Ac-SDKP in orgaanbescherming en -herstel: bewijs voor hart, nieren, lever, zenuwstelsel en huid

Homepage


Winkel op


Neem contact op met

Beschrijving van de mogelijke effecten van thymosine beta fragment 4 (1-4)(Ac-SDKP) gebaseerd op de literatuur. (Dit is geen productbeschrijving, disclaimer onderaan de pagina)

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline) is een heel klein eiwitfragment dat is afgeleid van een ander natuurlijk eiwit dat thymosine β4 heet. In het lichaam knippen speciale enzymen thymosine β4 in kleinere stukjes, en een van de resultaten van dit proces is Ac-SDKP [1]. Dit kleine molecuul is belangrijk omdat het helpt organen te beschermen tegen littekenvorming (fibrose), wat optreedt als er zich te veel stijf weefsel opbouwt na een verwonding of ziekte. Het probleem is dat Ac-SDKP niet lang in het lichaam blijft

- wordt snel afgebroken door het enzym ACE (angiotensine-converterend enzym). Interessant is dat ACE-blokkerende medicijnen (zoals sommige medicijnen tegen hoge bloeddruk) de Ac-SDKP-spiegels tot wel vijf keer kunnen verhogen, waardoor het beschermende effect wordt versterkt [1].

Aanvankelijk dachten wetenschappers dat de belangrijkste rol van Ac-SDKP was om te voorkomen dat bloedstamcellen te snel zouden groeien. Recentere onderzoeken tonen echter aan dat het een grotere rol speelt bij weefselgenezing en -bescherming. Het helpt overmatige proliferatie van littekenweefsel in organen zoals het hart, de longen, de lever en de nieren te stoppen. Het vermindert bijvoorbeeld de activiteit van bepaalde signalen die ervoor zorgen dat cellen te veel collageen produceren (het belangrijkste eiwit van littekens) en voorkomt dat herstelcellen (fibroblasten) veranderen in littekenvormende cellen. In het geval van nieraandoeningen is Ac-SDKP veelbelovend. Het helpt niet alleen de nieren beter te functioneren, maar het vermindert ook littekenvorming door de toegang van te veel immuuncellen te blokkeren en de schadelijke processen die de schade meestal verergeren te verlichten. Kortom, Ac-

SDKP werkt als een natuurlijke 'anti-slijtage' en 'weefselbeschermende' molecule in het lichaam. Het bevordert genezing, vermindert ontstekingen en kan nuttig zijn bij de behandeling van ziekten waarbij littekenvorming en weefselschade een belangrijke rol spelen.

Ac-SDKP beschermt het hart (gebaseerd op dierstudies)

Verschillende wetenschappelijke onderzoeken hebben het potentieel van Ac-SDKP voor de gezondheid van het hart beschreven, zowel in noodgevallen als op de lange termijn. In een muismodel van myocardinfarct, dienden Nakagawa et al. Ac-SDKP toe in een dosis van 1,6 mg/kg/dag via een kleine onderhuidse pomp en vonden duidelijke voordelen: scheuren in de hartwand (hartscheuren) daalden van 51,0% naar 27,3%, en het sterftecijfer daalde van 56,9% naar 31,8%. De peptide bleek te werken door het kalmeren van 'eerste-helper' immuuncellen die schade kunnen verergeren (M1 macrofagen), terwijl het de nuttige reparatiemacrofagen (M2) of neutrofielen niet veranderde. Het vertraagde ook de werking van een enzym (MMP-9) dat hartweefsel afbreekt na een infarct, terwijl een andere marker (MPO) onveranderd bleef, wat duidt op een gerichte, doelbewuste werking [2]. In het geval van littekenvorming in het hart veroorzaakt door langdurige hoge bloeddruk, toonden Peng et al. aan dat Ac-SDKP bestaand littekenweefsel kon verminderen, niet alleen voorkomen. Bij ratten met een bewezen model van hypertensie verminderde dagelijkse toediening van Ac-SDKP in een dosis van 400-800 µg/kg (subcutaan) gedurende 8 weken de hoeveelheid collageen in het hart - het belangrijkste teken van littekenvorming - op een dosisafhankelijke manier (de hogere dosis was effectiever). De bloeddruk op zich daalde niet en de normale reacties op angiotensine I en bradykinine werden niet beïnvloed, dus het voordeel was niet alleen te danken aan een verlaging van de bloeddruk. De bloedspiegels van Ac-SDKP stegen 2-5 keer en belangrijke 'litteken-inducerende' signalen in het hart (TGF-β en CTGF) werden verminderd, wat een direct anti-littekeneffect bevestigt [3].

Na een myocardinfarct kunnen aanhoudende zwelling en littekenvorming leiden tot hartfalen. Yang et al. testten Ac-SDKP zowel vroegtijdig (om schade te voorkomen) als later (om schade ongedaan te maken). In beide gevallen nam het totale collageengehalte van het hart af (bijvoorbeeld van ~24 naar ~15 µg/mg in de preventieve groep en van ~23 naar ~15 µg/mg in de preventieve groep).

~14 µg/mg in de omkeergroep). Schadelijke ophoping van immuuncellen werd ook verminderd: macrofagen verminderden met ongeveer een derde in elke groep en TGF-β-positieve cellen verminderden parallel. Deze voordelen werden bereikt zonder de bloeddruk te verlagen of de grootte van het hart te verkleinen, en de pompkracht werd niet duidelijk verbeterd in de profylaxegroep. Niettemin wijst de gestage afname van littekenvorming en ontsteking op een verbetering van de hartstructuur in de loop van de tijd [4].

Ac-SDKP kan ook enkele van de 'extra' weefselvoordelen verklaren die zijn waargenomen met ACE-remmende medicijnen. Rasoul et al. vergeleken een model van angiotensine II-geïnduceerde hypertensie met groepen die captopril of Ac-SDKP (400-800 µg/kg/dag) kregen. Dit verhoogde de bloedspiegels meerdere malen en reproduceerde veel van de beschermende eigenschappen die vergelijkbaar zijn met ACE-remmers: minder cellulaire hypertrofie in het hart, minder macrofagen en mestcellen, lagere niveaus van TGF-β en CTGF en minder collageenaccumulatie. Belangrijk is dat deze voordelen optraden zonder de bloeddruk te verlagen of de verdikking van het hart te verminderen, wat duidt op een

direct beschermend effect op het hartweefsel [5]. Ac-SDKP vertraagt de vorming van littekens in het hart op cellulair niveau. In gekweekte rattenhartspiercellen (fibroblasten) in het laboratorium testten Rhaleb et al. zeer lage doses Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) en vonden twee belangrijke effecten: een vermindering van de celgroei (kopiëren van DNA) tot normaal bij ongeveer 1 nmol/l en een vermindering van collageen (het belangrijkste 'litteken'-eiwit) dat wordt geproduceerd in reactie op endotheline-1, een krachtig signaal voor littekenvorming. Lagere doses werkten het beste voor collageen; zeer hoge doses waren minder effectief. De peptide bleek een veel voorkomende cellulaire signaalschakelaar (p44/42 MAPK/ERK) het zwijgen op te leggen, en een bekende MAPK-blokker bood hetzelfde voordeel. Simpel gezegd beveelt Ac-SDKP fibroblasten om zowel proliferatie als overmatige littekenvorming te vertragen, vermoedelijk door de activiteit van een belangrijke groeipadroute te verminderen [6].

Bovendien beschermt het het hart tegen door galectine-3 veroorzaakte schade. In een onderzoek bij volwassen ratten dienden Liu et al. vier weken lang galectine-3 (een eiwit dat ontsteking en littekenvorming induceert) toe en constateerden meer ontstekingscellen, dikkere hartwanden, ernstigere littekenvorming rond vaten en tussen cellen, hogere niveaus van TGF-β/Smad3-signalering (een route die littekenvorming bevordert) en een zwakkere pompfunctie op echocardiografie. Toevoeging van Ac-SDKP (800 µg/kg/dag) voorkwam de meeste van deze veranderingen: ontstekingscellen, littekenvorming en verdikking van de hartwand namen af en de hartfunctie verbeterde. Gegevens suggereren dat het het hart beschermt door de TGF-β/Smad3 'littekenvorming-schakelaar' uit te schakelen en ontstekingen te verminderen [7]. Bovendien vermindert het de littekenvorming in het hart bij langdurige hypertensie zonder de bloeddruk zelf te veranderen. Rhaleb et al. dienden Ac-SDKP (400 µg/kg/dag, subcutaan) toe in een klassiek vasculair model (2 nieren, 1 klem) bij ratten. Hoewel de bloeddruk en de harthypertrofie verhoogd bleven, verminderde de behandeling met het peptide zowel de ontstekingscellen als de prolifererende cellen in de hartspier aanzienlijk. Belangrijker is dat het de interstitiële collageenfractie normaliseerde, waardoor deze daalde van ongeveer 10,1% in hypertensieve ratten tot ongeveer 5,4%, een niveau dat bijna identiek is aan dat in controledieren (≈5,3%). Kortom, het verminderde de schadelijke weefselletsels, zelfs als de drukbelasting onveranderd bleef, wat een directe rol in weefselgenezing suggereert [8]. Bovendien bevordert Ac-SDKP, in combinatie met thymosine-β4, weefselherstel na een myocardinfarct. In een verhalend overzicht ontdekten Cavasin et al. dat thymosine-β4 zowel celmigratie als overleving bevordert. Het derivaat ervan, Ac-SDKP, biedt extra voordelen door te werken als een antifibrotisch middel bij hypertensie. In modellen van myocardinfarct werd aangetoond dat Ac-SDKP de vorming van littekens tegenging en ontstekingen verminderde. Het bevorderde ook angiogenese, zoals aangetoond in zowel in vivo als ex vivo studies. Bovendien verminderde Ac-SDKP het risico op scheuren van de hartwand bij muizen, wat het therapeutische potentieel voor cardiovasculair herstel benadrukt. Er is veel overlap in de voordelen, wat suggereert dat Ac-SDKP een deel van het therapeutische effect van thymosine β4 in zich draagt. De onderzoeker vermeldde echter dat er nog menselijke studies nodig zijn om deze laboratoriumresultaten en dierstudies te bevestigen [9].

