Ac-SDKP v ochrane a obnove orgánov: dôkazy o srdci, obličkách, pečeni, nervovom systéme a koži

Úvodná stránka


Obchod


Kontakt

Opis potenciálnych účinkov tymozínu beta fragment 4 (1-4) (Ac-SDKP) na základe literatúry. (Toto nie je opis výrobku, vyhlásenie o vylúčení zodpovednosti sa nachádza na konci stránky)

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín) je veľmi malý proteínový fragment odvodený od iného prírodného proteínu nazývaného tymozín β4. V tele špeciálne enzýmy rozrezávajú tymozín β4 na menšie časti a jedným z výsledkov tohto procesu je Ac-SDKP [1]. Táto malá molekula je dôležitá, pretože pomáha chrániť orgány pred zjazvením (fibrózou), ku ktorému dochádza, keď sa po poranení alebo ochorení nahromadí príliš veľa tuhého tkaniva. Problémom je, že Ac-SDKP nevydrží v tele veľmi dlho

- sa rýchlo rozkladá enzýmom nazývaným ACE (angiotenzín konvertujúci enzým). Zaujímavé je, že lieky blokujúce ACE (napríklad niektoré lieky na hypertenziu) môžu zvýšiť hladinu Ac-SDKP až päťnásobne, čím sa zvyšuje jeho ochranný účinok [1].

Spočiatku si vedci mysleli, že hlavnou úlohou Ac-SDKP je zabrániť príliš rýchlemu rastu krvných kmeňových buniek. Najnovšie štúdie však ukazujú, že jeho väčšia úloha spočíva v hojení a ochrane tkanív. Pomáha zastaviť nadmernú proliferáciu zjazveného tkaniva v orgánoch, ako sú srdce, pľúca, pečeň a obličky. Napríklad znižuje aktivitu určitých signálov, ktoré spôsobujú, že bunky produkujú príliš veľa kolagénu (hlavný proteín jaziev), a zabraňuje tomu, aby sa opravné bunky (fibroblasty) zmenili na bunky tvoriace jazvy. V prípade ochorenia obličiek sa Ac-SDKP ukazuje ako skutočne sľubný. Nielenže pomáha obličkám lepšie fungovať, ale tiež znižuje tvorbu jaziev tým, že blokuje prístup príliš veľkého množstva imunitných buniek a zmierňuje škodlivé procesy, ktoré poškodenie zvyčajne zhoršujú. Stručne povedané, Ac-

SDKP pôsobí v tele ako prirodzená molekula proti zjazveniu a na ochranu tkaniva. Podporuje hojenie, znižuje zápal a môže byť užitočná pri liečbe ochorení, pri ktorých hrajú dôležitú úlohu zjazvenie a poškodenie tkaniva.

Ac-SDKP chráni srdce (na základe štúdií na zvieratách)

Niekoľko vedeckých štúdií opísalo potenciál Ac-SDKP pre zdravie srdca pri naliehavých aj dlhodobých problémoch. Na myšom modeli infarktu myokardu Nakagawa a kol. podávali Ac-SDKP v dávke 1,6 mg/kg/deň prostredníctvom malej podkožnej pumpy a zistili jasné výhody: trhliny srdcovej steny (ruptúry srdca) klesli z 51,0% na 27,3% a úmrtnosť klesla z 56,9% na 31,8%. Zdá sa, že peptid pôsobí tak, že upokojuje imunitné bunky "prvej pomoci", ktoré môžu zhoršiť poškodenie (makrofágy M1), pričom nemení užitočné opravné makrofágy (M2) alebo neutrofily. Spomalil aj pôsobenie enzýmu (MMP-9), ktorý rozkladá srdcové tkanivo po infarkte, zatiaľ čo iný marker (MPO) sa nezmenil, čo naznačuje cielené, zámerné pôsobenie [2]. V prípade zjazvenia srdca spôsobeného dlhodobo vysokým krvným tlakom Peng a kol. ukázali, že Ac-SDKP môže existujúce zjazvené tkanivo zmenšiť, nielen mu zabrániť. U potkanov so zavedeným modelom hypertenzie denné podávanie Ac-SDKP v dávke 400-800 µg/kg (subkutánne) počas 8 týždňov znížilo množstvo kolagénu v srdci - hlavný znak zjazvenia - v závislosti od dávky (vyššia dávka bola účinnejšia). Krvný tlak ako taký neklesol a normálne reakcie na angiotenzín I a bradykinín neboli ovplyvnené, takže prínos nebol spôsobený len znížením krvného tlaku. Hladina Ac-SDKP v krvi sa zvýšila 2-5-krát a kľúčové signály "vyvolávajúce jazvy" v srdci (TGF-β a CTGF) sa znížili, čo potvrdzuje priamy účinok proti jazvám [3].

Po infarkte myokardu môže pretrvávajúci opuch a zjazvenie viesť k zlyhaniu srdca. Yang a kol. testovali Ac-SDKP na začiatku (na prevenciu poškodenia) aj neskôr (na zvrátenie poškodenia). V oboch prípadoch sa znížil celkový obsah kolagénu v srdci (napríklad z ~24 na ~15 µg/mg v skupine s prevenciou a z ~23 na

~14 µg/mg v skupine s reverzným účinkom). Znížila sa aj škodlivá akumulácia imunitných buniek: makrofágy sa v každej skupine znížili približne o tretinu a paralelne sa znížil počet TGF-β pozitívnych buniek. Tieto výhody sa dosiahli bez zníženia krvného tlaku alebo zmenšenia veľkosti srdca a čerpacia sila sa v profylaktickej skupine výrazne nezlepšila. Napriek tomu stabilný pokles zjazvenia a zápalu naznačuje zlepšenie štruktúry srdca v priebehu času [4].

Ac-SDKP môže tiež vysvetľovať niektoré "dodatočné" tkanivové výhody pozorované pri liekoch inhibujúcich ACE. Rasoul a kol. porovnávali model hypertenzie vyvolanej angiotenzínom II so skupinami, ktoré dostávali kaptopril alebo Ac-SDKP (400 - 800 µg/kg/deň). Tým sa niekoľkonásobne zvýšili hladiny v krvi a reprodukovali sa mnohé ochranné vlastnosti podobné inhibítorom ACE: menšia hypertrofia buniek v srdci, menej makrofágov a mastocytov, nižšie hladiny TGF-β a CTGF a menšia akumulácia kolagénu. Dôležité je, že tieto výhody sa prejavili bez zníženia krvného tlaku alebo zníženia zhrubnutia srdca, čo naznačuje

priamy ochranný účinok na srdcové tkanivo [5]. Ac-SDKP spomaľuje tvorbu jaziev v srdci na bunkovej úrovni. Rhaleb a kol. testovali v laboratóriu na kultivovaných potkaních podporných srdcových bunkách (fibroblastoch) veľmi nízke dávky Ac-SDKP (0,05 - 100 nmol/l) a zistili dva kľúčové účinky: zníženie rastu buniek (kopírovania DNA) na normálnu úroveň približne pri 1 nmol/l a zníženie tvorby kolagénu (hlavného "jazvového" proteínu) v reakcii na endotelín-1, ktorý je silným signálom tvorby jaziev. Na kolagén najlepšie pôsobili nižšie dávky, veľmi vysoké dávky boli menej účinné. Ukázalo sa, že peptid umlčal bežný bunkový signálny spínač (p44/42 MAPK/ERK) a známy blokátor MAPK poskytol rovnaký prínos. Jednoducho povedané, Ac-SDKP prikazuje fibroblastom spomaliť proliferáciu aj nadmernú tvorbu jaziev, pravdepodobne znížením aktivity kľúčovej rastovej dráhy [6].

Okrem toho chráni srdce pred poškodením vyvolaným galektínom-3. Liu a kol. v štúdii na dospelých potkanoch podávali galektín-3 (proteín, ktorý vyvoláva zápal a zjazvenie) počas štyroch týždňov a pozorovali viac zápalových buniek, hrubšie steny srdca, silnejšie zjazvenie okolo ciev a medzi bunkami, vyššie hladiny signalizácie TGF-β/Smad3 (cesta, ktorá podporuje zjazvenie) a slabšie pumpovanie pri echokardiografii. Pridanie Ac-SDKP (800 µg/kg/deň) zabránilo väčšine týchto zmien: zápalové bunky, zjazvenie a zhrubnutie srdcovej steny sa znížili a funkcia srdca sa zlepšila. Údaje naznačujú, že chráni srdce vypnutím "spínača zjazvenia" TGF-β/Smad3 a zmiernením zápalu [7]. Okrem toho znižuje zjazvenie srdca pri dlhodobej hypertenzii bez zmeny samotného krvného tlaku. Na klasickom cievnom modeli (2 obličky, 1 svorka) u potkanov Rhaleb a kol. podávali Ac-SDKP (400 µg/kg/deň, subkutánne). Hoci krvný tlak a hypertrofia srdca zostali zvýšené, liečba peptidom významne znížila zápalové aj proliferujúce bunky v myokarde. Dôležité je, že normalizoval intersticiálnu frakciu kolagénu a znížil ju z približne 10,1% u hypertenzných potkanov na približne 5,4%, čo je úroveň takmer identická s úrovňou u kontrolných zvierat (≈5,3%). Stručne povedané, znížil škodlivé tkanivové lézie aj pri nezmenenej tlakovej záťaži, čo naznačuje priamu úlohu pri hojení tkaniva [8]. Okrem toho Ac-SDKP v kombinácii s tymozínom-β4 podporuje reparáciu tkaniva po infarkte myokardu. Cavasin a kol. v prehľadnom článku zistili, že tymozín-β4 podporuje migráciu aj prežívanie buniek. Jeho derivát Ac-SDKP poskytuje ďalšie výhody tým, že pôsobí ako antifibrotický prostriedok pri hypertenzii. Na modeloch infarktu myokardu sa ukázalo, že Ac-SDKP zvrátil tvorbu jaziev a znížil zápal. Podporoval aj angiogenézu, čo sa preukázalo v štúdiách in vivo aj ex vivo. Okrem toho Ac-SDKP znížil riziko prasknutia srdcovej steny u myší, čo zvýrazňuje jeho terapeutický potenciál v kardiovaskulárnej reparácii. Prínosy sa v mnohom prekrývajú, čo naznačuje, že Ac-SDKP nesie časť terapeutického účinku tymozínu β4. Vedec však spomenul, že na potvrdenie týchto laboratórnych výsledkov a štúdií na zvieratách sú ešte potrebné štúdie na ľuďoch [9].

