Ac-SDKP dalam perlindungan dan perbaikan organ: bukti pada jantung, ginjal, hati, sistem saraf, dan kulit

Beranda


Belanja


Kontak

Deskripsi efek potensial dari timosin beta fragmen 4 (1-4) (Ac-SDKP) berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

Ac-SDKP (N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin) adalah fragmen protein yang sangat kecil yang berasal dari protein alami lain yang disebut timosin β4. Di dalam tubuh, enzim khusus memotong timosin β4 menjadi potongan-potongan yang lebih kecil, dan salah satu hasil dari proses ini adalah Ac-SDKP [1]. Molekul kecil ini penting karena membantu melindungi organ tubuh dari jaringan parut (fibrosis), yang terjadi ketika terlalu banyak jaringan kaku yang terbentuk setelah cedera atau penyakit. Masalahnya adalah Ac-SDKP tidak bertahan lama di dalam tubuh

- dengan cepat dipecah oleh enzim yang disebut ACE (enzim pengubah angiotensin). Menariknya, obat penghambat ACE (seperti beberapa obat hipertensi) dapat meningkatkan kadar Ac-SDKP hingga lima kali lipat, sehingga meningkatkan efek perlindungannya [1].

Awalnya, para ilmuwan mengira bahwa peran utama Ac-SDKP adalah menjaga agar sel punca darah tidak tumbuh terlalu cepat. Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa peran yang lebih besar adalah dalam penyembuhan dan perlindungan jaringan. Ini membantu menghentikan proliferasi jaringan parut yang berlebihan pada organ-organ seperti jantung, paru-paru, hati dan ginjal. Sebagai contoh, mengurangi aktivitas sinyal tertentu yang menyebabkan sel memproduksi terlalu banyak kolagen (protein utama bekas luka) dan mencegah sel perbaikan (fibroblas) berubah menjadi sel pembentuk bekas luka. Dalam kasus penyakit ginjal, Ac-SDKP menunjukkan harapan yang nyata. Tidak hanya membantu ginjal berfungsi lebih baik, tetapi juga mengurangi jaringan parut dengan memblokir akses terlalu banyak sel kekebalan dan mengurangi proses berbahaya yang biasanya memperburuk kerusakan. Singkatnya, Ac-

SDKP bertindak sebagai molekul 'anti jaringan parut' dan 'pelindung jaringan' alami di dalam tubuh. SDKP mempercepat penyembuhan, mengurangi peradangan dan dapat berguna dalam pengobatan penyakit di mana jaringan parut dan kerusakan jaringan berperan penting.

Ac-SDKP melindungi jantung (berdasarkan penelitian pada hewan)

Beberapa penelitian ilmiah telah menjelaskan potensi Ac-SDKP untuk kesehatan jantung, baik dalam keadaan darurat maupun masalah jangka panjang. Dalam model tikus infark miokard, Nakagawa dkk. memberikan Ac-SDKP dengan dosis 1,6 mg/kg/hari melalui pompa subkutan kecil dan menemukan manfaat yang jelas: robekan dinding jantung (pecahnya jantung) turun dari 51,0% menjadi 27,3%, dan mortalitas turun dari 56,9% menjadi 31,8%. Peptida tersebut tampaknya bekerja dengan menenangkan sel-sel kekebalan 'penolong pertama' yang dapat memperburuk kerusakan (makrofag M1), sementara tidak mengubah makrofag perbaikan yang membantu (M2) atau neutrofil. Hal ini juga memperlambat kerja enzim (MMP-9) yang memecah jaringan jantung setelah infark, sementara penanda lain (MPO) tidak berubah, yang menunjukkan adanya tindakan yang disengaja dan ditargetkan [2]. Dalam kasus jaringan parut jantung yang disebabkan oleh tekanan darah tinggi yang berkepanjangan, Peng et al. menunjukkan bahwa Ac-SDKP dapat mengurangi jaringan parut yang ada, tidak hanya mencegahnya. Pada tikus dengan model hipertensi yang sudah mapan, pemberian Ac-SDKP setiap hari dengan dosis 400-800 µg / kg (subkutan) selama 8 minggu mengurangi jumlah kolagen di jantung - tanda utama jaringan parut - dengan cara yang bergantung pada dosis (dosis yang lebih tinggi lebih efektif). Tekanan darah sendiri tidak turun, dan respons normal terhadap angiotensin I dan bradikinin tidak terpengaruh, sehingga manfaatnya tidak semata-mata karena penurunan tekanan darah. Kadar Ac-SDKP dalam darah meningkat 2-5 kali lipat, dan sinyal 'pemicu bekas luka' utama di jantung (TGF-β dan CTGF) berkurang, yang mengkonfirmasi efek anti-parut secara langsung [3].