Bovendien vermindert Ac-SDKP de activiteit van weefseldegenererende enzymen die door IL-1β worden geactiveerd. In volwassen hartfibroblasten van ratten toonden Rhaleb et al. aan dat interleukine-1β (IL-1β), een pro-inflammatoire cytokine,

de expressie van matrixmetalloproteïnases (MMP-2, MMP-9 en MMP-13) aanzienlijk verhoogd. Deze enzymen breken componenten van de extracellulaire matrix af en dragen bij aan ongunstige remodellering. Ac-SDKP veranderde de basale expressie van MMP's niet. Het remde echter sterk de IL-1β-geïnduceerde toename in de niveaus van deze enzymen. Tegelijkertijd verhoogde Ac-SDKP de expressie van weefselremmers van metalloproteïnasen (TIMP-1 en TIMP-2), natuurlijke remmers van MMP-activiteit. Dit hielp om de matrixomzet weer in balans te brengen. Ac-SDKP verminderde ook de activering van twee belangrijke signaalroutes die ontsteking en proliferatie aansturen: NF-κB en ERK/MAPK. Interessant is dat IL-1β stimulatie de collageenproductie in dit model niet verhoogde. Ac-SDKP had ook geen effect op de collageensynthese. Dit suggereert dat de beschermende rol te wijten is aan een selectieve herbalancering van de weefselremodellering, in plaats van een algemene verandering in de collageenproductie. Al met al geven deze resultaten aan dat Ac-SDKP het myocard kan beschermen tegen pathologische remodellering door de matrixregulatie weer in balans te brengen [10].

Ac-SDKP beschermt tegen autoimmuunschade aan het hart bij ratten. In een model van door T-cellen veroorzaakte myocarditis behandelden Nakagawa et al. geïmmuniseerde Lewis-ratten met Ac-SDKP en zagen ze behoud van de hartfunctie, zowel systolisch als diastolisch. De behandeling verminderde ook de hartvergroting, verminderde littekenvorming en behield een gezondere myocardiale structuur. Histologische analyse toonde een lager aantal infiltrerende immuuncellen, waaronder macrofagen, dendritische cellen en T-lymfocyten. Tegelijkertijd werden de niveaus van belangrijke ontstekingsmediatoren, waaronder cytokinen (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinen (CINC-1, IP-10), adhesiemoleculen (ICAM-1, L-selectine) en matrixmetalloproteïnases significant verlaagd. Interessant genoeg veranderde Ac-SDKP de niveaus van myosine-specifieke autoantilichamen of antigeenspecifieke T-celresponsen niet. Dit geeft aan dat het cardioprotectieve effect voornamelijk het gevolg is van een vermindering in de rekrutering van immuuncellen en remming van ontstekingsmediatoren, in plaats van een verandering in de productie van autoantilichamen of T-celactivering [11].

Ac-SDKP vermindert ontsteking en vorming van collageenkruisverbindingen bij angiotensine II-geïnduceerde hypertensie. González et al. dienden angiotensine II gedurende drie weken toe aan ratten en een aparte groep werd behandeld met Ac-SDKP. De bloeddruk en harthypertrofie bleven verhoogd in beide groepen, maar Ac-SDKP voorkwam de toename van zowel het totale collageen als het vernette collageen. Dit beschermende effect was te wijten aan de remming van lysyloxidase (LOX) mRNA en LOXL1 eiwit, enzymen die verantwoordelijk zijn voor de verknoping van collageen en de verstijving van het litteken. Daarnaast verminderde Ac-SDKP de expressie van TGF-β, remde het de activering van NF-κB en verminderde het de infiltratie van CD4⁺ en CD8⁺ T-lymfocyten en CD68⁺ macrofagen in het hartweefsel. Belangrijk is dat de instroom van CD4⁺ T-cellen correleerde met LOXL1 expressie, wat duidt op een mechanistisch verband tussen immuuncelactiviteit en fibrose. Deze bevindingen benadrukken dat Ac-SDKP krachtige antifibrotische en ontstekingsremmende effecten heeft, onafhankelijk van de effecten op de bloeddruk [12].

Bovendien beschermt het het hart na een myocardinfarct bij muizen in de vroege en late stadia. Peng et al. dienden Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dag) toe aan C57BL/6J muizen na een myocardinfarct. In de eerste week verminderde de behandeling het aantal dodelijke wandbreuken, daalde de ICAM-1-spiegel, verminderde de instroom van macrofagen en de verteringsactiviteit van gelatine, remde p53 af en verminderde de myocardceldood; tegelijkertijd nam het aantal kleine bloedvaten aan de rand van het letsel toe, wat duidt op een betere groei van nieuwe bloedvaten. Na vijf weken vertoonde het hart minder interstitieel collageen, een behouden structuur, lagere niveaus van endoplasmatische reticulumstress (CHOP) en behoud van SERCA2 (cruciaal voor het calciummetabolisme), evenals een algehele betere functie. Kortom, het vermindert vroege schade en bevordert gezondere remodellering op lange termijn [13].

In een ander onderzoek vermindert Ac-SDKP littekenvorming in het hart en verbetert het de diastolische functie in diabetische cardiomyopathie. Castoldi et al. induceerden diabetes bij ratten en begonnen twee maanden later met Ac-SDKP (1 mg/kg/dag met minipompen) gedurende acht weken. Ratten met diabetes ontwikkelden hoge suikerspiegels, duidelijke interstitiële en perivasculaire fibrose en hogere TGF-β1 en fosfo-Smad2/3 niveaus in het hart. Ac-SDKP verminderde beide soorten fibrose en verminderde TGF-β/Smad-signalering, ook bij dieren die de ACE-remmer ramipril kregen. Cardiale ultrasound toonde aan dat diabetes systole en diastole verstoorde; insuline en ramipril herstelden beide functies, terwijl Ac-SDKP de diastole (diastolische functie) gedeeltelijk verbeterde. Deze gegevens benadrukken het antifibrotische voordeel met een matige toename van de functie in dit model [14]. Bovendien beschermt het de kransslagaders tegen stralingsschade en behoudt het de bloedstroom. In een rattenmodel met bestraling van de borstkas dienden Sharma et al. Ac-SDKP subcutaan toe gedurende 18 weken. Bestraling verminderde de bloedstroom in rust, doodde endotheelcellen, verhoogde coronaire fibrose en verstoorde tight junction-eiwitten (claudine-1, JAM-2). Hierdoor werd de bloedstroom weer normaal, bleven de endotheelcellen behouden, nam de fibrose af en werden de tight junctions hersteld. Laboratoriumonderzoek toonde aan dat Ac-SDKP endotheelcellen binnendringt en het niveau van door straling geïnduceerde reactieve zuurstofspecies vermindert; in levende dieren concentreerde het gelabelde peptide zich binnen enkele uren in endotheelcellen. Deze resultaten wijzen op vasculaire bescherming, minder oxidatieve schade en een betere microvasculaire integriteit na bestraling [15]. Bovendien vermindert het door stress veroorzaakte littekenvorming in hartspiercellen. Bij menselijke hartfibroblasten werden de cellen voorbehandeld met Ac-SDKP (10 nM) en vervolgens behandeld met tunicamycine (0,25 µg/ml), dat 'eiwitstress' veroorzaakt in de celfabriek (endoplasmatisch reticulum). Ac-SDKP hielp de gestreste cellen te stoppen met het produceren van te veel collageen. Het werkte door de cellulaire reactie op stress te kalmeren, de activiteit van een stressproteïne genaamd CHOP te verlagen en de activiteit van een ontstekingsschakelaar genaamd NF-κB te verminderen. Het verlaagde ook de niveaus van IL-6, het signaal dat ontstekingen in gang zet. Toen CHOP genetisch werd verlaagd, bleef het de activiteit van NF-κB en type I collageen verlagen op zowel eiwit- als mRNA-niveau, wat hetzelfde pad bevestigt [16]. Eenvoudig gezegd: onder stressomstandigheden helpt dit cellen om overmatige productie van littekeneiwitten te voorkomen.

