Тимозин β4 защитава и подобрява състоянието на бъбреците и черния дроб

Основна статия за TB-500

Описание на потенциалните ефекти на тимозин β4 въз основа на литературни данни. (Това не е описание на продукта, отказ от отговорност в долната част на страницата)

Тимозин β4 защитава и подобрява състоянието на бъбреците и черния дроб

Тимозин β4 (Tβ4), известен също като тимбетазин, е естествен протеин в организма, който помага за защитата на клетките, намалява възпалението, насърчава растежа на нови кръвоносни съдове и предотвратява образуването на белези в тъканите. Той показва благоприятно въздействие както върху бъбреците, така и върху черния дроб, които често са увредени от сходни увреждащи процеси, като оксидативен стрес, свръхактивна имунна система, увреждане на кръвоносните съдове и прекомерно натрупване на белези. При изследване на бъбречни заболявания тимозин β4 има няколко важни функции: поддържа структурата на филтриращите клетки (наречени подоцити) непокътната, предотвратява увреждането, причинено от имунните клетки, и намалява образуването на белези (фиброза). Когато се прилага външно от тялото (като лекарство), той може да предпазва бъбреците от нарушения на кръвотока, да намалява вредните сигнали като TGF-β и α-SMA в бъбречната белезиста тъкан и да подобрява нивата на белтъка в урината и бъбречната тъкан при диабетни модели, без да засяга здравите бъбреци.

Подобно на това, в случай на чернодробно заболяване, той е показал ползи в най-различни ситуации, независимо дали увреждането е причинено от токсини (като CCl₄ или ацетаминофен), блокирани жлъчни пътища, възпаление, причинено от алкохол и бактерии, или чернодробно увреждане след трансплантация на стволови клетки. Тимозин β4 спомага за намаляване на смъртта на чернодробните клетки, възстановява антиоксидантната защита на черния дроб, отслабва възпалителните пътища като NF-κB и TLR4 и забавя образуването на белези чрез изключване на белезообразуващите клетки в черния дроб (звездовидните клетки). Той също така спомага за реактивиране на естествените защитни програми в черния дроб.

Тимозин β4 (Tβ4) предпазва бъбречната функция при редица състояния

Поддържа структурата на бъбречните клетки и намалява възпалението при гломерулонефрит. Vasilopoulou et al. (2016 г.) установяват, че тимозин β4 се среща естествено в бъбречните клетки, наречени подоцити, които са от съществено значение за филтрирането на кръвта в бъбреците [1]. При мишки, генетично модифицирани за липса на тимозин β4, бъбреците първоначално изглеждат нормални, но са значително увредени след излагане на имунно обусловено бъбречно заболяване. Тези мишки са имали по-лоша бъбречна функция, повече възпаления около филтрационните единици и по-високи нива на белези в сравнение с нормалните мишки. Техните подоцити също се отдалечават от нормалното си положение, което потвърждава в лабораторните тестове, че тимозин β4 помага на подоцитите да останат на мястото си, като стабилизира вътрешната им структура. Изследването показва, че естественият тимозин β4 играе защитна роля, като поддържа стабилността на подоцитите и намалява възпалението и фиброзата при бъбречни заболявания. Важно е да се отбележи, че в проучване, включващо 191 пациенти със сепсис в интензивно отделение, Zhang et al (2021) измерват нивата на тимозин β4 в кръвта скоро след постъпването в болница [2]. Пациентите с по-ниски нива на тимозин β4 са били по-склонни да развият остро бъбречно увреждане (ОБУ), да се нуждаят от диализа и да умрат в рамките на седем или 28 дни. Статистическите модели потвърждават, че ниските нива на тимозин β4 значително увеличават тези рискове, а анализът на преживяемостта показва по-високи нива на бъбречна недостатъчност и смъртност в тази група. Тези резултати предполагат, че тимозин β4 може да се използва като биомаркер за прогнозиране на бъбречното увреждане и цялостната прогноза при критично болни пациенти със сепсис, като потвърждават известните му противовъзпалителни и защитни ефекти.

