Thymosin β4 beskytter og forbedrer nyre- og leversundhed

Hovedartikel om TB-500

Beskrivelse af de potentielle virkninger af Thymosin β4 baseret på litteraturen. (Dette er ikke en produktbeskrivelse, ansvarsfraskrivelse nederst på siden)

Thymosin β4 beskytter og forbedrer nyre- og leversundhed

Thymosin β4 (Tβ4), også kendt som timbetasin, er et naturligt forekommende protein i kroppen, som hjælper med at beskytte celler, reducere inflammation, fremme væksten af nye blodkar og forhindre ardannelse i vævet. Det har gavnlige virkninger på både nyrer og lever, som ofte skades af lignende skadelige processer som oxidativ stress, et overaktivt immunsystem, skader på blodkar og overdreven ophobning af arvæv. Inden for forskning i nyresygdomme har thymosin β4 flere vigtige funktioner: Det holder filtercellernes struktur (kaldet podocytter) intakt, forhindrer skader forårsaget af immunceller og reducerer dannelsen af arvæv (fibrose). Når det administreres eksternt fra kroppen (som et lægemiddel), kan det beskytte nyrerne mod blodgennemstrømningsforstyrrelser, reducere skadelige signaler som TGF-β og α-SMA i nyrearvæv og forbedre urinprotein- og nyrevævsniveauer i diabetiske modeller uden at påvirke sunde nyrer.

I forbindelse med leversygdomme har det ligeledes vist sig at være gavnligt i en lang række situationer, uanset om skaden er forårsaget af giftstoffer (som CCl₄ eller acetaminophen), blokerede galdeveje, inflammation forårsaget af alkohol og bakterier eller leverskade efter stamcelletransplantation. Thymosin β4 hjælper med at reducere levercelledød, genopretter antioxidantbeskyttelse af leveren, dæmper inflammatoriske veje som NF-κB og TLR4 og bremser ardannelse ved at slukke for ardannende celler i leveren (stellatceller). Det hjælper også med at genaktivere naturlige beskyttelsesprogrammer i leveren.

Thymosin β4 (Tβ4) beskytter nyrefunktionen under en række forhold

Bevarer nyrecellestrukturen og reducerer inflammation ved glomerulonephritis. Vasilopoulou et al. (2016) fandt ud af, at thymosin β4 forekommer naturligt i nyreceller kaldet podocytter, som er afgørende for filtrering af blod i nyrerne [1]. Hos mus, der var genetisk konstrueret til at mangle thymosin β4, virkede nyrerne oprindeligt normale, men blev betydeligt beskadiget efter udsættelse for immunmedieret nyresygdom. Disse mus havde dårligere nyrefunktion, mere inflammation omkring filtreringsenhederne og højere niveauer af ardannelse sammenlignet med normale mus. Deres podocytter bevægede sig også væk fra deres normale position, hvilket i laboratorieforsøg bekræftede, at thymosin β4 hjælper podocytterne med at blive på plads ved at stabilisere deres indre struktur. Undersøgelsen tyder på, at naturligt thymosin β4 spiller en beskyttende rolle ved at opretholde podocytstabilitet og reducere inflammation og fibrose ved nyresygdom. Det er vigtigt, at Zhang et al (2021) i en undersøgelse, der involverede 191 patienter med sepsis på intensivafdelingen, målte blodets thymosin β4-niveauer kort efter indlæggelsen [2]. Patienter med lavere thymosin β4-niveauer var mere tilbøjelige til at udvikle akut nyreskade (AKI), få brug for dialyse og dø inden for syv eller 28 dage. Statistiske modeller bekræftede, at lave niveauer af thymosin β4 øgede disse risici betydeligt, og overlevelsesanalyser viste højere frekvenser af nyresvigt og død i denne gruppe. Disse resultater tyder på, at thymosin β4 kan bruges som biomarkør til at forudsige nyreskader og den overordnede prognose hos kritisk syge sepsispatienter, hvilket bekræfter dets kendte antiinflammatoriske og beskyttende virkninger.