Okrem toho Ac-SDKP znižuje aktivitu tkanivových degradačných enzýmov vyvolaných IL-1β. Rhaleb a kol. dokázali, že v dospelom srdcovom fibroblaste potkana sa interleukín-1β (IL-1β), prozápalový cytokín,

významne zvýšila expresiu matrixových metaloproteináz (MMP-2, MMP-9 a MMP-13). Tieto enzýmy rozkladajú zložky extracelulárnej matrix a prispievajú k nepriaznivej remodelácii. Ac-SDKP nezmenil základnú expresiu MMP. Silne však inhiboval zvýšenie hladín týchto enzýmov vyvolané IL-1β. Ac-SDKP zároveň zvýšil expresiu tkanivových inhibítorov metaloproteináz (TIMP-1 a TIMP-2), prirodzených inhibítorov aktivity MMP. To pomohlo obnoviť rovnováhu obratu matrix. Ac-SDKP tiež znížil aktiváciu dvoch hlavných signálnych dráh, ktoré riadia zápal a proliferáciu: NF-κB a ERK/MAPK. Zaujímavé je, že stimulácia IL-1β v tomto modeli nezvýšila produkciu kolagénu. Ac-SDKP tiež nemal žiadny vplyv na syntézu kolagénu. To naznačuje, že jeho ochranná úloha je spôsobená skôr selektívnou obnovou rovnováhy remodelácie tkaniva než všeobecnou zmenou produkcie kolagénu. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že Ac-SDKP môže chrániť myokard pred patologickou remodeláciou prostredníctvom opätovného vyváženia regulácie matrix [10].

Ac-SDKP chráni pred autoimunitným poškodením srdca u potkanov. V modeli myokarditídy vyvolanej T-bunkami Nakagawa a kol. liečili imunizované potkany Lewis Ac-SDKP a pozorovali zachovanie srdcovej funkcie, a to systolickej aj diastolickej. Liečba tiež znížila zväčšenie srdca, znížila tvorbu jaziev a zachovala zdravšiu štruktúru myokardu. Histologická analýza ukázala nižší počet infiltrujúcich imunitných buniek vrátane makrofágov, dendritických buniek a T lymfocytov. Zároveň sa významne znížili hladiny kľúčových zápalových mediátorov vrátane cytokínov (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokínov (CINC-1, IP-10), adhezívnych molekúl (ICAM-1, L-selektín) a matrixových metaloproteináz. Je zaujímavé, že Ac-SDKP nezmenil hladiny myozín špecifických autoprotilátok ani antigén špecifických T-bunkových odpovedí. To naznačuje, že jeho kardioprotektívny účinok je primárne spôsobený znížením náboru imunitných buniek a inhibíciou zápalových mediátorov, a nie zmenou produkcie autoprotilátok alebo aktivácie T-buniek [11].

Ac-SDKP znižuje zápal a tvorbu kolagénových krížových väzieb pri hypertenzii vyvolanej angiotenzínom II. González a kol. podávali potkanom angiotenzín II počas troch týždňov a samostatná skupina bola liečená Ac-SDKP. Krvný tlak a hypertrofia srdca zostali zvýšené v oboch skupinách, ale Ac-SDKP zabránil zvýšeniu celkového kolagénu aj zosieťovaného kolagénu. Tento ochranný účinok bol spôsobený inhibíciou mRNA lysiloxidázy (LOX) a proteínu LOXL1, enzýmov zodpovedných za zosieťovanie kolagénu a tuhnutie jazvy. Okrem toho Ac-SDKP znížil expresiu TGF-β, inhiboval aktiváciu NF-κB a znížil infiltráciu CD4⁺ a CD8⁺ T lymfocytov a CD68⁺ makrofágov do srdcového tkaniva. Dôležité je, že prílev CD4⁺ T buniek koreloval s expresiou LOXL1, čo naznačuje mechanistické prepojenie medzi aktivitou imunitných buniek a fibrózou. Tieto zistenia zdôrazňujú, že Ac-SDKP má silné antifibrotické a protizápalové účinky nezávisle od jeho účinkov na krvný tlak [12].

Okrem toho chráni srdce po infarkte myokardu u myší vo včasnom aj neskorom štádiu. Peng a kol. podávali Ac-SDKP (1,6 mg/kg/deň) myšiam C57BL/6J po infarkte myokardu. V prvom týždni liečba znížila počet letálnych ruptúr steny, znížila hladinu ICAM-1, znížila prílev makrofágov a aktivitu trávenia želatíny, inhibovala p53 a znížila odumieranie buniek myokardu; zároveň sa zvýšil počet malých ciev na okraji poškodenia, čo naznačuje lepší rast nových ciev. V piatom týždni vykazovali srdcia menej intersticiálneho kolagénu, zachovanú štruktúru, nižšiu hladinu stresu endoplazmatického retikula (CHOP) a zachovaný SERCA2 (kľúčový pre metabolizmus vápnika), ako aj celkovo lepšiu funkciu. Stručne povedané, znižuje skoré poškodenie a podporuje zdravšiu dlhodobú remodeláciu [13].

V inej štúdii Ac-SDKP znižuje zjazvenie srdca a zlepšuje diastolickú funkciu pri diabetickej kardiomyopatii. Castoldi a kol. vyvolali u potkanov diabetes a o dva mesiace neskôr začali podávať Ac-SDKP (1 mg/kg/deň s minipumpami) počas ôsmich týždňov. U potkanov s diabetom sa objavili vysoké hladiny cukru, výrazná intersticiálna a perivaskulárna fibróza a vyššie hladiny TGF-β1 a fosfo-Smad2/3 v srdci. Ac-SDKP znížil oba typy fibrózy a znížil signalizáciu TGF-β/Smad, a to aj u zvierat, ktoré dostávali inhibítor ACE ramipril. Ultrazvuk srdca ukázal, že diabetes zhoršil systolu a diastolu; inzulín a ramipril obnovili obe funkcie, zatiaľ čo Ac-SDKP čiastočne zlepšil diastolu (diastolickú funkciu). Tieto údaje zdôrazňujú antifibrotický prínos s miernym zvýšením funkcie v tomto modeli [14]. Okrem toho chráni koronárne cievy pred radiačným poškodením a zachováva prietok krvi. Na modeli potkanov s ožiarením hrudníka Sharma a kol. podávali Ac-SDKP subkutánne počas 18 týždňov. Ožiarenie znížilo pokojový prietok krvi, usmrtilo endotelové bunky, zvýšilo koronárnu fibrózu a narušilo proteíny tesného spojenia (claudin-1, JAM-2). Tým sa obnovil normálny prietok krvi, zachovali sa endotelové bunky, znížila sa fibróza a obnovili sa tesné spojenia. Laboratórne štúdie ukázali, že Ac-SDKP preniká do endotelových buniek a znižuje hladiny reaktívnych foriem kyslíka vyvolaných žiarením; u živých zvierat sa označený peptid koncentroval v endotelových bunkách v priebehu niekoľkých hodín. Tieto výsledky naznačujú ochranu ciev, menšie oxidačné poškodenie a lepšiu mikrovaskulárnu integritu po ožiarení [15]. Okrem toho znižuje stresom indukovanú tvorbu jaziev v podporných bunkách srdca. V prípade ľudských srdcových fibroblastov boli bunky vopred ošetrené Ac-SDKP (10 nM) a následne ošetrené tunikamycínom (0,25 µg/ml), ktorý spôsobuje "proteínový stres" vo vnútri bunkovej továrne (endoplazmatické retikulum). Ac-SDKP pomohol zastaviť stresované bunky pred produkciou príliš veľkého množstva kolagénu. Pôsobil tak, že upokojil bunkovú reakciu na stres, znížil aktivitu stresového proteínu nazývaného CHOP a znížil aktivitu zápalového spínača nazývaného NF-κB. Znížil aj hladinu IL-6, signálu, ktorý spúšťa zápal. Keď bol CHOP geneticky znížený, naďalej znižoval aktivitu NF-κB a kolagénu typu I na úrovni proteínov aj mRNA, čo potvrdzuje rovnakú cestu [16]. Zjednodušene povedané: v stresových podmienkach to pomáha bunkám vyhnúť sa nadmernej tvorbe proteínov jazvy.