Той също така намалява белезите на бъбреците и клетъчната смърт. Yuan et al (2017 г.) изследват модел на бъбречно увреждане при плъхове, при който единият уретер е блокиран, което води до образуване на белези в бъбреците и увреждане на клетките [3]. Системното приложение на тимозин β4 в продължение на 14 дни намалява загубата на белтък в урината и подобрява външния вид на тъканта под микроскоп, особено при по-високи дози. Той също така намали активността на вредните протеини, участващи в образуването на белези (TGF-β и α-SMA), и повиши нивата на защитните протеини (E-cadherin). Както при лабораторни тестове, така и при тестове с животни, той предотвратява клетъчната смърт и блокира увреждащите промени в бъбречните клетки, причинени от TGF-β. Това показва, че тимозин β4 спомага за защитата на бъбреците, като спира процесите, които водят до фиброза и увреждане на клетките. Освен това той предпазва бъбреците от нарушения на кръвообращението, като се бори с оксидативния стрес и възпалението. Aksu и съавтори (2021 г.) изследват тимозин β4 при плъхове с увреждане на бъбреците, причинено от блокиране и последващо възстановяване на кръвния поток (исхемия-реперфузия) [4]. Прилагането на тимозин β4 преди или непосредствено след блокиране на кръвотока значително намалява маркерите на бъбречно увреждане при кръвни и микроскопски изследвания. Той понижава оксидативния стрес, намалява нивата на свързаните с възпалението молекули (като TNF-α, IL-1β, IL-6 и NF-κB) и блокира ензимите, които подпомагат клетъчната смърт и разграждането на тъканите. Комбинацията от тези ефекти предпазва бъбреците, като възстановява антиоксидантния баланс и смекчава вредните клетъчни реакции.

Други проучвания потвърждават, че той подобрява състоянието на бъбреците при мишки с диабет и помага за контролиране на нивата на кръвната захар и липидите. Zhu et al. (2015) прилагат тимозин β4 ежедневно в продължение на 12 седмици на мишки с диабет, склонни към увреждане на бъбреците [5]. В сравнение с нелекуваните мишки, групата, получавала тимозин β4, има по-малко белтък в урината и по-добра структура на бъбречната тъкан. Тези ползи настъпиха заедно с подобрения в кръвната захар, инсулиновата чувствителност и нивата на триглицеридите. Интересно е, че при здрави мишки без диабет не са наблюдавани промени, което предполага, че ползите може да са специфични за диабетното бъбречно заболяване. Резултатите са в съответствие с противовъзпалителните и съдоподдържащите ефекти на тимозин β4 при диабетна нефропатия.

Тимозин β4 показва силен защитен ефект върху черния дроб при животински модели на увреждане и фиброза

Той намалява увреждането на черния дроб, причинено от токсични химикали, като контролира оксидативния стрес и възпалението. Li et al (2017 г.) изследват как тимозин β4 помага за защита на черния дроб от увреждане, причинено от въглероден тетрахлорид (CCl₄), токсичен химикал [6]. При мишки и плъхове CCl₄ повишава чернодробните ензими (ALT, AST), предизвиква възпаление и фиброза (TNF-α, IL-1β, TGF-β1, α-SMA) и причинява видими увреждания на черния дроб, включително белези и некроза на тъканите. Въпреки това, когато на животните е бил приложен тимозин β4, вредните ефекти са били значително намалени. Той спомогнал за нормализиране на нивата на антиоксидантите (като СОД и глутатион), понижил възпалителните маркери, като NF-κB p65, и подобрил структурата на чернодробната тъкан. Като цяло, констатациите сочат, че той предпазва черния дроб чрез облекчаване на оксидативния стрес и успокояване на възпалението, което от своя страна спомага за предотвратяване на дълготрайното образуване на белези . Освен това тимозин β4 спомага за предотвратяване на белезите на черния дроб чрез намаляване на активността на звездовидните клетки и блокиране на пътищата на Notch. Въз основа на тези резултати Hong et al (2017 г.) показват, че той може също така директно да намали фиброзата на черния дроб, като въздейства върху чернодробните звездовидни клетки, които са основните клетки, отговорни за образуването на белези [7]. При мишки, изложени на въздействието на CCl₄, той намалява нивата на гените, причиняващи фиброза. При звездовидните клетки, култивирани в лабораторни условия, тимозин β4 намалява както белезите, така и сигналите за клетъчен растеж. Механистично той действа чрез намаляване на активността на Notch2 и Notch3 - два протеина, чиито нива са повишени във фибротичния черен дроб. Тези резултати показват, че той може да забави образуването на белези в черния дроб чрез насочване и успокояване на звездовидните клетки посредством сигналния път на Notch.

