. [15]
Wyniki nie potwierdzały prostego modelu, w którym każda fosforylacja aktywuje receptor, a każda defosforylacja go wyłącza.
Internalizacji receptora również nie należy automatycznie utożsamiać z całkowitym zakończeniem sygnału.
Konsekwencje zależą od rodzaju receptora, jego miejsca docelowego wewnątrz komórki, możliwości ponownego wykorzystania, degradacji oraz tego, czy sygnalizacja może być kontynuowana z przedziałów wewnątrzkomórkowych.
Co pokazuje pomiar hormonu, a czego nie pokazuje?
Zmierzona wartość stężenia hormonu może być wynikiem kilku procesów zachodzących jednocześnie:
produkcja + przetwarzanie + wydzielanie + dystrybucja − degradacja − wychwyt − eliminacja.
Metoda analityczna może również wykrywać:
- nienaruszony hormon;
- cząsteczki prekursorowe;
- metabolity;
- fragmenty powstałe w wyniku rozszczepienia;
- kilka powiązanych form molekularnych.
To, które formy zostaną wykryte, zależy od konstrukcji testu.
W badaniu degradacji GLP-1 problem ten analizowano poprzez połączenie rozdziału chromatograficznego z testami immunologicznymi i identyfikacją strukturalną metabolitu. [14]
Rozróżnienie było istotne, ponieważ wynik reprezentujący całkowitą immunoreaktywność nie musiał odpowiadać pomiarowi wyłącznie nienaruszonego, biologicznie istotnego peptydu.
Stężenie hormonu, wiązanie z receptorem, wytwarzanie wtórnego przekaźnika, ekspresja genów i funkcja fizjologiczna są więc oddzielnymi rodzajami pomiarów.
Połączenie tych poziomów pozwala stworzyć znacznie silniejsze wyjaśnienie mechanistyczne niż traktowanie jednego wyniku jako reprezentacji całego układu hormonalnego.
Preguntas más frecuentes
1. Czy hormony peptydowe wnikają do komórek?
Większość hormonów peptydowych rozpoczyna sygnalizację poprzez związanie z receptorami znajdującymi się na powierzchni komórki, zamiast swobodnie przenikać przez błonę komórkową do cytoplazmy. Późniejsza internalizacja związana z receptorem może jednak prowadzić do przeniesienia kompleksów hormon–receptor lub powiązanych układów receptorowych do otoczonych błoną przedziałów wewnątrzkomórkowych. W badaniach receptora ANP obserwowano przemieszczanie receptora przy jednoczesnym utrzymywaniu się produkcji cGMP w określonym modelu komórkowym. Nie oznacza to swobodnego przenikania hormonu przez błonę ani nie dowodzi, że każdy hormon peptydowy wykorzystuje ten sam mechanizm. Początkowe rozpoznanie na powierzchni komórki i późniejsza internalizacja związana z receptorem są odrębnymi etapami sygnalizacji. [12]
2. Czy wszystkie peptydy są hormonami?
Nie. Peptyd definiuje się przede wszystkim na podstawie jego budowy molekularnej opartej na aminokwasach, natomiast hormon określa się na podstawie jego roli w komunikacji fizjologicznej. Potwierdzenie funkcji hormonalnej wymaga danych dotyczących wytwarzania, regulowanego uwalniania, tkanek reagujących, działania receptorowego oraz odpowiedzi biologicznej. Wczesne badania GLP-1 u ludzi pokazują, jak różne rodzaje dowodów mogą wspólnie potwierdzać rolę hormonalną. Wiele innych peptydów jest fragmentami białek, cząsteczkami metabolicznymi, składnikami strukturalnymi lub pełni funkcje niezwiązane z układem hormonalnym. Sama obecność wiązań peptydowych nie wystarcza więc do uznania cząsteczki za hormon. [1]
3. Co dzieje się najpierw, gdy hormon peptydowy dociera do komórki docelowej?
Zazwyczaj hormon najpierw oddziałuje z odpowiednim receptorem znajdującym się na powierzchni komórki lub bezpośrednio z nią związanym. Wiązanie zmienia aktywność lub konformację receptora i uruchamia sygnalizację wewnątrzkomórkową. Dalszy przebieg zależy od klasy receptora. W przypadku receptora insulinowego badania powiązały jego aktywację z fosforylacją tyrozynową i aktywnością kinazową. Wyniki te dotyczą jednego konkretnego systemu receptorowego, a nie wszystkich hormonów peptydowych. Identyfikacja właściwego receptora jest więc jednym z pierwszych kroków potrzebnych do zrozumienia odpowiedzi danej komórki. [3]
