Thymosin β4 skyddar och förbättrar njur- och leverhälsan

Huvudartikel på TB-500

Beskrivning av de potentiella effekterna av Thymosin β4 baserat på litteraturen. (Detta är inte en produktbeskrivning, friskrivningsklausul längst ner på sidan)

Thymosin β4 skyddar och förbättrar njur- och leverhälsan

Thymosin β4 (Tβ4), även känt som timbetasin, är ett naturligt förekommande protein i kroppen som bidrar till att skydda celler, minska inflammation, främja tillväxten av nya blodkärl och förhindra ärrbildning i vävnader. Det har positiva effekter på både njurar och lever, som ofta skadas av liknande skadliga processer som oxidativ stress, ett överaktivt immunsystem, blodkärlsskador och överdriven ansamling av ärrvävnad. Vid forskning om njursjukdomar har thymosin β4 flera viktiga funktioner: det upprätthåller strukturen hos filterceller (så kallade podocyter) intakt, förhindrar skador orsakade av immunceller och minskar bildandet av ärrvävnad (fibros). När det administreras externt från kroppen (som läkemedel) kan det skydda njurarna från blodflödesstörningar, minska skadliga signaler som TGF-β och α-SMA vid ärrbildning i njurarna samt förbättra proteinnivåerna i urinen och njurvävnaden hos diabetiker utan att påverka friska njurar.

På samma sätt har det visat sig vara fördelaktigt vid leversjukdom i en mängd olika situationer, oavsett om skadan orsakats av toxiner (som CCl₄ eller paracetamol), blockerade gallgångar, inflammation orsakad av alkohol och bakterier eller leverskada efter stamcellstransplantation. Thymosin β4 bidrar till att minska levercellsdöden, återskapar antioxidantskyddet i levern, dämpar inflammatoriska signalvägar som NF-κB och TLR4 och bromsar ärrbildning genom att stänga av ärrbildande celler i levern (stellatceller). Det hjälper också till att reaktivera naturliga skyddsprogram i levern.

Thymosin β4 (Tβ4) skyddar njurfunktionen under ett antal olika förhållanden

Bibehåller njurcellernas struktur och minskar inflammationen vid glomerulonefrit. Vasilopoulou et al. (2016) fann att tymosin β4 förekommer naturligt i njurceller som kallas podocyter, vilka är nödvändiga för att filtrera blodet i njurarna [1]. Hos möss som genetiskt modifierats för att sakna tymosin β4 såg njurarna till en början normala ut, men skadades avsevärt efter exponering för immunmedierad njursjukdom. Dessa möss hade sämre njurfunktion, mer inflammation runt filtreringsenheterna och högre nivåer av ärrbildning jämfört med normala möss. Deras podocyter rörde sig också bort från sin normala position, vilket i laboratorietester bekräftade att thymosin β4 hjälper podocyterna att hålla sig på plats genom att stabilisera deras inre struktur. Studien tyder på att naturligt tymosin β4 spelar en skyddande roll genom att upprätthålla podocyternas stabilitet och minska inflammation och fibros vid njursjukdom. Det är viktigt att notera att Zhang et al (2021) i en studie som omfattade 191 patienter med sepsis på intensivvårdsavdelningen mätte nivåerna av thymosin β4 i blodet kort efter sjukhusvistelsen [2]. Patienter med lägre nivåer av thymosin β4 löpte större risk att utveckla akut njurskada (AKI), behöva dialys och dö inom sju eller 28 dagar. Statistiska modeller bekräftade att låga nivåer av tymosin β4 signifikant ökade dessa risker, och överlevnadsanalys visade högre frekvenser av njursvikt och död i denna grupp. Dessa resultat tyder på att thymosin β4 kan användas som en biomarkör för att förutsäga njurskador och den övergripande prognosen hos kritiskt sjuka patienter med sepsis, vilket bekräftar dess kända antiinflammatoriska och skyddande effekter.