Освен това тимозин β4 предпазва чернодробните кръвоносни съдове и предотвратява възпалението при чернодробно увреждане, свързано с трансплантация. В модел на мишка, имитиращ чернодробно увреждане след трансплантация на стволови клетки (синдром на чернодробна синусоидална оклузия, HSOS), Wang и съавтори (2023) установяват, че той помага на клетките на чернодробните кръвоносни съдове (HSECs) да оцелеят и да се развиват [8]. Той ги предпазва от радиационно-индуцирано увреждане чрез активиране на сигналния път AKT и повишаване на протеините на оцеляването, като Bcl-xL и Bcl-2. Тимозин β4 също така намалява вредните реактивни кислородни видове (ROS), повишава нивата на антиоксидантите и намалява маркерите на възпалението (IL-6, IL-1β, TNF-α). Освен това той блокира сигналните пътища (TLR4/MyD88/NF-κB и p38 MAPK), свързани с възпалението и белезите на черния дроб. Тези ефекти се изразяват в по-добра чернодробна функция, по-малко фиброза и по-здрави кръвоносни съдове при третираните животни.

Тимозин β4 също така подпомага възстановяването на черния дроб след предозиране с парацетамол, като възстановява механизмите за детоксикация и намалява възпалението. В проучване върху предозиране с парацетамол (ацетаминофен) Wang et al (2018) прилагат тимозин β4 на мишки скоро след токсичната доза [9]. Това понижава нивата на чернодробните ензими, намалява смъртта на чернодробните клетки и възпалението и запазва ключови антиоксиданти като GSH и SOD. То също така предотврати освобождаването на HMGB1 - опасен сигнал, който влошава възпалението. Важно е да се отбележи, че е възстановена автофагията - процесът на детоксикация, който черният дроб използва, за да почисти увредените материали. Когато автофагията е блокирана с хлорохин, защитният ефект на тимозин β4 изчезва. Това показва, че ползите от тимозин β4 до голяма степен зависят от способността му да рестартира почистващата система на черния дроб и да възстановява баланса.

В друго проучване Zhu et al (2017 г.) установяват, че нивата на тимозин β4 са по-ниски във фибротичен черен дроб на мишка и в култивирани звездовидни клетки в лабораторията [10]. След изкуствено понижаване на нивата на тимозин β4 звездовидните клетки стават по-активни и произвеждат повече протеини, свързани с фиброзата. Когато обаче тимозин β4 се добави отново, тези клетки се забавят, спират да се размножават и дори започват да умират. Този ефект е свързан с пътя PI3K/AKT, който е ключов сигнал за оцеляването на клетките. Тези открития предполагат, че той помага за предотвратяване и обратното развитие на чернодробните белези чрез намаляване на активността на звездовидните клетки и увеличаване на склонността им към изключване. Той също така намалява фиброзата на черния дроб, като действа върху пътищата на възпалението, оксидативния стрес и фиброзата. В проучване, включващо мишки с жлъчна обструкция (състояние, което причинява увреждане на черния дроб и белези), Wang и съавтори (2023) установяват, че нивата на тимозин β4 намаляват след увреждането [11]. Когато обаче чрез генна терапия е приложен допълнителен тимозин β4, той защитава черния дроб чрез намаляване на нивата на вредните реактивни кислородни видове (ROS), намаляване на активността на протеини, свързани с възпаление и стрес (MAPK и NF-κB), и забавяне на растежа и движението на клетките, причиняващи белези в черния дроб (HSCs). Блокирането на пътя MAPK засилва тези защитни ефекти, докато активирането му ги премахва. Тези резултати показват, че той действа, като прекъсва увреждащия цикъл между оксидативния стрес и възпалението, който предизвиква белезите на черния дроб.