4. Jak hormony peptydowe wpływają na komórki docelowe?
Hormony peptydowe wpływają na komórki poprzez szlaki sygnałowe uruchamiane przez receptory. Mogą one zmieniać aktywność enzymów, transport przez błony, gospodarkę jonową, wydzielanie, metabolizm, fosforylację białek i ekspresję genów. W szczurzej linii komórek wysp trzustkowych GLP-1 wpływał na stężenie cAMP, mRNA związane z insuliną oraz uwalnianie insuliny. Eksperyment ten pokazuje kilka poziomów oddziaływania jednego sygnału peptydowego na komórkę, ale nie oznacza, że każda tkanka reaguje w ten sam sposób. Końcowy efekt zależy od konkretnego hormonu, receptora, mechanizmów wewnątrzkomórkowych, stanu komórki oraz kontekstu eksperymentalnego lub fizjologicznego. [11]
5. Dlaczego niektóre komórki reagują na hormon, a inne nie?
Komórka zazwyczaj musi posiadać odpowiedni funkcjonalny receptor oraz mechanizmy sygnalizacyjne potrzebne do przetworzenia otrzymanego sygnału. Sama obecność hormonu nie gwarantuje więc odpowiedzi. Znaczenie mają liczba receptorów, ich struktura, lokalizacja, białka sprzęgające oraz wcześniejsza stymulacja komórki. Badania mutacyjne receptorów peptydów natriuretycznych wykazały, że zmiany w regionie regulatorowym mogą zaburzać prawidłową aktywację zależną od hormonu. Choć były to badania eksperymentalne, dobrze pokazują, dlaczego oprócz obecności hormonu istotna jest również struktura receptora i kontekst komórkowy. [6]
6. Czym różni się preprohormon od prohormonu?
Preprohormon zawiera sekwencję sygnałową, która zazwyczaj pomaga skierować nowo syntetyzowaną cząsteczkę do szlaku wydzielniczego. Usunięcie tej sekwencji zwykle prowadzi do powstania prohormonu, który może następnie podlegać kolejnym etapom rozszczepiania i modyfikacji, prowadzącym do powstania jednego lub kilku dojrzałych produktów. Badania proglukagonu pokazują, że końcowe produkty mogą silnie zależeć od tkanki oraz obecnych w niej enzymów przetwarzających. Preprohormon, prohormon, forma pośrednia i dojrzały hormon oznaczają więc różne etapy molekularne, a nie wymienne nazwy tej samej substancji. [7] [8]
7. Czy jeden prekursor może prowadzić do powstania różnych hormonów?
Tak. Różne komórki mogą przetwarzać ten sam prekursor w odmienne produkty, ponieważ posiadają inne mechanizmy enzymatyczne. W badaniach ludzkiego proglukagonu stwierdzono odmienne wzorce produktów w trzustce i jelicie, a późniejsze eksperymenty analizowały udział PC2 i PC3 w ich powstawaniu. Wyniki nie oznaczają, że identyczne przetwarzanie zachodzi w każdym gatunku, tkance czy stanie fizjologicznym. Pokazują natomiast ogólną zasadę: zarówno sekwencja prekursora, jak i środowisko enzymatyczne komórki wpływają na to, jakie dojrzałe produkty peptydowe ostatecznie powstaną. [7] [8]
8. Dlaczego wiele hormonów peptydowych jest magazynowanych w ziarnistościach?
Ziarnistości wydzielnicze zapewniają przygotowany zapas hormonu, który może zostać uwolniony po pojawieniu się odpowiedniego sygnału fizjologicznego. Dzięki temu wydzielanie może szybko wzrosnąć bez konieczności syntetyzowania każdej cząsteczki od początku dokładnie w tym momencie. Ziarnistości są aktywnie regulowane, a różne ich pule mogą różnić się gotowością do uwolnienia. Eksperymenty na ludzkich komórkach beta wskazywały na udział Munc18c w uwalnianiu insuliny z różnych pul ziarnistości. Mechanizm ten nie wyjaśnia funkcjonowania wszystkich komórek endokrynnych, ale pokazuje, jak wyspecjalizowana maszyneria egzocytotyczna łączy magazynowanie z kontrolowanym wydzielaniem. [9]