Det reducerer også ardannelse og celledød i nyrerne. Yuan et al (2017) undersøgte en rottemodel for nyreskade, hvor den ene urinleder var blokeret, hvilket førte til ardannelse og celleskader i nyrerne [3]. Systemisk indgivelse af thymosin β4 i 14 dage reducerede proteintabet i urinen og forbedrede vævets udseende under mikroskopet, især ved højere doser. Det reducerede også aktiviteten af skadelige proteiner, der er involveret i ardannelse (TGF-β og α-SMA), og øgede de beskyttende proteinniveauer (E-cadherin). I både laboratorie- og dyreforsøg forhindrede det celledød og blokerede de skadelige ændringer i nyreceller forårsaget af TGF-β. Det viser, at thymosin β4 hjælper med at beskytte nyrerne ved at stoppe de processer, der fører til fibrose og celleskader. Derudover beskytter det nyrerne mod forstyrrelser i blodgennemstrømningen ved at bekæmpe oxidativ stress og inflammation. Aksu et al (2021) testede thymosin β4 i rotter med nyreskader forårsaget af blokering og efterfølgende genoprettelse af blodgennemstrømningen (iskæmi-reperfusion) [4]. Indgivelse af thymosin β4 før eller lige efter blokering af blodgennemstrømningen reducerede markant markører for nyreskade i blod- og mikroskopistudier. Det sænkede oxidativt stress, reducerede niveauerne af inflammationsrelaterede molekyler (såsom TNF-α, IL-1β, IL-6 og NF-KB) og blokerede enzymer, der fremmer celledød og nedbrydning af væv. Kombinationen af disse effekter beskyttede nyrerne ved at genoprette antioxidantbalancen og mindske skadelige cellulære reaktioner.

Andre undersøgelser har bekræftet, at det forbedrer nyresundheden hos mus med diabetes og hjælper med at kontrollere blodsukker- og lipidniveauet. Zhu et al. (2015) gav dagligt thymosin β4 i 12 uger til mus med diabetes, der var tilbøjelige til at få nyreskader [5]. Sammenlignet med ubehandlede mus havde gruppen, der fik thymosin β4, mindre protein i urinen og en bedre struktur i nyrevævet. Disse fordele opstod sammen med forbedringer i blodsukker, insulinfølsomhed og triglyceridniveauer. Interessant nok viste raske mus uden diabetes ingen ændringer, hvilket tyder på, at fordelene kan være specifikke for diabetisk nyresygdom. Resultaterne stemmer overens med de antiinflammatoriske og vaskulære støttende virkninger af thymosin β4 i diabetisk nefropati.

Thymosin β4 viser stærke leverbeskyttende effekter i dyremodeller for skade og fibrose

Det reducerer leverskader forårsaget af giftige kemikalier ved at kontrollere oxidativt stress og inflammation. Li et al (2017) undersøgte, hvordan thymosin β4 hjælper med at beskytte leveren mod skader forårsaget af carbontetrachlorid (CCl₄), et giftigt kemikalie [6]. Hos både mus og rotter forhøjede CCl₄ leverenzymerne (ALT, AST), fremkaldte inflammation og fibrose (TNF-α, IL-1β, TGF-β1, α-SMA) og forårsagede synlige leverskader, herunder ardannelse og vævsnekrose. Men da dyrene fik thymosin β4, blev de skadelige virkninger reduceret betydeligt. Det hjalp med at normalisere antioxidantniveauerne (såsom SOD og glutathion), sænkede inflammatoriske markører såsom NF-KB p65 og forbedrede levervævets struktur. Samlet set tyder resultaterne på, at det beskytter leveren ved at lindre oxidativt stress og dæmpe inflammation, hvilket igen hjælper med at forhindre langvarig ardannelse . Derudover hjælper thymosin β4 med at forhindre ardannelse i leveren ved at reducere stellatcelleaktivitet og blokere Notch-veje. Baseret på disse resultater viste Hong et al (2017), at det også direkte kan reducere leverfibrose ved at påvirke hepatiske stellatceller, som er de vigtigste celler, der er ansvarlige for ardannelse [7]. Hos mus, der blev udsat for CCl₄, reducerede det niveauet af fibrosefremkaldende gener. I stellatceller, der blev dyrket i laboratoriet, reducerede thymosin β4 både ardannelse og cellevækstsignaler. Mekanistisk set virkede det ved at reducere aktiviteten af Notch2 og Notch3, to proteiner, hvis niveauer var forhøjede i fibrotiske levere. Disse resultater viser, at det kan bremse ardannelsen i leveren ved at målrette og berolige stellatceller gennem Notch-signalvejen.

