Timozin β4 ščiti in izboljšuje zdravje ledvic in jeter

Glavni članek o TB-500

Opis možnih učinkov timozina β4 na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

Timozin β4 ščiti in izboljšuje zdravje ledvic in jeter

Timozin β4 (Tβ4), znan tudi kot timbetasin, je v telesu naravno prisotna beljakovina, ki pomaga pri zaščiti celic, zmanjševanju vnetij, spodbujanju rasti novih krvnih žil in preprečevanju brazgotinjenja tkiva. Ugodno vpliva na ledvice in jetra, ki so pogosto poškodovana zaradi podobnih škodljivih procesov, kot so oksidativni stres, prekomerno delovanje imunskega sistema, poškodbe krvnih žil in prekomerno kopičenje brazgotin. Pri raziskavah bolezni ledvic ima timozin β4 več pomembnih funkcij: ohranja strukturo filtrirnih celic (imenovanih podociti) nedotaknjeno, preprečuje poškodbe, ki jih povzročajo imunske celice, in zmanjšuje nastajanje brazgotin (fibroze). Če ga dajemo iz telesa navzven (kot zdravilo), lahko zaščiti ledvice pred motnjami pretoka krvi, zmanjša škodljive signale, kot sta TGF-β in α-SMA v ledvičnem brazgotinskem tkivu, ter izboljša raven beljakovin v urinu in ledvičnem tkivu pri diabetičnih modelih, ne da bi vplival na zdrave ledvice.

Podobno se je pokazalo tudi pri boleznih jeter, ki so koristne v različnih primerih, ne glede na to, ali so škodo povzročili toksini (kot sta CCl₄ ali paracetamol), blokirani žolčevodi, vnetje zaradi alkohola in bakterij ali poškodba jeter po presaditvi matičnih celic. Timozin β4 prispeva k zmanjšanju odmiranja jetrnih celic, obnovi antioksidativno zaščito jeter, omili vnetne poti, kot sta NF-κB in TLR4, ter upočasni brazgotinjenje z izklopom celic, ki tvorijo brazgotine v jetrih (stelatnih celic). Prav tako pomaga ponovno aktivirati naravne zaščitne programe v jetrih.

Timozin β4 (Tβ4) ščiti delovanje ledvic v številnih stanjih

Ohranja strukturo ledvičnih celic in zmanjšuje vnetje pri glomerulonefritisu. Vasilopoulou et al. (2016) so ugotovili, da se timozin β4 naravno pojavlja v ledvičnih celicah, imenovanih podociti, ki so bistvenega pomena za filtriranje krvi v ledvicah [1]. Pri miših, ki so jih gensko spremenili tako, da jim primanjkuje tiomozina β4, so bile ledvice sprva videti normalne, vendar so bile po izpostavljenosti imunsko pogojeni bolezni ledvic znatno poškodovane. Te miši so imele slabše delovanje ledvic, več vnetij okoli filtrirnih enot in večjo stopnjo brazgotinjenja v primerjavi z normalnimi mišmi. Njihovi podociti so se tudi odmaknili od svojega normalnega položaja, kar je v laboratorijskih testih potrdilo, da timozin β4 pomaga podocitom ostati na svojem mestu, saj stabilizira njihovo notranjo strukturo. Študija kaže, da ima naravni timozin β4 zaščitno vlogo, saj ohranja stabilnost podocitov ter zmanjšuje vnetje in fibrozo pri boleznih ledvic. Pomembno je, da so Zhang in drugi (2021) v študiji, ki je vključevala 191 bolnikov s sepso v enoti intenzivne terapije, izmerili raven timozina β4 v krvi kmalu po sprejemu v bolnišnico [2]. Pri bolnikih z nižjimi vrednostmi timozina β4 je bila večja verjetnost, da bodo razvili akutno poškodbo ledvic (AKI), potrebovali dializo in umrli v sedmih ali 28 dneh. Statistični modeli so potrdili, da nizke ravni timozina β4 znatno povečujejo ta tveganja, analiza preživetja pa je pokazala višjo stopnjo ledvične odpovedi in smrti v tej skupini. Ti rezultati kažejo, da se timozin β4 lahko uporablja kot biomarker za napovedovanje ledvične okvare in splošne prognoze pri kritično bolnih bolnikih s sepso, kar potrjuje njegove znane protivnetne in zaščitne učinke.