9. Czy wszystkie hormony peptydowe wykorzystują cAMP?
Nie. cAMP jest ważnym wtórnym przekaźnikiem dla niektórych receptorów hormonów peptydowych, ale cała grupa wykorzystuje wiele różnych systemów receptorowych. Insulina działa poprzez receptorową kinazę tyrozynową, natomiast ANP aktywuje receptor związany z wytwarzaniem cGMP. Inne hormony peptydowe mogą korzystać z odmiennych szlaków GPCR, w tym układów wpływających na wapń wewnątrzkomórkowy. Badania receptorów insuliny i ANP pokazują, dlaczego sygnalizacji hormonów peptydowych nie można sprowadzić do jednego szlaku cAMP. Przed opisaniem mechanizmu należy więc określić konkretny hormon i jego receptor. [3] [6]
10. Czy hormony peptydowe mogą zmieniać ekspresję genów?
Tak. Sygnał rozpoczynający się na powierzchni komórki może być przekazywany przez kolejne szlaki wewnątrzkomórkowe i ostatecznie wpływać na transkrypcję. W badaniach GLP-1 w hodowanych komórkach szczura obserwowano zmiany mRNA insuliny, natomiast eksperymenty z impulsami GnRH u szczurów wykazały zmiany transkrypcji podjednostek gonadotropin. Wyniki te dotyczą konkretnych modeli i nie oznaczają, że każda odpowiedź na hormon peptydowy wymaga nowej ekspresji genów. Pokazują jednak, że sygnalizacja rozpoczynająca się od receptora błonowego może wpływać zarówno na szybkie procesy biochemiczne, jak i na regulację transkrypcji zachodzącą w dłuższym czasie. [5] [11]
11. Czy hormony peptydowe zawsze działają szybciej niż hormony steroidowe?
Nie. Szybkość odpowiedzi zależy od receptora, szlaku sygnałowego, badanego efektu biologicznego i czasu wykonania pomiaru. Hormony peptydowe mogą szybko zmieniać aktywność istniejących białek, ale mogą również wpływać na ekspresję genów i powodować późniejsze odpowiedzi. Z kolei literatura endokrynologiczna opisuje szybkie działania steroidów niewymagające nowej syntezy białek. Źródło dotyczące steroidów wykorzystane w tym artykule jest przeglądem, a nie pojedynczym rozstrzygającym eksperymentem. Bardziej wiarygodne rozróżnienie dotyczy chemii cząsteczek i mechanizmów receptorowych niż prostego podziału na „szybkie peptydy” i „wolne steroidy”. [11] [13]
12. Dlaczego częstotliwość impulsów hormonalnych ma znaczenie?
Komórki mogą inaczej reagować na powtarzające się impulsy, różne częstotliwości impulsów i ciągłą ekspozycję, nawet jeśli za każdym razem chodzi o ten sam hormon. U szczurów z niedoborem GnRH zmiana częstotliwości impulsów wpływała na wzorce transkrypcji podjednostek gonadotropin w przysadce oraz lokalne odpowiedzi regulacyjne. Eksperymenty te potwierdzają znaczenie czasu w tym modelu biologicznym, ale nie określają schematu podawania hormonu ludziom. Informacja hormonalna może być więc kodowana nie tylko przez stężenie cząsteczki, ale również przez czasowy wzorzec, w jakim komórki docelowe są wystawione na jej działanie. [5]
13. Czym jest ujemne sprzężenie zwrotne w regulacji hormonów peptydowych?
Ujemne sprzężenie zwrotne występuje wtedy, gdy konsekwencje działania danego szlaku zmniejszają bodziec prowadzący do dalszego wydzielania hormonu lub aktywności wcześniejszych elementów układu hormonalnego. Przykładem jest regulacja wapnia: w kontrolowanym badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn wzrost dostępności wapnia był związany ze zmniejszeniem stężenia PTH. Eksperyment ten nie odzwierciedla każdego stanu chorobowego ani długotrwałej adaptacji, ale pokazuje, jak regulowany parametr może przekazywać informację zwrotną do układu endokrynnego. Sprzężenie zwrotne może obejmować wydzielanie, ekspresję genów, wrażliwość receptorów, oddziaływanie innych hormonów i wiele innych poziomów regulacji. [4]