Поддържа клетките на черния дроб в здравословно състояние, без белези от токсични увреждания. Reyes-Gordillo et al. (2012) изследват как тимозин β4 действа по време на ранното увреждане на черния дроб, причинено от въглероден тетрахлорид (CCl₄), токсичен химикал [12]. При третирани плъхове той намалява смъртта и възпалението на тъканите и инхибира гените, причиняващи фиброза. Важно е да се отбележи, че той спомага за възстановяването на маркерите на "почиващите" чернодробни клетки (като PPARγ) и намалява нивата на протеини (като MeCP2), свързани с активирането на клетките и фиброзата. Това предполага, че тимозин β4 не само намалява уврежданията, но и поддържа ключови чернодробни клетки в състояние на покой, без белези. Освен това той спомага за предотвратяване на свързаната с жлъчката фиброза на черния дроб, като заглушава сигнализацията на PDGF и TGFβ. Чен и др. (2020) показват, че при мишки с жлъчна обструкция лечението с тимозин β4 намалява смъртността и намалява признаците на чернодробно увреждане, като натрупване на колаген и фиброза [13]. Той също така инхибира двата основни сигнални пътя на фиброзата, PDGF и TGFβ/Smad, както при животни, така и при култивирани чернодробни клетки. Това доведе до намаляване на активността на гените и протеините, участващи във фиброзата (като α-SMA, фибронектин и колаген). Тези резултати подчертават как тимозин β4 прекъсва сигналите, които карат чернодробните клетки да произвеждат белези.

Освен това тимозин β4 предпазва от индуцирано от алкохол и ендотоксин увреждане на черния дроб, като блокира факторите, предизвикващи стрес и фиброза. Shah et al. (2018 г.) изследват мишки, които са хронично хранени с алкохол и след това са изложени на фактор, предизвикващ възпаление (LPS) [14]. Лечението с тимозин β4 намалява нивата на чернодробните ензими и тъканните увреждания, намалява оксидативния стрес (ROS и липидната пероксидация) и повишава естествените антиоксиданти (като GSH и MnSOD). То също така блокира активирането на NF-κB, молекула, предизвикваща възпаление, и спомогна за възстановяване на баланса между протеините, които насърчават образуването на белези, и протеините, които го предотвратяват, като обърна ефекта на MeCP2 върху PPARγ. Това доведе до по-ниски нива на маркерите за фиброза, включително PDGFR-β и колаген. Заедно тези резултати подкрепят ефикасността на тимозин β4 при лечението на алкохолно и възпалително увреждане на черния дроб. В друго проучване тимозин β4 блокира клетъчната смърт и фиброзата, причинени от увреждаща РНК. При чернодробни клетки, изложени на дълга некодираща РНК (lincRNA-p21), която причинява клетъчна смърт и образуване на белези, Yang et al (2020) показват, че тимозин β4 намалява увреждането [15]. Той намалява сигналите за апоптоза (като разцепена каспаза-3 и -9), маркерите за фиброза (α-SMA, TIMP-1, колаген) и нивата на чернодробните ензими. Той също така потиска вредните сигнали в клетките на чернодробните белези (HSC). Защитният ефект на тимозин β4 върху черния дроб зависи от способността му да блокира пътя PI3K-AKT-NF-κB.