Daarnaast vermindert het de door TNF-α geïnduceerde ontsteking van de vaatwand. In menselijke endotheelcellen van de kransslagader induceerde TNF-α stimulatie een significante toename in de expressie van ICAM-1. Dit adhesiemolecuul speelt een sleutelrol in het bevorderen van de aanhechting van leukocyten aan het bloedvatoppervlak. Voorbehandeling met Ac-SDKP verminderde de ICAM-1 niveaus aanzienlijk op een dosisafhankelijke manier. Mechanistische analyse toonde aan dat dit effect werd gemedieerd door remming van de IKK → IκB → NF-κB signaalcascade, die cruciaal is voor de activering van inflammatoire genexpressie. Interessant genoeg waren twee andere signaalwegen, p38 MAPK en ERK, niet veranderd, wat aangeeft dat Ac-SDKP selectief interageert met de NF-κB signaalweg om ontstekingsremmende effecten uit te oefenen in endotheelcellen [17]. Ac-SDKP helpt de vaatbekleding rustig te houden en vermindert de 'plakkerigheid' ervan tijdens een ontsteking. Bovendien voorkomt het littekenvorming in grote slagaders bij angiotensine II-geïnduceerde hypertensie, zelfs zonder de druk zelf te verlagen. In angiotensine II-behandelde ratten verminderde Ac-SDKP de collageenaccumulatie in de aorta en verminderde het de signalen (mRNA van collageen type I en III) die littekenvorming veroorzaken. Het verminderde ook de overactiviteit van proteïnekinase C, oxidatieve stress, ICAM-1 en het binnendringen van macrofagen in de vaatwand. Fibrosissignalen namen af (minder TGF-β1 en Smad2 activiteit), terwijl de natuurlijke remmer van deze pathway (Smad7) toenam. De bloeddruk en aortadikte bleven hoog, dus deze voordelen voor de vaatwand waren het gevolg van directe weefseleffecten in plaats van drukveranderingen [18].

Ac-SDKP beschermt het hart ook tegen stralingsschade. Bij ratten die gerichte thoraxstraling kregen, zorgde 18 weken Ac-SDKP voor behoud van de hartfunctie, minder extracellulaire matrixophoping en fibrose, minder instroom van macrofagen en minder hartceldood. Het niveau en de afgifte van Mac-2 (galectine-3), een macrofaageiwit dat verantwoordelijk is voor fibrose, verminderde ook. Ac-SDKP werd waargenomen in macrofagen in de buurt van de celkern en voorkwam de door straling veroorzaakte afgifte van Mac-2; wanneer fibroblasten Mac-2 misten, veroorzaakte straling veel zwakkere littekensignalen [19]. Het helpt de bloedvaten en het hartweefsel na bestraling gezonder te houden door ontsteking en littekenvorming te verminderen.

Ac-SDKP voor de gezondheid van de longen (gebaseerd op dierstudies)

Ac-SDKP vertoonde krachtiger antifibrotische effecten dan thymosine-β4 in longmodellen. Ten eerste, in laboratoriumstudies met longcellen van mensen met idiopathische longfibrose (IPF), vertraagde het overmatige celgroei en verminderde het twee door TGF-β geïnduceerde fibrosissignalen: α-SMA en collageen. Ondertussen hielp thymosine-β4 bij muizen die bleomycine kregen om longschade te induceren in een vroeg stadium (dag 7) door ontsteking en vroege littekenvorming te verminderen, maar het stopte de fibrose in latere stadia (dag 14-21) niet. Deze bevindingen suggereren dat Ac-SDKP de primaire stadia van littekenvorming in cellen blokkeert en mogelijk stabielere en langduriger anti-fibrotische voordelen biedt dan zijn voorloper, thymosine-β4 [20]. Bovendien remt het silicageassocieerde longlittekenvorming door KIF3A te herstellen en β-cateninesignalering uit te schakelen.

. Met name bij silicose waren de KIF3A-niveaus laag in patiëntenmonsters en in rattenlongen. Wanneer KIF3A werd hersteld, nam de activiteit van β-catenine en zijn downstream drivers MRTF-A en SRF af, waardoor de overgang van epitheel naar myofibroblast (EMyT) die gepaard gaat met littekenvorming werd vertraagd. Dit verhoogde consequent de KIF3A-functie en verlaagde bijgevolg de β-catenine/MRTF-A/SRF-signalering. Echter, zodra KIF3A werd geëlimineerd, verloor Ac-SDKP deze voordelen, wat bevestigt dat KIF3A essentieel is voor zijn anti-fibrotische werking [21].

In een ander onderzoek verminderde Ac-SDKP in combinatie met VIP COPD-gerelateerde veranderingen veroorzaakt door het roken van sigaretten bij muizen. Het verminderde oxidatieve schade (lagere MDA-niveaus), littekenvorming (lagere hydroxyproline-niveaus) en een belangrijke aanjager van fibrose (lagere TGF-β-niveaus). Tegelijkertijd namen ontstekingsbevorderende cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) af en verbeterde de antioxidantbescherming (hogere SOD-activiteit). Dienovereenkomstig vertoonde het longweefsel onder de microscoop minder ontstekingen en minder structurele remodellering. De combinatie van deze stoffen zorgde voor antioxidante, ontstekingsremmende en fibrotische voordelen in een model van rookschade [22, 23]. Ac-SDKP liet ook significante resultaten zien in zowel de preventie als de behandeling van bleomycine-geïnduceerde longfibrose. Bij CD-1-muizen werd Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) toegediend vanaf dag 0 of Dag 7 verbeterde de overleving en verminderde bleomycine-gerelateerd gewichtsverlies. Daarnaast vertoonden de longen minder zwelling en minder invasieve immuuncellen, een gezondere weefselstructuur en minder fibrose: zowel de collageenkleuring als de niveaus van oplosbaar collageen daalden. Mechanistisch gezien verminderden pro-fibrotische IL-17 en TGF-β signalen en α-SMA nam af, wat duidt op minder myofibroblasten. Belangrijk is dat de voordelen optraden in zowel vroege (profylactische) als vertraagde (therapeutische) schema's [24]. Bovendien vermindert het silicose-geïnduceerde longfibrose via de P-HSP27/SNAI1-route. Bij ratten veroorzaakte silicose een toename van P-HSP27, SNAI1, α-SMA en collageen I/III in het longweefsel. Ac-SDKP daarentegen - toegediend vóór de blootstelling of na het begin van de ziekte - verminderde al deze markers en verminderde het aantal cellen dat positief was voor zowel P-HSP27 als α-SMA bij beeldvorming. Belangrijk is dat de toediening aan gezonde controles de eiwitexpressie niet veranderde, wat suggereert dat het effect selectief is voor zieke longen [25].

Daarnaast heeft het in verschillende dierstudies sterke antifibrotische effecten laten zien. Een meta-analyse inclusief 18 gerandomiseerde onderzoeken (428 dieren, 2008-2021) toonde aan dat Ac-SDKP verschillende fibrosissignalen verminderde in vergelijking met onbehandelde modellen: α-SMA (SMD -2,44), type I collageen (SMD -5,36), type III collageen (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) en longnodulegebied (SMD -2,88).

-1,80); alle P<0,001. Bovendien was hydroxyproline, een chemische aflezing van collageen, ook significant veranderd [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], consistent met een effect op de collageenomzet. Deze resultaten geven aan dat Ac-SDKP consistent fibrose vertraagt in longziektemodellen [26]. In een andere studie verminderde het TGF-β en CTGF niveaus, waardoor silica-geassocieerde longlittekenvorming bij ratten werd geremd. Ratten kregen silica om fibrose te induceren, gevolgd door profylactisch of therapeutisch Ac-SDKP (800 µg/kg/dag). Vergeleken met de silicose controlegroep werden TGF-β1 (tot ~0,244 ± 0,016) en CTGF (tot ~0,241 ± 0,017) eiwitniveaus significant verlaagd in de behandelde longen. Ook de mRNA-niveaus

daalde en CTGF-mRNA was aanzienlijk lager vergeleken met de modelgroepen (P<0,05). In de profylaxegroep waren zowel eiwit als mRNA voor TGF-β1 significant lager dan de niveaus in het 8 weken durende silicosemodel (P<0,05). Tot slot bevestigde de longhistologie minder fibrose [27]. Bovendien remt het de ophoping van collageen en verbetert het de longstructuur bij silicose. Ratten die werden blootgesteld aan silicose kregen Ac-SDKP na het letsel (behandeling) of 48 uur voor de blootstelling (profylaxe). In de behandelingsgroepen nam, vergeleken met de silicosemodellen, het oppervlak van silicoseknobbels af tot 84,28% en 67,93%, hydroxyproline tot 70,89% en 58,18%, type I-collageen tot 71,08% en 58,13%, en type III-collageen tot 80,13% en 70,70% (op de respectievelijke tijdstippen). In de profylactische groepen namen, vergeleken met het 8 weken durende silicosemodel, de knobbeltjes af tot 61.13%, de hydroxyproline tot 60.27% en het type I en III collageen tot 40.13% en 65.77%. Dienovereenkomstig lieten HE- en VG-kleuring mildere fibrose zien. Dit verminderde zowel het collageengehalte als de zichtbare littekenvorming [28].