Desuden beskytter thymosin β4 leverens blodkar og forebygger inflammation ved transplantationsrelateret leverskade. I en musemodel, der efterligner leverskade efter stamcelletransplantation (hepatisk sinusoidalt okklusionssyndrom, HSOS), fandt Wang et al (2023), at det hjalp hepatiske blodkarceller (HSEC'er) med at overleve og vokse [8]. Det beskyttede dem mod strålingsinduceret skade ved at aktivere AKT-signalvejen og øge overlevelsesproteiner som Bcl-xL og Bcl-2. Thymosin β4 reducerede også skadelige reaktive oxygenarter (ROS), øgede niveauet af antioxidanter og reducerede inflammatoriske markører (IL-6, IL-1β, TNF-α). Derudover blokerede det signalveje (TLR4/MyD88/NF-κB og p38 MAPK), der er forbundet med inflammation og ardannelse i leveren. Disse effekter gav sig udslag i bedre leverfunktion, mindre fibrose og sundere blodkar hos de behandlede dyr.

Thymosin β4 hjælper også leveren med at komme sig efter en overdosis paracetamol ved at genoprette afgiftningsmekanismer og reducere inflammation. I en undersøgelse af overdosering af paracetamol (acetaminophen) gav Wang et al (2018) thymosin β4 til mus kort efter den giftige dosis [9]. Det sænkede niveauet af leverenzymer, reducerede levercelledød og inflammation og bevarede vigtige antioxidanter som GSH og SOD. Det forhindrede også frigivelsen af HMGB1, et faresignal, der forværrer inflammation. Vigtigere er det, at det genoprettede autofagi, den afgiftningsproces, som leveren bruger til at rydde op i beskadigede materialer. Når autofagi blev blokeret med klorokin, forsvandt den beskyttende effekt af thymosin β4. Det viser, at fordelene ved thymosin β4 i høj grad afhænger af dets evne til at genstarte leverens udrensningssystem og genoprette balancen.

I en anden undersøgelse fandt Zhu et al (2017), at niveauet af thymosin β4 var lavere i fibrotiske muselevere og i dyrkede stellatceller i laboratoriet [10]. Efter kunstigt at have sænket niveauet af thymosin β4 blev stellatcellerne mere aktive og producerede flere fibrose-relaterede proteiner. Men når thymosin β4 blev tilsat igen, blev disse celler langsommere, holdt op med at sprede sig og begyndte endda at dø. Denne effekt var knyttet til PI3K/AKT-stien, som er et nøglesignal for celleoverlevelse. Disse resultater tyder på, at det hjælper med at forebygge og vende ardannelse i leveren ved at reducere stellatcellernes aktivitet og øge deres tilbøjelighed til at slukke. Det reducerer også leverfibrose ved at virke på inflammation, oxidativt stress og fibroseveje. I en undersøgelse af mus med galdeobstruktion (en tilstand, der forårsager leverskade og ardannelse) fandt Wang et al (2023), at niveauet af thymosin β4 faldt efter skaden [11]. Men da yderligere thymosin β4 blev tilført via genterapi, beskyttede det leveren ved at reducere niveauerne af skadelige reaktive iltarter (ROS), mindske aktiviteten af proteiner, der er forbundet med inflammation og stress (MAPK og NF-KB), og bremse væksten og bevægelsen af leverens ardannende celler (HSC). Blokering af MAPK-vejen forstærkede disse beskyttende virkninger, mens aktivering af den afskaffede dem. Disse resultater viser, at det virker ved at bryde den skadelige cyklus mellem oxidativ stress og inflammation, der fremkalder ardannelse i leveren.