Det minskar också ärrbildning och celldöd i njurarna. Yuan et al (2017) studerade en råttmodell av njurskada där en urinledare blockerades, vilket ledde till ärrbildning och cellskada i njurarna [3]. Systemisk administrering av tymosin β4 under 14 dagar minskade proteinförlusten i urinen och förbättrade vävnadens utseende i mikroskop, särskilt vid högre doser. Det minskade också aktiviteten hos skadliga proteiner som är involverade i ärrbildning (TGF-β och α-SMA) och ökade de skyddande proteinnivåerna (E-cadherin). I både laboratorie- och djurförsök förhindrade det celldöd och blockerade de skadliga förändringar i njurceller som orsakas av TGF-β. Detta visar att thymosin β4 bidrar till att skydda njurarna genom att stoppa de processer som leder till fibros och cellskador. Dessutom skyddar det njuren från blodflödesstörningar genom att bekämpa oxidativ stress och inflammation. Aksu et al (2021) testade tymosin β4 på råttor med njurskador som orsakats av blockering och efterföljande återställande av blodflödet (ischemi-reperfusion) [4]. Administrering av tymosin β4 före eller strax efter blockering av blodflödet minskade signifikant markörer för njurskada i blod- och mikroskopstudier. Det sänkte den oxidativa stressen, minskade nivåerna av inflammationsrelaterade molekyler (såsom TNF-α, IL-1β, IL-6 och NF-κB) och blockerade enzymer som främjar celldöd och vävnadsnedbrytning. Kombinationen av dessa effekter skyddade njurarna genom att återställa antioxidantbalansen och mildra skadliga cellulära reaktioner.

Andra studier har bekräftat att det förbättrar njurhälsan hos möss med diabetes och hjälper till att kontrollera blodsocker- och lipidnivåerna. Zhu et al. (2015) administrerade thymosin β4 dagligen i 12 veckor till möss med diabetes som var benägna att få njurskador [5]. Jämfört med obehandlade möss hade gruppen som fick tymosin β4 mindre protein i urinen och bättre struktur i njurvävnaden. Dessa fördelar uppstod samtidigt med förbättringar av blodsocker, insulinkänslighet och triglyceridnivåer. Intressant nog uppvisade friska möss utan diabetes inga förändringar, vilket tyder på att fördelarna kan vara specifika för diabetisk njursjukdom. Resultaten är förenliga med de antiinflammatoriska och kärlstödjande effekterna av tymosin β4 vid diabetisk nefropati.

Thymosin β4 visar starka leverskyddande effekter i djurmodeller för skada och fibros

Det minskar leverskador som orsakas av giftiga kemikalier genom att kontrollera oxidativ stress och inflammation. Li et al (2017) undersökte hur thymosin β4 hjälper till att skydda levern från skador orsakade av koltetraklorid (CCl₄), en giftig kemikalie [6]. Hos både möss och råttor förhöjde CCl₄ leverenzymerna (ALT, AST), inducerade inflammation och fibros (TNF-α, IL-1β, TGF-β1, α-SMA) och orsakade synliga leverskador, inklusive ärrbildning och vävnadsnekros. När djuren fick tymosin β4 minskade dock de skadliga effekterna betydligt. Det bidrog till att normalisera nivåerna av antioxidanter (t.ex. SOD och glutation), sänka inflammatoriska markörer som NF-κB p65 och förbättra levervävnadens struktur. Sammantaget tyder resultaten på att det skyddar levern genom att lindra oxidativ stress och lugna inflammation, vilket i sin tur bidrar till att förhindra långvarig ärrbildning . Dessutom bidrar thymosin β4 till att förhindra ärrbildning i levern genom att minska stellatcellaktiviteten och blockera Notch-vägar. Baserat på dessa resultat visade Hong et al (2017) att det också direkt kan minska leverfibros genom att påverka hepatiska stellatceller, som är de viktigaste cellerna som ansvarar för ärrbildning [7]. Hos möss som exponerats för CCl₄ minskade den nivåerna av fibrosframkallande gener. I stellatceller som odlats i laboratorium minskade tymosin β4 både ärrbildning och celltillväxtsignaler. Mekanistiskt verkade det genom att minska aktiviteten hos Notch2 och Notch3, två proteiner vars nivåer var förhöjda i fibrotiska lever. Dessa resultat visar att det kan bromsa ärrbildningen i levern genom att rikta in sig på och lugna stellatcellerna via Notch-signalvägen.