Bovendien beschermt het de longen en botten door macrofaagroutes te kalmeren bij blootstelling aan silica. Bij ratten en in celmodellen activeerde silica TLR4 en RANKL, wat longontsteking en botresorptie door osteoclasten veroorzaakte. Behandeling met Ac-SDKP daarentegen remde TLR4- en RANKL-signalering, beschermde longelastine, verminderde longontsteking en verminderde macrofaagactivering. Tegelijkertijd blokkeerde Ac-SDKP in het bot de differentiatie van osteoclasten en hielp het de botdichtheid en microarchitectuur te behouden. Deze resultaten wijzen op een dubbele bescherming: gezondere longen en stabielere botten bij silica-gerelateerde ziekten [29]. Het vermindert ook littekenvorming in de longen door de rijping van littekenvormende cellen te remmen. TGF-β1 stimuleert normaal longondersteunende cellen (fibroblasten) om te transformeren in myofibroblasten en extra collageen te produceren. Wanneer Ac-SDKP werd toegediend vóór TGF-β1, daalden de niveaus van α-SMA en collageen en daalden ook de niveaus van TGF-β1 en zijn receptor. Vervolgens verminderde toediening van Ac-SDKP voor of na blootstelling bij ratten met longschade door silica de TGF-β1 niveaus, RAS-signalen en SRF-activiteit en verminderde het aantal α-SMA-positieve myofibroblasten in longnodules. Als gevolg hiervan nam de collageenaccumulatie af, wat bescherming tegen fibrose aantoont [30, 31]. Bovendien beschermt Ac-SDKP de alveolaire bekleding door te voorkomen dat epitheelcellen transformeren in littekenvormende cellen. Onder invloed van beschadigingssignalen zoals silicose en TGF-β1, nemen epitheliale markers (E-cadherine, SP-A) af, terwijl mesenchymale en fibrose markers (vimentine, α-SMA, collageen I/III) toenemen. Met Ac-SDKP werd deze nadelige verandering omgekeerd: de epitheliale identiteit bleef behouden, de fibrosemarkers namen af en de TGF-β1/ROCK1 pathway werd verzwakt. Bijgevolg bleef het kwetsbare alveolaire oppervlak dichter bij normaal en minder gevoelig voor littekenvorming [32]. Bovendien vermindert het de 'eiwitfabriek'-stress en celdood in alveolaire cellen, wat op zijn beurt littekenvorming in de longen vermindert. Wanneer silicose toeslaat, vertonen cellen hoge ER-stresssignalen (GRP78, gefosforyleerd PERK en eIF2α), CHOP en caspase-12, en veel cellen sterven. Met Ac-SDKP - evenals met de ER-stressblokker 4-PBA - namen deze stressmarkers af, daalde de celdood in celtests en bij ratten, en daalde het longcollageen. Over het geheel genomen helpt Ac-SDKP, door de PERK/eIF2α/CHOP pathway en caspase-12 te kalmeren, de epitheellaag te beschermen en de progressie van fibrose te vertragen [33].

Ac-SDKP voor gezonde nieren (gebaseerd op dierstudies)

Ac-SDKP beschermt de nieren bij lupus zonder de bloeddruk te verlagen. Nakagawa et al. (2017) toonden aan dat het bij lupus-gevoelige NZBWF1 muizen de nierfilters behield (minder glomerulaire sclerose) en de algehele schade verminderde zonder de systolische bloeddruk te verlagen. Het begin van ernstige hypertensie, urine-albumine en vroegtijdige dood traden later op met Ac-SDKP, maar deze vertragingen waren niet statistisch significant [34]. De stof beschermt ook de nierfunctie tijdens zoutstress. Worou et al. (2015) bestudeerden zoutgevoelige Dahl ratten die zes weken lang werden behandeld met 800 of 1600 µg/kg/dag. De bloeddruk bleef stijgen als gevolg van het zoutdieet, maar de nieren vertoonden minder ontstekingen, minder fibrose en gezondere filters. Alleen de hogere dosis verminderde het urinealbuminegehalte bij zoutgevoelige ratten. Bij de meer resistente stam (SS13BN) voorkwamen beide doses lekkage van albumine en structurele schade [35]. Dit geeft aan dat het beschermende effect onafhankelijk was van de bloeddruk. Het peptide vermindert ook immuungemedieerde nierschade bij lupus. Liao et al. (2015) ontdekten dat na 20 weken de behandelde lupusgevoelige muizen een betere nierfunctie hadden, hoewel de lupus autoantilichaamspiegels onveranderd waren. De nieren bevatten minder invasieve immuuncellen zoals macrofagen en T-cellen. Ontstekingssignalen zoals cytokinen en chemokinen waren lager en de activering van complementproteïnen (C5-9), RANTES, MCP-5 en ICAM-1 werd geremd. Als gevolg hiervan bleef de filtratiefunctie behouden en werd microscopische schade verminderd [36].

In een ander onderzoek voorkomt het aan hypertensie gerelateerde nierschade ondanks een aanhoudend hoge bloeddruk. Rhaleb et al. (2011) toonden aan dat Ac-SDKP (800 µg/kg/dag gedurende 12 weken) bij met DOCA zoutoplossing behandelde muizen nierlittekenvorming (collageen), uitbreiding van de filtratiematrix en instroom van monocyten/macrofagen verminderde, terwijl de bloeddruk verhoogd bleef. Belangrijk is dat de urinealbuminespiegels normaliseerden - van 41 ± 5 µg naar 13 ± 3 µg per 10 g lichaamsgewicht per dag, waarmee de controleniveaus werden benaderd - en het verlies van nephrine (een belangrijk eiwit voor de filtratiekloof) gedeeltelijk werd hersteld [37]. Ac-SDKP beschermde dus de filtratiebarrière en verminderde littekenvorming, ongeacht de bloeddruk. Bovendien beschermt het tegen littekenvorming en door diabetes veroorzaakte nierdisfunctie. Shibuya et al. (2005) toonden aan dat bij db/db muizen met type 2 diabetes, toediening van Ac-SDKP via minipompen gedurende acht weken resulteerde in een ongeveer drievoudige toename van de plasma Ac-SDKP concentratie zonder enige verandering in de bloedsuikerspiegel. Als gevolg hiervan werden glomerulair oedeem, overmatige mesangiale matrixproliferatie en extracellulaire matrixophoping voorkomen en benaderden de plasmacreatininespiegels de normale waarde. Albuminurie nam ook af, hoewel de afname niet statistisch significant was. Mechanistisch gezien blokkeerde het Smad3 om de celkern binnen te gaan, waardoor TGF-β/Smad signalering geassocieerd met fibrose werd verminderd [38]. Bovendien vermindert Ac-SDKP de littekenvorming in de nieren bij diabetes en dit is een extra voordeel naast ACE-remming. Castoldi et al. (2013) induceerden diabetes bij ratten en dienden vervolgens Ac-SDKP (1 mg/kg/dag), ramipril (3 mg/kg/dag), beide geneesmiddelen samen of placebo toe. Eerst ontwikkelden onbehandelde diabetische ratten hoge bloedsuikerwaarden, hogere urinealbuminespiegels (albuminurie), nierfibrose

renale fibrose en verlaagde glomerulaire nefrine niveaus. Met alleen Ac-SDKP nam de nierfibrose af maar de albuminurie verbeterde niet. Met ramipril namen zowel de albuminurie als de fibrose af en werden de nefhrinespiegels hersteld. Belangrijk is dat de combinatie van Ac-SDKP met ramipril een grotere afname van fibrose gaf dan ramipril alleen, hoewel de albuminurie niet verder verbeterde. Ac-SDKP vermindert fibrose in diabetische nefropathie en versterkt de anti-fibrotische bescherming van ACE-remmers zonder extra voordeel op albuminurie [39].

