Ac-SDKP в защитата и възстановяването на органите: данни за сърцето, бъбреците, черния дроб, нервната система и кожата

Начална страница


Магазин


Свържете се с

Описание на потенциалните ефекти на тимозин бета фрагмент 4 (1-4) (Ac-SDKP) въз основа на литературни данни. (Това не е описание на продукта, отказ от отговорност в долната част на страницата)

Ac-SDKP (N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин) е много малък протеинов фрагмент, получен от друг естествен протеин, наречен тимозин β4. В организма специални ензими разрязват тимозин β4 на по-малки части и един от резултатите от този процес е Ac-SDKP [1]. Тази малка молекула е важна, защото помага за предпазването на органите от белези (фиброза), което се случва, когато след нараняване или заболяване се натрупа твърде много твърда тъкан. Проблемът е, че Ac-SDKP не се задържа много дълго в организма

- се разгражда бързо от ензим, наречен АСЕ (ангиотензин-конвертиращ ензим). Интересно е, че лекарствата, блокиращи АСЕ (като някои лекарства за хипертония), могат да увеличат нивата на Ac-SDKP до пет пъти, засилвайки защитния му ефект [1].

Първоначално учените смятат, че основната роля на Ac-SDKP е да предпазва кръвните стволови клетки от прекалено бърз растеж. Последните проучвания обаче показват, че по-голямата му роля е в заздравяването и защитата на тъканите. Той помага да се спре прекомерното разрастване на белези в органи като сърцето, белите дробове, черния дроб и бъбреците. Например той намалява активността на определени сигнали, които карат клетките да произвеждат твърде много колаген (основният протеин на белезите), и не позволява на възстановителните клетки (фибробласти) да се превърнат в белезообразуващи клетки. В случая на бъбречно заболяване Ac-SDKP е наистина обещаващ. Той не само помага на бъбреците да функционират по-добре, но и намалява белезите, като блокира достъпа на твърде много имунни клетки и облекчава вредните процеси, които обикновено влошават увреждането. Накратко, Ac-

SDKP действа като естествена молекула в организма, която предпазва от образуване на белези и защитава тъканите. Тя подпомага заздравяването, намалява възпалението и може да бъде полезна при лечението на заболявания, при които белезите и увреждането на тъканите играят важна роля.

Ac-SDKP предпазва сърцето (въз основа на проучвания върху животни)

Няколко научни изследвания описват потенциала на Ac-SDKP за здравето на сърцето както при спешни, така и при дългосрочни проблеми. При модел на мишки с инфаркт на миокарда Nakagawa и сътр. прилагат Ac-SDKP в доза 1,6 mg/kg/ден чрез малка подкожна помпа и установяват ясни ползи: разкъсванията на сърдечната стена (руптури на сърцето) намаляват от 51,0% на 27,3%, а смъртността спада от 56,9% на 31,8%. Изглежда, че пептидът действа, като успокоява имунните клетки "първа помощ", които могат да влошат увреждането (макрофаги М1), като същевременно не променя полезните макрофаги за възстановяване (М2) или неутрофилите. Той също така забавя действието на ензим (MMP-9), който разгражда сърдечната тъкан след инфаркт, докато друг маркер (MPO) остава непроменен, което предполага целенасочено, умишлено действие [2]. В случай на сърдечни белези, причинени от продължително високо кръвно налягане, Peng и сътр. показаха, че Ac-SDKP може да намали съществуващата белегова тъкан, а не само да я предотврати. При плъхове с добре установен модел на хипертония ежедневното прилагане на Ac-SDKP в доза 400-800 µg/kg (подкожно) в продължение на 8 седмици намалява количеството колаген в сърцето - основният признак на белезите - по дозозависим начин (по-високата доза е по-ефективна). Кръвното налягане само по себе си не е спаднало, а нормалните реакции към ангиотензин I и брадикинин не са били засегнати, така че ползата не се дължи единствено на намаляване на кръвното налягане. Кръвните нива на Ac-SDKP са се увеличили 2-5 пъти, а ключовите сигнали, "предизвикващи белези" в сърцето (TGF-β и CTGF), са намалели, което потвърждава директния ефект срещу белезите [3].

След инфаркт на миокарда постоянното подуване и образуване на белези може да доведе до сърдечна недостатъчност. Yang и сътр. са тествали Ac-SDKP както на ранен етап (за предотвратяване на увреждането), така и на по-късен етап (за възстановяване на увреждането). И в двата случая общото съдържание на сърдечен колаген е намаляло (например от ~24 на ~15 µg/mg в групата за превенция и от ~23 на

~14 µg/mg в групата с обратен ефект). Намалява и вредното натрупване на имунни клетки: макрофагите намаляват с около една трета във всяка група, а успоредно с това намаляват и TGF-β-позитивните клетки. Тези ползи са постигнати, без да се понижава кръвното налягане или да се намалява размерът на сърцето, а помпената сила не е била значително подобрена в групата за профилактика. Независимо от това, постоянното намаляване на белезите и възпаленията показва подобряване на сърдечната структура с течение на времето [4].

Ac-SDKP може също така да обясни някои от "допълнителните" ползи за тъканите, наблюдавани при АСЕ-инхибиращите лекарства. Rasoul et al. сравняват модел на индуцирана с ангиотензин II хипертония с групи, получаващи каптоприл или Ac-SDKP (400-800 µg/kg/ден). Това повиши няколко пъти кръвните нива и възпроизведе много от защитните свойства, подобни на тези на АСЕ-инхибиторите: по-малка клетъчна хипертрофия в сърцето, по-малко макрофаги и мастоцити, по-ниски нива на TGF-β и CTGF и по-малко натрупване на колаген. Важно е да се отбележи, че тези ползи се проявяват без понижаване на кръвното налягане или намаляване на сърдечното уплътнение, което показва

директен защитен ефект върху сърдечната тъкан [5]. Ac-SDKP забавя образуването на белези в сърцето на клетъчно ниво. В лабораторни условия при култивирани сърдечни поддържащи клетки на плъхове (фибробласти) Rhaleb и сътр. тестват много ниски дози Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) и установяват два ключови ефекта: намаляване на клетъчния растеж (копиране на ДНК) до нормален при около 1 nmol/l и намаляване на колагена (основният протеин на "белега"), произвеждан в отговор на ендотелин-1, мощен сигнал за образуване на белези. По-ниските дози действат най-добре по отношение на колагена; много високите дози са по-малко ефективни. Изглежда, че пептидът заглушава общ клетъчен сигнален превключвател (p44/42 MAPK/ERK), а известен блокер на MAPK осигурява същата полза. Казано по-просто, Ac-SDKP заповядва на фибробластите да забавят както пролиферацията, така и прекомерното образуване на белези, вероятно чрез намаляване на активността на ключов път на растежа [6].

Освен това той предпазва сърцето от увреждане, предизвикано от галектин-3. При проучване върху възрастни плъхове Liu и сътр. прилагат галектин-3 (протеин, който предизвиква възпаление и белези) в продължение на четири седмици и наблюдават повече възпалителни клетки, по-дебели сърдечни стени, по-силни белези около съдовете и между клетките, по-високи нива на сигнализация TGF-β/Smad3 (път, който насърчава образуването на белези) и по-слаба помпа при ехокардиография. Добавянето на Ac-SDKP (800 µg/kg/ден) предотвратява повечето от тези промени: възпалителните клетки, белезите и удебеляването на сърдечната стена намаляват, а сърдечната функция се подобрява. Данните сочат, че той предпазва сърцето, като изключва "превключвателя" на белезите TGF-β/Smad3 и смекчава възпалението [7]. Освен това той намалява сърдечните белези при продължителна хипертония, без да променя самото кръвно налягане. Използвайки класически съдов модел (2 бъбрека, 1 скоба) при плъхове, Rhaleb и сътр. прилагат Ac-SDKP (400 µg/kg/ден, подкожно). Въпреки че кръвното налягане и сърдечната хипертрофия остават повишени, лечението с пептида значително намалява както възпалителните, така и пролифериращите клетки в миокарда. Важно е да се отбележи, че той нормализира интерстициалната колагенова фракция, намалявайки я от около 10,1% при хипертоничните плъхове до около 5,4%, ниво почти идентично с това при контролните животни (≈5,3%). Накратко, той намалява вредните тъканни лезии, дори когато натоварването под налягане остава непроменено, което предполага пряка роля в заздравяването на тъканите [8]. Освен това, в комбинация с тимозин-β4, Ac-SDKP насърчава възстановяването на тъканите след инфаркт на миокарда. В обзорен материал Cavasin и сътр. установяват, че тимозин-β4 насърчава както миграцията, така и оцеляването на клетките. Неговото производно, Ac-SDKP, осигурява допълнителни ползи, като действа като антифибротично средство при хипертония. При модели на инфаркт на миокарда е доказано, че Ac-SDKP обръща образуването на белези и намалява възпалението. Той също така стимулира ангиогенезата, както е показано в проучвания in vivo и ex vivo. Освен това Ac-SDKP намалява риска от разкъсване на сърдечната стена при мишки, което подчертава терапевтичния му потенциал при възстановяването на сърдечно-съдовата система. Има голямо припокриване на ползите, което предполага, че Ac-SDKP носи част от терапевтичния ефект на тимозин β4. Въпреки това изследователят споменава, че все още са необходими проучвания върху хора, за да се потвърдят тези лабораторни резултати и проучвания върху животни [9].