Okrem toho znižuje zápal cievnej výstelky vyvolaný TNF-α. V endotelových bunkách ľudských koronárnych artérií vyvolala stimulácia TNF-α výrazné zvýšenie expresie ICAM-1. Táto adhézna molekula zohráva kľúčovú úlohu pri podpore adhézie leukocytov na povrch ciev. Predbežná liečba Ac-SDKP významne znížila hladiny ICAM-1 v závislosti od dávky. Mechanistická analýza ukázala, že tento účinok bol sprostredkovaný inhibíciou signalizačnej kaskády IKK → IκB → NF-κB, ktorá je kľúčová pre aktiváciu expresie zápalových génov. Zaujímavé je, že dve ďalšie signálne dráhy, p38 MAPK a ERK, sa nezmenili, čo naznačuje, že Ac-SDKP selektívne interaguje s dráhou NF-κB, aby vyvolal protizápalové účinky v endotelových bunkách [17]. Ac-SDKP pomáha udržiavať cievnu výstelku v pokoji a znižuje jej "lepivosť" počas zápalu. Okrem toho zabraňuje zjazveniu veľkých tepien pri hypertenzii vyvolanej angiotenzínom II, a to aj bez zníženia samotného tlaku. U potkanov liečených angiotenzínom II Ac-SDKP znížil hromadenie kolagénu v aorte a znížil signály (mRNA kolagénu typu I a III), ktoré spôsobujú zjazvenie. Znížil aj nadmernú aktivitu proteínkinázy C, oxidačný stres, ICAM-1 a vstup makrofágov do cievnej steny. Znížili sa signály fibrózy (menšia aktivita TGF-β1 a Smad2), zatiaľ čo prirodzený inhibítor tejto dráhy (Smad7) sa zvýšil. Krvný tlak a hrúbka aorty zostali vysoké, takže tieto výhody pre cievnu stenu boli spôsobené skôr priamym pôsobením na tkanivo ako zmenami tlaku [18].

Ac-SDKP tiež chráni srdce pred poškodením žiarením. U potkanov, ktoré boli cielene ožiarené hrudnou radiáciou, sa po 18 týždňoch podávania Ac-SDKP zachovala funkcia srdca, znížila sa akumulácia extracelulárnej matrix a fibróza, znížil sa prílev makrofágov a znížila sa smrť srdcových buniek. Znížila sa aj hladina a uvoľňovanie Mac-2 (galektínu-3), makrofágového proteínu zodpovedného za fibrózu. Ac-SDKP sa pozoroval vo vnútri makrofágov v blízkosti bunkového jadra a zabránil uvoľňovaniu Mac-2 vyvolanému žiarením; keď fibroblasty nemali Mac-2, žiarenie spôsobilo oveľa slabšie signály zjazvenia [19]. Pomáha udržiavať zdravšie cievne a srdcové tkanivo po ožiarení tým, že znižuje zápal a tvorbu jaziev.

Ac-SDKP pre zdravie pľúc (na základe štúdií na zvieratách)

Ac-SDKP vykazoval na pľúcnych modeloch silnejšie antifibrotické účinky ako tymozín-β4. Po prvé, v laboratórnych štúdiách s použitím pľúcnych buniek od ľudí s idiopatickou pľúcnou fibrózou (IPF) spomalil nadmerný rast buniek a znížil dva signály fibrózy indukované TGF-β: α-SMA a kolagén. Zatiaľ u myší, ktorým bol podávaný bleomycín na vyvolanie poškodenia pľúc, tymozín-β4 pomohol v skorom štádiu (7. deň) tým, že znížil zápal a skoré zjazvenie, ale nezastavil fibrózu v neskorších štádiách (14. - 21. deň). Tieto zistenia naznačujú, že Ac-SDKP blokuje primárne štádiá zjazvenia v bunkách a môže poskytovať stabilnejšie a dlhodobejšie antifibrotické účinky ako jeho prekurzor tymozín-β4 [20]. Okrem toho inhibuje jazvenie pľúc spojené s kremíkom obnovením KIF3A a vypnutím signalizácie β-katenínu

. Najmä pri silikóze boli hladiny KIF3A vo vzorkách pacientov a v pľúcach potkanov nízke. Po obnovení KIF3A sa znížila aktivita β-katenínu a jeho nadväzujúcich faktorov MRTF-A a SRF, čím sa spomalil prechod z epitelu na myofibroblast (EMyT) spojený s jazvením. Tým sa dôsledne zvýšila funkcia KIF3A a následne sa znížila signalizácia β-katenínu/MRTF-A/SRF. Po odstránení KIF3A však Ac-SDKP tieto výhody stratil, čo potvrdzuje, že KIF3A je nevyhnutný pre jeho antifibrotický účinok [21].

V inej štúdii Ac-SDKP v kombinácii s VIP zmiernil zmeny súvisiace s CHOCHP spôsobené fajčením cigariet u myší. Znížil oxidačné poškodenie (nižšie hladiny MDA), zjazvenie (nižšie hladiny hydroxyprolínu) a kľúčový faktor fibrózy (nižšie hladiny TGF-β). Zároveň sa znížili zápalové cytokíny (TNF-α, IL-1β, IL-6) a zlepšila sa antioxidačná ochrana (vyššia aktivita SOD). V súlade s tým pľúcne tkanivo pod mikroskopom vykazovalo menej zápalu a menej štrukturálnej prestavby. Kombinácia týchto látok poskytla antioxidačné, protizápalové a antifibrotické výhody v modeli poškodenia dymom [22, 23]. Ac-SDKP tiež preukázal významné výsledky v prevencii aj liečbe bleomycínom indukovanej pľúcnej fibrózy. U myší CD-1 sa Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) podával od 0. dňa alebo 7. deň zlepšil prežívanie a znížil úbytok hmotnosti súvisiaci s bleomycínom. Okrem toho pľúca vykazovali menší opuch a menej invazívnych imunitných buniek, zdravšiu štruktúru tkaniva a menšiu fibrózu: znížilo sa farbenie kolagénu aj hladiny rozpustného kolagénu. Mechanicky sa znížili profibrotické signály IL-17 a TGF-β a poklesol α-SMA, čo svedčí o menšom počte myofibroblastov. Dôležité je, že prínosy sa prejavili v skorých (profylaktických) aj oneskorených (terapeutických) schémach [24]. Okrem toho znižuje silikózou indukovanú pľúcnu fibrózu prostredníctvom dráhy P-HSP27/SNAI1. U potkanov silikóza spôsobila zvýšenie P-HSP27, SNAI1, α-SMA a kolagénu I/III v pľúcnom tkanive. Naproti tomu Ac-SDKP - podávaný buď pred expozíciou, alebo po nástupe ochorenia - znížil všetky tieto markery a znížil počet buniek pozitívnych na P-HSP27 aj α-SMA pri zobrazovaní. Dôležité je, že jeho podanie zdravým kontrolám nezmenilo expresiu proteínov, čo naznačuje, že jeho účinok je selektívny pre choré pľúca [25].

Okrem toho v niekoľkých štúdiách na zvieratách preukázal silné antifibrotické účinky. Metaanalýza zahŕňajúca 18 randomizovaných štúdií (428 zvierat, 2008 - 2021) zistila, že Ac-SDKP znížil niekoľko signálov fibrózy v porovnaní s neliečenými modelmi: α-SMA (SMD -2,44), kolagén typu I (SMD -5,36), kolagén typu III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) a plochu pľúcnych uzlín (SMD

-1,80); všetky P<0,001. Okrem toho sa významne zmenil aj hydroxyprolín, chemický ukazovateľ kolagénu [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], čo zodpovedá vplyvu na obrat kolagénu. Tieto výsledky naznačujú, že Ac-SDKP dôsledne spomaľuje fibrózu v modeloch pľúcnych ochorení [26]. V inej štúdii znížil hladiny TGF-β a CTGF, čím inhiboval zjazvenie pľúc spojené s kremíkom u potkanov. Potkany dostávali oxid kremičitý na vyvolanie fibrózy a následne profylaktický alebo terapeutický Ac-SDKP (800 µg/kg/deň). V porovnaní s kontrolnou skupinou postihnutou silikózou sa v liečených pľúcach významne znížili hladiny proteínov TGF-β1 (na ~0,244 ± 0,016) a CTGF (na ~0,241 ± 0,017). Podobne sa zvýšili aj hladiny mRNA

a mRNA CTGF bola výrazne nižšia v porovnaní s modelovými skupinami (P<0,05). V profylaktickej skupine boli proteín aj mRNA pre TGF-β1 výrazne nižšie ako hladiny v modelovej skupine s 8-týždňovou silikózou (P<0,05). Napokon histologické vyšetrenie pľúc potvrdilo menšiu fibrózu [27]. Okrem toho inhibuje akumuláciu kolagénu a zlepšuje štruktúru pľúc pri silikóze. Potkany vystavené silikóze dostávali Ac-SDKP buď po poškodení (liečba), alebo 48 hodín pred expozíciou (profylaxia). V liečených skupinách sa v porovnaní s modelmi silikózy znížila plocha silikóznych uzlín na 84,28% a 67,93%, hydroxyprolínu na 70,89% a 58,18%, kolagénu typu I na 71,08% a 58,13% a kolagénu typu III na 80,13% a 70,70% (v príslušných časových bodoch). V profylaktických skupinách sa v porovnaní s 8-týždňovým modelom silikózy znížili uzliny na 61,13%, hydroxyprolín na 60,27% a kolagén typu I a III na 40,13% a 65,77%. V súlade s tým farbenie HE a VG ukázalo miernejšiu fibrózu. Tým sa znížil obsah kolagénu aj viditeľné zjazvenie [28].