Interessant genoeg ontwikkelden Zhang et al. (2022) een bio-geïnspireerde hydrogel met twee netwerken, samengesteld uit gelatine en curcumine-zink, gecoat met DOPA en gefunctionaliseerd met geïmmobiliseerd Ac-SDKP. Dit systeem werd ontworpen om de beperkingen van vrije geneesmiddelen te overwinnen, waaronder slechte oplosbaarheid, absorptie en stabiliteit. In vivo toepassing in gedeeltelijk nefrectomiseerde rattennieren toonde aan dat de hydrogel consistent lokale fibrose verminderde, angiogenese bevorderde en de vorming van nieuwe niertubuli stimuleerde. Materiaaltesten bevestigden adequate porositeit, mechanische sterkte en biocompatibiliteit, wat het therapeutische potentieel verder ondersteunt [40]. Vergelijkende studies benadrukken ook de verschillende en fase-afhankelijke effecten van thymosine-β4 (Tβ4). Zuo et al. (2013) gebruikten modellen van unilaterale ureterale obstructie in wild-type en PAI-1 gen-uitgesloten muizen om Ac-SDKP, Tβ4 en Tβ4 in combinatie met de prolyl oligopeptidase (POP) remmer te evalueren. Ac-SDKP verminderde fibrose consistent in beide genotypen, wat werd aangetoond door minder collageen- en fibronectineafzetting, minder geactiveerde myofibroblasten en macrofagen en minder pro-fibrotische signalering [41]. Wang et al. (2010) toonden bovendien aan dat Ac-SDKP nierontsteking en door obstructie veroorzaakte fibrose remde. Bij ratten met eenzijdige ureterale obstructie verminderde een 14-daagse behandeling tubulointerstitiële littekenvorming en ontstekingsveranderingen bij histologisch onderzoek. Het peptide verminderde de infiltratie van renale macrofagen (ED-1) en verlaagde de eiwitniveaus van MCP-1, NF-κB, α-SMA en TGF-β1 in tubulaire en interstitiële cellen. De genexpressie van MCP-1 en TGF-β1 was ook verminderd, wat aangeeft dat dit zowel het ontstekingstransport als de extracellulaire matrixactivatie verminderde, die belangrijke aanjagers zijn van nierfibrose [42]. Verder bewijs komt van modellen van hypertensie met chronische nierschade. Liao et al. (2010) dienden Ac-SDKP toe in een dosis van 800 µg/kg/dag aan ratten na 5/6 nefrectomie, hetzij vóór de schade (preventie) of na de schade (omkering). Ondanks aanhoudende hypertensie en linkerventrikelhypertrofie verminderde de behandeling de albuminurie, de macrofaaginfiltratie en de niercollageenniveaus in beide groepen. Het verlies van nephrine in de glomeruli werd ook gedeeltelijk behouden of hersteld, wat duidt op een verbeterde integriteit van de filtratiebarrière. Deze bevindingen benadrukken dat het peptide nierbescherming bood in zowel vroege als gevorderde stadia van de ziekte, voornamelijk door ontstekingsremmende en fibrotische effecten in plaats van door bloeddrukcontrole [43].

Bij aldosteron-zouthypertensie verminderde het peptide littekenvorming in zowel hart als nieren zonder de bloeddruk te beïnvloeden. Peng et al. (2001) bestudeerden ratten waarbij één nier verwijderd was en die

kreeg gedurende zes weken aldosteron en zout toegediend. Deze behandeling verhoogde de bloeddruk, vergrootte het hart en de nieren en verhoogde het littekenweefsel (collageen) samen met celgroeimarkers (PCNA). Toediening van Ac-SDKP, vooral in de hogere dosis van 800 µg/kg/dag, verminderde collageen en PCNA op een dosisafhankelijke manier. Belangrijk is dat de bloeddruk en orgaanvergroting onveranderd bleven, terwijl een lagere dosis (400 µg/kg/dag) gedeeltelijk voordeel opleverde [44]. Bij immuungemedieerde nierziekte verbeterde het peptide de nierfunctie en verminderde het fibrose. Omata et al. (2006) behandelden ratten met anti-GBM nefritis, vanaf 14 dagen na het begin van de ziekte, met Ac-SDKP bij 1 mg/kg/dag gedurende vier weken. Vergeleken met onbehandelde dieren verminderde het de eiwitniveaus in de urine, verlaagde het de plasma ureum- en creatinineconcentraties en verbeterde het de creatinineklaring. Weefselanalyse toonde minder glomerulaire sclerose en interstitiële fibrose. Mechanistisch gezien verminderde het fibronectine, collageen en TGF-β1 niveaus, verminderde Smad2 signalering, verhoogde Smad7 en verminderde macrofaag accumulatie in nierweefsel [45]. Bij diabetes blokkeerde het peptide renale littekenvorming door te voorkomen dat bloedvatcellen transformeerden in littekenvormende cellen. Nagai et al. (2014) toonden aan dat Ac-SDKP natuurlijke beschermende routes herstelde, waaronder let-7 microRNA en FGF-receptorsignalering, die door diabetes werden geremd. Als gevolg daarvan verminderde het fibrose en endotheliale naar mesenchymale transitie (EndMT). Belangrijk is dat de combinatie met een ACE-remmer de nierbescherming zelfs nog meer verbeterde dan ACE-remming alleen [46].

In een ander onderzoek herstelde het peptide een gezond niermetabolisme en verminderde het fibrose. Srivastava et al. (2020) vergeleken ACE-remmers, ARB's, Ac-SDKP en hun combinaties bij muizen met diabetes. Ze blokkeerden ook de natuurlijke vorming ervan met een proline oligopeptidaseremmer (POPi). De resultaten toonden aan dat Ac-SDKP de effecten van ACE-remmers medieerde door het renale metabolisme te herprogrammeren: SIRT3 werd hersteld, de mitochondriale vetzuuroxidatie werd verbeterd en het abnormale glucosegebruik werd verminderd. POPi daarentegen verlaagde de natuurlijke niveaus, versnelde fibrose en verstoorde de metabole balans. Belangrijk is dat ACE-remmers (maar geen ARB's) de POPi-spiegels gedeeltelijk herstelden en fibrose verminderden. Zowel ACE-remmers als Ac-SDKP verminderden mesenchymale remodellering en verlaagden collageen I en fibronectine niveaus in diabetische nieren [47].

Bij kankertherapie hielp het Ac-SDKP-analoog om bloedcellen te behouden tijdens chemotherapie. Carde et al. (1992) testten seraspenide in een dubbelblind, crossover fase I-II-onderzoek met 53 patiënten die cytarabine of ifosfamide kregen. Vergeleken met controleperioden waren de perifere bloedcellen van patiënten die met seraspenide werden behandeld beter beschermd tegen de toxiciteit van chemotherapie. Het werd goed verdragen en vertoonde geen bijwerkingen. Deze resultaten suggereren dat Ac-SDKP-achtige peptiden het beenmerg kunnen beschermen tijdens cytotoxische behandeling [48]. In een ander onderzoek verminderde het peptide de bloedtoxiciteit niet, maar was het wel veilig. Cappelaere et al. (1995) bestudeerden 84 patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom die carboplatine en een continue dosis 5-fluorouracil kregen, samen met

placebo of goralatide (Ac-SDKP) in een dosis van 12,5 of 62,5 µg/kg/dag. Gedurende 221 cycli chemotherapie waren er geen verschillen in de laagste bloedwaarden voor leukocyten, granulocyten, bloedplaatjes of hemoglobine tussen de groepen. De duur van de toxiciteit bleef ook onveranderd. Anemie en lymfopenie kwamen echter vaker voor bij goralatide. Over het algemeen werd het middel goed verdragen, maar bij deze doses voorkwam het niet chemotherapiegerelateerd bloedcelverlies [49].

Bij zowel type 1- als type 2-diabetes verbeterde het peptide de littekenvorming en de nierfunctie. Nitta et al. (2016) behandelden CD-1 muizen met streptozotocine-geïnduceerde type 1-diabetes en db/db muizen met type 2-diabetes met oraal Ac-SDKP, imidapril (ACE-remmer) of beide geneesmiddelen gecombineerd. Orale behandeling, alleen of in combinatie, verminderde glomerulaire sclerose en tubulointerstitiële fibrose. Plasmacystatine C-spiegels, die verhoogd zijn bij nieraandoeningen, werden weer normaal. Alle therapieën herstelden de onderdrukte anti-fibrotische microRNA's (miR-29 en let-7), waarbij de grootste verbetering werd waargenomen in de groep die een combinatiebehandeling kreeg. De urinepeptidespiegels waren het hoogst in de groep die een combinatiebehandeling kreeg, wat duidt op een verbeterde systemische blootstelling [50]. Voor immuungemedieerde nieraandoeningen verminderde dit de urinaire eiwitniveaus en verminderde ontsteking en fibrose. Tan et al. (2012) dienden MRL/lpr 1,0 mg/kg/dag gedurende 8 weken toe aan muizen met lupus. Vergeleken met onbehandelde muizen met lupus hadden muizen die het peptide kregen minder proteïnurie en een betere nierfunctie. Het nierweefsel bevatte minder infiltrerende T-cellen en macrofagen. Mechanistisch gezien was er een vermindering in NF-κB activering en TNF-α productie, evenals een vermindering in pro-fibrotische markers (TGF-β1, α-SMA en fibronectine). De fosforylering van Smad2/3 werd geremd en Smad7 nam toe. Belangrijk is dat de afzetting van immuuncomplexen en anti-dsDNA antilichaamspiegels niet veranderden, wat suggereert dat de voordelen eerder te danken waren aan een vermindering van ontsteking en fibrose dan aan een verandering in antilichaamvorming [51].