Освен това Ac-SDKP намалява активността на ензимите, разграждащи тъканите, предизвикана от IL-1β. В сърдечни фибробласти на възрастни плъхове Rhaleb et al. показват, че интерлевкин-1β (IL-1β), провъзпалителен цитокин,

значително увеличава експресията на матрични металопротеинази (MMP-2, MMP-9 и MMP-13). Тези ензими разграждат компонентите на извънклетъчния матрикс и допринасят за неблагоприятното ремоделиране. Ac-SDKP не променя основната експресия на MMP. Той обаче силно потиска индуцираното от IL-1β повишаване на нивата на тези ензими. В същото време Ac-SDKP увеличава експресията на тъканните инхибитори на металопротеиназите (TIMP-1 и TIMP-2), естествени инхибитори на активността на MMP. Това спомага за възстановяване на равновесието в оборота на матрицата. Ac-SDKP също така намали активирането на два основни сигнални пътя, които стимулират възпалението и пролиферацията: NF-κB и ERK/MAPK. Интересно е, че стимулирането с IL-1β не е увеличило производството на колаген в този модел. Ac-SDKP също няма ефект върху синтеза на колаген. Това предполага, че защитната му роля се дължи на селективно възстановяване на баланса на тъканното ремоделиране, а не на обща промяна в производството на колаген. Взети заедно, тези резултати показват, че Ac-SDKP може да предпази миокарда от патологично ремоделиране чрез възстановяване на баланса на матричната регулация [10].

Ac-SDKP предпазва от автоимунно сърдечно увреждане при плъхове. При модел на миокардит, предизвикан от Т-клетки, Nakagawa и сътр. третират имунизирани плъхове Lewis с Ac-SDKP и наблюдават запазване на сърдечната функция, както систолична, така и диастолична. Лечението също така намалява уголемяването на сърцето, намалява образуването на белези и запазва по-здрава структура на миокарда. Хистологичният анализ показва по-малък брой инфилтриращи имунни клетки, включително макрофаги, дендритни клетки и Т-лимфоцити. Успоредно с това нивата на ключови медиатори на възпалението, включително цитокини (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), хемокини (CINC-1, IP-10), адхезионни молекули (ICAM-1, L-селектин) и матрични металопротеинази, бяха значително намалени. Интересно е, че Ac-SDKP не променя нивата на миозин-специфичните автоантитела или антиген-специфичните Т-клетъчни отговори. Това показва, че кардиопротективният му ефект се дължи предимно на намаляване на набирането на имунни клетки и инхибиране на възпалителните медиатори, а не на промяна в производството на автоантитела или Т-клетъчната активация [11].

Ac-SDKP намалява възпалението и образуването на колагенови кръстосани връзки при индуцирана от ангиотензин II хипертония. González et al. прилагат ангиотензин II на плъхове в продължение на три седмици, а отделна група е третирана с Ac-SDKP. Кръвното налягане и сърдечната хипертрофия остават повишени и в двете групи, но Ac-SDKP предотвратява увеличаването както на общия колаген, така и на омрежения колаген. Този защитен ефект се дължи на инхибирането на мРНК на лизилоксидазата (LOX) и протеина LOXL1 - ензими, отговорни за омрежването на колагена и заздравяването на белега. Освен това Ac-SDKP намалява експресията на TGF-β, инхибира активирането на NF-κB и намалява инфилтрацията на CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцити и CD68⁺ макрофаги в сърдечната тъкан. Важно е да се отбележи, че притокът на CD4⁺ Т клетки корелира с експресията на LOXL1, което предполага механична връзка между активността на имунните клетки и фиброзата. Тези констатации подчертават, че Ac-SDKP оказва мощно антифиброзно и противовъзпалително действие независимо от ефекта си върху кръвното налягане [12].

Освен това той предпазва сърцето след инфаркт на миокарда при мишки в ранен и късен стадий. Peng и сътр. прилагат Ac-SDKP (1,6 mg/kg/ден) на мишки C57BL/6J след инфаркт на миокарда. През първата седмица лечението намалява броя на смъртоносните разкъсвания на стената, понижава нивата на ICAM-1, намалява притока на макрофаги и активността на разграждане на желатин, инхибира p53 и намалява смъртта на миокардните клетки; в същото време броят на малките кръвоносни съдове в края на увреждането се увеличава, което предполага по-добър растеж на нови съдове. На петата седмица сърцата показват по-малко интерстициален колаген, запазена структура, по-ниски нива на стрес на ендоплазмения ретикулум (CHOP) и запазена SERCA2 (от решаващо значение за калциевия метаболизъм), както и цялостно по-добра функция. Накратко, тя намалява ранните увреждания и насърчава по-здравословно дългосрочно ремоделиране [13].

В друго проучване Ac-SDKP намалява сърдечните белези и подобрява диастолната функция при диабетна кардиомиопатия. Castoldi и сътр. предизвикват диабет при плъхове и два месеца по-късно започват да прилагат Ac-SDKP (1 mg/kg/ден с минипомпи) в продължение на осем седмици. Плъховете с диабет развиват високи нива на захар, изразена интерстициална и периваскуларна фиброза и по-високи нива на TGF-β1 и фосфо-Smad2/3 в сърцето. Ac-SDKP намалява и двата вида фиброза и намалява TGF-β/Smad сигнализацията, също и при животни, получаващи АСЕ инхибитора рамиприл. Ултразвуковото изследване на сърцето показва, че диабетът нарушава систолата и диастолата; инсулинът и рамиприлът възстановяват и двете функции, докато Ac-SDKP частично подобрява диастолата (диастолната функция). Тези данни подчертават антифиброзната полза при умерено повишаване на функцията в този модел [14]. Освен това тя предпазва коронарните съдове от радиационно увреждане и запазва кръвотока. При модел на плъхове с облъчване на гръдния кош Sharma и сътр. прилагат Ac-SDKP подкожно в продължение на 18 седмици. Радиацията намалява кръвния поток в покой, убива ендотелните клетки, увеличава коронарната фиброза и нарушава протеините на тесните съединения (claudin-1, JAM-2). По този начин се възстановява нормалният кръвоток, запазват се ендотелните клетки, намалява се фиброзата и се възстановяват тесните връзки. Лабораторните изследвания показват, че Ac-SDKP прониква в ендотелните клетки и намалява нивата на индуцираните от радиацията реактивни кислородни видове; при живи животни маркираният пептид се концентрира в ендотелните клетки в рамките на часове. Тези резултати показват съдова защита, по-малко оксидативно увреждане и по-добър микроваскуларен интегритет след облъчване [15]. Освен това той намалява индуцираното от стреса образуване на белези в сърдечните опорни клетки. При човешки сърдечни фибробласти клетките са предварително третирани с Ac-SDKP (10 nM) и след това са третирани с туникамицин (0,25 µg/ml), който предизвиква "протеинов стрес" във вътрешността на клетъчната фабрика (ендоплазмения ретикулум). Ac-SDKP помага да се спре производството на твърде много колаген от стресираните клетки. Той действа чрез успокояване на клетъчния отговор на стреса, понижаване на активността на стресов протеин, наречен CHOP, и намаляване на активността на възпалителен превключвател, наречен NF-κB. Той също така понижава нивата на IL-6 - сигналът, който предизвиква възпаление. Когато CHOP беше генетично намален, той продължи да намалява активността на NF-κB и колаген тип I както на ниво протеин, така и на ниво мРНК, което потвърждава същия път [16]. Казано по-просто: в условия на стрес това помага на клетките да избегнат прекомерното производство на белег за белези.