Заключения

В обобщение, проучванията показват, че тимозин β4 подпомага оздравяването на бъбреците и черния дроб чрез четири основни действия. Той защитава структурната цялост на тези органи, като стабилизира бъбречните филтърни клетки и подпомага оцеляването на чернодробните съдови клетки. Освен това тимозин β4 намалява възпалението и оксидативния стрес чрез възстановяване на антиоксидантните системи, като SOD и GSH, и чрез понижаване на вредните възпалителни пътища. Той също така намалява нивата на възпалителни молекули като TNF-α, IL-1β и IL-6. Предотвратява образуването на белези или фиброза, като намалява производството на протеини като α-SMA, колаген и фибронектин. Той също така блокира активирането на белезообразуващите клетки, като същевременно насърчава естествените оздравителни процеси чрез възстановяване на маркерите. Последователното подобрение, наблюдавано в различни проучвания, подчертава потенциала на тимозин β4 като терапевтично средство при увреждане на органи. Освен това при пациенти в интензивни отделения ниските нива на тимозин β4 в кръвта са свързани с по-висок риск от бъбречна недостатъчност и смърт, което предполага, че той може да служи и като полезен маркер за идентифициране на високорискови лица.

Изследователите трябва да определят най-ефективната доза и времето на приложение за всяко състояние, тъй като най-високата доза не е непременно най-ефективна. Също така е важно да се знае как тимозин β4 се абсорбира и използва от организма. Ефикасността на лекарството може да се повиши чрез по-добри методи на приложение, като например формули с удължено освобождаване или генна терапия. Лекарството може също така да се комбинира със стандартни лечения, като например блокери на РААС, инхибитори на SGLT2 или лекарства, насочени към жлъчните киселини и пътищата на фиброзата. Бъдещите клинични изпитвания, при които се използват ясни и измерими показатели за здравето на бъбреците и черния дроб, ще бъдат от решаващо значение, за да се покаже дали този естествен пептид може да се превърне в надеждна терапевтична възможност за лечение на бъбречни и чернодробни заболявания.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона, за да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да е регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Vasilopoulou, E., Kolatsi-Joannou, M., Lindenmeyer, M. T., White, K. E., Robson, M. G., Cohen, C. D., Sebire, N. J., Riley, P. R., Winyard, P. J. и Long, D. A. (2016). Загуба на ендогенен тимозин β(₄₎  ускорява развитието на гломерулно заболяване. Бъбрек международен, 90(5), 1056-1070. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.06.032https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575556/ 
2. Zhang, J., Long, M., Sun, Z., Yang, C., Jiang, X., He, L., Su, L. и Peng, Z. (2021). Асоциация между тимозин бета-4, острото бъбречно увреждане и смъртността при пациенти със сепсис: обсервационно кохортно проучване. Международна имунофармакология, 101(Pt A), 108167. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108167https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607232/ 
3. Yuan, J., Shen, Y., Yang, X., Xie, Y., Lin, X., Zeng, W., Zhao, Y., Tian, M. и Zha, Y. (2017). Тимозин β4 отслабва бъбречната фиброза и апоптозата на тубулните клетки чрез инхибиране на TGF-β пътя при модели на UUO плъхове. BMC Nephrology, 18(1), 314. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0708-1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29047363/ 
4. Aksu, U., Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, F., Tanriverdi, G., Eser, M., Cakiris, A., Akyol, S., Seçkin, İ., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2021). Протективни ефекти на тимозин-β4 при модел на исхемично остро бъбречно увреждане при плъхове. Journal of Investigative Surgery, 34(6), 601–609. https://doi.org/10.1080/08941939.2019.1672841 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702404/