Bij obesitas en een hoge zoutinname beschermde het de nieren door ontstekingen, fibrose en zelfs de bloeddruk te verminderen. Maheshwari et al. (2018) bestudeerden Zucker lean (ZL) en Zucker obese (ZO) ratten die gedurende 8 weken normaal zout (0,4%) of hoog zout (4%) kregen, waarbij de ZO-subgroep een

1,6 mg/kg/dag. Hoog zout verergerde de nierontsteking en fibrose in beide groepen, waarbij obese ratten de ernstigste macrofaaginfiltratie vertoonden (87,8 ± 10,8 versus 19,14 ± 1,5 cellen/mm² in magere ratten). Behandeling verminderde macrofaaginfiltratie bij obese ratten tot 32,18 ± 2,4 cellen/mm² (P<0,05) en verminderde glomerulaire sclerose evenals interstitiële fibrose in zowel cortex als medulla (P<0,05). De systolische bloeddruk in met zout gevoede obese ratten daalde ook van 164 ± 6,9 naar 144,05% (P<0,05).

± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminurie was hoger bij obese ratten dan bij magere ratten, maar veranderde niet significant door zoutinname of behandeling [52].

Ac-SDKP voor gezonde hersenen en zenuwen (gebaseerd op dierstudies)

Bescherming in modellen van de ziekte van Parkinson

Deze peptide helpt dopamine-producerende neuronen te beschermen en bevordert een betere motoriek en geheugen in modellen van de ziekte van Parkinson. Kamarehei en Zahednasab (2025) toonden als eersten in cellulaire experimenten aan dat het vooraf behandelen van SH-SY5Y zenuwcellen met 20 nM van dit peptide ze beschermde tegen 6-OHDA, een gif dat vaak wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson na te bootsen. In onderzoeken met ratten behielden dagelijkse doses van 800 µg/kg na 6-OHDA-hersenschade meer dopamineneuronen en verminderden ze de celdood door de activiteit van caspase-3 en caspase-12 te verminderen. Behandelde ratten vertoonden ook een betere motorische coördinatie, een beter ruimtelijk geheugen en minder symptomen van angst en depressie. Mechanistisch gezien waren de voordelen te danken aan verminderde oxidatieve stress, verminderde stress van het endoplasmatisch reticulum (ER) en verminderde ontstekingssignalen in de hersenen, wat de overleving en regeneratie van neuronen bevordert [53].

Regeneratie na ruggenmergletsel

Het versnelt ook het herstel en leidt ontstekingen om in de richting van genezing na ruggenmergletsel. Hashemizadeh et al. (2022) dienden 0,8 mg/kg subcutaan toe aan Wistar ratten eenmaal daags gedurende zeven dagen, te beginnen twee tot zes uur na een dwarslaesie veroorzaakt door gewichtsverlies. Vergeleken met onbehandelde dieren herstelden de behandelde ratten beter van hun loopvermogen, verloren ze minder motorische neuronen en hadden ze lagere niveaus van TNF-α (een pro-inflammatoir signaal) en caspase-3. Tegelijkertijd steeg het mRNA-niveau van CD206, een marker van verouderingsbevorderende M2 macrofagen. Weefselonderzoek liet kleinere beschadigde gebieden zien. Over het geheel genomen veranderde de behandeling de immuunrespons van schadelijke M1-type activiteit naar beschermende M2-type activiteit, met zowel functionele als structurele voordelen [54].

Bescherming na traumatisch hersenletsel (TBI)

Ac-SDKP helpt de hersenen te beschermen en bevordert het herstel van de hersenen wanneer het snel na het letsel wordt toegediend. Zhang et al. (2017) induceerden gecontroleerd corticaal letsel bij ratten en dienden hen dit middel (0,8 mg/kg/dag) toe via een minipomp gedurende drie dagen, beginnend één uur na het letsel. Van dag 7 tot dag 35 verbeterden de sensorisch-motorische testscores en op dag 33-35 was ook het ruimtelijk leren beter vergeleken met de controlegroep (p < 0,05). Tegen het einde van het onderzoek was de hoeveelheid corticale schade en verlies van hippocampale neuronen afgenomen, terwijl de bloedvatgroei, nieuwe neuronvorming en dendritische piekdichtheid hoger waren. Vroege behandeling verminderde ook de ophoping van fibrine en de activering van immuuncellen. Mechanistische testen toonden aan dat het blokkeren van TGF-β1/NF-κB signalering een groot deel van het ontstekingsremmende effect verklaarde [55].

Voordelen bij een ziekte vergelijkbaar met multiple sclerose (MS)

Het vermindert ook stress in de hersenen en ontstekingen in modellen van multiple sclerose. Pejman et al. (2020) onderwierpen C57BL/6 muizen aan experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE). Kenmerkend voor EAE is een toename van ER-stressmarkers (caspase-12, CHOP, PDI), oxidatieve stress en instroom van immuuncellen in de hippocampus. Tijdens de behandeling daalden de caspase-12- en CHOP-niveaus in oligodendrocyten, daalde de caspase-3-activering, daalden de ROS-oxidatie en lipide peroxidatie, verbeterde de antioxidantcapaciteit en daalden de IL-6/IL-1β-niveaus. Hersenscans bevestigden minder schade aan de hippocampus en minder infiltratie van immuuncellen, wat duidt op een langzamere ziekteprogressie [56].

Ac-SDKP voor gezonde lever (gebaseerd op dierstudies)

Vertragen van door chemicaliën veroorzaakte littekenvorming in de lever

De Ac-SDKP peptide helpt de lever te beschermen tegen chemische schade door een belangrijke gencontrole schakelaar en groeipad te reguleren. Wei et al. (2022) bestudeerden ratten met door tetrachloorkoolstof (CCl₄) veroorzaakte leverschade en ontdekten minder sterfte van stellaatcellen - de belangrijkste littekenvormende cellen in de lever. Fibrose werd ook verminderd. Mechanistische tests toonden aan dat de behandeling de niveaus van WTAP verlaagde, het enzym dat m⁶A markers aan RNA toevoegt. Deze verandering stabiliseerde RNA Ptch1 en paste de activiteit van de Hedgehog pathway aan, de belangrijkste aanjager van littekenvorming. Over het geheel genomen wijzen de resultaten op een antifibrotisch effect via de WTAP/m⁶A/Ptch1-route, die de Hedgehog-signalering reguleert [59].

Bescherming bij fibrose veroorzaakt door galwegen

Ac-SDKP beschermt de lever ook als er littekenvorming optreedt door een blokkade van de galwegen. Zhang et al. (2012) gebruikten het galweg ligatie (BDL) model bij ratten en behandelden ze continu gedurende veertien dagen. Vergeleken met onbehandelde dieren hadden de dieren die het peptide kregen een remming van de TGF-β1 signalering en lagere niveaus van markers die geassocieerd worden met geactiveerde stellaatcellen (α-SMA, FSP-1). De expressie van collageen-gerelateerde genen (Col I, Col III) en omzet-enzymen (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) was ook verminderd. Bloedmarkers met betrekking tot de leverfunctie verbeterden, met ALT, AST, bilirubine en protrombinetijd die de normale waarde benaderden. Op weefselpreparaten werden minder mestcellen, minder collageenophoping en een algehele vermindering van fibrose en ontsteking waargenomen [60].

Behoud van natuurlijke afweer- en herstelsignalen

Het helpt de lever om zijn natuurlijke weerstand te behouden tijdens langdurige chemische schade. Chen et al. (2010) ontdekten dat bij voortdurende blootstelling aan CCl₄ de natuurlijke niveaus van de peptide na verloop van tijd daalden. Door het te vervangen door een infuus (800 µg/kg/dag gedurende acht weken) werden de basisniveaus gehandhaafd en werden leverschade, ontsteking en fibrose verminderd. De leverenzymspiegels in het bloed daalden, CD45⁺ ontstekingscellen daalden.

en collageen- en α-SMA-depots namen af. Pro-fibrotische signalen, zoals TGF-β1 en fosfo-Smad2/3, namen af, terwijl herstelgerelateerde signalen, BMP-7 en fosfo-Smad1/5/8, toenamen. In cellulaire tests blokkeerde het direct de activering van stellaatcellen, wat een anti-fibrotisch effect op cellulair niveau bevestigt [61].