Prav tako zmanjšuje brazgotinjenje ledvic in smrt celic. Yuan in drugi (2017) so preučevali model poškodbe ledvic na podganah, pri katerem so blokirali en sečevod, kar je povzročilo brazgotinjenje ledvic in poškodbe celic [3]. Sistemsko dajanje timozina β4 14 dni je zmanjšalo izgubo beljakovin v sečilih in izboljšalo videz tkiva pod mikroskopom, zlasti pri večjih odmerkih. Zmanjšal je tudi aktivnost škodljivih beljakovin, ki sodelujejo pri nastajanju brazgotin (TGF-β in α-SMA), ter povečal raven zaščitnih beljakovin (E-kaderin). V laboratorijskih testih in testih na živalih je preprečil celično smrt in blokiral škodljive spremembe ledvičnih celic, ki jih povzroča TGF-β. To kaže, da timozin β4 pomaga zaščititi ledvice tako, da ustavi procese, ki vodijo do fibroze in poškodb celic. Poleg tega z bojem proti oksidativnemu stresu in vnetju ščiti ledvice pred motnjami pretoka krvi. Aksu in drugi (2021) so testirali timozin β4 pri podganah s poškodbami ledvic zaradi blokade in kasnejše ponovne vzpostavitve pretoka krvi (ishemija-reperfuzija) [4]. Z dajanjem timozina β4 pred ali takoj po blokadi krvnega pretoka so bistveno zmanjšali markerje ledvične poškodbe v krvnih in mikroskopskih študijah. Zmanjšal je oksidativni stres, znižal raven molekul, povezanih z vnetjem (kot so TNF-α, IL-1β, IL-6 in NF-κB), ter blokiral encime, ki pospešujejo celično smrt in razgradnjo tkiva. Kombinacija teh učinkov je zaščitila ledvice, saj je ponovno vzpostavila antioksidativno ravnovesje in ublažila škodljive celične odzive.

Druge študije so potrdile, da izboljšuje zdravje ledvic pri miših s sladkorno boleznijo ter pomaga uravnavati raven sladkorja in lipidov v krvi. Zhu et al. (2015) so mišim s sladkorno boleznijo, nagnjenim k poškodbam ledvic, 12 tednov dnevno dajali timozin β4 [5]. V primerjavi z nezdravljenimi mišmi je bilo v skupini, ki je prejemala timozin β4, manj beljakovin v urinu in boljša struktura ledvičnega tkiva. Te koristi so se pojavile skupaj z izboljšanjem krvnega sladkorja, občutljivosti na inzulin in ravni trigliceridov. Zanimivo je, da pri zdravih miših brez sladkorne bolezni ni bilo nobenih sprememb, kar kaže na to, da so koristi morda specifične za sladkorno bolezen ledvic. Rezultati so skladni s protivnetnimi in vaskularno podpornimi učinki timozina β4 pri diabetični nefropatiji.

Timozin β4 ima močne zaščitne učinke na jetra pri živalskih modelih poškodb in fibroze