14. W jaki sposób wyłączany jest sygnał hormonu peptydowego?
Kilka mechanizmów może działać jednocześnie. Hormon znajdujący się poza komórką może zostać enzymatycznie rozszczepiony, wychwycony przez tkanki lub usunięty z krążenia. Receptory mogą stawać się mniej wrażliwe albo przemieszczać się pomiędzy różnymi przedziałami komórki, natomiast wtórne przekaźniki mogą być degradowane, a fosforylacja białek odwracana. W badaniach GLP-1 zidentyfikowano enzymatycznie powstający metabolit, natomiast badania receptora ANP powiązały desensytyzację ze zmianami jego fosforylacji. Żaden z tych mechanizmów nie jest uniwersalny dla wszystkich hormonów. Zakończenie sygnału najlepiej więc rozumieć jako skoordynowaną kontrolę zarówno zewnątrzkomórkowego przekaźnika, jak i odpowiadającej na niego komórki. [14] [15]
15. Co oznacza desensytyzacja receptora?
Desensytyzacja oznacza, że układ receptorowy podczas ciągłej lub powtarzającej się stymulacji zaczyna generować słabszą odpowiedź. W zależności od receptora może to wynikać ze zmian fosforylacji, sposobu współpracy z białkami sygnałowymi, przemieszczania receptora, zmiany jego liczby lub adaptacji dalszych elementów szlaku. W eksperymentach dotyczących receptora ANP zmniejszenie odpowiedzi powiązano z określonym wzorcem zmian fosforylacji. Nie oznacza to, że każdy receptor ulega desensytyzacji w ten sam sposób ani że zmniejszona odpowiedź świadczy o zniszczeniu receptora. Desensytyzacja jest zmianą funkcjonalną, której mechanizm należy określić osobno dla danego układu. [15]
16. Czy wyższe stężenie hormonu zawsze oznacza silniejsze działanie?
Nie. Stężenie hormonu jest tylko jednym z czynników wpływających na odpowiedź biologiczną. Znaczenie mają również liczba receptorów, stopień ich zajęcia, możliwości wewnątrzkomórkowego układu sygnałowego, sprzężenie zwrotne, wcześniejsza ekspozycja, desensytyzacja oraz aktualny stan fizjologiczny komórki docelowej. Eksperymenty dotyczące desensytyzacji receptora ANP pokazują, że wrażliwość może się zmniejszyć pomimo utrzymującej się ekspozycji na aktywujący hormon. Takie dane eksperymentalne nie pozwalają przewidzieć indywidualnej odpowiedzi hormonalnej na podstawie pojedynczego pomiaru stężenia. Stężenie hormonu i odpowiedź biologiczna są ze sobą powiązane, ale nie są tym samym parametrem. [15]
17. Czy test hormonalny może wykrywać nieaktywne lub zmienione fragmenty?
Tak, w zależności od tego, jaki fragment cząsteczki rozpoznaje zastosowana metoda. Badania GLP-1 pokazały, dlaczego rozróżnienie nienaruszonego hormonu od metabolitów skróconych na N-końcu jest istotne podczas interpretacji wyników testów immunologicznych. Test rozpoznający obie formy może odpowiadać na inne pytanie niż metoda zaprojektowana wyłącznie do wykrywania nienaruszonego peptydu. Ograniczenie zależy więc od konkretnej metody analitycznej. Przed interpretacją wyniku jako stężenia aktywnego hormonu należy ustalić, jakie formy molekularne są rzeczywiście wykrywane. [14]
18. Czy hormony peptydowe i hormony białkowe są całkowicie różnymi kategoriami?
Niekoniecznie. Terminologia częściowo się pokrywa, ponieważ obie grupy są zbudowane z łańcuchów aminokwasowych, a nie istnieje powszechnie zaakceptowany próg długości oddzielający wszystkie hormony peptydowe od wszystkich hormonów białkowych. Słowo „hormon” określa rolę sygnałową, natomiast określenia „peptyd” i „białko” odnoszą się do aspektów budowy molekularnej i wielkości. W praktyce większe hormony o budowie aminokwasowej częściej określa się jako białkowe, a krótsze jako peptydowe. Dokładna nazwa kategorii jest jednak mniej informacyjna niż identyfikacja konkretnej cząsteczki, jej dojrzałej struktury, receptora i eksperymentalnie potwierdzonej funkcji.