Dessutom skyddar tymosin β4 blodkärlen i levern och förhindrar inflammation vid transplantationsrelaterad leverskada. I en musmodell som efterliknar leverskada efter stamcellstransplantation (hepatiskt sinusoidalt ocklusionssyndrom, HSOS) fann Wang et al (2023) att det hjälpte leverns blodkärlsceller (HSEC) att överleva och växa [8]. Det skyddade dem från strålningsinducerad skada genom att aktivera AKT-signalvägen och öka överlevnadsproteiner som Bcl-xL och Bcl-2. Thymosin β4 minskade också skadliga reaktiva syreföreningar (ROS), ökade antioxidantnivåerna och minskade inflammatoriska markörer (IL-6, IL-1β, TNF-α). Dessutom blockerade den signalvägar (TLR4/MyD88/NF-κB och p38 MAPK) som är förknippade med inflammation och ärrbildning i levern. Dessa effekter ledde till bättre leverfunktion, mindre fibros och friskare blodkärl hos de behandlade djuren.

Thymosin β4 hjälper också levern att återhämta sig efter överdosering av paracetamol genom att återställa avgiftningsmekanismer och minska inflammation. I en studie av överdosering av paracetamol (acetaminophen) gav Wang et al (2018) möss tymosin β4 strax efter den toxiska dosen [9]. Detta sänkte leverenzymnivåerna, minskade levercellsdöd och inflammation samt bevarade viktiga antioxidanter som GSH och SOD. Det förhindrade också frisättning av HMGB1, en farosignal som förvärrar inflammation. Det är viktigt att den återställde autofagi, den avgiftningsprocess som levern använder för att rensa upp skadat material. När autofagi blockerades med klorokin försvann den skyddande effekten av thymosin β4. Detta visar att fördelarna med thymosin β4 till stor del beror på dess förmåga att starta om leverns reningssystem och återställa balansen.

I en annan studie fann Zhu et al (2017) att nivåerna av thymosin β4 var lägre i fibrotiska muslever och i odlade stellatceller i laboratoriet [10]. Efter att på konstgjord väg ha sänkt nivåerna av thymosin β4 blev stellatcellerna mer aktiva och producerade mer fibrosrelaterade proteiner. Men när tymosin β4 tillsattes igen blev dessa celler långsammare, slutade att proliferera och började till och med dö. Denna effekt var kopplad till PI3K/AKT-vägen, som är en nyckelsignal för cellöverlevnad. Dessa resultat tyder på att det bidrar till att förebygga och reversera ärrbildning i levern genom att minska stellatcellernas aktivitet och öka deras benägenhet att stänga av. Det minskar också leverfibros genom att påverka inflammation, oxidativ stress och fibrosvägar. I en studie på möss med gallvägsobstruktion (ett tillstånd som orsakar leverskada och ärrbildning) fann Wang et al (2023) att nivåerna av tymosin β4 minskade efter skadan [11]. Men när ytterligare tymosin β4 administrerades via genterapi skyddade det levern genom att minska nivåerna av skadliga reaktiva syreföreningar (ROS), minska aktiviteten hos proteiner som är förknippade med inflammation och stress (MAPK och NF-KB) och bromsa tillväxten och rörelsen hos leverceller med ärrbildning (HSC). Blockering av MAPK-vägen förstärkte dessa skyddande effekter, medan dess aktivering avskaffade dem. Dessa resultat visar att det verkar genom att bryta den skadliga cykeln mellan oxidativ stress och inflammation som inducerar leverärrbildning.