Okrem toho chráni pľúca a kosti tým, že upokojuje makrofágy pri vystavení oxidu kremičitému. U potkanov a na bunkových modeloch oxid kremičitý aktivoval TLR4 a RANKL, čo spôsobilo zápal pľúc a resorpciu kostí osteoklastami. Naproti tomu liečba Ac-SDKP inhibovala signalizáciu TLR4 a RANKL, chránila pľúcny elastín, znižovala pľúcny zápal a znižovala aktiváciu makrofágov. Zároveň v kosti Ac-SDKP blokoval diferenciáciu osteoklastov a pomáhal udržiavať hustotu a mikroarchitektúru kosti. Tieto výsledky naznačujú dvojitú ochranu: zdravšie pľúca a stabilnejšie kosti pri ochoreniach súvisiacich s kremíkom [29]. Znižuje tiež zjazvenie pľúc tým, že inhibuje dozrievanie buniek tvoriacich jazvy. TGF-β1 normálne stimuluje podporné bunky pľúc (fibroblasty), aby sa transformovali na myofibroblasty a produkovali ďalší kolagén. Keď sa Ac-SDKP podával pred TGF-β1, hladiny α-SMA a kolagénu sa znížili a znížili sa aj hladiny TGF-β1 a jeho receptora. Následne u potkanov s poškodením pľúc vyvolaným oxidom kremičitým podávanie Ac-SDKP pred alebo po expozícii znížilo hladiny TGF-β1, signály RAS a aktivitu SRF a znížilo počet α-SMA-pozitívnych myofibroblastov v pľúcnych uzlinách. V dôsledku toho sa znížila akumulácia kolagénu, čo svedčí o ochrane pred fibrózou [30, 31]. Okrem toho Ac-SDKP chráni alveolárnu výstelku tým, že zabraňuje premene epitelových buniek na bunky tvoriace jazvy. Pod vplyvom signálov poškodenia, ako sú silikóza a TGF-β1, sa epiteliálne markery (E-cadherin, SP-A) znižujú, zatiaľ čo mezenchýmové a fibrózne markery (vimentín, α-SMA, kolagén I/III) sa zvyšujú. S Ac-SDKP sa táto škodlivá zmena zvrátila: identita epitelu sa zachovala, markery fibrózy sa znížili a cesta TGF-β1/ROCK1 sa utlmila. V dôsledku toho zostal jemný alveolárny povrch bližší normálu a menej náchylný na zjazvenie [32]. Okrem toho zmierňuje stres "továrne na bielkoviny" a bunkovú smrť v alveolárnych bunkách, čo následne znižuje zjazvenie pľúc. Pri silikóze bunky vykazujú vysoké signály stresu ER (GRP78, fosforylovaný PERK a eIF2α), CHOP a kaspázy-12 a mnohé bunky odumierajú. S Ac-SDKP - ako aj s blokátorom stresu ER 4-PBA - sa tieto stresové markery znížili, znížila sa bunková smrť v bunkových testoch a u potkanov a znížil sa obsah pľúcneho kolagénu. Celkovo možno povedať, že upokojením dráhy PERK/eIF2α/CHOP a kaspázy-12 Ac-SDKP pomáha chrániť epitelovú vrstvu a spomaľuje progresiu fibrózy [33].

Ac-SDKP pre zdravie obličiek (na základe štúdií na zvieratách)

Ac-SDKP chráni obličky pri lupuse bez zníženia krvného tlaku. Nakagawa et al (2017) ukázali, že u myší NZBWF1 náchylných na lupus zachováva obličkové filtre (menej glomerulárnej sklerózy) a znižuje celkové poškodenie bez zníženia systolického krvného tlaku. Nástup závažnej hypertenzie, albumínu v moči a predčasná smrť nastali pri Ac-SDKP neskôr, ale tieto oneskorenia neboli štatisticky významné [34]. Látka tiež chráni funkciu obličiek počas soľného stresu. Worou et al (2015) skúmali Dahlove potkany citlivé na soľ, ktorým podávali 800 alebo 1600 µg/kg/deň počas šiestich týždňov. Krvný tlak sa v dôsledku soľnej diéty naďalej zvyšoval, ale obličky vykazovali menej zápalov, menej fibrózy a zdravšie filtre. Iba vyššia dávka znížila hladinu albumínu v moči u potkanov citlivých na soľ. U odolnejšieho kmeňa (SS13BN) obe dávky zabránili úniku albumínu a štrukturálnemu poškodeniu [35]. To naznačuje, že ochranný účinok bol nezávislý od krvného tlaku. Peptid tiež znižuje imunitne sprostredkované poškodenie obličiek pri lupuse. Liao et al (2015) zistili, že po 20 týždňoch mali liečené myši náchylné na lupus lepšiu funkciu obličiek, hoci hladiny lupusových autoprotilátok sa nezmenili. Obličky obsahovali menej invazívnych imunitných buniek, ako sú makrofágy a T-lymfocyty. Zápalové signály, ako sú cytokíny a chemokíny, boli nižšie a aktivácia proteínov komplementu (C5-9), RANTES, MCP-5 a ICAM-1 bola potlačená. Výsledkom bolo zachovanie filtračnej funkcie a zníženie mikroskopického poškodenia [36].

V inej štúdii sa zistilo, že napriek pretrvávajúcemu vysokému krvnému tlaku zabraňuje poškodeniu obličiek spôsobenému hypertenziou. Rhaleb et al (2011) ukázali, že u myší liečených fyziologickým roztokom DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/deň počas 12 týždňov) znížil zjazvenie obličiek (kolagén), expanziu filtračnej matrix a prílev monocytov/makrofágov, pričom krvný tlak zostal zvýšený. Dôležité je, že sa normalizovali hladiny albumínu v moči - zo 41 ± 5 µg na 13 ± 3 µg na 10 g telesnej hmotnosti denne, čím sa priblížili ku kontrolným hladinám - a čiastočne sa obnovila strata nefrínu (kľúčový proteín filtračnej medzery) [37]. Ac-SDKP teda chránil filtračnú bariéru a znižoval zjazvenie bez ohľadu na krvný tlak. Okrem toho chráni pred zjazvením a dysfunkciou obličiek spôsobenou diabetom. Shibuya et al (2005) ukázali, že u db/db myší s diabetom 2. typu viedlo osemtýždňové podávanie Ac-SDKP prostredníctvom minipumpy k približne trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie Ac-SDKP bez akejkoľvek zmeny hladiny cukru v krvi. V dôsledku toho sa zabránilo glomerulárnemu edému, nadmernej proliferácii mezangiálnej matrix a akumulácii extracelulárnej matrix a plazmatické hladiny kreatinínu sa priblížili k normálu. Albuminúria sa tiež znížila, hoci pokles nebol štatisticky významný. Mechanicky blokoval vstup Smad3 do bunkového jadra, čím sa znížila signalizácia TGF-β/Smad spojená s fibrózou [38]. Okrem toho Ac-SDKP znižuje zjazvenie obličiek pri diabete a je ďalším prínosom popri inhibícii ACE. Castoldi et al (2013) vyvolali u potkanov diabetes a následne im podávali Ac-SDKP (1 mg/kg/deň), ramipril (3 mg/kg/deň), obe liečivá spolu alebo placebo. Najskôr sa u neliečených diabetických potkanov objavili vysoké hladiny cukru v krvi, vyššie hladiny albumínu v moči (albuminúria), renálna fibróza

fibrózu obličiek a zníženú hladinu glomerulárneho nefrínu. Pri samotnom Ac-SDKP sa znížila renálna fibróza, ale albuminúria sa nezlepšila. S ramiprilom sa albuminúria aj fibróza znížili a hladiny nefrínu sa obnovili. Dôležité je, že kombinácia Ac-SDKP s ramiprilom viedla k väčšiemu zníženiu fibrózy ako samotný ramipril, hoci albuminúria sa ďalej nezlepšila. Ac-SDKP znižuje fibrózu pri diabetickej nefropatii a zvyšuje antifibrotickú ochranu inhibítorov ACE bez ďalšieho prínosu na albuminúriu [39].