Освен това той намалява възпалението на лигавицата на съдовете, предизвикано от TNF-α. В ендотелните клетки на човешката коронарна артерия стимулацията с TNF-α предизвиква значително повишаване на експресията на ICAM-1. Тази адхезионна молекула играе ключова роля в насърчаването на адхезията на левкоцитите към повърхността на кръвоносните съдове. Предварителното третиране с Ac-SDKP значително намалява нивата на ICAM-1 по дозозависим начин. Механистичният анализ показа, че този ефект се осъществява чрез инхибиране на сигналната каскада IKK → IκB → NF-κB, която е от решаващо значение за активирането на експресията на възпалителни гени. Интересно е, че два други сигнални пътя, p38 MAPK и ERK, не се променят, което показва, че Ac-SDKP взаимодейства селективно с пътя NF-κB, за да упражнява противовъзпалителни ефекти в ендотелните клетки [17]. Ac-SDKP спомага за поддържане на спокойствието на съдовата лигавица и намалява нейната "лепкавост" по време на възпаление. Освен това той предотвратява образуването на белези на големите артерии при индуцирана от ангиотензин II хипертония, дори без да понижава самото налягане. При плъхове, третирани с ангиотензин II, Ac-SDKP намалява натрупването на колаген в аортата и редуцира сигналите (mRNA на колаген тип I и III), които причиняват образуването на белези. Той също така намалява свръхактивността на протеин киназа С, оксидативния стрес, ICAM-1 и навлизането на макрофаги в съдовата стена. Сигналите за фиброза намаляват (по-малка активност на TGF-β1 и Smad2), докато естественият инхибитор на този път (Smad7) се увеличава. Кръвното налягане и дебелината на аортата остават високи, така че тези ползи за съдовата стена се дължат на директни тъканни ефекти, а не на промени в налягането [18].

Ac-SDKP също така предпазва сърцето от радиационно увреждане. При плъхове, които са били подложени на целенасочено облъчване на гръдния кош, 18-седмичният прием на Ac-SDKP запазва сърдечната функция, намалява натрупването на извънклетъчен матрикс и фиброзата, намалява притока на макрофаги и намалява смъртта на сърдечните клетки. Нивото и освобождаването на Mac-2 (галектин-3), макрофагиален протеин, отговорен за фиброзата, също намалява. Ac-SDKP се наблюдава във вътрешността на макрофагите в близост до клетъчното ядро и предотвратява предизвиканото от радиацията освобождаване на Mac-2; когато фибробластите не разполагат с Mac-2, радиацията предизвиква много по-слаби сигнали за образуване на белези [19]. Той спомага за поддържането на по-здрави кръвоносни съдове и сърдечна тъкан след облъчване, като намалява възпалението и образуването на белези.

Ac-SDKP за здравето на белите дробове (въз основа на проучвания върху животни)

Ac-SDKP показва по-мощни антифибротични ефекти от тимозин-β4 в модели на белия дроб. Първо, в лабораторни проучвания с белодробни клетки от хора с идиопатична белодробна фиброза (IPF) той забавя прекомерния клетъчен растеж и намалява два сигнала за фиброза, предизвикани от TGF-β: α-SMA и колаген. Същевременно при мишки, на които е даван блеомицин за предизвикване на белодробно увреждане, тимозин-β4 е помогнал на ранен етап (ден 7), като е намалил възпалението и ранното образуване на белези, но не е спрял фиброзата на по-късни етапи (ден 14-21). Тези констатации предполагат, че Ac-SDKP блокира първичните етапи на образуване на белези в клетките и може да осигури по-стабилни и по-дълготрайни антифиброзни ползи от своя прекурсор тимозин-β4 [20]. В допълнение, той инхибира свързаното със силициев диоксид белично белезиране чрез възстановяване на KIF3A и изключване на β-катенин сигнализацията

. По-специално при силикозата нивата на KIF3A са ниски в пробите на пациентите и в белите дробове на плъхове. Когато KIF3A е възстановен, активността на β-катенин и неговите низходящи двигатели MRTF-A и SRF намалява, като по този начин се забавя преходът от епител към миофибробласт (EMyT), свързан с образуването на белези. Това последователно увеличава функцията на KIF3A и съответно намалява сигнализацията на β-катенин/MRTF-A/SRF. Въпреки това, след като KIF3A беше елиминиран, Ac-SDKP загуби тези предимства, което потвърждава, че KIF3A е от съществено значение за антифиброзното му действие [21].

В друго проучване Ac-SDKP в комбинация с VIP отслабва свързаните с ХОББ промени, причинени от пушенето на цигари при мишки. Той намалява окислителното увреждане (по-ниски нива на MDA), белезите (по-ниски нива на хидроксипролин) и ключов фактор за фиброза (по-ниски нива на TGF-β). В същото време възпалителните цитокини (TNF-α, IL-1β, IL-6) намаляват, а антиоксидантната защита се подобрява (по-висока активност на СОД). Съответно белодробната тъкан под микроскоп показа по-малко възпаление и по-малко структурно ремоделиране. Комбинацията от тези вещества осигурява антиоксидантни, противовъзпалителни и антифиброзни ползи в модел на увреждане от дим [22, 23]. Ac-SDKP също показа значителни резултати както при превенцията, така и при лечението на белодробна фиброза, предизвикана от блеомицин. При мишки CD-1 Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.), прилаган от ден 0 или Ден 7 подобрява преживяемостта и намалява загубата на тегло, свързана с блеомицин. Освен това белите дробове показват по-малко подуване и по-малко инвазивни имунни клетки, по-здрава тъканна структура и по-малко фиброза: намаляват както колагеновото оцветяване, така и нивата на разтворимия колаген. Механично, профибротичните сигнали IL-17 и TGF-β намаляват, а α-SMA намалява, което показва по-малко миофибробласти. Важно е да се отбележи, че ползите се проявяват както при ранните (профилактични), така и при забавените (терапевтични) схеми [24]. Освен това той намалява индуцираната от силикоза белодробна фиброза чрез пътя P-HSP27/SNAI1. При плъхове силикозата предизвиква увеличаване на P-HSP27, SNAI1, α-SMA и колаген I/III в белодробната тъкан. За разлика от тях Ac-SDKP - приложен преди експозицията или след началото на заболяването - намалява всички тези маркери и намалява броя на клетките, положителни за P-HSP27 и α-SMA при визуализация. Важно е да се отбележи, че прилагането му при здрави контроли не променя експресията на протеините, което предполага, че ефектът му е селективен за болните бели дробове [25].

Освен това той е показал силен антифибротичен ефект при няколко проучвания върху животни. Мета-анализ, включващ 18 рандомизирани проучвания (428 животни, 2008-2021 г.), установи, че Ac-SDKP намалява няколко сигнала за фиброза в сравнение с нелекувани модели: α-SMA (SMD -2,44), колаген тип I (SMD -5,36), колаген тип III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) и площта на белодробните възли (SMD

-Освен това хидроксипролинът, химически показател на колагена, също е значително променен [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], което съответства на ефекта върху оборота на колагена. Тези резултати показват, че Ac-SDKP последователно забавя фиброзата в модели на белодробни заболявания [26]. В друго проучване той намалява нивата на TGF-β и CTGF, като инхибира свързаното с употребата на силициев диоксид бели дробове, образувани от белези при плъхове. Плъховете получават силициев диоксид за предизвикване на фиброза, последван от профилактичен или терапевтичен Ac-SDKP (800 µg/kg/ден). В сравнение с контролната група, страдаща от силикоза, нивата на протеините TGF-β1 (до ~0,244 ± 0,016) и CTGF (до ~0,241 ± 0,017) са значително намалени в третираните бели дробове. По подобен начин нивата на мРНК

намалява, а CTGF mRNA е значително по-ниска в сравнение с моделните групи (P<0,05). В групата за профилактика както протеинът, така и мРНК за TGF-β1 са значително по-ниски от нивата в 8-седмичния силикозен модел (P<0,05). И накрая, хистологията на белите дробове потвърди по-малка фиброза [27]. Освен това той потиска натрупването на колаген и подобрява структурата на белия дроб при силикоза. Плъховете, изложени на силикоза, получиха Ac-SDKP или след увреждането (лечение), или 48 часа преди експозицията (профилактика). В третираните групи, в сравнение с моделите на силикоза, площта на силикозните възли намалява до 84,28% и 67,93%, хидроксипролинът до 70,89% и 58,18%, колаген тип I до 71,08% и 58,13%, а колаген тип III до 80,13% и 70,70% (в съответните времеви точки). В профилактичните групи, в сравнение с 8-седмичния силикозен модел, нодулите намаляват до 61,13%, хидроксипролинът - до 60,27%, а колагенът тип I и III - до 40,13% и 65,77%. Съответно оцветяването HE и VG показва по-лека фиброза. Това намалява както съдържанието на колаген, така и видимите белези [28].