Behåller levercellerna i ett friskt tillstånd, utan ärrbildning från toxiska skador. Reyes-Gordillo et al. (2012) undersökte hur thymosin β4 verkar vid tidig leverskada orsakad av koltetraklorid (CCl₄), en giftig kemikalie [12]. Hos behandlade råttor minskade vävnadsdöd och inflammation samt hämmade fibrosframkallande gener. Framför allt bidrog det till att återställa markörer för "vilande" leverceller (t.ex. PPARγ) och minskade nivåerna av proteiner (t.ex. MeCP2) som är förknippade med cellaktivering och fibros. Detta tyder på att thymosin β4 inte bara minskar skadorna, utan också håller viktiga leverceller i ett vilande, ärrfritt tillstånd. Dessutom bidrar det till att förhindra gallassocierad leverfibros genom att dämpa PDGF- och TGFβ-signaleringen. Chen et al. (2020) visade att behandling med tymosin β4 hos möss med gallvägsobstruktion minskade dödligheten och minskade tecken på leverskada, såsom kollagenackumulering och fibros [13]. Det hämmade också de två viktigaste signalvägarna för fibros, PDGF och TGFβ/Smad, både hos djur och i odlade leverceller. Detta ledde till en minskning av aktiviteten hos gener och proteiner som är involverade i fibros (t.ex. α-SMA, fibronektin och kollagen). Dessa resultat belyser hur thymosin β4 stänger av signaler som får leverceller att producera ärrvävnad.

Dessutom skyddar thymosin β4 mot alkohol- och endotoxininducerad leverskada genom att blockera stress- och fibrosinducerande faktorer. Shah et al. (2018) studerade möss som matats med alkohol under lång tid och sedan utsatts för en inflammationsframkallande faktor (LPS) [14]. Behandlingen med Thymosin β4 minskade leverenzymnivåerna och vävnadsskadorna, minskade den oxidativa stressen (ROS och lipidperoxidation) och förstärkte de naturliga antioxidanterna (t.ex. GSH och MnSOD). Den blockerade också aktiveringen av NF-κB, en inflammationsframkallande molekyl, och hjälpte till att återställa balansen mellan proteiner som främjar ärrbildning och proteiner som förhindrar den, genom att vända effekten av MeCP2 på PPARγ. Detta ledde till lägre nivåer av fibros-markörer, inklusive PDGFR-β och kollagen. Tillsammans stöder dessa resultat effekten av thymosin β4 vid behandling av alkohol- och inflammationsinducerad leverskada. I en annan studie blockerade thymosin β4 celldöd och fibros orsakad av skadligt RNA. I leverceller som exponerats för långt icke-kodande RNA (lincRNA-p21), som orsakar celldöd och ärrbildning, visade Yang et al (2020) att thymosin β4 minskade skadorna [15]. Det minskade apoptossignaler (såsom klyvt kaspas-3 och -9), fibros-markörer (α-SMA, TIMP-1, kollagen) och leverenzymnivåer. Det undertryckte också skadliga signaler i leverns ärrceller (HSC). Den skyddande effekten av thymosin β4 på levern beror på dess förmåga att blockera PI3K-AKT-NF-κB-vägen.