19. Czy ten sam hormon peptydowy może działać inaczej w różnych tkankach?
Tak. Działanie hormonu zależy nie tylko od rozpoznania przez receptor, ale również od mechanizmów molekularnych dostępnych wewnątrz komórki docelowej. Poszczególne tkanki mogą różnić się liczbą receptorów, białkami sygnałowymi, enzymami, transporterami, czynnikami transkrypcyjnymi i białkami regulatorowymi. W rezultacie aktywacja tego samego receptora nie musi prowadzić do identycznego efektu fizjologicznego w każdym środowisku komórkowym. Dlatego sygnalizację hormonalną najlepiej rozumieć jako interakcję pomiędzy określonym sygnałem zewnątrzkomórkowym a konkretną komórką zdolną do odpowiedzi, a nie jako stały efekt zakodowany wyłącznie w samej cząsteczce hormonu.
20. Czy pomiar wtórnego przekaźnika wystarcza do potwierdzenia efektu fizjologicznego?
Nie. Zmiana stężenia cAMP, cGMP, wapnia, stopnia fosforylacji lub innego sygnału wewnątrzkomórkowego stanowi dowód, że określony element szlaku zareagował, ale nie potwierdza automatycznie pełnego efektu na poziomie tkanki lub całego organizmu. W badaniu GLP-1 w komórkach zmiany cAMP powiązano z dodatkowymi punktami końcowymi, natomiast badania receptorów insuliny i ANP analizowały inne określone etapy biochemiczne. [3] [6] [11] Silne wyjaśnienie mechanistyczne powinno rozróżniać aktywację receptora, sygnalizację wewnątrzkomórkową, funkcję komórki, odpowiedź tkankową i fizjologię całego organizmu, zamiast traktować pojedynczy pomiar jako dowód wszystkich tych poziomów.
Ograniczenia interpretacji badań nad hormonami peptydowymi
Podczas przechodzenia od podstawowych mechanizmów sygnalizacji hormonalnej do szerszych wniosków biologicznych należy pamiętać o kilku ograniczeniach.
Po pierwsze, hormony peptydowe nie stanowią jednej funkcjonalnie jednolitej grupy. Insulina, GLP-1, wazopresyna, PTH, GnRH i ANP należą do szerokiej kategorii hormonów opartych na aminokwasach, ale działają poprzez różne receptory i uczestniczą w różnych układach fizjologicznych. [1] [2] [3] [4] [5] [6]
Po drugie, wykrycie prekursora nie musi być równoznaczne z wykryciem dojrzałego hormonu. Przetwarzanie zależne od tkanki może prowadzić do powstawania różnych produktów z tego samego prekursora, czego przykładem są badania proglukagonu. [7] [8]
Po trzecie, synteza i wydzielanie są odrębnymi procesami. Zwiększone uwalnianie hormonu nie musi oznaczać identycznego i jednoczesnego zwiększenia transkrypcji genu kodującego jego prekursor. [10]
Po czwarte, wiązanie z receptorem nie jest równoznaczne z pełną odpowiedzią fizjologiczną. Sygnalizacja obejmuje kilka poziomów molekularnych, a różne komórki mogą przekształcać aktywację tego samego receptora w odmienne odpowiedzi.
Po piąte, badania na hodowlach komórkowych i oczyszczonych receptorach nie odtwarzają całego organizmu. Mogą dostarczać ważnych informacji o mechanizmach molekularnych, ale wnioski powinny pozostawać związane z zastosowanym systemem eksperymentalnym. [3] [6] [11] [12]
Po szóste, czas ma znaczenie. Pulsacyjna i ciągła ekspozycja na hormon mogą prowadzić do odmiennych odpowiedzi, a pojedynczy pomiar we krwi może nie odzwierciedlać pełnego rytmu wydzielania. [5]
Po siódme, testy hormonalne różnią się swoistością molekularną. Niektóre metody mogą wykrywać metabolity, cząsteczki związane z prekursorem lub kilka form jednocześnie, oprócz nienaruszonego hormonu. [14]
Po ósme, internalizacja receptora nie musi oznaczać natychmiastowego zakończenia sygnalizacji, ponieważ transport receptora i przekazywanie sygnału mogą w określonych warunkach zachodzić równocześnie. [12]
Po dziewiąte, desensytyzacja jest zależna od konkretnego receptora. Mechanizmów zidentyfikowanych dla jednego receptora nie należy automatycznie przenosić na wszystkie receptory hormonów peptydowych. [15]
Wreszcie klasyfikacja chemiczna nie potwierdza działania medycznego, korzyści ani przydatności terapeutycznej. Dowodów dotyczących jednego określonego hormonu i jednego systemu eksperymentalnego nie należy uogólniać na inne, niepowiązane peptydy wyłącznie dlatego, że również mają budowę aminokwasową.