Освен това той предпазва белите дробове и костите, като успокоява макрофагите при излагане на силициев диоксид. При плъхове и в клетъчни модели силициевият диоксид активира TLR4 и RANKL, като предизвиква възпаление на белите дробове и резорбция на костите от остеокластите. За разлика от това, третирането с Ac-SDKP инхибира TLR4 и RANKL сигнализацията, защитава белодробния еластин, намалява белодробното възпаление и намалява активирането на макрофагите. В същото време в костите Ac-SDKP блокира диференциацията на остеокластите и спомага за поддържане на костната плътност и микроархитектура. Тези резултати показват двойна защита: по-здрави бели дробове и по-стабилни кости при заболявания, свързани с употребата на силициев диоксид [29]. Той също така намалява белезите в белите дробове, като потиска съзряването на белезообразуващите клетки. TGF-β1 обикновено стимулира поддържащите клетки на белия дроб (фибробласти) да се трансформират в миофибробласти и да произвеждат допълнителен колаген. Когато Ac-SDKP е приложен преди TGF-β1, нивата на α-SMA и колаген намаляват, а нивата на TGF-β1 и неговия рецептор също намаляват. Впоследствие при плъхове с белодробно увреждане, предизвикано от силициев диоксид, прилагането на Ac-SDKP преди или след експозицията намалява нивата на TGF-β1, сигналите на RAS и активността на SRF и намалява броя на α-SMA-положителните миофибробласти в белодробните възли. В резултат на това натрупването на колаген намалява, което демонстрира защита срещу фиброза [30, 31]. Освен това Ac-SDKP предпазва алвеоларната лигавица, като предотвратява превръщането на епителните клетки в белезообразуващи. Под въздействието на сигнали за увреждане като силикоза и TGF-β1 епителните маркери (E-cadherin, SP-A) намаляват, докато мезенхимните и фиброзните маркери (vimentin, α-SMA, колаген I/III) се увеличават. С Ac-SDKP тази вредна промяна се обръща: епителната идентичност се запазва, маркерите за фиброза намаляват, а пътят TGF-β1/ROCK1 се отслабва. Вследствие на това деликатната алвеоларна повърхност остава по-близка до нормалната и по-малко склонна към образуване на белези [32]. Освен това той облекчава стреса на "фабриката за протеини" и клетъчната смърт в алвеоларните клетки, което от своя страна намалява белезите в белия дроб. Когато силикозата удари, клетките показват високи сигнали за ER стрес (GRP78, фосфорилирани PERK и eIF2α), CHOP и каспаза-12 и много клетки умират. С Ac-SDKP - както и с блокатора на ER стреса 4-PBA - тези стресови маркери намаляват, клетъчната смърт намалява в клетъчни тестове и при плъхове, а белодробният колаген намалява. Като цяло, като успокоява пътя PERK/eIF2α/CHOP и каспаза-12, Ac-SDKP спомага за защитата на епителния слой и забавя прогресията на фиброзата [33].

Ac-SDKP за здравето на бъбреците (въз основа на проучвания върху животни)

Ac-SDKP предпазва бъбреците при лупус, без да понижава кръвното налягане. Nakagawa и съавтори (2017 г.) показват, че при предразположени към лупус мишки NZBWF1 той запазва бъбречните филтри (по-малко гломерулна склероза) и намалява общото увреждане, без да понижава систоличното кръвно налягане. Появата на тежка хипертония, албумин в урината и преждевременна смърт настъпват по-късно при Ac-SDKP, но тези забавяния не са статистически значими [34]. Веществото също така предпазва бъбречната функция по време на солеви стрес. Worou et al (2015) изследват чувствителни към сол плъхове от вида Dahl, които са третирани с 800 или 1600 µg/kg/ден в продължение на шест седмици. Кръвното налягане продължило да се повишава в резултат на солената диета, но бъбреците показали по-малко възпаление, по-малко фиброза и по-здрави филтри. Само по-високата доза намалява нивата на албумин в урината при чувствителните към сол плъхове. При по-устойчивия щам (SS13BN) и двете дози предотвратиха изтичането на албумин и структурните увреждания [35]. Това показва, че защитният ефект е бил независим от кръвното налягане. Пептидът също така намалява имуномедиираното увреждане на бъбреците при лупус. Liao et al (2015) установяват, че на 20 седмици третираните мишки, склонни към лупус, имат по-добра бъбречна функция, въпреки че нивата на лупусни автоантитела са непроменени. Бъбреците съдържат по-малко инвазивни имунни клетки, като макрофаги и Т-клетки. Възпалителните сигнали, като цитокини и хемокини, са по-ниски, а активирането на протеините на комплемента (C5-9), RANTES, MCP-5 и ICAM-1 е потиснато. В резултат на това филтрационната функция е запазена, а микроскопските увреждания са намалени [36].

В друго проучване той предотвратява свързаното с хипертонията увреждане на бъбреците въпреки постоянно високото кръвно налягане. Rhaleb et al (2011 г.) показва, че при мишки, третирани с DOCA с физиологичен разтвор, Ac-SDKP (800 µg/kg/ден в продължение на 12 седмици) намалява образуването на бъбречни белези (колаген), разширяването на филтрационния матрикс и притока на моноцити/макрофаги, докато кръвното налягане остава повишено. Важно е да се отбележи, че нивата на албумина в урината се нормализират - от 41 ± 5 µg на 13 ± 3 µg на 10 g телесно тегло на ден, доближавайки се до контролните нива - и загубата на нефрин (ключов протеин на филтрационната празнина) е частично възстановена [37]. По този начин Ac-SDKP защитава филтрационната бариера и намалява белезите независимо от кръвното налягане. Освен това той предпазва от образуване на белези и индуцирана от диабета бъбречна дисфункция. Shibuya и съавтори (2005 г.) показват, че при db/db мишки с диабет тип 2 осемседмичното прилагане на Ac-SDKP чрез минипомпи води до приблизително трикратно увеличение на плазмената концентрация на Ac-SDKP без промяна в нивата на кръвната захар. В резултат на това гломерулният оток, прекомерната пролиферация на мезангиалния матрикс и натрупването на екстрацелуларен матрикс бяха предотвратени, а плазмените нива на креатинина се доближиха до нормалните. Албуминурията също е намаляла, въпреки че намалението не е било статистически значимо. Механично, той блокира навлизането на Smad3 в клетъчното ядро, като по този начин намалява TGF-β/Smad сигнализацията, свързана с фиброзата [38]. Освен това Ac-SDKP намалява бъбречните белези при диабет и осигурява допълнителна полза в допълнение към инхибирането на АСЕ. Castoldi et al (2013) индуцират диабет при плъхове и след това прилагат Ac-SDKP (1 mg/kg/ден), ramipril (3 mg/kg/ден), двете лекарства заедно или плацебо. Първо, нелекуваните диабетни плъхове развиват високи нива на кръвната захар, по-високи нива на албумин в урината (албуминурия), бъбречна фиброза

бъбречна фиброза и намалени гломерулни нива на нефрин. Само с Ac-SDKP бъбречната фиброза намалява, но албуминурията не се подобрява. С рамиприл албуминурията и фиброзата намаляват, а нивата на нефрин се възстановяват. Важно е да се отбележи, че комбинацията от Ac-SDKP с рамиприл води до по-голямо намаляване на фиброзата, отколкото само с рамиприл, въпреки че албуминурията не се подобрява допълнително. Ac-SDKP намалява фиброзата при диабетна нефропатия и засилва антифиброзната защита на АСЕ-инхибиторите без допълнителна полза за албуминурията [39].