Zmanjšuje poškodbe jeter, ki jih povzročajo strupene kemikalije, saj nadzoruje oksidativni stres in vnetja. Li in drugi (2017) so raziskali, kako timozin β4 pomaga ščititi jetra pred poškodbami, ki jih povzroči ogljikov tetraklorid (CCl₄), strupena kemikalija [6]. Pri miših in podganah je CCl₄ zvišal jetrne encime (ALT, AST), povzročil vnetje in fibrozo (TNF-α, IL-1β, TGF-β1, α-SMA) ter povzročil vidne poškodbe jeter, vključno z brazgotinjenjem in nekrozo tkiva. Vendar so se škodljivi učinki znatno zmanjšali, ko so živalim dajali timozin β4. Prispeval je k normalizaciji ravni antioksidantov (kot sta SOD in glutation), znižal je vnetne označevalce, kot je NF-κB p65, in izboljšal strukturo jetrnega tkiva. Na splošno ugotovitve kažejo, da varuje jetra z blaženjem oksidativnega stresa in umirjanjem vnetja, kar posledično pomaga preprečevati dolgoročno brazgotinjenje . Poleg tega timozin β4 pomaga preprečevati brazgotinjenje jeter z zmanjšanjem aktivnosti stelatnih celic in blokiranjem poti Notch. Na podlagi teh rezultatov so Hong in drugi (2017) pokazali, da lahko neposredno zmanjša tudi fibrozo jeter, saj vpliva na jetrne stelatne celice, ki so glavne celice, odgovorne za brazgotinjenje [7]. Pri miših, izpostavljenih CCl₄, je zmanjšal raven genov, ki povzročajo fibrozo. V stelatnih celicah, gojenih v laboratoriju, je timozin β4 zmanjšal brazgotinjenje in signale za rast celic. Mehanistično je deloval tako, da je zmanjšal aktivnost beljakovin Notch2 in Notch3, ki sta bili v fibrotičnih jetrih povišani. Ti rezultati kažejo, da lahko upočasni brazgotinjenje jeter tako, da prek signalne poti Notch usmeri in pomiri stelatne celice.

Poleg tega timozin β4 ščiti jetrne krvne žile in preprečuje vnetje pri poškodbah jeter, povezanih s presaditvijo. V mišjem modelu, ki posnema poškodbo jeter po presaditvi matičnih celic (sindrom okluzije jetrnih sinusov, HSOS), so Wang in drugi (2023) ugotovili, da pomaga celicam jetrnih krvnih žil (HSEC) preživeti in rasti [8]. Zaščitil jih je pred poškodbami, ki jih je povzročilo sevanje, tako da je aktiviral signalno pot AKT in okrepil preživetvene beljakovine, kot sta Bcl-xL in Bcl-2. Timozin β4 je tudi zmanjšal škodljive reaktivne kisikove vrste (ROS), povečal raven antioksidantov in zmanjšal vnetne označevalce (IL-6, IL-1β, TNF-α). Poleg tega je blokiral signalne poti (TLR4/MyD88/NF-κB in p38 MAPK), povezane z vnetjem in brazgotinjenjem jeter. Ti učinki so se odrazili v boljši funkciji jeter, manjši fibrozi in bolj zdravih krvnih žilah pri zdravljenih živalih.

Timozin β4 pomaga tudi pri okrevanju jeter po prevelikem odmerku paracetamola, saj obnavlja mehanizme razstrupljanja in zmanjšuje vnetje. V študiji o prevelikem odmerku paracetamola (acetaminofena) so Wang in drugi (2018) dajali mišim timozin β4 kmalu po toksičnem odmerku [9]. To je znižalo raven jetrnih encimov, zmanjšalo smrt jetrnih celic in vnetje ter ohranilo ključne antioksidante, kot sta GSH in SOD. Preprečil je tudi sproščanje HMGB1, nevarnega signala, ki poslabša vnetje. Pomembno je, da je obnovil avtofagijo, proces razstrupljanja, ki ga jetra uporabljajo za čiščenje poškodovanih snovi. Ko je bila avtofagija blokirana s klorokinom, je zaščitni učinek timozina β4 izginil. To kaže, da so koristi tiomozina β4 v veliki meri odvisne od njegove sposobnosti, da ponovno zažene sistem čiščenja jeter in vzpostavi ravnovesje.