Ac-SDKP voor huid- en weefselherstel (gebaseerd op dierstudies) H3. Hydrogel huidlijm om genezing te versnellen en littekenvorming te verminderen

Er werd een speciale huidlijm op basis van cellulose (Dopa-OCMC-PAA, vergeleken met OCMC-PAA) ontwikkeld om Ac-SDKP te dragen en af te geven. Beide versies vertoonden goede zwel- en afbraakprofielen, hoge mechanische sterkte en veiligheid voor gebruik met cellen, maar Dopa-OCMC-PAA presteerde het best. Bij muizen met leverbloedingen stopte dit kleefmiddel het bloeden sneller. In tests op fibroblasten verhoogde het de niveaus van enzymen die verantwoordelijk zijn voor weefselremodellering (MMP-1 en MMP-3), terwijl het de activiteit van collageengenen verminderde. Bij konijnen met verdikte oorlittekens verminderde Dopa-OCMC-PAA in combinatie met een peptide de littekenscores, verminderde het aantal cellen, verbeterde de collageenstructuur en liet opnieuw hogere niveaus van MMP-1/MMP-3 zien met een lagere activiteit van collageengenen. Samengevat toonden deze resultaten een betere wondgenezing en minder littekenvorming [62].

Plaatselijke toepassing verbetert overleving en herstel van de huid

Bij huidflapoperaties bij ratten (abdominaal en dorsaal) verhoogden injecties met Ac-SDKP in een dosis van 5 µg/kg tweemaal daags gedurende drie dagen de overleving van gezonde huid. De oppervlakte van levensvatbare huidflappen nam toe van 50,9 ± 19,3% tot 66,4 ± 7,5% voor ventrale huidflappen en van 53,4 ± 4,2% tot 74,7 ± 6,6% voor dorsale huidflappen. Voor UVB-beschadigd huidweefsel verbeterde topische toepassing de overleving. Plaatselijke toepassing versnelde ook nieuwe huidgroei, verhoogde keratine-14 niveaus (een marker van huidopbouwende cellen) en verhoogde fibronectine niveaus, wat de rol van fibronectine bij de ontwikkeling en het herstel van bloedvaten aantoont [63].

Bloedvorming beschermen tijdens chemotherapie

Bij muizen die het chemotherapiemedicijn doxorubicine kregen, verminderde toediening van Ac-SDKP in een dosis van 2,4 µg/dag (continu of verdeeld) vanaf 48 uur voor de behandeling de mortaliteit en beschermde de stamcellen die verantwoordelijk zijn voor de bloedvorming (LTRC, CFU-S, HPP-CFC en CFU-GM). De toevoeging van G-CSF versnelde het herstel van CFU-GM verder. De timing van de toediening was cruciaal - om te beschermen tegen schade aan het merg op korte termijn en verlies van stamcellen op lange termijn, was het noodzakelijk om de toediening te starten vóór de chemotherapie [64].

Sterker anti-fibrotisch effect door verbeterde analogen en combinatie van ACE-remmers

In experimenten met longfibroblasten verminderde de ACE-resistente vorm van Ac-SDKP littekensignalen (TGF-β/Smad3) en collageenaccumulatie beter dan de natuurlijke vorm. Het verkorte fragment (Ac-DKP) had slechts een zwak effect en werd langzaam afgebroken door ACE. In combinatie met ACE-remmers remde het peptide hydroxyproline (een marker van collageen) meer dan alleen, wat een sterker effect en klinisch potentieel liet zien. Bij doseringen van 10-⁶ tot 10-¹⁷ M verminderden zowel thymosine-β4 (Tβ4) als het peptide de groei van mestcellen (het best bij 10-¹⁴ M) en induceerden ongewone nucleaire veranderingen die geassocieerd worden met celcyclusstilstand. Bij een concentratie van 10-⁸ M induceerden ze ook het vrijkomen van chemische stoffen uit mestcellen (degranulatie), waarbij het peptide een sterker effect vertoonde (~89%) dan Tβ4 (~57%). Andere Tβ4 fragmenten toonden geen effect, wat aantoont dat het effect specifiek was voor intacte Tβ4 en het peptide [65, 66].

Ac-SDKP dosis

In preklinische studies wordt Ac-SDKP meestal subcutaan via een minipomp toegediend in een dosis van ongeveer 0,8 mg/kg/dag om fibrose en ontsteking in het hart/vasculatuur en de nieren te verminderen. In onderzoeken bij muizen na een myocardinfarct wordt soms een dosis van 1,6 mg/kg/dag gebruikt om vroegtijdige bescherming te bieden. In hersenen/neuronen wordt meestal een dosis van ongeveer 0,8 mg/kg/dag gedurende 3-7 dagen gebruikt in korte cycli die binnen enkele uren na het letsel beginnen. In cellulaire studies is voorbehandeling met een dosis van ongeveer 10 nM gebruikelijk. In de lever wordt in antifibrotische protocollen vaak een dosis van ongeveer 0,8 mg/kg/dag gegeven tijdens chronisch letsel. In de longen werd in het bleomycinemodel een dosis van 0,6 mg/kg intraperitoneaal gebruikt met herhaalde doses beginnend op dag 0 of dag 7. In huid/wondreparatie omvatte topische dosering 5 µg/kg per injectie tweemaal daags gedurende drie dagen of hydrogels die peptiden bevatten voor topische afgifte. In hematologie/beenmergherstel worden zeer lage microgramdoses gebruikt, zoals 2,4 µg/dag bij muizen voorafgaand aan chemotherapie en korte behandelingen van µg/kg/dag in vroege klinische onderzoeken.

Disclaimer

Dit artikel is geschreven voor educatieve doeleinden en is bedoeld om het bewustzijn over de stof in kwestie te vergroten. Het is belangrijk op te merken dat het artikel gaat over de stof in het algemeen - het is geen beschrijving van een specifiek product (chemisch reagens). We suggereren niet het gebruik van chemische reagentia op mensen - dit is bij wet verboden, om een product te kunnen gebruiken voor behandeling moet het geregistreerd zijn als geneesmiddel. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbare wetenschappelijke studies en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te bevorderen. De lezer moet een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Wang, W., Jia, W. en Zhang, C. (2022). De rol van Tβ4-POP-Ac-SDKP-as in orgaanfibrose. Internationaal tijdschrift voor moleculaire wetenschappen, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP vermindert mortaliteit en risico op hartruptuur na acuut myocardinfarct. PLoS Eén, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ tijdschrift.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. en Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP keert hartfibrose om in ratten met renale vasculaire hypertensie. Hypertensie, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP keert ontsteking en fibrose om in ratten met hartfalen na myocardinfarct. Hypertensie, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. en Rhaleb, N. E. (2004). Anti-fibrotische effecten van Ac-SDKP en angiotensine-converterend enzym remming in hypertensie. Tijdschrift voor Hypertensie, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. en Carretero, O. A. (2001). Effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on DNA and collagen synthesis in rat cardiac fibroblasts. Hypertensie, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. en Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt cardiale remodellering en disfunctie geïnduceerd door galectine-3, een lectine dat adhesie/groei reguleert bij zoogdieren. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. en Carretero, O. A. (2001). Long-term effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on left ventricular collagen deposition in rats with hypertension caused by damage to two kidneys and clamping of one of them. Circulatie, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Therapeutisch potentieel van thymosine beta4 en zijn N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) derivaat in de behandeling van het hart na myocardinfarct. Amerikaans tijdschrift voor cardiovasculaire geneesmiddelen: geneesmiddelen, apparaten en andere interventies, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro remt matrixmetalloproteïnase activering door interleukine-1β in hartfibroblasten. Pflügers Archief - Europees tijdschrift voor