Интересно е, че Zhang et al (2022 г.) са разработили биовдъхновен хидрогел с двойна мрежа, съставен от желатин и куркумин-цинк, покрит с DOPA и функционализиран с имобилизиран Ac-SDKP. Тази система е създадена, за да преодолее ограниченията на свободните лекарства, включително слабата разтворимост, абсорбция и стабилност. Прилагането in vivo в частично нефректомирани бъбреци на плъхове показа, че хидрогелът последователно намалява локалната фиброза, насърчава ангиогенезата и стимулира образуването на нови бъбречни тубули. Изпитването на материалите потвърди адекватна порьозност, механична здравина и биосъвместимост, което допълнително подкрепя терапевтичния му потенциал [40]. Сравнителните проучвания също така подчертават различното и зависещо от стадия действие на тимозин-β4 (Tβ4). Zuo и съавтори (2013) използват модели на едностранна обструкция на уретера при мишки от див тип и мишки, изключени от гена PAI-1, за да оценят Ac-SDKP, Tβ4 и Tβ4 в комбинация с инхибитор на пролил олигопептидазата (POP). Ac-SDKP последователно намалява фиброзата и при двата генотипа, което се доказва от по-ниско отлагане на колаген и фибронектин, по-малко активирани миофибробласти и макрофаги и намалена профиброзна сигнализация [41]. Освен това Wang et al (2010) показват, че Ac-SDKP инхибира бъбречното възпаление и фиброзата, предизвикана от обструкция. При плъхове с едностранна обструкция на уретера 14-дневното лечение намалява тубулоинтерстициалните белези и възпалителните промени при хистологичното изследване. Пептидът намалява инфилтрацията на бъбречните макрофаги (ED-1) и понижава нивата на протеините MCP-1, NF-κB, α-SMA и TGF-β1 в тубулните и интерстициалните клетки. Намалена е и генната експресия на MCP-1 и TGF-β1, което показва, че по този начин се намаляват както възпалителният транспорт, така и активирането на екстрацелуларния матрикс, които са ключови фактори за бъбречната фиброза [42]. Допълнителни доказателства идват от модели на хипертония с хронично бъбречно увреждане. Liao и съавтори (2010) прилагат Ac-SDKP в доза 800 µg/kg/ден на плъхове след 5/6 нефректомия, или преди увреждането (превенция), или след увреждането (обръщане). Въпреки персистиращата хипертония и левокамерна хипертрофия, лечението намалява албуминурията, намалява инфилтрацията на макрофаги и намалява нивата на бъбречен колаген и в двете групи. Загубата на нефрин в гломерулите също беше частично запазена или възстановена, което предполага подобрена цялост на филтрационната бариера. Тези констатации подчертават, че пептидът осигурява бъбречна защита както в ранните, така и в напредналите стадии на заболяването, главно чрез противовъзпалителни и антифиброзни ефекти, а не чрез контрол на кръвното налягане [43].

При хипертония, причинена от алдостерон и сол, пептидът намалява белезите в сърцето и бъбреците, без да влияе на кръвното налягане. Peng et al (2001) изследват плъхове с отстранен един бъбрек, които са

е получавал алдостерон и сол в продължение на шест седмици. Това лечение повиши кръвното налягане, разшири сърцето и бъбреците и увеличи белезите (колаген) заедно с маркерите за клетъчен растеж (PCNA). Прилагането на Ac-SDKP, особено в по-високата доза от 800 µg/kg/ден, значително намалява колагена и PCNA по дозозависим начин. Важно е да се отбележи, че кръвното налягане и уголемяването на органите остават непроменени, докато по-ниската доза (400 µg/kg/ден) осигурява частична полза [44]. При имуномедиирано бъбречно заболяване пептидът подобрява бъбречната функция и намалява фиброзата. Omata et al (2006) третират плъхове с анти-GBM нефрит, започвайки 14 дни след началото на заболяването, с Ac-SDKP в доза 1 mg/kg/ден в продължение на четири седмици. В сравнение с нетретираните животни той намалява нивата на протеини в урината, намалява плазмените концентрации на урея и креатинин и подобрява креатининовия клирънс. Анализът на тъканите показва по-малко гломерулна склероза и интерстициална фиброза. Механично, той намалява нивата на фибронектин, колаген и TGF-β1, намалява сигнализацията на Smad2, увеличава Smad7 и намалява натрупването на макрофаги в бъбречната тъкан [45]. При диабет пептидът блокира образуването на бъбречни белези, като не позволява на клетките на кръвоносните съдове да се трансформират в белезообразуващи клетки. Nagai и съавтори (2014) показват, че Ac-SDKP възстановява естествените защитни пътища, включително let-7 микроРНК и FGF рецепторната сигнализация, които са инхибирани от диабета. В резултат на това той намалява фиброзата и ендотелно-мезенхимния преход (EndMT). Важно е да се отбележи, че комбинацията му с АСЕ инхибитор подобрява бъбречната защита дори повече, отколкото само АСЕ инхибиторът [46].

В друго проучване пептидът възстановява здравословния метаболизъм на бъбреците и намалява фиброзата. Srivastava и съавтори (2020) сравняват АСЕ инхибитори, АРБ, Ac-SDKP и техните комбинации при мишки с диабет. Те също така блокират естественото му образуване с инхибитор на пролин олигопептидаза (POPi). Резултатите показват, че Ac-SDKP опосредства ефектите на АСЕ инхибиторите чрез препрограмиране на бъбречния метаболизъм: възстановява се SIRT3, подобрява се митохондриалното окисление на мастни киселини и се намалява абнормното използване на глюкозата. За разлика от тях POPi намалява естествените нива, ускорява фиброзата и нарушава метаболитния баланс. Важно е да се отбележи, че АСЕ инхибиторите (но не и АРБ) частично възстановяват нивата му и намаляват фиброзата. Както АСЕ инхибиторите, така и Ac-SDKP намаляват мезенхимното ремоделиране и понижават нивата на колаген I и фибронектин в диабетните бъбреци [47].

При лечението на рак аналогът на Ac-SDKP спомага за запазване на кръвните клетки по време на химиотерапия. Carde et al (1992 г.) тества сераспинид в двойно-сляпо, кръстосано проучване във фаза I-II, включващо 53 пациенти, получаващи цитарабин или ифосфамид. В сравнение с контролните периоди пациентите, лекувани със сераспинид, са имали по-добра защита на периферните кръвни клетки срещу токсичността на химиотерапията. Той се е понасял добре и не е показал нежелани ефекти. Тези резултати предполагат, че Ac-SDKP-подобните пептиди могат да предпазват костния мозък по време на цитотоксично лечение [48]. В друго проучване пептидът не е намалил кръвната токсичност, но е бил безопасен. Cappelaere и съавтори (1995 г.) изследват 84 пациенти с напреднал плоскоклетъчен карцином, получаващи карбоплатин и непрекъсната доза 5-флуороурацил, заедно с

плацебо или горалатид (Ac-SDKP) в доза от 12,5 или 62,5 µg/kg/ден. В продължение на 221 цикъла на химиотерапия не са установени разлики в най-ниските стойности на кръвните показатели за левкоцити, гранулоцити, тромбоцити или хемоглобин между групите. Продължителността на токсичността също остава непроменена. Въпреки това анемията и лимфопенията са били по-чести при горалатид. Като цяло лекарството се понася добре, но в тези дози не предотвратява свързаната с химиотерапията загуба на кръвни клетки [49].

Както при диабет тип 1, така и при диабет тип 2, пептидът подобрява белезите и бъбречната функция. Nitta et al (2016) лекуват мишки CD-1 с диабет тип 1, индуциран от стрептозотоцин, и мишки db/db с диабет тип 2 с перорален Ac-SDKP, имидаприл (АСЕ инхибитор) или комбинирано с двете лекарства. Пероралното лечение, самостоятелно или в комбинация, намалява гломерулната склероза и тубулоинтерстициалната фиброза. Плазмените нива на цистатин С, които са повишени при бъбречни заболявания, се върнаха към нормални нива. Всички терапии възстановяват потиснатите антифиброзни микроРНК (miR-29 и let-7), като най-голямо подобрение се наблюдава в групата, получаваща комбинирано лечение. Нивата на пептидите в урината са най-високи в групата, получаваща комбинирано лечение, което показва подобрена системна експозиция [50]. При имунно обусловено бъбречно заболяване това намалява нивата на протеините в урината и намалява възпалението и фиброзата. Tan et al (2012) прилагат MRL/lpr 1,0 mg/kg/ден в продължение на 8 седмици на мишки с лупус. В сравнение с нелекуваните мишки с лупус, мишките, получаващи пептида, са имали по-малко протеинурия и по-добра бъбречна функция. Бъбречната тъкан съдържа по-малко инфилтриращи Т-клетки и макрофаги. По механичен път се наблюдава намаляване на активирането на NF-κB и производството на TNF-α, както и намаляване на профибротичните маркери (TGF-β1, α-SMA и фибронектин). Фосфорилирането на Smad2/3 е инхибирано, а Smad7 се увеличава. Важно е да се отбележи, че отлагането на имунни комплекси и нивата на антитела срещу ДНК не са променени, което предполага, че ползите се дължат на намаляване на възпалението и фиброзата, а не на промяна в образуването на антитела [51].