V drugi študiji so Zhu in drugi (2017) ugotovili, da je bila raven timozina β4 nižja v fibrotičnih mišjih jetrih in v gojenih stelatnih celicah v laboratoriju [10]. Po umetnem znižanju ravni timozina β4 so stelatne celice postale aktivnejše in proizvajale več proteinov, povezanih s fibrozo. Ko pa smo timozin β4 ponovno dodali, so se te celice upočasnile, prenehale se razmnoževati in začele celo umirati. Ta učinek je bil povezan s potjo PI3K/AKT, ki je ključni signal za preživetje celic. Te ugotovitve kažejo, da pomaga preprečevati in obračati brazgotinjenje jeter z zmanjšanjem aktivnosti stelatnih celic in povečanjem njihove nagnjenosti k izklopu. Prav tako zmanjšuje fibrozo jeter z delovanjem na vnetje, oksidativni stres in poti fibroze. V študiji, ki je vključevala miši z obstrukcijo žolčnika (stanje, ki povzroča poškodbe jeter in brazgotinjenje), so Wang in drugi (2023) ugotovili, da se je raven timozina β4 po poškodbi zmanjšala [11]. Ko pa so z gensko terapijo vnesli dodaten timozin β4, je ta zaščitil jetra z zmanjšanjem ravni škodljivih reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS), zmanjšanjem aktivnosti beljakovin, povezanih z vnetjem in stresom (MAPK in NF-κB), ter upočasnil rast in gibanje celic jetrnih brazgotin (HSC). Blokiranje poti MAPK je te zaščitne učinke okrepilo, medtem ko jih je njena aktivacija odpravila. Ti rezultati kažejo, da deluje tako, da prekine škodljivi krog med oksidativnim stresom in vnetjem, ki povzroča brazgotinjenje jeter.

Vzdržuje jetrne celice v zdravem stanju, brez brazgotin zaradi toksičnih poškodb. Reyes-Gordillo et al. (2012) so raziskovali, kako timozin β4 deluje med zgodnjo poškodbo jeter, ki jo povzroči ogljikov tetraklorid (CCl₄), strupena kemikalija [12]. Pri zdravljenih podganah je zmanjšal odmiranje tkiva in vnetje ter zaviral gene, ki povzročajo fibrozo. Pomembno je, da je pomagal obnoviti markerje "mirujočih" jetrnih celic (kot je PPARγ) in zmanjšal raven beljakovin (kot je MeCP2), povezanih z aktivacijo celic in fibrozo. To kaže, da timozin β4 ne le zmanjšuje poškodbe, temveč tudi ohranja ključne jetrne celice v stanju mirovanja, brez brazgotin. Poleg tega z utišanjem signalizacije PDGF in TGFβ pomaga preprečevati z žolčem povezano fibrozo jeter. Chen et al. (2020) so pokazali, da je pri miših z obstrukcijo žolčnika zdravljenje s timozinom β4 zmanjšalo smrtnost in zmanjšalo znake poškodbe jeter, kot sta kopičenje kolagena in fibroza [13]. Zaviral je tudi dve glavni signalni poti fibroze, PDGF in TGFβ/Smad, tako pri živalih kot pri gojenih jetrnih celicah. To je povzročilo zmanjšanje aktivnosti genov in beljakovin, ki sodelujejo pri fibrozi (kot so α-SMA, fibronektin in kolagen). Ti rezultati poudarjajo, kako timozin β4 prekine signale, ki povzročajo, da jetrne celice proizvajajo brazgotinsko tkivo.

Poleg tega timozin β4 ščiti pred poškodbami jeter, ki jih povzročata alkohol in endotoksin, tako da blokira stres in dejavnike, ki povzročajo fibrozo. Shah et al. (2018) so preučevali miši, ki so jih kronično hranili z alkoholom in nato izpostavili dejavniku, ki povzroča vnetje (LPS) [14]. Zdravljenje s timozinom β4 je zmanjšalo raven jetrnih encimov in poškodbe tkiva, zmanjšalo oksidativni stres (ROS in lipidno peroksidacijo) ter okrepilo naravne antioksidante (kot sta GSH in MnSOD). Blokiral je tudi aktivacijo NF-κB, molekule, ki povzroča vnetja, in pomagal vzpostaviti ravnovesje med beljakovinami, ki spodbujajo brazgotinjenje, in beljakovinami, ki ga preprečujejo, tako da je obrnil učinek MeCP2 na PPARγ. To je povzročilo nižje ravni označevalcev fibroze, vključno s PDGFR-β in kolagenom. Ti rezultati skupaj potrjujejo učinkovitost timozina β4 pri zdravljenju poškodb jeter, ki jih povzročajo alkohol in vnetja. V drugi študiji je timozin β4 blokiral celično smrt in fibrozo, ki ju je povzročila škodljiva RNA. V jetrnih celicah, izpostavljenih dolgi nekodirajoči RNA (lincRNA-p21), ki povzroča celično smrt in brazgotinjenje, so Yang in drugi (2020) pokazali, da je timozin β4 zmanjšal poškodbe [15]. Zmanjšal je signale apoptoze (kot sta cepljena kaspaza-3 in -9), označevalce fibroze (α-SMA, TIMP-1, kolagen) in ravni jetrnih encimov. Zaviral je tudi škodljive signale v jetrnih brazgotinah (HSC). Zaščitni učinek timozina β4 na jetra je odvisen od njegove sposobnosti blokiranja poti PI3K-AKT-NF-κB.