Zaujímavé je, že Zhang et al (2022) vyvinuli biosieťový hydrogél zložený zo želatíny a kurkumínu a zinku, potiahnutý DOPA a funkcionalizovaný imobilizovaným Ac-SDKP. Tento systém bol navrhnutý na prekonanie obmedzení voľných liečiv vrátane slabej rozpustnosti, absorpcie a stability. Aplikácia in vivo v čiastočne nefrektomovaných obličkách potkanov ukázala, že hydrogél dôsledne znižuje lokálnu fibrózu, podporuje angiogenézu a stimuluje tvorbu nových obličkových tubulov. Testovanie materiálov potvrdilo primeranú pórovitosť, mechanickú pevnosť a biokompatibilitu, čo ďalej podporuje jeho terapeutický potenciál [40]. Porovnávacie štúdie tiež poukazujú na odlišné a od štádia závislé účinky tymozínu-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) použili modely jednostrannej obštrukcie močovodu u myší divokého typu a myší s vylúčeným génom PAI-1 na hodnotenie Ac-SDKP, Tβ4 a Tβ4 v kombinácii s inhibítorom prolyl oligopeptidázy (POP). Ac-SDKP konzistentne znižoval fibrózu u oboch genotypov, čo sa prejavilo nižším ukladaním kolagénu a fibronektínu, menším počtom aktivovaných myofibroblastov a makrofágov a zníženou profibrotickou signalizáciou [41]. Okrem toho Wang et al (2010) ukázali, že Ac-SDKP inhibuje zápal obličiek a fibrózu vyvolanú obštrukciou. U potkanov s jednostrannou obštrukciou močovodu 14-dňová liečba znížila tubulointersticiálne zjazvenie a zápalové zmeny na histológii. Peptid znížil infiltráciu obličkových makrofágov (ED-1) a znížil hladiny proteínov MCP-1, NF-κB, α-SMA a TGF-β1 v tubulárnych a intersticiálnych bunkách. Znížila sa aj expresia génov MCP-1 a TGF-β1, čo naznačuje, že sa tým znížil zápalový transport aj aktivácia extracelulárnej matrix, ktoré sú kľúčovými faktormi obličkovej fibrózy [42]. Ďalšie dôkazy pochádzajú z modelov hypertenzie s chronickým poškodením obličiek. Liao et al (2010) podávali Ac-SDKP v dávke 800 µg/kg/deň potkanom po 5/6 nefrektómii, a to buď pred poškodením (prevencia), alebo po poškodení (zvrátenie). Napriek pretrvávajúcej hypertenzii a hypertrofii ľavej komory liečba znížila albuminúriu, znížila infiltráciu makrofágov a znížila hladinu renálneho kolagénu v oboch skupinách. Úbytok nefrínu v glomeruloch bol tiež čiastočne zachovaný alebo obnovený, čo naznačuje zlepšenie integrity filtračnej bariéry. Tieto zistenia poukazujú na to, že peptid poskytoval ochranu obličiek vo včasných aj pokročilých štádiách ochorenia, a to najmä prostredníctvom protizápalových a antifibrotických účinkov, a nie prostredníctvom kontroly krvného tlaku [43].

Pri aldosterónovo-soľnej hypertenzii peptid znížil zjazvenie v srdci aj obličkách bez ovplyvnenia krvného tlaku. Peng et al (2001) skúmali potkany s odstránenou jednou obličkou, ktoré boli

dostával aldosterón a soľ počas šiestich týždňov. Táto liečba zvýšila krvný tlak, zväčšila srdce a obličky a zvýšila množstvo zjazveného tkaniva (kolagénu) spolu s markermi rastu buniek (PCNA). Podávanie Ac-SDKP, najmä vo vyššej dávke 800 µg/kg/deň, významne znížilo kolagén a PCNA v závislosti od dávky. Dôležité je, že krvný tlak a zväčšenie orgánov zostali nezmenené, zatiaľ čo nižšia dávka (400 µg/kg/deň) poskytla čiastočný prínos [44]. Pri imunitne podmienenom ochorení obličiek peptid zlepšil funkciu obličiek a znížil fibrózu. Omata et al (2006) liečili potkany s anti-GBM nefritídou, začínajúc 14 dní po začiatku ochorenia, Ac-SDKP v dávke 1 mg/kg/deň počas štyroch týždňov. V porovnaní s neliečenými zvieratami znížil hladiny bielkovín v moči, znížil plazmatické koncentrácie močoviny a kreatinínu a zlepšil klírens kreatinínu. Analýza tkaniva ukázala menšiu glomerulárnu sklerózu a intersticiálnu fibrózu. Mechanicky znížil hladiny fibronektínu, kolagénu a TGF-β1, znížil signalizáciu Smad2, zvýšil Smad7 a znížil akumuláciu makrofágov v obličkovom tkanive [45]. Pri cukrovke peptid blokoval zjazvenie obličiek tým, že zabránil transformácii buniek krvných ciev na bunky tvoriace jazvy. Nagai et al (2014) ukázali, že Ac-SDKP obnovil prirodzené ochranné dráhy vrátane mikroRNA let-7 a signalizácie receptora FGF, ktoré boli inhibované diabetom. V dôsledku toho sa znížila fibróza a endotelovo-mezenchýmový prechod (EndMT). Dôležité je, že jej kombinácia s inhibítorom ACE zlepšila ochranu obličiek ešte viac ako samotná inhibícia ACE [46].

V inej štúdii peptid obnovil zdravý metabolizmus obličiek a znížil fibrózu. Srivastava et al (2020) porovnávali inhibítory ACE, ARB, Ac-SDKP a ich kombinácie u myší s diabetom. Zablokovali aj jeho prirodzenú tvorbu pomocou inhibítora prolínovej oligopeptidázy (POPi). Výsledky ukázali, že Ac-SDKP sprostredkoval účinky inhibítorov ACE preprogramovaním renálneho metabolizmu: obnovil sa SIRT3, zlepšila sa mitochondriálna oxidácia mastných kyselín a znížilo sa abnormálne využitie glukózy. Naopak, POPi znížili prirodzené hladiny, urýchlili fibrózu a narušili metabolickú rovnováhu. Dôležité je, že inhibítory ACE (ale nie ARB) čiastočne obnovili jeho hladiny a znížili fibrózu. Inhibítory ACE aj Ac-SDKP znížili mezenchýmovú remodeláciu a znížili hladiny kolagénu I a fibronektínu v diabetických obličkách [47].

Pri liečbe rakoviny pomohol analóg Ac-SDKP zachovať krvné bunky počas chemoterapie. Carde et al (1992) testovali seraspenid v dvojito zaslepenej, skríženej štúdii fázy I-II, ktorej sa zúčastnilo 53 pacientov dostávajúcich cytarabín alebo ifosfamid. V porovnaní s kontrolným obdobím mali pacienti liečení seraspenidom lepšiu ochranu periférnych krviniek pred toxicitou chemoterapie. Bol dobre tolerovaný a nevykazoval žiadne nežiaduce účinky. Tieto výsledky naznačujú, že peptidy podobné Ac-SDKP môžu chrániť kostnú dreň počas cytotoxickej liečby [48]. V inej štúdii peptid neznížil toxicitu krvi, ale bol bezpečný. Cappelaere et al (1995) skúmali 84 pacientov s pokročilým skvamocelulárnym karcinómom, ktorí dostávali karboplatinu a kontinuálnu dávku 5-fluóruracilu spolu s

placebo alebo goralatid (Ac-SDKP) v dávke 12,5 alebo 62,5 µg/kg/deň. Počas 221 cyklov chemoterapie neboli medzi skupinami rozdiely v najnižších hodnotách krvného obrazu pre leukocyty, granulocyty, trombocyty alebo hemoglobín. Trvanie toxicity sa tiež nezmenilo. Avšak anémia a lymfopénia boli častejšie pri goralatide. Celkovo bol liek dobre tolerovaný, ale pri týchto dávkach nezabránil stratám krviniek súvisiacich s chemoterapiou [49].

Pri cukrovke 1. aj 2. typu peptid zlepšil zjazvenie a funkciu obličiek. Nitta et al (2016) liečili myši CD-1 so streptozotocínom indukovaným diabetom 1. typu a myši db/db s diabetom 2. typu perorálnym Ac-SDKP, imidaprilom (inhibítor ACE) alebo oboma liekmi v kombinácii. Perorálna liečba, buď samostatne, alebo v kombinácii, znížila glomerulárnu sklerózu a tubulointersticiálnu fibrózu. Plazmatické hladiny cystatínu C, ktoré sú pri ochorení obličiek zvýšené, sa vrátili na normálne hodnoty. Všetky terapie obnovili supresiu antifibrotických mikroRNA (miR-29 a let-7), pričom najväčšie zlepšenie sa pozorovalo v skupine, ktorá dostávala kombinovanú liečbu. Hladiny peptidov v moči boli najvyššie v skupine dostávajúcej kombinovanú liečbu, čo naznačuje zlepšenie systémovej expozície [50]. V prípade imunitne podmieneného ochorenia obličiek sa tým znížili hladiny bielkovín v moči a znížil sa zápal a fibróza. Tan et al (2012) podávali MRL/lpr 1,0 mg/kg/deň počas 8 týždňov myšiam s lupusom. V porovnaní s neliečenými myšami s lupusom mali myši dostávajúce peptid menej proteinúrie a lepšiu funkciu obličiek. Renálne tkanivo obsahovalo menej infiltrujúcich T-buniek a makrofágov. Mechanicky došlo k zníženiu aktivácie NF-κB a produkcie TNF-α, ako aj k zníženiu pro-fibrotických markerov (TGF-β1, α-SMA a fibronektínu). Fosforylácia Smad2/3 bola inhibovaná a Smad7 zvýšená. Dôležité je, že ukladanie imunitných komplexov a hladiny anti-dsDNA protilátok sa nezmenili, čo naznačuje, že prínos bol spôsobený skôr znížením zápalu a fibrózy než zmenou tvorby protilátok [51].