При затлъстяване и висок прием на сол той предпазва бъбреците, като намалява възпалението, фиброзата и дори кръвното налягане. Maheshwari et al. (2018) изследват плъхове Zucker с постно (ZL) и затлъстяване (ZO), хранени с нормална сол (0,4%) или с високо съдържание на сол (4%) в продължение на 8 седмици, като подгрупата ZO получава

1,6 mg/kg/ден. Високото съдържание на сол влошава бъбречното възпаление и фиброза и в двете групи, като при плъховете със затлъстяване се наблюдава най-силна инфилтрация на макрофаги (87,8 ± 10,8 спрямо 19,14 ± 1,5 клетки/mm² при постните плъхове). Лечението намали инфилтрацията на макрофаги при затлъстелите плъхове до 32,18 ± 2,4 клетки/mm² (P<0,05) и намали гломерулната склероза, както и интерстициалната фиброза както в кората, така и в медулата (P<0,05). Систоличното кръвно налягане при хранените със сол затлъстели плъхове също намалява от 164 ± 6,9 на 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). Албуминурията е по-висока при плъхове със затлъстяване, отколкото при слаби плъхове, но не се променя значително от приема на сол или лечението [52].

Ac-SDKP за здравето на мозъка и нервите (въз основа на проучвания върху животни)

Защита при модели на болестта на Паркинсон

Този пептид помага за защита на невроните, произвеждащи допамин, и спомага за подобряване на двигателните умения и паметта при модели на болестта на Паркинсон. Kamarehei и Zahednasab (2025 г.) първи показаха в клетъчни експерименти, че предварителното третиране на SH-SY5Y нервни клетки с 20 nM от този пептид ги предпазва от 6-OHDA - токсин, който обикновено се използва за имитация на болестта на Паркинсон. При проучвания върху плъхове, при дневни дози от 800 µg/kg след мозъчно увреждане с 6-OHDA са запазени повече допаминови неврони и е намалена клетъчната смърт чрез намаляване на активността на каспаза-3 и каспаза-12. Третираните плъхове също така показват по-добра двигателна координация, подобрена пространствена памет и по-малко симптоми на тревожност и депресия. Механистично ползите се дължат на намаления оксидативен стрес, облекчения стрес на ендоплазмения ретикулум (ER) и намалените възпалителни сигнали в мозъка, което подпомага оцеляването и регенерацията на невроните [53].

Регенерация след увреждане на гръбначния мозък

Той също така ускорява възстановяването и пренасочва възпалението към оздравяване след травма на гръбначния мозък. Hashemizadeh et al (2022) прилагат 0,8 mg/kg подкожно на плъхове Wistar веднъж дневно в продължение на седем дни, като започват два до шест часа след увреждане на гръбначния мозък, причинено от спадане на теглото. В сравнение с нетретираните животни третираните плъхове възстановяват по-добре способността си за ходене, губят по-малко моторни неврони и имат по-ниски нива на TNF-α (провъзпалителен сигнал) и каспаза-3. В същото време се увеличава нивото на мРНК на CD206, маркер на простараващите се макрофаги М2. Изследванията на тъканите показват по-малки области на увреждане. Като цяло лечението променя имунния отговор от увреждаща активност от тип М1 към защитна активност от тип М2, като има както функционални, така и структурни ползи [54].

Защита след травматично мозъчно увреждане (ТБИ)

Ac-SDKP спомага за защитата на мозъка и подпомага възстановяването му, когато се прилага скоро след нараняването. Zhang и съавтори (2017 г.) предизвикват контролирани кортикални увреждания при плъхове и им прилагат този агент (0,8 mg/kg/ден) чрез минипомпа в продължение на три дни, като започват един час след увреждането. От 7-ия до 35-ия ден резултатите от сензорно-моторния тест се подобряват, а на 33-35-ия ден пространственото обучение също е по-добро в сравнение с контролната група (p < 0,05). До края на изследването количеството на кортикалните увреждания и загубата на хипокампални неврони са намалели, докато растежът на кръвоносните съдове, образуването на нови неврони и плътността на дендритните шипове са били по-високи. Ранното лечение също така намалило натрупването на фибрин и отслабило активирането на имунните клетки. Механистичните тестове показват, че блокирането на TGF-β1/NF-κB сигнализацията обяснява голяма част от противовъзпалителния ефект [55].

Ползи при заболяване, подобно на множествената склероза (МС)

Той също така намалява мозъчния стрес и възпалението при модели на множествена склероза. Pejman et al (2020) подлагат мишки C57BL/6 на експериментален автоимунен енцефаломиелит (EAE). Обикновено EAE увеличава маркерите на ER стреса (каспаза-12, CHOP, PDI), оксидативния стрес и притока на имунни клетки в хипокампуса. При лечението нивата на каспаза-12 и CHOP в олигодендроцитите намаляват, активирането на каспаза-3 намалява, окислението на ROS и липидната пероксидация намаляват, антиоксидантният капацитет се подобрява, а нивата на IL-6/IL-1β намаляват. Сканирането на мозъка потвърждава по-малки увреждания на хипокампуса и по-малка инфилтрация на имунни клетки, което показва по-бавно развитие на болестта [56].

Ac-SDKP за здравето на черния дроб (въз основа на проучвания върху животни)

Забавяне на индуцираното от химикали белезиране на черния дроб

Пептидът Ac-SDKP помага за защитата на черния дроб от химически увреждания, като регулира ключов превключвател за контрол на гените и пътя на растежа. Wei et al. (2022 г.) изследват плъхове с увреждане на черния дроб, предизвикано от въглероден тетрахлорид (CCl₄), и установяват по-малка смъртност на звездовидните клетки - основните белезообразуващи клетки в черния дроб. Фиброзата също е намалена. Механистичните тестове показват, че лечението е намалило нивата на WTAP - ензим, който добавя m⁶A маркери към РНК. Тази промяна стабилизира РНК Ptch1 и регулира активността на пътя Hedgehog, който е основният двигател на образуването на белези. Като цяло резултатите подчертават антифибротичен ефект чрез пътя WTAP/m⁶A/Ptch1, който регулира Hedgehog сигнализацията [59].

Защита при фиброза, причинена от жлъчните пътища

Ac-SDKP също така предпазва черния дроб при белези, причинени от запушване на жлъчните пътища. Zhang et al (2012) използват модела на лигиране на жлъчните пътища (BDL) при плъхове и ги третират непрекъснато в продължение на две седмици. В сравнение с нетретираните животни, тези, които са получавали пептида, са имали инхибирана TGF-β1 сигнализация и по-ниски нива на маркери, свързани с активирани звездовидни клетки (α-SMA, FSP-1). Експресията на свързаните с колагена гени (Col I, Col III) и ензимите на оборота (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) също е намалена. Кръвните маркери, свързани с чернодробната функция, се подобриха, като ALT, AST, билирубинът и протромбиновото време се доближиха до нормалните стойности. При тъканни препарати са наблюдавани по-малко мастни клетки, по-малко натрупване на колаген и цялостно намаляване на фиброзата и възпалението [60].

Поддържане на естествените защитни и възстановителни сигнали

Помага на черния дроб да запази естествената си устойчивост при продължително химическо увреждане. Chen et al (2010) установяват, че при продължително излагане на въздействието на CCl₄ естествените нива на пептида намаляват с течение на времето. Заместването му чрез инфузия (800 µg/kg/ден в продължение на осем седмици) поддържа изходните нива и намалява увреждането на черния дроб, възпалението и фиброзата. Нивата на чернодробните ензими в кръвта намаляват, възпалителните клетки CD45⁺ намаляват.

, а отлаганията на колаген и α-SMA намаляват. Профибротичните сигнали, като TGF-β1 и фосфо-Smad2/3, намаляват, докато свързаните с възстановяването сигнали, BMP-7 и фосфо-Smad1/5/8, се увеличават. В клетъчни тестове той директно блокира активирането на звездовидните клетки, което потвърждава антифибротичния ефект на клетъчно ниво [61].

Ac-SDKP за възстановяване на кожата и тъканите (въз основа на проучвания върху животни) H3. Хидрогелно лепило за кожа за ускоряване на заздравяването и намаляване на белезите

Разработено е специално кожно лепило на основата на целулоза (Dopa-OCMC-PAA, в сравнение с OCMC-PAA) за пренасяне и освобождаване на Ac-SDKP. И двете версии показаха добри профили на набъбване и разграждане, висока механична якост и безопасност за използване с клетки, но Dopa-OCMC-PAA се представи най-добре. При мишки с чернодробно кървене това лепило спира кървенето по-бързо. При тестове върху фибробласти то повишава нивата на ензимите, отговорни за тъканното ремоделиране (MMP-1 и MMP-3), като същевременно намалява активността на колагеновите гени. При зайци с удебелени белези от ухото, Dopa-OCMC-PAA в комбинация с пептид намалява оценката на белезите, намалява броя на клетките, подобрява структурата на колагена и отново показва по-високи нива на MMP-1/MMP-3 при по-малка активност на колагеновите гени. В обобщение, тези резултати показват по-добро заздравяване на раните и по-малко белези [62].