Setelah infark miokard, pembengkakan dan jaringan parut yang menetap dapat menyebabkan gagal jantung. Yang dkk. menguji Ac-SDKP baik secara dini (untuk mencegah kerusakan) dan kemudian (untuk membalikkan kerusakan). Dalam kedua kasus tersebut, kandungan kolagen jantung total menurun (misalnya, dari ~24 menjadi ~15 µg/mg pada kelompok pencegahan dan dari ~23 menjadi

~14 µg/mg pada kelompok pembalikan). Akumulasi sel imun yang merusak juga berkurang: makrofag berkurang sekitar sepertiga pada setiap kelompok, dan sel TGF-β-positif menurun secara paralel. Manfaat ini dicapai tanpa menurunkan tekanan darah atau mengurangi ukuran jantung, dan daya pompa tidak meningkat secara nyata pada kelompok profilaksis. Namun demikian, penurunan jaringan parut dan peradangan yang stabil menunjukkan perbaikan struktur jantung dari waktu ke waktu [4].

Ac-SDKP juga dapat menjelaskan beberapa manfaat jaringan 'tambahan' yang diamati dengan obat penghambat ACE. Rasoul dkk. membandingkan model hipertensi yang diinduksi angiotensin II dengan kelompok yang menerima kaptopril atau Ac-SDKP (400-800 µg/kg/hari). Hal ini meningkatkan kadar darah beberapa kali lipat dan mereproduksi banyak sifat protektif yang mirip dengan inhibitor ACE: lebih sedikit hipertrofi sel di jantung, lebih sedikit makrofag dan sel mast, tingkat TGF-β dan CTGF yang lebih rendah, serta lebih sedikit akumulasi kolagen. Yang penting, manfaat ini terjadi tanpa menurunkan tekanan darah atau mengurangi penebalan jantung, yang mengindikasikan

efek perlindungan langsung pada jaringan jantung [5]. Ac-SDKP memperlambat pembentukan bekas luka di jantung pada tingkat sel. Pada sel pendukung jantung tikus yang dikultur (fibroblas) di laboratorium, Rhaleb dkk. menguji dosis Ac-SDKP yang sangat rendah (0,05-100 nmol / l) dan menemukan dua efek utama: penurunan pertumbuhan sel (penyalinan DNA) menjadi normal sekitar 1 nmol / l dan penurunan kolagen (protein 'bekas luka' utama) yang diproduksi sebagai respons terhadap endotelin-1, sinyal jaringan parut yang kuat. Dosis yang lebih rendah bekerja paling baik untuk kolagen; dosis yang sangat tinggi kurang efektif. Peptida tampaknya membungkam sakelar sinyal seluler yang umum (p44/42 MAPK / ERK), dan penghambat MAPK yang dikenal memberikan manfaat yang sama. Sederhananya, Ac-SDKP memerintahkan fibroblas untuk memperlambat proliferasi dan pembentukan bekas luka yang berlebihan, mungkin dengan mengurangi aktivitas jalur pertumbuhan utama [6].

Selain itu, melindungi jantung dari kerusakan yang disebabkan oleh galectin-3. Dalam sebuah penelitian pada tikus dewasa, Liu dkk. memberikan galectin-3 (protein yang menginduksi peradangan dan jaringan parut) selama empat minggu dan mengamati lebih banyak sel radang, dinding jantung yang lebih tebal, jaringan parut yang lebih parah di sekitar pembuluh darah dan di antara sel-sel, tingkat yang lebih tinggi dari pensinyalan TGF-β / Smad3 (jalur yang meningkatkan jaringan parut) dan pemompaan yang lebih lemah pada ekokardiografi. Penambahan Ac-SDKP (800 µg/kg/hari) mencegah sebagian besar perubahan ini: sel-sel inflamasi, jaringan parut dan penebalan dinding jantung menurun, dan fungsi jantung membaik. Data menunjukkan bahwa obat ini melindungi jantung dengan mematikan 'sakelar jaringan parut' TGF-β/Smad3 dan mengurangi peradangan [7]. Selain itu, obat ini mengurangi jaringan parut jantung pada hipertensi jangka panjang tanpa mengubah tekanan darah itu sendiri. Dengan menggunakan model vaskular klasik (2 ginjal, 1 penjepit) pada tikus, Rhaleb et al. memberikan Ac-SDKP (400 μg/kg/hari, subkutan). Meskipun tekanan darah dan hipertrofi jantung tetap tinggi, pengobatan dengan peptida secara signifikan mengurangi sel-sel inflamasi dan proliferasi dalam miokardium. Yang penting, ini menormalkan fraksi kolagen interstisial, menguranginya dari sekitar 10.1% pada tikus hipertensi menjadi sekitar 5.4%, tingkat yang hampir sama dengan yang terjadi pada hewan kontrol (≈5.3%). Singkatnya, ini mengurangi lesi jaringan yang merusak bahkan ketika beban tekanan tetap tidak berubah, menunjukkan peran langsung dalam penyembuhan jaringan [8]. Selain itu, dalam kombinasi dengan timosin-β4, Ac-SDKP mendorong perbaikan jaringan setelah infark miokard. Dalam tinjauan naratif, Cavasin et al. menemukan bahwa timosin-β4 meningkatkan migrasi dan kelangsungan hidup sel. Turunannya, Ac-SDKP, memberikan manfaat tambahan dengan bertindak sebagai agen anti-fibrotik pada hipertensi. Dalam model infark miokard, Ac-SDKP terbukti membalikkan pembentukan bekas luka dan mengurangi peradangan. Ini juga mendorong angiogenesis, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian in vivo dan ex vivo. Selain itu, Ac-SDKP mengurangi risiko pecahnya dinding jantung pada tikus, menyoroti potensi terapeutiknya dalam perbaikan kardiovaskular. Ada banyak tumpang tindih dalam manfaat, menunjukkan bahwa Ac-SDKP membawa bagian dari efek terapeutik timosin β4. Namun, peneliti menyebutkan bahwa penelitian pada manusia masih diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil laboratorium dan penelitian pada hewan ini [9].