5. Zhu, J., Su, L.-P., Zhou, Y., Ye, L., Lee, K.-O. и Ma, J.-H. (2015). Тимозин β4 отслабва ранната диабетна нефропатия при миши модел на диабет тип 2. American Journal of Therapeutics, 22(2), 141–146. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182785ecc https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23846524/
6. Li, X., Wang, L. и Chen, C. (2017). Ефекти на екзогенния тимозин β4 върху индуцираното от въглероден тетрахлорид увреждане на черния дроб и фиброзата. Научни доклади, 7(1), 5872. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06318-5https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724974/ 
7. Hong, Y., Yao, Q. и Zheng, L. (2017). Тимозин β4 облекчава чернодробната фиброза чрез инхибиране на Notch сигнализацията. Съобщения за биохимични и биофизични изследвания, 493(4), 1396-1401. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.09.156https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28965947/ 
8. Wang, X., Zhou, Y., Sun, Q., Zhang, Q., Zhou, H., Zhang, J., Du, Y., Wang, Y., Yuan, K., Xu, L., Zhang, M., Yan, D., Zeng, L., Xu, K. и Sang, W. (2023). Thymosin β4 exerts cytoprotective function and attenuates liver injury in mouse obstructed hepatic sinus syndrome after hematopoietic stem cell transplantation (Тимозин β4 упражнява цитопротективна функция и отслабва чернодробното увреждане при синдрома на обструктирания чернодробен синус при мишки след трансплантация на хемопоетични стволови клетки). Трансплантация и клетъчна терапия, 29(8), 492.e1-492.e10. https://doi.org/10.1016/j.jtct.2023.05.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37192732/ 
9. Wang, L., Li, X. и Chen, C. (2018). Инхибиране на хепатотоксичността, предизвикана от ацетаминофен, при мишки чрез екзогенно приложение на тимозин β4. International Immunopharmacology, 61, 20-28. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.05.011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29793165/ 
10. Zhu, L., Cheng, M., Liu, Y., Yao, Y., Zhu, Z., Zhang, B., Mou, Q. и Cheng, Y. (2017). Тимозин-β4 инхибира пролиферацията и индуцира апоптоза на чернодробни звездовидни клетки чрез PI3K/AKT пътя. Oncotarget, 8(40), 68847-68853. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18748 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978161/
11. Wang, Z., Zhang, Y., Wang, Y., Mou, Q., Ren, T. и Zhu, L. (2023). Механизъм на действие на тимозин β4 за подобряване на чернодробната фиброза чрез MAPK/NF-κB пътя. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 37(7), e23338. https://do i.org/10.1002/jbt.23338 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211724/
12. Reyes-Gordillo, K., Shah, R., Arellanes-Robledo, J., Rojkind, M. и Lakshman, M. R. (2012). Защитни ефекти на тимозин β4 върху острата хепатотоксичност, предизвикана от въглероден тетрахлорид, при плъхове. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1269, 61–68. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06728.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045971/
13. Chen, C., Li, X. и Wang, L. (2020). Тимозин β4 облекчава холестатичната чернодробна фиброза при мишки чрез понижаване на регулацията на пътищата PDGF/PDGFR и TGFβ/Smad. Стомашно-чревни и чернодробни заболявания, 52(3), 324-330. https://doi.org/10.1016/j.dld.2019.08.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542221/
14. Shah, R., Reyes-Gordillo, K., Cheng, Y., Varatharajalu, R., Ibrahim, J. и Lakshman, M. R. (2018). Тимозин β4 предотвратява оксидативния стрес, възпалението и фиброзата при предизвикано от етанол и LPS увреждане на черния дроб при мишки. Оксидативна медицина и клетъчно дълголетие, 2018 г, 9630175. https://doi.org/10.1155/2018/9630175 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30116499/
15. Ян, Л., Фу, У. Л., Жу, Й. и Ван, Х. G. (2020). Tβ4 инхибира апоптозата и чернодробната фиброза, медиирани от lincRNA-p21 чрез инхибиране на пътя PI3K-AKT-NF-κB. Ген, 758, 144946. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144946 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649978/