Локалното приложение подобрява оцеляването и възстановяването на кожата

При операции на кожни капаци при плъхове (коремни и гръбни) инжектирането на Ac-SDKP в доза 5 µg/kg два пъти дневно в продължение на три дни увеличава преживяемостта на здравата кожа. Площта на жизнеспособното капаче се е увеличила от 50,9 ± 19,3% на 66,4 ± 7,5% за коремните капачета и от 53,4 ± 4,2% на 74,7 ± 6,6% за гръбните капачета. При увредената от UVB кожна тъкан локалното приложение подобрява преживяемостта. Локалното приложение също така ускорява растежа на нова кожа, повишава нивата на кератин-14 (маркер на клетките, изграждащи кожата) и увеличава нивата на фибронектин, демонстрирайки ролята му в развитието и възстановяването на кръвоносните съдове [63].

Защита на кръвообразуването по време на химиотерапия

При мишки, получаващи химиотерапевтичното лекарство доксорубицин, прилагането на Ac-SDKP в доза 2,4 µg/ден (непрекъснато или разделено), започващо 48 часа преди лечението, намалява смъртността и защитава стволовите клетки, отговорни за образуването на кръв (LTRC, CFU-S, HPP-CFC и CFU-GM). Добавянето на G-CSF допълнително ускорява възстановяването на CFU-GM. Времето на прилагане е от решаващо значение - за да се предпази от краткосрочно увреждане на костния мозък и дългосрочна загуба на стволови клетки, е необходимо прилагането да започне преди химиотерапията [64].

По-силен антифибротичен ефект благодарение на подобрените аналози и комбинацията от АСЕ инхибитори

При експерименти с белодробни фибробласти АСЕ-резистентната форма на Ac-SDKP намалява сигналите за образуване на белези (TGF-β/Smad3) и натрупването на колаген по-добре от естествената форма. Съкратеният фрагмент (Ac-DKP) има само слаб ефект и се разгражда бавно от АСЕ. В комбинация с инхибитори на АСЕ пептидът потиска хидроксипролина (маркер на колагена) повече, отколкото самостоятелно, което показва по-силен ефект и клиничен потенциал. В дози от 10-⁶ до 10-¹⁷ M, както тимозин-β4 (Tβ4), така и пептидът намаляват растежа на мастоцитите (най-добре при 10-¹⁴ M) и предизвикват необичайни ядрени промени, свързани със спиране на клетъчния цикъл. При концентрация от 10-⁸ M те също така предизвикват освобождаване на химикали от мастоцитите (дегранулация), като пептидът показва по-силен ефект (~89%) от Tβ4 (~57%). Други фрагменти на Тβ4 не показват ефект, което показва, че ефектът е специфичен за интактния Тβ4 и пептида [65, 66].

Доза Ac-SDKP

В предклиничните проучвания Ac-SDKP най-често се прилага подкожно чрез минипомпа в доза приблизително 0,8 mg/kg/ден, за да се намали фиброзата и възпалението в сърцето/съдовата система и бъбреците. При проучвания при мишки след инфаркт на миокарда понякога се използва доза от 1,6 mg/kg/ден, за да се осигури ранна защита. При мозъка/невроните обикновено се използва доза от приблизително 0,8 mg/kg/ден за 3-7 дни в кратки цикли, започващи в рамките на часове след увреждането. При клетъчни изследвания е обичайно предварително третиране с доза от около 10 nM. При черния дроб в антифиброзни протоколи често се прилага доза от приблизително 0,8 mg/kg/ден по време на хронично увреждане. В белия дроб при модела с блеомицин се използва доза от 0,6 mg/kg интраперитонеално с повтарящи се дози, започващи на ден 0 или ден 7. При възстановяването на кожа/рана локалното дозиране включва 5 µg/kg на инжекция два пъти дневно в продължение на три дни или хидрогелове, съдържащи пептиди за локално освобождаване. В хематологията/възстановяването на костен мозък се използват много ниски микрограмни дози, като 2,4 µg/ден при мишки преди химиотерапия и кратки лечения от µg/kg/ден в ранните клинични изпитвания.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона, за да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да е регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Wang, W., Jia, W. и Zhang, C. (2022). Ролята на оста Tβ4-POP-Ac-SDKP във фиброзата на органите. International journal of molecular sciences, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. и Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP намалява смъртността и риска от сърдечни разкъсвания след остър миокарден инфаркт. PLoS Едно, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. и Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP обръща сърдечната фиброза при плъхове с бъбречно-съдова хипертония. Хипертония, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Ян, Ф., Ян, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP обръща възпалението и фиброзата при плъхове със сърдечна недостатъчност след инфаркт на миокарда. Хипертония, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. и Rhaleb, N. E. (2004). Антифиброзни ефекти на Ac-SDKP и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим при хипертония. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. и Carretero, O. A. (2001). Ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху синтеза на ДНК и колаген в сърдечни фибробласти на плъхове. Хипертония, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. и Carretero, O. A. (2009). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предотвратява сърдечното ремоделиране и дисфункция, предизвикани от галектин-3, лектин, който регулира адхезията/растежа при бозайниците. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Ралеб, Н. Е., Пенг, Х., Ян, Х. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. и Carretero, O. A. (2001). Дългосрочни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху отлагането на колаген в лявата камера при плъхове с хипертония, причинена от увреждане на два бъбрека и клампиране на единия от тях. Циркулация, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006 г.). Терапевтичен потенциал на тимозин бета4 и неговото производно N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (Ac-SDKP) при лечението на сърцето след инфаркт на миокарда. Американско списание за сърдечносъдови лекарства : лекарства, устройства и други интервенции, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Ралеб, Н. Е., Похарел, С., Шарма, У. К., Пенг, Х., Петерсон, Е., Хардинг, П., Ян, Х. P. и Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro инхибира активирането на матриксната металопротеиназа от интерлевкин-1β в сърдечни фибробласти. Архив на Пфлюгерс - European Journal of

Физиология, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. и Carretero, O. A. (2012). Третирането с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предотвратява експериментален автоимунен миокардит при плъхове. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. и Carretero, O. A. (2014). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът намалява омрежването на сърдечния колаген и възпалението при индуцирани с ангиотензин II хипертонични плъхове. Клинична наука, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. и Rhaleb, N. E. (2019). Третирането с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предпазва сърцето от прекомерно увреждане на миокарда и сърдечна недостатъчност при мишки. Канадско списание за физиология и фармакология, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. and Stella, A. (2009). Предотвратяване на миокардната фиброза чрез N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин при диабетни плъхове. Клинична наука, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. и Pokharel, S. (2018). Ефекти на нов пептид Ac-SDKP върху предизвиканото от радиация коронарно ендотелно увреждане и кръвния поток на миокарда в покой. Кардиоонкология, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. и Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP отслабва стимулираното от ER стрес производство на колаген в сърдечни фибробласти чрез CHOP-медиирано инхибиране на експресията на NF-κB. Граници на фармакологията, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Чжу, Л., Ян, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. и Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP инхибира индуцираната от TNF-α експресия на ICAM-1 в ендотелни клетки чрез инхибиране на IκB киназата и активиране на NF-κB. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. и Carretero, O. A. (2008). Предотвратяване на аортната фиброза чрез N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин при индуцирана от ангиотензин II хипертония. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. и Pokharel, S. (2018). Малкият пептид Ac-SDKP инхибира