Bevarer levercellerne i en sund tilstand uden ardannelse fra giftige skader. Reyes-Gordillo et al. (2012) undersøgte, hvordan thymosin β4 virker under tidlig leverskade forårsaget af carbontetrachlorid (CCl₄), et giftigt kemikalie [12]. Hos behandlede rotter reducerede det vævsdød og inflammation og hæmmede fibrosefremkaldende gener. Vigtigst af alt hjalp det med at genoprette markører for "hvilende" leverceller (såsom PPARγ) og reducerede niveauerne af proteiner (såsom MeCP2), der er forbundet med celleaktivering og fibrose. Det tyder på, at thymosin β4 ikke kun reducerer skader, men også holder vigtige leverceller i en hvilende, arfri tilstand. Desuden hjælper det med at forhindre galdeassocieret leverfibrose ved at dæmpe PDGF- og TGFβ-signalering. Chen et al. (2020) viste, at behandling med thymosin β4 hos mus med galdeobstruktion reducerede dødeligheden og reducerede tegn på leverskade, såsom ophobning af kollagen og fibrose [13]. Det hæmmede også to vigtige fibrosesignalveje, PDGF og TGFβ/Smad, både hos dyr og i dyrkede leverceller. Dette førte til en reduktion i aktiviteten af gener og proteiner, der er involveret i fibrose (såsom α-SMA, fibronektin og kollagen). Disse resultater fremhæver, hvordan thymosin β4 afbryder de signaler, der får leverceller til at producere arvæv.

Desuden beskytter thymosin β4 mod alkohol- og endotoxininduceret leverskade ved at blokere stress- og fibrosefremkaldende faktorer. Shah et al. (2018) undersøgte mus, som blev kronisk fodret med alkohol og derefter udsat for en betændelsesfremkaldende faktor (LPS) [14]. Thymosin β4-behandling reducerede leverenzymer og vævsskader, reducerede oxidativ stress (ROS og lipidperoxidation) og forbedrede naturlige antioxidanter (såsom GSH og MnSOD). Det blokerede også aktiveringen af NF-KB, et betændelsesfremkaldende molekyle, og hjalp med at genoprette balancen mellem proteiner, der fremmer ardannelse, og proteiner, der forhindrer det, ved at vende effekten af MeCP2 på PPARγ. Dette førte til lavere niveauer af fibrosemarkører, herunder PDGFR-β og kollagen. Tilsammen understøtter disse resultater effekten af thymosin β4 i behandlingen af alkohol- og inflammationsfremkaldte leverskader. I en anden undersøgelse blokerede thymosin β4 for celledød og fibrose forårsaget af skadeligt RNA. I leverceller, der blev udsat for langt ikke-kodende RNA (lincRNA-p21), som forårsager celledød og ardannelse, viste Yang et al (2020), at thymosin β4 reducerede skaden [15]. Det reducerede apoptosesignaler (såsom spaltet caspase-3 og -9), fibrosemarkører (α-SMA, TIMP-1, kollagen) og leverenzymniveauer. Det undertrykte også skadelige signaler i leverens arceller (HSC). Den beskyttende effekt af thymosin β4 på leveren afhænger af dets evne til at blokere PI3K-AKT-NF-κB-vejen.