Pri obezite a vysokom príjme soli chráni obličky tým, že znižuje zápal, fibrózu a dokonca aj krvný tlak. Maheshwari et al. (2018) skúmali Zuckerove chudé (ZL) a Zuckerove obézne (ZO) potkany kŕmené normálnou soľou (0,4%) alebo vysokým obsahom soli (4%) počas 8 týždňov, pričom podskupina ZO dostávala

1,6 mg/kg/deň. Vysoký obsah soli zhoršil zápal a fibrózu obličiek v oboch skupinách, pričom obézne potkany vykazovali najzávažnejšiu infiltráciu makrofágov (87,8 ± 10,8 oproti 19,14 ± 1,5 buniek/mm² u chudých potkanov). Liečba znížila infiltráciu makrofágov u obéznych potkanov na 32,18 ± 2,4 buniek/mm² (P<0,05) a znížila glomerulárnu sklerózu, ako aj intersticiálnu fibrózu v kôre aj dreni (P<0,05). Systolický krvný tlak u obéznych potkanov kŕmených soľou sa tiež znížil zo 164 ± 6,9 na 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminúria bola vyššia u obéznych potkanov ako u chudých potkanov, ale nebola významne zmenená príjmom soli ani liečbou [52].

Ac-SDKP pre zdravie mozgu a nervov (na základe štúdií na zvieratách)

Ochrana na modeloch Parkinsonovej choroby

Tento peptid pomáha chrániť neuróny produkujúce dopamín a podporuje lepšie motorické schopnosti a pamäť v modeloch Parkinsonovej choroby. Kamarehei a Zahednasab (2025) ako prví v bunkových experimentoch ukázali, že predošlé ošetrenie nervových buniek SH-SY5Y 20 nM tohto peptidu ich chráni pred 6-OHDA, toxínom, ktorý sa bežne používa na imitáciu Parkinsonovej choroby. V štúdiách na potkanoch denné dávky 800 µg/kg po poškodení mozgu 6-OHDA zachovali viac dopamínových neurónov a znížili bunkovú smrť znížením aktivity kaspázy-3 a kaspázy-12. Liečené potkany tiež vykazovali lepšiu motorickú koordináciu, lepšiu priestorovú pamäť a menej príznakov úzkosti a depresie. Mechanicky boli tieto výhody spôsobené zníženým oxidačným stresom, zmiernením stresu endoplazmatického retikula (ER) a znížením zápalových signálov v mozgu, čo podporuje prežívanie a regeneráciu neurónov [53].

Regenerácia po poranení miechy

Taktiež urýchľuje zotavenie a presmerováva zápal na hojenie po poranení miechy. Hashemizadeh et al (2022) podávali potkanom Wistar 0,8 mg/kg subkutánne raz denne počas siedmich dní, počnúc dvoma až šiestimi hodinami po poranení miechy spôsobenom poklesom hmotnosti. V porovnaní s neliečenými zvieratami sa u liečených potkanov obnovila lepšia schopnosť chôdze, stratili menej motorických neurónov a mali nižšie hladiny TNF-α (prozápalový signál) a kaspázy-3. Zároveň sa zvýšila hladina mRNA CD206, markera prostarnúcich makrofágov M2. Vyšetrenia tkaniva ukázali menšie oblasti poškodenia. Celkovo liečba zmenila imunitnú odpoveď z poškodzujúcej aktivity typu M1 na ochrannú aktivitu typu M2, čo malo funkčný aj štrukturálny prínos [54].

Ochrana po traumatickom poškodení mozgu (TBI)

Ac-SDKP pomáha chrániť mozog a podporuje obnovu mozgu, ak sa podáva čoskoro po poranení. Zhang et al (2017) vyvolali u potkanov kontrolované poranenia mozgovej kôry a podávali im túto látku (0,8 mg/kg/deň) prostredníctvom minipumpy počas troch dní, počnúc jednou hodinou po poranení. Od 7. do 35. dňa sa zlepšili výsledky senzoricko-motorických testov a na 33. - 35. deň bolo v porovnaní s kontrolnou skupinou lepšie aj priestorové učenie (p < 0,05). Na konci štúdie sa znížilo množstvo kortikálnych poškodení a strata hipokampálnych neurónov, zatiaľ čo rast krvných ciev, tvorba nových neurónov a hustota dendritických hrotov boli vyššie. Včasná liečba tiež znížila hromadenie fibrínu a oslabila aktiváciu imunitných buniek. Mechanistické testy ukázali, že blokovanie signalizácie TGF-β1/NF-κB vysvetľuje veľkú časť protizápalového účinku [55].

Výhody pri ochorení podobnom skleróze multiplex (SM)

Znižuje tiež mozgový stres a zápal v modeloch sklerózy multiplex. Pejman et al (2020) podrobili myši C57BL/6 experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitíde (EAE). Pre EAE je typické, že zvyšuje markery ER stresu (kaspáza-12, CHOP, PDI), oxidačný stres a prílev imunitných buniek do hipokampu. Pri liečbe sa znížili hladiny kaspázy-12 a CHOP v oligodendrocytoch, znížila sa aktivácia kaspázy-3, znížila sa oxidácia ROS a peroxidácia lipidov, zlepšila sa antioxidačná kapacita a znížili sa hladiny IL-6/IL-1β. Skenovanie mozgu potvrdilo menšie poškodenie hipokampu a menšiu infiltráciu imunitných buniek, čo svedčí o pomalšej progresii ochorenia [56].

Ac-SDKP pre zdravie pečene (na základe štúdií na zvieratách)

Spomalenie chemicky spôsobeného zjazvenia pečene

Peptid Ac-SDKP pomáha chrániť pečeň pred chemickým poškodením reguláciou kľúčového génového spínača a rastovej dráhy. Wei et al. (2022) skúmali potkany s poškodením pečene spôsobeným tetrachlórmetánom (CCl₄) a zistili menšie odumieranie hviezdicových buniek - hlavných buniek tvoriacich jazvy v pečeni. Znížila sa aj fibróza. Mechanistické testy ukázali, že liečba znížila hladinu WTAP, enzýmu, ktorý pridáva značky m⁶A do RNA. Táto zmena stabilizovala RNA Ptch1 a upravila aktivitu dráhy Hedgehog, ktorá je hlavným motorom tvorby jaziev. Celkovo výsledky poukazujú na antifibrotický účinok prostredníctvom dráhy WTAP/m⁶A/Ptch1, ktorá reguluje Hedgehog signalizáciu [59].

Ochrana pri fibróze spôsobenej žlčovými cestami

Ac-SDKP tiež chráni pečeň pri zjazvení spôsobenom upchatím žlčových ciest. Zhang et al (2012) použili model podviazania žlčových ciest (BDL) u potkanov a liečili ich nepretržite počas dvoch týždňov. V porovnaní s neliečenými zvieratami mali tie, ktoré dostávali peptid, inhibovanú signalizáciu TGF-β1 a nižšie hladiny markerov spojených s aktivovanými hviezdicovými bunkami (α-SMA, FSP-1). Znížila sa aj expresia génov súvisiacich s kolagénom (Col I, Col III) a enzýmov obratu (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Krvné markery súvisiace s funkciou pečene sa zlepšili, pričom ALT, AST, bilirubín a protrombínový čas sa priblížili k normálu. Na tkanivových preparátoch sa pozorovalo menej žírnych buniek, menšie hromadenie kolagénu a celkové zníženie fibrózy a zápalu [60].

Udržiavanie prirodzenej obrany a opravných signálov

Pomáha pečeni udržať si prirodzenú odolnosť počas dlhodobého chemického poškodenia. Chen et al (2010) zistili, že pri nepretržitej expozícii CCl₄ sa prirodzené hladiny peptidu časom znižujú. Jeho nahradenie infúziou (800 µg/kg/deň počas ôsmich týždňov) udržalo východiskové hladiny a znížilo poškodenie pečene, zápal a fibrózu. Hladiny pečeňových enzýmov v krvi sa znížili, zápalových buniek CD45⁺ ubudlo.

a znížili sa ložiská kolagénu a α-SMA. Pro-fibrotické signály, ako napríklad TGF-β1 a fosfo-Smad2/3, sa znížili, zatiaľ čo signály súvisiace s opravou, BMP-7 a fosfo-Smad1/5/8, sa zvýšili. V bunkových testoch priamo blokoval aktiváciu hviezdicových buniek, čo potvrdzuje antifibrotický účinok na bunkovej úrovni [61].