кардиомиопатия, предизвикана от радиация. Circulation: Сърдечна недостатъчност, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. и Vancheri, C. (2015). Ефекти на тимозин β4 и неговия N-краен фрагмент Ac-SDKP върху третирани с TGF-β човешки белодробни фибробласти и в миши модел на белодробна фиброза, предизвикана от блеомицин. Експертно становище за биологична терапия, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. и Yang, F. (2023). Ac-SDKP насърчава инхибирането на β-катенин, медиирано от KIF3A, чрез цилиарен механизъм за ограничаване на индуцираната от силициев диоксид епително-миофибробластна трансформация. Биомедицина и фармакотерапия, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. и Athari, S. S. (2022). Имуномодулиращи ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-пролин и вазоактивен чревен пептид върху патофизиологията на хроничната обструктивна белодробна болест. Фундаментална и клинична фармакология, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. и Xu, H. (2020). Синтез и идентификация на нов Ac-SDK (биотин) пролинов пептид, който може да индуцира антифиброзни ефекти при плъхове, страдащи от силикоза. Проектиране, разработване и терапия на лекарства, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Превантивен и терапевтичен ефект на N-крайния тимозинов β4 фрагмент Ac-SDKP в модел на белодробна фиброза, индуцирана от блеомицин. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. и Deng, H. J. (2022). Регулаторен ефект на Ac-SDKP върху пътя на фосфорилирания протеин на топлинния шок 27/SNAI1 при плъхове със силикоза. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. и Deng, H. J. (2023). Мета-анализ на инхибирането на белодробната фиброза от Ac-SDKP в животински модели. Zhonghua Lao Dong Wei Шън Zhi Ye Bing За Чжи, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. и Wu, K.-F. (2009). [Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин чрез регулиране на експресията на трансформиращия растежен фактор бета и растежния фактор на съединителната тъкан при плъхове със силикоза]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. и Li, Q. (2008). [Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин в белите дробове на плъхове със силикоза]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. и Xu, H. (2021). Ac-SDKP отслабва активирането на белодробните макрофаги и костните остеокласти при изложени на силициев диоксид плъхове чрез инхибиране на сигналните пътища TLR4 и RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. и Wang, R. (2012). Нова антифиброзна цел на Ac-SDKP: инхибиране на диференциацията на миофибробластите в белите дробове на плъхове със силикоза. PLoS Едно, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. и Yang, F. (2016). Ацетилираният α-тубулин, регулиран от N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (Ac-SDKP), оказва антифибротично действие при индуцирана от силициев диоксид белодробна фиброза при плъхове. Научни доклади, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. и Yang, F. (2016). Защитен ефект на Ac-SDKP върху фоликуларните епителни клетки чрез TGF-β1/ROCK1 път-медиирано инхибиране на EMT при силикоза при плъхове. Токсикология и приложна фармакология, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. и Yang, F. (2018). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът (Ac-SDKP) облекчава силициевата фиброза чрез инхибиране на апоптозата на алвеоларни епителни клетки тип II чрез медииране на стреса на ендоплазмения ретикулум. Токсикология и приложна фармакология, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. и Carretero, O. A. (2017). Ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху кръвното налягане, бъбречното увреждане и смъртността при системен лупус еритематозус. Физиологични доклади, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. и Carretero, O. A. (2015). Защитни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху бъбреците при чувствителни към сол плъхове на Дал. Хипертония, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. и Carretero, O. A. (2015). N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин: механизми на бъбречна защита при миши модел на системен лупус еритематодес. Американски вестник на Физиология - ренална физиология, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. и Carretero, O. A. (2011). Бъбречно защитно действие на N-ацетил-Ser-Asp-Lys-Pro при мишки с хипертония, предизвикана от дезоксикортикостерон ацетат и сол. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. and Koya, D. (2005). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предотвратява бъбречната недостатъчност и пролиферацията на мезангиалния матрикс при db/db мишки с диабет. Диабет, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. и Stella, A. (2013). Антифиброзни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху бъбреците при диабетни плъхове. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. и Hu, B. (2022). Биомиметичен хидрогел с двойна мрежа облекчава бъбречната фиброза и подпомага регенерацията на бъбреците. Journal of Химия на материалите B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. и Fogo, A. B. (2013). Тимозин β4 и неговият продукт на разграждане, Ac-SDKP, са нови възстановителни агенти при бъбречна фиброза. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. и Xie, R. (2010). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът отслабва бъбречното възпаление и тубулоинтерстициалната фиброза при плъхове. Международно списание за молекулярна Медицина, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. и Carretero, O. A. (2010). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът отслабва бъбречното увреждане и дисфункция при хипертонични плъхове с намалена бъбречна маса: Съвет за изследване на хипертонията. Хипертония, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. и Rhaleb, N. E. (2001). Антифиброзни ефекти на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин върху сърцето и бъбреците при хипертензивни плъхове, предизвикани от алдостерон и сол. Хипертония, 37(2 част 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. и Inomata, N. (2006). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът отслабва прогресията на бъбречната дисфункция и фиброзата при WKY плъхове с установен гломерулонефрит. Списание на Американското дружество по нефрология, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. и Koya, D. (2014). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинът инхибира свързания с диабета

свързаната с диабета бъбречна фиброза и ендотелно-мезенхимния преход. BioMed Research International, 2014 г., 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. и Koya, D. (2020). Метаболитното препрограмиране с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин предпазва от диабетно бъбречно заболяване. Британски вестник на фармакологията, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): Клинично изпитване във фаза I-II на хемопоетичен инхибитор, предпазващ от токсичността на монохимиотерапията с арациклин и ифосфамид]. Клинично изследване C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Рандомизирано плацебо проучване за защита на костния мозък с горалатид при пациенти с плоскоклетъчен карцином на горните дихателни пътища и стомашно-чревния тракт или хранопровода, лекувани с комбинация от карбоплатин и флуороурацил]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. и Koya, D. (2016). Пероралното приложение на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин подобрява бъбречното заболяване при мишки с диабет тип 1 и тип 2 чрез терапевтичен режим. BioMed Research Международен, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. и Yang, N. (2012). Ac-SDKP отслабва прогресията на лупусен нефрит при MRL/lpr мишки. Международна имунофармакология, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. и Carretero,

O. A. (2018). Бъбречно защитно действие на N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (Ac-SDKP) при затлъстели плъхове на диета с високо съдържание на сол. Американско списание за хипертония, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Невропротективни ефекти на пептида Ac-SDKP в клетки SH-SY5Y и модел на болестта на Паркинсон при плъхове срещу индуциран от 6-OHDA оксидативен стрес и ER стрес. Невропептиди, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. and Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP пептид подобрява функционалното възстановяване след увреждане на гръбначния мозък в предклиничен модел. Невропептиди, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. и Xiong, Y. (2017). Лечение на травматично мозъчно увреждане при плъхове с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин. Journal of

Неврохирургия, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. и Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP отслабва прогресията на експерименталния автоимунен енцефаломиелит чрез инхибиране на ER и оксидативния стрес в хипокампуса на мишки C57BL/6. Бюлетин за изследване на мозъка, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. и Zhang, Z. G. (2014). Комбинираното лечение с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин и тъканен плазминогенен активатор осигурява мощна невропротекция при плъхове след инсулт. Инсулт, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Ким, Д. H., Moon, E.-Y., Yi, J.H., Lee, H.E., Park, S.J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. и Ryu, J.

H. (2015). Пептидният фрагмент тимозин β4 засилва неврогенезата в хипокампуса и улеснява пространствената памет. Неврология, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. и Liu, Z. (2022). N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (AcSDKP) отслабва фиброзата на черния дроб чрез оста WTAP/m6A/Ptch1 по пътя на Hedgehog. Ген, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. и Zhang, Y. (2012). Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин върху чернодробната фиброза, предизвикана от лигиране на жлъчните пътища при плъхове. Световно списание по гастроентерология, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Чен, И. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. и Li, D. G. (2010). Запазването на базовите нива на AcSDKP отслабва индуцираната от въглероден тетрахлорид чернодробна фиброза при плъхове. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. и Brouki Milan, P. (2025). Адхезивен хидрогел на основата на целулоза, съдържащ N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин пептид за ускоряване на заздравяването на рани и предотвратяване на образуването на белези при ин виво модел на белег на заешко ухо. Международно списание за биологични макромолекули, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. и Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Ацетил-серин-аспарагинил-лизин-пролин тетрапептид подобрява преживяемостта на кожните капаци и ускорява заздравяването на раните. Възстановяване на рани и Регенерация, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. и Carde,

P. (1998). Acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro тетрапептид (Goralatide) предпазва от токсичност, предизвикана от доксорубицин: подобрена преживяемост при мишки и защита на стволовите и прогениторните клетки на костния мозък. Кръв, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. и Sturrock, E. (2021). Изследване на антифибротичния потенциал на пептиди с N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролинова последователност. Клинична и експериментална фармакология и физиология, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. и Huff, T. F. (2004). Thymosin beta

4 и неговият N-краен тетрапептид, AcSDKP, инхибират пролиферацията и предизвикват диспластични, неапоптотични ядра и дегранулация на мастоцитите. Химия и биоразнообразие, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/