Konklusioner

Sammenfattende viser undersøgelser, at thymosin β4 understøtter helingen af både nyre og lever gennem fire hovedhandlinger. Det beskytter disse organers strukturelle integritet ved at stabilisere nyrernes filterceller og hjælpe leverens vaskulære celler med at overleve. Derudover reducerer thymosin β4 inflammation og oxidativ stress ved at genoprette antioxidantsystemer som SOD og GSH og ved at sænke skadelige inflammatoriske veje. Det reducerer også niveauet af inflammatoriske molekyler som TNF-α, IL-1β og IL-6. Det forhindrer ardannelse eller fibrose ved at reducere produktionen af proteiner som α-SMA, kollagen og fibronektin. Det blokerer også aktiveringen af ardannende celler, samtidig med at det fremmer naturlige helingsprocesser ved at genoprette markører. Den konsekvente forbedring, der er observeret i forskellige undersøgelser, fremhæver potentialet i thymosin β4 som et terapeutisk middel mod organskader. Hos patienter på intensivafdelinger er lave blodniveauer af thymosin β4 desuden forbundet med en højere risiko for nyresvigt og død, hvilket tyder på, at det også kan fungere som en nyttig markør til at identificere højrisikopersoner.

Forskerne skal finde frem til den mest effektive dosis og indgivelsestidspunkt for hver tilstand, da den højeste dosis ikke nødvendigvis er den mest effektive. Det er også vigtigt at vide, hvordan thymosin β4 absorberes og udnyttes af kroppen. Lægemidlets effektivitet kan øges ved hjælp af bedre indgivelsesmetoder, såsom formuleringer med forlænget frigivelse eller genterapi. Lægemidlet kan også kombineres med standardbehandlinger som RAAS-blokkere, SGLT2-hæmmere eller lægemidler rettet mod galdesyrer og fibroseveje. Fremtidige kliniske forsøg med klare og målbare indikatorer for nyre- og leversundhed vil være afgørende for at vise, om dette naturlige peptid kan blive en pålidelig terapeutisk mulighed til behandling af nyre- og leversygdomme.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet i uddannelsesøjemed og har til formål at øge kendskabet til det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at artiklen handler om stoffet generelt - det er ikke en beskrivelse af et specifikt produkt (kemisk reagens). Vi foreslår ikke brug af kemiske reagenser på mennesker - det er forbudt ved lov, og for at et produkt kan bruges til behandling, skal det være registreret som et lægemiddel. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelig videnskabelig forskning og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren bør konsultere en kvalificeret sundhedsprofessionel i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.