Ac-SDKP na obnovu kože a tkanív (na základe štúdií na zvieratách) H3. Hydrogélové kožné lepidlo na urýchlenie hojenia a zníženie počtu jaziev

Na prenášanie a uvoľňovanie Ac-SDKP bolo vyvinuté špeciálne kožné lepidlo na báze celulózy (Dopa-OCMC-PAA, v porovnaní s OCMC-PAA). Obe verzie vykazovali dobré profily napúčania a degradácie, vysokú mechanickú pevnosť a bezpečnosť pri použití s bunkami, ale Dopa-OCMC-PAA sa osvedčila najlepšie. U myší s krvácaním z pečene toto lepidlo zastavilo krvácanie rýchlejšie. V testoch na fibroblastoch zvýšilo hladiny enzýmov zodpovedných za remodeláciu tkaniva (MMP-1 a MMP-3) a zároveň znížilo aktivitu kolagénových génov. U králikov so zhrubnutými ušnými jazvami Dopa-OCMC-PAA v kombinácii s peptidom znížil skóre jaziev, znížil počet buniek, zlepšil štruktúru kolagénu a opäť vykazoval vyššie hladiny MMP-1/MMP-3 pri nižšej aktivite kolagénových génov. Celkovo tieto výsledky ukázali lepšie hojenie rán a menšie zjazvenie [62].

Lokálna aplikácia zlepšuje prežitie a obnovu kože

Pri operáciách kožných lalokov na potkanoch (brušných a chrbtových) zvýšili injekcie Ac-SDKP v dávke 5 µg/kg dvakrát denne počas troch dní prežitie zdravej kože. Plocha životaschopného laloku sa zvýšila z 50,9 ± 19,3% na 66,4 ± 7,5% pri brušných lalokoch a z 53,4 ± 4,2% na 74,7 ± 6,6% pri dorzálnych lalokoch. V prípade UVB poškodeného kožného tkaniva zlepšila topická aplikácia prežitie. Lokálna aplikácia tiež urýchlila rast novej kože, zvýšila hladinu keratínu-14 (marker buniek budujúcich kožu) a zvýšila hladinu fibronektínu, čo dokazuje jeho úlohu pri vývoji a obnove ciev [63].

Ochrana tvorby krvi počas chemoterapie

U myší, ktoré dostávali chemoterapeutikum doxorubicín, podávanie Ac-SDKP v dávke 2,4 µg/deň (kontinuálne alebo rozdelené) od 48 hodín pred liečbou znížilo úmrtnosť a chránilo kmeňové bunky zodpovedné za tvorbu krvi (LTRC, CFU-S, HPP-CFC a CFU-GM). Pridanie G-CSF ďalej urýchlilo obnovu CFU-GM. Kľúčové bolo načasovanie podávania - na ochranu pred krátkodobým poškodením kostnej drene a dlhodobou stratou kmeňových buniek bolo potrebné začať podávanie pred chemoterapiou [64].

Silnejší antifibrotický účinok vďaka lepším analógom a kombinácii inhibítorov ACE

V experimentoch s pľúcnymi fibroblastami ACE-rezistentná forma Ac-SDKP znižovala signály zjazvenia (TGF-β/Smad3) a akumuláciu kolagénu lepšie ako prirodzená forma. Skrátený fragment (Ac-DKP) mal len slabý účinok a bol pomaly degradovaný ACE. V kombinácii s inhibítormi ACE peptid inhiboval hydroxyprolín (marker kolagénu) viac ako samotný, čo svedčí o silnejšom účinku a klinickom potenciáli. V dávkach 10-⁶ až 10-¹⁷ M tymozín-β4 (Tβ4) aj peptid znižovali rast mastocytov (najlepšie pri 10-¹⁴ M) a vyvolávali neobvyklé jadrové zmeny spojené so zastavením bunkového cyklu. Pri koncentrácii 10-⁸ M tiež vyvolali uvoľňovanie chemických látok zo žírnych buniek (degranuláciu), pričom peptid vykazoval silnejší účinok (~89%) ako Tβ4 (~57%). Ostatné fragmenty Tβ4 nevykazovali žiadny účinok, čo dokazuje, že účinok bol špecifický pre intaktný Tβ4 a peptid [65, 66].

Dávka Ac-SDKP

V predklinických štúdiách sa Ac-SDKP najčastejšie podáva subkutánne prostredníctvom minipumpy v dávke približne 0,8 mg/kg/deň na zníženie fibrózy a zápalu v srdci/cievnom riečisku a obličkách. V štúdiách na myšiach po infarkte myokardu sa niekedy používa dávka 1,6 mg/kg/deň na zabezpečenie včasnej ochrany. V prípade mozgu/neurónov sa zvyčajne používa dávka približne 0,8 mg/kg/deň počas 3 až 7 dní v krátkych cykloch začínajúcich v priebehu niekoľkých hodín po poškodení. V bunkových štúdiách sa bežne používa predbežná liečba dávkou približne 10 nM. V pečeni v antifibrotických protokoloch sa počas chronického poškodenia často podáva dávka približne 0,8 mg/kg/deň. V pľúcach sa pri modeli bleomycínu používala dávka 0,6 mg/kg intraperitoneálne s opakovanými dávkami začínajúcimi sa v deň 0 alebo deň 7. Pri obnove kože/rán lokálne dávkovanie zahŕňalo 5 µg/kg na injekciu dvakrát denne počas troch dní alebo hydrogély obsahujúce peptidy na lokálne uvoľňovanie. V hematológii/reparácii kostnej drene sa používajú veľmi nízke mikrogramové dávky, ako napríklad 2,4 µg/deň u myší pred chemoterapiou a krátke liečby µg/kg/deň v počiatočných klinických skúškach.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok bol napísaný na vzdelávacie účely a jeho cieľom je zvýšiť povedomie o diskutovanej látke. Je dôležité poznamenať, že článok sa týka látky všeobecne - nie je to opis konkrétneho výrobku (chemického činidla). Nenavrhujeme používanie chemických činidiel na ľuďoch - to je zákonom zakázané, aby sa výrobok mohol používať na liečbu, musí byť registrovaný ako liek. Informácie obsiahnuté v texte sú založené na dostupnom vedeckom výskume a nie sú určené ako lekárske rady alebo na podporu samoliečby. Čitateľ by mal všetky rozhodnutia týkajúce sa zdravia a liečby konzultovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Odkazy

1. Wang, W., Jia, W. a Zhang, C. (2022). Úloha osi Tβ4-POP-Ac-SDKP pri fibróze orgánov. Medzinárodný časopis molekulárnych vied, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP znižuje mortalitu a riziko ruptúry srdca po akútnom infarkte myokardu. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. a Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP zvracia fibrózu srdca u potkanov s renálnou vaskulárnou hypertenziou. Hypertenzia, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP zvráti zápal a fibrózu u potkanov so srdcovým zlyhaním po infarkte myokardu. Hypertenzia, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. a Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotické účinky Ac-SDKP a inhibície angiotenzín konvertujúceho enzýmu pri hypertenzii. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. a Carretero, O. A. (2001). Účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na syntézu DNA a kolagénu v srdcových fibroblastoch potkanov. Hypertenzia, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. a Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zabraňuje remodelácii a dysfunkcii srdca vyvolanej galektínom-3, lektínom, ktorý reguluje adhéziu/rast u cicavcov. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. a Carretero, O. A. (2001). Dlhodobé účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na ukladanie kolagénu v ľavej komore u potkanov s hypertenziou spôsobenou poškodením dvoch obličiek a zovretím jednej z nich. Cirkulácia, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Terapeutický potenciál tymozínu beta4 a jeho derivátu N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu (Ac-SDKP) v liečbe srdca po infarkte myokardu. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibuje aktiváciu matrixovej metaloproteinázy interleukínom-1β v srdcových fibroblastoch. Pflügers Archiv - European Journal of