Fysiologie, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. en Carretero, O. A. (2012). P., Rhaleb, N. E. en Carretero, O. A. (2012). Behandeling met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt experimentele auto-immuun myocarditis bij ratten. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert cardiale collageen cross-linking en ontsteking in angiotensine II-geïnduceerde hypertensieve ratten. Klinische wetenschap, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. en Rhaleb, N. E. (2019). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline behandeling beschermt het hart tegen overmatige myocardiale schade en hartfalen bij muizen. Canadees Tijdschrift voor Fysiologie en Farmacologie, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. en Stella, A. (2009). Prevention of myocardial fibrosis by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in diabetic rats. Klinische wetenschap, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. en Pokharel, S. (2018). Effecten van een nieuw Ac-SDKP peptide op stralingsgeïnduceerde coronaire endotheelschade en myocardiale doorbloeding in rust. Cardio-Oncologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. en Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP vermindert de door ER-stress gestimuleerde collageenproductie in hartfibroblasten via CHOP-gemedieerde remming van NF-κB-expressie. Grenzen in de farmacologie, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. en Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP remt TNF-α-geïnduceerde ICAM-1 expressie in endotheelcellen door remming van IκB kinase en NF-κB activering. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. en Carretero, O. A. (2008). Preventie van aortafibrose door N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in angiotensine II-geïnduceerde hypertensie. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie - Hart- en Bloedsomloopfysiologie, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. en Pokharel, S. (2018). Het kleine peptide Ac-SDKP remt

cardiomyopathie door bestraling. Circulatie: hartfalen, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. en Vancheri, C. (2015). Effecten van thymosine β4 en zijn N-terminale fragment Ac-SDKP op met TGF-β behandelde menselijke longfibroblasten en in een muismodel van bleomycine-geïnduceerde longfibrose. Advies van deskundigen inzake biologische therapie, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. en Yang, F. (2023). Ac-SDKP bevordert KIF3A-gemedieerde β-catenine-inhibitie via een ciliair mechanisme om silicageïnduceerde epitheliale-myofibroblastische transformatie te beperken. Biomedicine & Farmacotherapie, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. en Athari, S. S. (2022). Immunomodulerende effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-proline en vasoactief intestinaal peptide op de pathofysiologie van chronische obstructieve longziekte. Fundamentele en klinische farmacologie, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. en Xu, H. (2020). Synthese en identificatie van een nieuw Ac-SDK (biotine) proline peptide dat anti-fibrotische effecten kan induceren bij ratten die lijden aan silicose. Geneesmiddelenontwerp, -ontwikkeling en -therapie, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preventive and therapeutic effects of the N-terminal thymosin β4 fragment Ac-SDKP in a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. en Deng, H. J. (2022). Regulerend effect van Ac-SDKP op de gefosforyleerde heat shock protein 27/SNAI1 pathway in ratten met silicose. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. en Deng, H. J. (2023). Meta-analyse van remming van longfibrose door Ac-SDKP in diermodellen. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Naar Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. en Wu, K.-F. (2009). [Anti-fibrotisch effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline via regulering van de expressie van transformerende groeifactor bèta en bindweefselgroeifactor bij ratten met silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. en Li, Q. (2008). [Antifibrotisch effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in longen van ratten met silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. en Xu, H. (2021). Ac-SDKP vermindert de activatie van longmacrofagen en botosteoclasten in aan silica blootgestelde ratten door remming van TLR4- en RANKL-signaleringsroutes. Tijdschrift voor Ontstekingsonderzoek, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. en Wang, R. (2012). Een nieuw antifibrotisch doelwit van Ac-SDKP: remming van myofibroblastdifferentiatie in longen van ratten met silicose. PLoS Een, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. en Yang, F. (2016). Geacetyleerde α-tubuline gereguleerd door N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) oefent anti-fibrotische effecten uit in silica-geïnduceerde longfibrose bij ratten. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. en Yang, F. (2016). Beschermend effect van Ac-SDKP op folliculaire epitheelcellen via TGF-β1/ROCK1 pathway-gemedieerde EMT-inhibitie bij silicose bij ratten. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. en Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) verlicht silicotische fibrose door type II alveolaire epitheelcelapoptose te remmen via het mediëren van endoplasmatische reticulumstress. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. en Carretero, O. A. (2017). Effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op bloeddruk, nierschade en mortaliteit bij systemische lupus erythematosus. Fysiologische rapporten, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. en Carretero, O. A. (2015). Beschermende effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op de nier in Dahl zoutgevoelige ratten. Hypertensie, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. en Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Lysyl-Proline: mechanismen van nierbescherming in een muismodel van systemische lupus erythematosus. Amerikaans Tijdschrift voor Fysiologie-Renale fysiologie, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. en Carretero, O. A. (2011). Nierbeschermende effecten van N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro in deoxycorticosteronacetaat-zout-geïnduceerde hypertensieve muizen. Tijdschrift voor Hypertensie, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. en Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt nierfalen en mesangiale matrixproliferatie in db/db muizen met diabetes. Diabetes, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. en Stella, A. (2013). Antifibrotische effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op de nier bij diabetische ratten. Amerikaans Tijdschrift voor Nefrologie, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. en Hu, B. (2022). Biomimetische dubbelnet-hydrogel verlicht nierfibrose en bevordert nierregeneratie. Tijdschrift voor Chemie van materialen B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. en Fogo, A. B. (2013). Thymosine β4 en zijn afbraakproduct, Ac-SDKP, zijn nieuwe herstelmiddelen in nierfibrose. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. en Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert nierontsteking en tubulointerstitiële fibrose bij ratten. Internationaal tijdschrift voor moleculaire Geneeskunde, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. en Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert nierschade en disfunctie in hypertensieve ratten met verminderde niermassa: Hypertension Research Council. Hypertensie, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. en Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotische effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op hart en nieren in aldosteron-zout-geïnduceerde hypertensieve ratten. Hypertensie, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. en Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert de progressie van nierdisfunctie en fibrose in WKY ratten met vastgestelde glomerulonefritis. Tijdschrift van de American Society of Nephrology, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. en Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline remt diabetes-gerelateerde

diabetesgerelateerde nierfibrose en endotheliale-mesenchymale transitie. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. en Koya, D. (2020). Metabole herprogrammering met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline beschermt tegen diabetische nierziekte. Brits Tijdschrift van Farmacologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): A phase I-II clinical trial of a haematopoietic inhibitor protecting against the toxicity of aracycline and ifosfamide monochemotherapy]. Klinisch onderzoek C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Gerandomiseerd placebo-onderzoek naar beenmergbescherming met goralatide bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de bovenste luchtwegen en het maagdarmkanaal of de slokdarm, behandeld met een combinatie van carboplatine en fluorouracil]. Bull Kanker, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. en Koya, D. (2016). Orale toediening van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline verbetert nierziekte bij muizen met type 1 en type 2 diabetes via een therapeutisch regime. BioMed Onderzoek Internationaal, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. en Yang, N. (2012). Ac-SDKP vermindert de progressie van lupusnefritis in MRL/lpr muizen. Internationale Immunofarmacologie, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. en Carretero,

O. A. (2018). Nierbeschermende effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) bij obese ratten op een zoutrijk dieet. Amerikaans Tijdschrift voor Hypertensie, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotectieve effecten van Ac-SDKP peptide in SH-SY5Y cellen en een rattenmodel van de ziekte van Parkinson tegen 6-OHDA-geïnduceerde oxidatieve stress en ER-stress. Neuropeptiden, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. en Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptide verbetert functioneel herstel na ruggenmergletsel in een preklinisch model. Neuropeptiden, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. en Xiong, Y. (2017). Behandeling van traumatisch hersenletsel bij ratten met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. Tijdschrift voor

Neurochirurgie, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. en Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP vermindert de progressie van experimentele auto-immuun encefalomyelitis door het remmen van ER en oxidatieve stress in de hippocampus van C57BL/6 muizen. Bulletin voor hersenonderzoek, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. en Zhang, Z. G. (2014). Combinatiebehandeling van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline en weefselplasminogeenactivator biedt krachtige neuroprotectie bij ratten na een beroerte. Slag, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J.H., Lee, H.E., Park, S.J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. en Ryu, J.

H. (2015). Thymosine β4 peptidefragment verbetert neurogenese in de hippocampus en vergemakkelijkt het ruimtelijk geheugen. Neurowetenschappen, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. en Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) vermindert leverfibrose via de WTAP/m6A/Ptch1-as via de Hedgehog-route. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. en Zhang, Y. (2012). Antifibrotisch effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op leverfibrose geïnduceerd door biliaire ligatie bij ratten. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. en Li, D. G. (2010). Behoud van basale niveaus van AcSDKP vermindert koolstoftetrachloride-geïnduceerde leverfibrose bij ratten. Tijdschrift voor hepatologie, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. en Brouki Milan, P. (2025). Op cellulose gebaseerde zelfklevende hydrogel met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline peptide om de wondgenezing te versnellen en littekenvorming te voorkomen in een in vivo littekenmodel voor konijnenoren. Internationaal Tijdschrift voor Biologische Macromoleculen, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. en Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetyl-serine-asparaginyl-lysine-proline tetrapeptide verbetert de overleving van huidflappen en versnelt de wondgenezing. Wondreparatie en Regeneratie, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. en Carde,

P. (1998). Acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro tetrapeptide (Goralatide) beschermt tegen doxorubicine-geïnduceerde toxiciteit: verbeterde overleving bij muizen en bescherming van beenmergstamcellen en progenitorcellen. Bloed, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. en Sturrock, E. (2021). Investigating the anti-fibrotic potential of peptides with an N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline sequence. Klinische en experimentele farmacologie en fysiologie, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. en Huff, T. F. (2004). Thymosine-bèta

4 en zijn N-terminale tetrapeptide, AcSDKP, remmen proliferatie en induceren dysplastische, niet-apoptotische kernen en degranulatie van mestcellen. Chemie en biodiversiteit, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/