Referencer

1. Vasilopoulou, E., Kolatsi-Joannou, M., Lindenmeyer, M. T., White, K. E., Robson, M. G., Cohen, C. D., Sebire, N. J., Riley, P. R., Winyard, P. J. og Long, D. A. (2016). Tab af endogent thymosin β(₄₎  fremskynder udviklingen af glomerulær sygdom. Nyre international, 90(5), 1056-1070. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.06.032https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575556/ 
2. Zhang, J., Long, M., Sun, Z., Yang, C., Jiang, X., He, L., Su, L. og Peng, Z. (2021). Sammenhæng mellem thymosin beta-4, akut nyreskade og dødelighed hos patienter med sepsis: et observationelt kohortestudie. International Immunopharmacology, 101(Pt A), 108167. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108167https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607232/ 
3. Yuan, J., Shen, Y., Yang, X., Xie, Y., Lin, X., Zeng, W., Zhao, Y., Tian, M. og Zha, Y. (2017). Thymosin β4 dæmper nyrefibrose og tubulær celleapoptose ved at hæmme TGF-β pathway i UUO rotte modeller. BMC Nephrology, 18(1), 314. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0708-1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29047363/ 
4. Aksu, U., Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, F., Tanriverdi, G., Eser, M., Cakiris, A., Akyol, S., Seçkin, İ., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2021). Beskyttende virkninger af thymosin-β4 i en rottemodel af iskæmisk akut nyreskade. Journal of Investigative Surgery, 34(6), 601–609. https://doi.org/10.1080/08941939.2019.1672841 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702404/
5. Zhu, J., Su, L.-P., Zhou, Y., Ye, L., Lee, K.-O. og Ma, J.-H. (2015). Thymosin β4 dæmper tidlig diabetisk nefropati i en musemodel af type 2-diabetes. Amerikansk tidsskrift for terapi, 22(2), 141–146. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182785ecc https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23846524/
6. Li, X., Wang, L. og Chen, C. (2017). Virkninger af eksogent thymosin β4 på tetrachlorid-induceret leverskade og fibrose. Videnskabelige rapporter, 7(1), 5872. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06318-5https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724974/ 
7. Hong, Y., Yao, Q. og Zheng, L. (2017). Thymosin β4 lindrer leverfibrose ved at hæmme Notch-signalering. Meddelelser om biokemisk og biofysisk forskning, 493(4), 1396-1401. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.09.156https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28965947/ 
8. Wang, X., Zhou, Y., Sun, Q., Zhang, Q., Zhou, H., Zhang, J., Du, Y., Wang, Y., Yuan, K., Xu, L., Zhang, M., Yan, D., Zeng, L., Xu, K. og Sang, W. (2023). Thymosin β4 udøver en cytobeskyttende funktion og dæmper leverskader ved obstrueret hepatisk sinus-syndrom hos mus efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Transplantation og cellulær terapi, 29(8), 492.e1-492.e10. https://doi.org/10.1016/j.jtct.2023.05.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37192732/ 
9. Wang, L., Li, X. og Chen, C. (2018). Hæmning af acetaminophen-induceret hepatotoksicitet hos mus ved eksogen administration af thymosin β4. International immunofarmakologi, 61, 20-28. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.05.011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29793165/ 
10. Zhu, L., Cheng, M., Liu, Y., Yao, Y., Zhu, Z., Zhang, B., Mou, Q. og Cheng, Y. (2017). Thymosin-β4 hæmmer proliferation og inducerer apoptose af hepatiske stellatceller via PI3K/AKT-vejen. Oncotarget, 8(40), 68847-68853. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18748 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978161/
11. Wang, Z., Zhang, Y., Wang, Y., Mou, Q., Ren, T. og Zhu, L. (2023). Virkningsmekanismen for thymosin β4 i forbedringen af leverfibrose via MAPK/NF-κB-vejen. Tidsskrift for biokemisk og molekylær toksikologi, 37(7), e23338. https://do i.org/10.1002/jbt.23338 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211724/
12. Reyes-Gordillo, K., Shah, R., Arellanes-Robledo, J., Rojkind, M. og Lakshman, M. R. (2012). Beskyttende virkninger af thymosin β4 på akut tetrachlorid-induceret hepatotoksicitet hos rotter. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1269, 61–68. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06728.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045971/
13. Chen, C., Li, X. og Wang, L. (2020). Thymosin β4 lindrer kolestatisk leverfibrose hos mus via nedregulering af PDGF/PDGFR og TGFβ/Smad-veje. Mavetarm- og leversygdomme, 52(3), 324-330. https://doi.org/10.1016/j.dld.2019.08.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542221/
14. Shah, R., Reyes-Gordillo, K., Cheng, Y., Varatharajalu, R., Ibrahim, J. og Lakshman, M. R. (2018). Thymosin β4 forhindrer oxidativ stress, inflammation og fibrose i ethanol- og LPS-induceret leverskade hos mus. Oxidativ medicin og cellulær levetid, 2018, 9630175. https://doi.org/10.1155/2018/9630175 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30116499/
15. Yang, L., Fu, W. L., Zhu, Y. og Wang, X. G. (2020). Tβ4 hæmmer apoptose og leverfibrose medieret af lincRNA-p21 gennem hæmning af PI3K-AKT-NF-κB-stien. Gene, 758, 144946. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144946 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649978/