Fyziológia, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2012). Liečba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom zabraňuje experimentálnej autoimunitnej myokarditíde u potkanov. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín znižuje zosieťovanie srdcového kolagénu a zápal u hypertenzných potkanov indukovaných angiotenzínom II. Klinická veda, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. a Rhaleb, N. E. (2019). Liečba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom chráni srdce pred nadmerným poškodením myokardu a zlyhaním srdca u myší. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. a Stella, A. (2009). Prevencia fibrózy myokardu N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom u diabetických potkanov. Klinická veda, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. a Pokharel, S. (2018). Účinky nového peptidu Ac-SDKP na radiačné poškodenie koronárneho endotelu a pokojový prietok krvi myokardom. Kardioonkológia, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. a Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP tlmí produkciu kolagénu stimulovanú ER stresom v srdcových fibroblastoch prostredníctvom inhibície expresie NF-κB sprostredkovanej CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. a Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibuje expresiu ICAM-1 vyvolanú TNF-α v endotelových bunkách prostredníctvom inhibície IκB kinázy a aktivácie NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. a Carretero, O. A. (2008). Prevencia fibrózy aorty N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom pri hypertenzii vyvolanej angiotenzínom II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. a Pokharel, S. (2018). Malý peptid Ac-SDKP inhibuje

kardiomyopatia spôsobená ožarovaním. Cirkulácia: srdcové zlyhávanie, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. a Vancheri, C. (2015). Účinky tymozínu β4 a jeho N-koncového fragmentu Ac-SDKP na ľudské pľúcne fibroblasty ošetrené TGF-β a v myšom modeli bleomycínom indukovanej pľúcnej fibrózy. Odborné stanovisko k biologickej liečbe, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. a Yang, F. (2023). Ac-SDKP podporuje inhibíciu β-katenínu sprostredkovanú KIF3A prostredníctvom ciliárneho mechanizmu na obmedzenie epiteliálno-myofibroblastickej transformácie vyvolanej kremíkom. Biomedicína a farmakoterapia, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. a Athari, S. S. (2022). Imunomodulačné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-prolínu a vazoaktívneho intestinálneho peptidu na patofyziológiu chronickej obštrukčnej choroby pľúc. Základná a klinická farmakológia, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. a Xu, H. (2020). Syntéza a identifikácia nového Ac-SDK (biotín) prolínového peptidu, ktorý môže indukovať antifibrotické účinky u potkanov trpiacich silikózou. Návrh, vývoj a terapia liekov, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preventívne a terapeutické účinky N-terminálneho fragmentu tymozínu β4 Ac-SDKP v modeli pľúcnej fibrózy indukovanej bleomycínom. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2022). Regulačný účinok Ac-SDKP na dráhu fosforylovaného proteínu tepelného šoku 27/SNAI1 u potkanov so silikózou. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2023). Metaanalýza inhibície pľúcnej fibrózy pomocou Ac-SDKP na zvieracích modeloch. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Na Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. a Wu, K.-F. (2009). [Anti-fibrotický účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu prostredníctvom regulácie expresie transformujúceho rastového faktora beta a rastového faktora spojivového tkaniva u potkanov so silikózou]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/.

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. a Li, Q. (2008). [Antifibrotický účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu v pľúcach potkanov so silikózou]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. a Xu, H. (2021). Ac-SDKP oslabuje aktiváciu pľúcnych makrofágov a kostných osteoklastov u potkanov vystavených oxidu kremičitému inhibíciou signálnych dráh TLR4 a RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. a Wang, R. (2012). Nový antifibrotický cieľ Ac-SDKP: inhibícia diferenciácie myofibroblastov v pľúcach potkanov so silikózou. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. a Yang, F. (2016). Acetylovaný α-tubulín regulovaný N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom (Ac-SDKP) pôsobí antifibroticky pri silikózou indukovanej pľúcnej fibróze potkanov. Vedecké správy, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. a Yang, F. (2016). Ochranné účinky Ac-SDKP na folikulárne epitelové bunky prostredníctvom inhibície EMT sprostredkovanej cestou TGF-β1/ROCK1 pri silikóze u potkanov. Toxikológia a aplikovaná farmakológia, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. a Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín (Ac-SDKP) zmierňuje silikóznu fibrózu inhibíciou apoptózy alveolárnych epitelových buniek typu II prostredníctvom sprostredkovania stresu endoplazmatického retikula. Toxikológia a aplikovaná farmakológia, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. a Carretero, O. A. (2017). Účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na krvný tlak, poškodenie obličiek a úmrtnosť pri systémovom lupus erythematosus. Fyziologické správy, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2015). Ochranné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na obličky u potkanov citlivých na Dahlovu soľ. Hypertenzia, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-seryl-lyzyl-prolín: mechanizmy ochrany obličiek v myšom modeli systémového lupus erythematosus. American Journal of Fyziológia - fyziológia obličiek, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. a Carretero, O. A. (2011). Renálne ochranné účinky N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro u myší s hypertenziou vyvolanou deoxykortikosterón acetátom. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. a Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zabraňuje zlyhaniu obličiek a proliferácii mezangiálnej matrix u db/db myší s diabetom. Diabetes, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. a Stella, A. (2013). Antifibrotické účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na obličky u diabetických potkanov. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. a Hu, B. (2022). Biomimetický hydrogél s dvojitou sieťou zmierňuje renálnu fibrózu a podporuje regeneráciu obličiek. Journal of Chémia materiálov B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. a Fogo, A. B. (2013). Tymozín β4 a jeho degradačný produkt Ac-SDKP sú nové reparačné činitele pri fibróze obličiek. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. a Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zmierňuje zápal obličiek a tubulointersticiálnu fibrózu u potkanov. International Journal of Molecular Medicína, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. a Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zmierňuje poškodenie a dysfunkciu obličiek u hypertenzných potkanov so zníženou hmotnosťou obličiek: Rada pre výskum hypertenzie. Hypertenzia, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. a Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotické účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na srdce a obličky u hypertenzných potkanov indukovaných aldosterónom a soľou. Hypertenzia, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. a Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zmierňuje progresiu renálnej dysfunkcie a fibrózy u potkanov WKY s etablovanou glomerulonefritídou. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. a Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolín inhibuje diabetes

fibrózu obličiek súvisiacu s cukrovkou a endotelovo-mezenchýmový prechod. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. a Koya, D. (2020). Metabolické preprogramovanie pomocou N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu chráni pred diabetickým ochorením obličiek. Britský denník farmakológie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): Klinická štúdia fázy I-II inhibítora krvotvorby, ktorý chráni pred toxicitou monochemoterapie aracyklínom a ifosfamidom]. Klinická štúdia C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizovaná placebová štúdia ochrany kostnej drene goralatidom u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom horných dýchacích ciest a gastrointestinálneho traktu alebo pažeráka liečených kombináciou karboplatiny a fluorouracilu]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. a Koya, D. (2016). Perorálne podávanie N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu zlepšuje ochorenie obličiek u myší s diabetom 1. a 2. typu prostredníctvom terapeutického režimu. BioMed Research Medzinárodné, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. a Yang, N. (2012). Ac-SDKP zmierňuje progresiu lupusovej nefritídy u MRL/lpr myší. Medzinárodná imunofarmakológia, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. a Carretero,

O. A. (2018). Ochranné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu (Ac-SDKP) na obézne potkany na diéte s vysokým obsahom soli. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotektívne účinky peptidu Ac-SDKP v bunkách SH-SY5Y a na modeli Parkinsonovej choroby u potkanov proti oxidačnému stresu a stresu ER vyvolanému 6-OHDA. Neuropeptidy, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. a Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptid zlepšuje funkčné zotavenie po poranení miechy v predklinickom modeli. Neuropeptidy, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. a Xiong, Y. (2017). Liečba traumatického poškodenia mozgu u potkanov pomocou N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu. Journal of

Neurochirurgia, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. a Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP zmierňuje progresiu experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy inhibíciou ER a oxidačného stresu v hipokampe myší C57BL/6. Bulletin pre výskum mozgu, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Zhang, Z. G. (2014). Kombinovaná liečba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom a tkanivovým aktivátorom plazminogénu poskytuje silnú neuroprotekciu u potkanov po cievnej mozgovej príhode. Cievna mozgová príhoda, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. a Ryu, J.

H. (2015). Fragment peptidu tymozínu β4 zvyšuje neurogenézu v hipokampe a uľahčuje priestorovú pamäť. Neuroscience, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. a Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín (AcSDKP) zmierňuje fibrózu pečene prostredníctvom osi WTAP/m6A/Ptch1 cez dráhu Hedgehog. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. a Zhang, Y. (2012). Antifibrotický účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na fibrózu pečene vyvolanú ligáciou žlčových ciest u potkanov. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. a Li, D. G. (2010). Zachovanie bazálnych hladín AcSDKP zmierňuje fibrózu pečene vyvolanú tetrachlórmetánom u potkanov. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. a Brouki Milan, P. (2025). Adhezívny hydrogél na báze celulózy obsahujúci peptid N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín na urýchlenie hojenia rán a prevenciu zjazvenia v modeli jazvy na králičom uchu in vivo. Medzinárodný časopis o biologických makromolekulách, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. a Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetyl-serín-asparaginyl-lyzín-prolín tetrapeptid zlepšuje prežívanie kožných lalokov a urýchľuje hojenie rán. Oprava rán a Regenerácia, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. a Carde,

P. (1998). Acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro tetrapeptid (goralatid) chráni pred toxicitou vyvolanou doxorubicínom: zlepšené prežívanie myší a ochrana kmeňových a progenitorových buniek kostnej drene. Krv, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. a Sturrock, E. (2021). Skúmanie antifibrotického potenciálu peptidov so sekvenciou N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín. Klinická a experimentálna farmakológia a fyziológia, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. a Huff, T. F. (2004). Thymosin beta

4 a jeho N-terminálny tetrapeptid AcSDKP inhibujú proliferáciu a indukujú dysplastické, neapoptotické jadrá a degranuláciu žírnych buniek. Chémia a biodiverzita, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/