Resumen
Hormony peptydowe są cząsteczkami sygnałowymi zbudowanymi z aminokwasów, które umożliwiają komunikację pomiędzy komórkami i tkankami w wielu układach fizjologicznych.
Ich biologia jest znacznie bardziej złożona niż proste stwierdzenie, że peptyd wiąże się z receptorem.
Wiele hormonów peptydowych powstaje początkowo jako większe cząsteczki prekursorowe, następnie przechodzi specyficzne dla danej tkanki etapy przetwarzania, jest pakowanych do ziarnistości wydzielniczych i uwalnianych w odpowiedzi na regulowane sygnały fizjologiczne. Badania przetwarzania proglukagonu i egzocytozy ziarnistości insulinowych pokazują, jak mechanizmy przetwarzania prekursorów i wydzielania wpływają na to, jaki hormon trafia do środowiska zewnątrzkomórkowego i kiedy zostaje uwolniony. [7] [8] [9]
Po uwolnieniu hormony peptydowe zazwyczaj rozpoczynają sygnalizację poprzez receptory znajdujące się na powierzchni komórek, ale receptory te należą do kilku różnych klas molekularnych.
Niektóre hormony wykorzystują GPCR i wtórne przekaźniki, takie jak cAMP lub szlaki związane z wapniem.
Insulina wykorzystuje receptorową kinazę tyrozynową.
ANP działa poprzez receptor związany z wytwarzaniem cGMP.
Przykłady te pokazują, że nie istnieje jeden uniwersalny szlak wewnątrzkomórkowy wspólny dla wszystkich hormonów peptydowych. [3] [6] [11]
Odpowiedź komórkowa może również rozwijać się w różnych skalach czasowych.
Sygnalizacja może szybko modyfikować istniejące białka, wpływać na wydzielanie lub transport, a następnie prowadzić do zmian w transkrypcji genów. Wzorce czasowe, takie jak pulsacyjne wydzielanie hormonów, mogą same w sobie przenosić biologicznie istotne informacje. [5] [11]
Sygnalizacja hormonalna jest również aktywnie ograniczana.
Degradacja hormonu, eliminacja przez tkanki, odwracanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, przemieszczanie receptorów, desensytyzacja oraz ujemne sprzężenie zwrotne wspólnie pomagają kontrolować siłę i czas trwania odpowiedzi. [4] [12] [14] [15]
Najważniejszą zasadę można więc podsumować następująco:
działania biologicznego hormonu peptydowego nie można przewidzieć wyłącznie na podstawie tego, że jest on peptydem. Jego funkcja wynika z całego układu sygnalizacyjnego: z tego, jaka forma molekularna powstaje, jak jest przetwarzana i uwalniana, jaki receptor ją rozpoznaje, w jaki sposób komórka docelowa interpretuje sygnał receptorowy, jak ekspozycja zmienia się w czasie oraz jak układ ogranicza i ostatecznie kończy odpowiedź.
Descargo de responsabilidad
Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny. Wyjaśnia biologię hormonów peptydowych, przetwarzanie prekursorów, wydzielanie, sygnalizację receptorową, mechanizmy sprzężenia zwrotnego, degradację oraz przykłady pochodzące z opublikowanych badań. Nie stanowi porady medycznej, wskazówki diagnostycznej, zalecenia dotyczącego leczenia, informacji o dawkowaniu, instrukcji podawania ani rekomendacji dotyczącej stosowania hormonów peptydowych lub powiązanych substancji. Wyniki badań biochemicznych, komórkowych, badań na zwierzętach i badań z udziałem ludzi należy interpretować w kontekście projektu, warunków, badanej populacji oraz ograniczeń poszczególnych prac.