Sklepi

Študije kažejo, da timozin β4 podpira zdravljenje ledvic in jeter s štirimi glavnimi učinki. Ščiti strukturno celovitost teh organov, tako da stabilizira ledvične filtrirne celice in pomaga preživeti jetrnim žilnim celicam. Poleg tega timozin β4 zmanjšuje vnetje in oksidativni stres z obnavljanjem antioksidativnih sistemov, kot sta SOD in GSH, ter z zmanjševanjem škodljivih vnetnih poti. Zmanjšuje tudi raven vnetnih molekul, kot so TNF-α, IL-1β in IL-6. Preprečuje brazgotinjenje ali fibrozo z zmanjšanjem proizvodnje beljakovin, kot so α-SMA, kolagen in fibronektin. Blokira tudi aktivacijo celic, ki tvorijo brazgotine, hkrati pa spodbuja naravne procese celjenja z obnavljanjem označevalcev. Dosledno izboljšanje, opaženo v različnih študijah, poudarja potencial timozina β4 kot terapevtskega sredstva pri poškodbah organov. Poleg tega so pri bolnikih v enotah intenzivne nege nizke ravni timozina β4 v krvi povezane z večjim tveganjem za odpoved ledvic in smrt, kar kaže, da bi lahko služil tudi kot uporaben označevalec za prepoznavanje posameznikov z visokim tveganjem.