Slutsatser

Sammanfattningsvis visar studier att thymosin β4 stöder läkningen av både njure och lever genom fyra huvudsakliga åtgärder. Det skyddar den strukturella integriteten i dessa organ genom att stabilisera njurens filterceller och hjälpa leverns kärlceller att överleva. Dessutom minskar tymosin β4 inflammation och oxidativ stress genom att återställa antioxidantsystem, såsom SOD och GSH, och genom att sänka skadliga inflammatoriska vägar. Det minskar också nivåerna av inflammatoriska molekyler som TNF-α, IL-1β och IL-6. Det förhindrar ärrbildning eller fibros genom att minska produktionen av proteiner som α-SMA, kollagen och fibronektin. Den blockerar också aktiveringen av ärrbildande celler, samtidigt som den främjar naturliga läkningsprocesser genom att återställa markörer. Den konsekventa förbättring som observerats i olika studier belyser potentialen hos thymosin β4 som ett terapeutiskt medel för organskador. Hos patienter på intensivvårdsavdelningar är dessutom låga blodnivåer av tymosin β4 förknippade med en högre risk för njursvikt och död, vilket tyder på att det också kan fungera som en användbar markör för att identifiera högriskindivider.

Forskarna måste fastställa den mest effektiva dosen och tidpunkten för administrering för varje tillstånd, eftersom den högsta dosen inte nödvändigtvis är den mest effektiva. Det är också viktigt att veta hur thymosin β4 absorberas och utnyttjas av kroppen. Läkemedlets effekt kan ökas genom bättre administreringsmetoder, t.ex. formuleringar med förlängd frisättning eller genterapi. Läkemedlet kan också kombineras med standardbehandlingar som RAAS-blockerare, SGLT2-hämmare eller läkemedel riktade mot gallsyror och fibrosvägar. Framtida kliniska prövningar med tydliga och mätbara indikatorer på njur- och leverhälsa kommer att vara avgörande för att visa om denna naturliga peptid kan bli ett tillförlitligt terapeutiskt alternativ för behandling av njur- och leversjukdomar.

Ansvarsfriskrivning

Denna artikel har skrivits i utbildningssyfte och är avsedd att öka medvetenheten om det ämne som diskuteras. Det är viktigt att notera att artikeln handlar om ämnet i allmänhet - det är inte en beskrivning av en specifik produkt (kemiskt reagens). Vi föreslår inte att kemiska reagenser ska användas på människor - detta är förbjudet enligt lag, för att en produkt ska kunna användas för behandling måste den vara registrerad som läkemedel. Informationen i texten är baserad på tillgänglig vetenskaplig forskning och är inte avsedd som medicinsk rådgivning eller för att främja självmedicinering. Läsaren bör rådgöra med kvalificerad sjukvårdspersonal för alla beslut som rör hälsa och behandling.