Referencias
- Kreymann, B., Williams, G., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (1987). Glucagon-like peptide-1 7-36: A physiological incretin in man. The Lancet, 2(8571), 1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9
- Elliot, S., Goldsmith, P., Knepper, M., Haughey, M., & Olson, B. (1996). Urinary excretion of aquaporin-2 in humans: A potential marker of collecting duct responsiveness to vasopressin. Journal of the American Society of Nephrology, 7(3), 403–409. https://doi.org/10.1681/ASN.V73403
- Kwok, Y. C., Nemenoff, R. A., Powers, A. C., & Avruch, J. (1986). Kinetic properties of the insulin receptor tyrosine protein kinase: Activation through an insulin-stimulated tyrosine-specific, intramolecular autophosphorylation. Archives of Biochemistry and Biophysics, 244(1), 102–113. https://doi.org/10.1016/0003-9861(86)90098-6
- Ortolani, S., Scotti, A., & Cherubini, R. (2003). Rapid suppression of bone resorption and parathyroid hormone secretion by acute oral administration of calcium in healthy adult men. Journal of Endocrinological Investigation, 26(4), 353–358. https://doi.org/10.1007/BF03345184
- Burger, L. L., Dalkin, A. C., Aylor, K. W., Haisenleder, D. J., & Marshall, J. C. (2002). GnRH pulse frequency modulation of gonadotropin subunit gene transcription in normal gonadotropes-assessment by primary transcript assay provides evidence for roles of GnRH and follistatin. Endocrinology, 143(9), 3243–3249. https://doi.org/10.1210/en.2002-220216
- Koller, K. J., de Sauvage, F. J., Lowe, D. G., & Goeddel, D. V. (1992). Conservation of the kinaselike regulatory domain is essential for activation of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclases. Molecular and Cellular Biology, 12(6), 2581–2590. https://doi.org/10.1128/mcb.12.6.2581-2590.1992
- Orskov, C., Holst, J. J., Poulsen, S. S., & Kirkegaard, P. (1987). Pancreatic and intestinal processing of proglucagon in man. Diabetologia, 30(11), 874–881. https://doi.org/10.1007/BF00274797
- Rouillé, Y., Martin, S., & Steiner, D. F. (1995). Differential processing of proglucagon by the subtilisin-like prohormone convertases PC2 and PC3 to generate either glucagon or glucagon-like peptide. Journal of Biological Chemistry, 270(44), 26488–26496. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26488
- Zhu, D., Xie, L., Karimian, N., Liang, T., Kang, Y., Huang, Y. C., & Gaisano, H. Y. (2015). Munc18c mediates exocytosis of pre-docked and newcomer insulin granules underlying biphasic glucose stimulated insulin secretion in human pancreatic beta-cells. Molecular Metabolism, 4(5), 418–426. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.02.004
- Tanimura, S. M., Sanchez-Watts, G., & Watts, A. G. (1998). Peptide gene activation, secretion, and steroid feedback during stimulation of rat neuroendocrine corticotropin-releasing hormone neurons. Endocrinology, 139(9), 3822–3829. https://doi.org/10.1210/endo.139.9.6191
- Drucker, D. J., Philippe, J., Mojsov, S., Chick, W. L., & Habener, J. F. (1987). Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84(10), 3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434
- Mani, I., Garg, R., Tripathi, S., & Pandey, K. N. (2015). Subcellular trafficking of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor-A with concurrent generation of intracellular cGMP. Bioscience Reports, 35(5), Article e00260. https://doi.org/10.1042/BSR20150136
- Watson, C. S. (1999). Signaling themes shared between peptide and steroid hormones at the plasma membrane. Science’s STKE, 1999(12), PE1. https://doi.org/10.1126/stke.1999.12.pe1
- Deacon, C. F., Johnsen, A. H., & Holst, J. J. (1995). Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(3), 952–957. https://doi.org/10.1210/jcem.80.3.7883856
- Schröter, J., Zahedi, R. P., Hartmann, M., Gassner, B., Gazinski, A., Waschke, J., Sickmann, A., & Kuhn, M. (2010). Homologous desensitization of guanylyl cyclase A, the receptor for atrial natriuretic peptide, is associated with a complex phosphorylation pattern. The FEBS Journal, 277(11), 2440–2453. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07658.x