Raziskovalci morajo določiti najučinkovitejši odmerek in čas dajanja za vsako stanje, saj ni nujno, da je največji odmerek najučinkovitejši. Prav tako je treba vedeti, kako se timozin β4 absorbira in uporablja v telesu. Učinkovitost zdravila je mogoče povečati z boljšimi metodami dajanja, kot so formulacije s podaljšanim sproščanjem ali genska terapija. Zdravilo se lahko kombinira tudi s standardnimi načini zdravljenja, kot so blokatorji RAAS, zaviralci SGLT2 ali zdravila, usmerjena na žolčne kisline in poti fibroze. Prihodnja klinična preskušanja z uporabo jasnih in merljivih kazalnikov zdravja ledvic in jeter bodo ključnega pomena za dokaz, ali lahko ta naravni peptid postane zanesljiva terapevtska možnost za zdravljenje bolezni ledvic in jeter.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano, saj mora biti izdelek za uporabo za zdravljenje registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Vasilopoulou, E., Kolatsi-Joannou, M., Lindenmeyer, M. T., White, K. E., Robson, M. G., Cohen, C. D., Sebire, N. J., Riley, P. R., Winyard, P. J. in Long, D. A. (2016). Izguba endogenega timozina β(₄₎  pospešuje razvoj glomerulne bolezni. Ledvice mednarodna, 90(5), 1056-1070. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.06.032https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575556/ 
2. Zhang, J., Long, M., Sun, Z., Yang, C., Jiang, X., He, L., Su, L. in Peng, Z. (2021). Povezava med timozinom beta-4, akutno poškodbo ledvic in umrljivostjo pri bolnikih s sepso: opazovalna kohortna študija. Mednarodna imunofarmakologija, 101(Pt A), 108167. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108167https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607232/ 
3. Yuan, J., Shen, Y., Yang, X., Xie, Y., Lin, X., Zeng, W., Zhao, Y., Tian, M. in Zha, Y. (2017). Timozin β4 ublaži ledvično fibrozo in apoptozo tubularnih celic z zaviranjem poti TGF-β pri modelih podgan z UUO. BMC Nefrologija, 18(1), 314. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0708-1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29047363/ 
4. Aksu, U., Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, F., Tanriverdi, G., Eser, M., Cakiris, A., Akyol, S., Seçkin, İ., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2021). Zaščitni učinki timozina-β4 pri modelu ishemične akutne poškodbe ledvic pri podganah. Journal of Investigative Surgery, 34(6), 601–609. https://doi.org/10.1080/08941939.2019.1672841 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702404/
5. Zhu, J., Su, L.-P., Zhou, Y., Ye, L., Lee, K.-O. in Ma, J.-H. (2015). Timozin β4 omili zgodnjo diabetično nefropatijo pri mišjem modelu sladkorne bolezni tipa 2. American Journal of Therapeutics, 22(2), 141–146. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182785ecc https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23846524/
6. Li, X., Wang, L. in Chen, C. (2017). Učinki eksogenega timozina β4 na poškodbe jeter in fibrozo, ki jih povzroča ogljikov tetraklorid. Znanstvena poročila, 7(1), 5872. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06318-5https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724974/ 
7. Hong, Y., Yao, Q. in Zheng, L. (2017). Timozin β4 blaži fibrozo jeter z zaviranjem signalizacije Notch. Biokemične in biofizikalne raziskave Sporočila, 493(4), 1396-1401. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.09.156https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28965947/ 
8. Wang, X., Zhou, Y., Sun, Q., Zhang, Q., Zhou, H., Zhang, J., Du, Y., Wang, Y., Yuan, K., Xu, L., Zhang, M., Yan, D., Zeng, L., Xu, K. in Sang, W. (2023). Timozin β4 ima citoprotektivno funkcijo in omili poškodbe jeter pri mišjem sindromu obstruiranega jetrnega sinusa po presaditvi krvotvornih matičnih celic. Transplantacija in celična terapija, 29(8), 492.e1-492.e10. https://doi.org/10.1016/j.jtct.2023.05.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37192732/ 
9. Wang, L., Li, X. in Chen, C. (2018). Inhibicija hepatotoksičnosti, povzročene z acetaminofenom, pri miših z eksogenim dajanjem timozina β4. Mednarodna imunofarmakologija, 61, 20-28. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.05.011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29793165/ 
10. Zhu, L., Cheng, M., Liu, Y., Yao, Y., Zhu, Z., Zhang, B., Mou, Q. in Cheng, Y. (2017). Timozin-β4 zavira proliferacijo in povzroča apoptozo jetrnih stelatnih celic prek poti PI3K/AKT. Oncotarget, 8(40), 68847-68853. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18748 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978161/
11. Wang, Z., Zhang, Y., Wang, Y., Mou, Q., Ren, T. in Zhu, L. (2023). Mehanizem delovanja timozina β4 pri izboljšanju fibroze jeter prek poti MAPK/NF-κB. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 37(7), e23338. https://do i.org/10.1002/jbt.23338 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211724/
12. Reyes-Gordillo, K., Shah, R., Arellanes-Robledo, J., Rojkind, M. in Lakshman, M. R. (2012). Zaščitni učinki timozina β4 na akutno hepatotoksičnost pri podganah, povzročeno z ogljikovim tetrakloridom. Annals of the New York Academy of Sciences, 1269, 61–68. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06728.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045971/
13. Chen, C., Li, X. in Wang, L. (2020). Timozin β4 blaži holestatsko fibrozo jeter pri miših prek znižanja regulacije poti PDGF/PDGFR in TGFβ/Smad. Bolezni prebavil in jeter, 52(3), 324-330. https://doi.org/10.1016/j.dld.2019.08.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542221/
14. Shah, R., Reyes-Gordillo, K., Cheng, Y., Varatharajalu, R., Ibrahim, J. in Lakshman, M. R. (2018). Timozin β4 preprečuje oksidativni stres, vnetje in fibrozo pri poškodbah jeter pri miših, ki jih povzročata etanol in LPS. Oksidativna medicina in celična dolgoživost, 2018, 9630175. https://doi.org/10.1155/2018/9630175 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30116499/
15. Yang, L., Fu, W. L., Zhu, Y. in Wang, X. G. (2020). Tβ4 zavira apoptozo in fibrozo jeter, ki ju posreduje lincRNA-p21, z zaviranjem poti PI3K-AKT-NF-κB. Gen, 758, 144946. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144946 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649978/