Referenser

1. Vasilopoulou, E., Kolatsi-Joannou, M., Lindenmeyer, M. T., White, K. E., Robson, M. G., Cohen, C. D., Sebire, N. J., Riley, P. R., Winyard, P. J. och Long, D. A. (2016). Förlust av endogent thymosin β(₄₎  påskyndar utvecklingen av glomerulär sjukdom. Kidney International, 90(5), 1056-1070. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.06.032https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575556/ 
2. Zhang, J., Long, M., Sun, Z., Yang, C., Jiang, X., He, L., Su, L. och Peng, Z. (2021). Samband mellan thymosin beta-4, akut njurskada och dödlighet hos patienter med sepsis: en observationell kohortstudie. Internationell immunofarmakologi, 101(Pt A), 108167. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108167https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607232/ 
3. Yuan, J., Shen, Y., Yang, X., Xie, Y., Lin, X., Zeng, W., Zhao, Y., Tian, M. och Zha, Y. (2017). Thymosin β4 dämpar renal fibros och tubulär cellapoptos genom att hämma TGF-β-vägen i UUO-råttmodeller. BMC Nephrology, 18(1), 314. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0708-1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29047363/ 
4. Aksu, U., Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, F., Tanriverdi, G., Eser, M., Cakiris, A., Akyol, S., Seçkin, İ., Uzun, H., Yelmen, N. och Sahin, G. (2021). Skyddande effekter av thymosin-β4 i en råttmodell av ischemisk akut njurskada. Journal of Investigative Surgery, 34(6), 601–609. https://doi.org/10.1080/08941939.2019.1672841 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702404/
5. Zhu, J., Su, L.-P., Zhou, Y., Ye, L., Lee, K.-O. och Ma, J.-H. (2015). Thymosin β4 dämpar tidig diabetisk nefropati i en musmodell av typ 2-diabetes. American Journal of Therapeutics, 22(2), 141–146. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182785ecc https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23846524/
6. Li, X., Wang, L. och Chen, C. (2017). Effekter av exogent thymosin β4 på koltetrakloridinducerad leverskada och fibros. Vetenskapliga rapporter, 7(1), 5872. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06318-5https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724974/ 
7. Hong, Y., Yao, Q. och Zheng, L. (2017). Thymosin β4 lindrar leverfibros genom att hämma Notch-signalering. Meddelanden om biokemisk och biofysikalisk forskning, 493(4), 1396-1401. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.09.156https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28965947/ 
8. Wang, X., Zhou, Y., Sun, Q., Zhang, Q., Zhou, H., Zhang, J., Du, Y., Wang, Y., Yuan, K., Xu, L., Zhang, M., Yan, D., Zeng, L., Xu, K. och Sang, W. (2023). Thymosin β4 utövar cytoprotektiv funktion och dämpar leverskada vid obstruerat hepatiskt sinussyndrom hos mus efter hematopoetisk stamcellstransplantation. Transplantation och cellulär terapi, 29(8), 492.e1-492.e10. https://doi.org/10.1016/j.jtct.2023.05.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37192732/ 
9. Wang, L., Li, X. och Chen, C. (2018). Inhibering av acetaminofeninducerad hepatotoxicitet hos möss genom exogen administrering av thymosin β4. Internationell immunofarmakologi, 61, 20-28. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.05.011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29793165/ 
10. Zhu, L., Cheng, M., Liu, Y., Yao, Y., Zhu, Z., Zhang, B., Mou, Q. och Cheng, Y. (2017). Thymosin-β4 hämmar proliferation och inducerar apoptos hos hepatiska stellatceller via PI3K/AKT-vägen. Oncotarget, 8(40), 68847-68853. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18748 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978161/
11. Wang, Z., Zhang, Y., Wang, Y., Mou, Q., Ren, T. och Zhu, L. (2023). Verkningsmekanismen för thymosin β4 för att förbättra leverfibros via MAPK/NF-κB-vägen. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 37(7), e23338. https://do i.org/10.1002/jbt.23338 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211724/
12. Reyes-Gordillo, K., Shah, R., Arellanes-Robledo, J., Rojkind, M. och Lakshman, M. R. (2012). Skyddande effekter av thymosin β4 på akut koltetrakloridinducerad hepatotoxicitet hos råttor. Annaler från New Yorks vetenskapsakademi, 1269, 61–68. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06728.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045971/
13. Chen, C., Li, X. och Wang, L. (2020). Thymosin β4 lindrar kolestatisk leverfibros hos möss genom nedreglering av PDGF/PDGFR- och TGFβ/Smad-vägarna. Mag-, tarm- och leversjukdomar, 52(3), 324-330. https://doi.org/10.1016/j.dld.2019.08.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542221/
14. Shah, R., Reyes-Gordillo, K., Cheng, Y., Varatharajalu, R., Ibrahim, J. och Lakshman, M. R. (2018). Thymosin β4 förhindrar oxidativ stress, inflammation och fibros vid etanol- och LPS-inducerad leverskada hos möss. Oxidativ medicin och cellulär livslängd, 2018, 9630175. https://doi.org/10.1155/2018/9630175 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30116499/
15. Yang, L., Fu, W. L., Zhu, Y. och Wang, X. G. (2020). Tβ4 hämmar apoptos och leverfibros som medieras av lincRNA-p21 genom hämning av PI3K-AKT-NF-κB-vägen. Gene, 758, 144946. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144946 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649978/