Selain itu, Ac-SDKP mengurangi aktivitas enzim perusak jaringan yang dipicu oleh IL-1β. Pada fibroblas jantung tikus dewasa, Rhaleb et al. menunjukkan bahwa interleukin-1β (IL-1β), sitokin pro-inflamasi,

secara signifikan meningkatkan ekspresi matriks metaloproteinase (MMP-2, MMP-9 dan MMP-13). Enzim-enzim ini mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan berkontribusi pada remodelling yang merugikan. Ac-SDKP tidak mengubah ekspresi basal MMP. Namun, itu sangat menghambat peningkatan yang diinduksi IL-1β dalam tingkat enzim ini. Pada saat yang sama, Ac-SDKP meningkatkan ekspresi inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMP-1 dan TIMP-2), penghambat alami aktivitas MMP. Hal ini membantu menyeimbangkan kembali pergantian matriks. Ac-SDKP juga mengurangi aktivasi dua jalur pensinyalan utama yang mendorong peradangan dan proliferasi: NF-κB dan ERK / MAPK. Menariknya, stimulasi IL-1β tidak meningkatkan produksi kolagen dalam model ini. Ac-SDKP juga tidak berpengaruh pada sintesis kolagen. Hal ini menunjukkan bahwa peran protektifnya disebabkan oleh penyeimbangan kembali selektif renovasi jaringan, daripada perubahan umum dalam produksi kolagen. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP dapat melindungi miokardium dari renovasi patologis dengan menyeimbangkan kembali regulasi matriks [10].

Ac-SDKP melindungi dari kerusakan jantung autoimun pada tikus. Dalam model miokarditis yang diinduksi sel-T, Nakagawa dkk. merawat tikus Lewis yang diimunisasi dengan Ac-SDKP dan mengamati pelestarian fungsi jantung, baik sistolik maupun diastolik. Perawatan ini juga mengurangi pembesaran jantung, mengurangi pembentukan bekas luka dan mempertahankan struktur miokard yang lebih sehat. Analisis histologis menunjukkan jumlah sel imun yang menyusup lebih rendah, termasuk makrofag, sel dendritik, dan limfosit T. Secara paralel, tingkat mediator inflamasi utama termasuk sitokin (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), kemokin (CINC-1, IP-10), molekul adhesi (ICAM-1, L-selectin) dan matriks metaloproteinase berkurang secara signifikan. Menariknya, Ac-SDKP tidak mengubah tingkat autoantibodi spesifik miosin atau respons sel T spesifik antigen. Hal ini menunjukkan bahwa efek kardioprotektifnya terutama disebabkan oleh pengurangan rekrutmen sel imun dan penghambatan mediator inflamasi, daripada perubahan produksi autoantibodi atau aktivasi sel T [11].

Ac-SDKP mengurangi peradangan dan pembentukan ikatan silang kolagen pada hipertensi yang diinduksi angiotensin II. González dkk. memberikan angiotensin II pada tikus selama tiga minggu, dan kelompok terpisah diobati dengan Ac-SDKP. Tekanan darah dan hipertrofi jantung tetap meningkat pada kedua kelompok, tetapi Ac-SDKP mencegah peningkatan kolagen total dan kolagen ikatan silang. Efek perlindungan ini disebabkan oleh penghambatan mRNA lisil oksidase (LOX) dan protein LOXL1, enzim yang bertanggung jawab atas ikatan silang kolagen dan pengerasan bekas luka. Selain itu, Ac-SDKP mengurangi ekspresi TGF-β, menghambat aktivasi NF-κB dan mengurangi infiltrasi limfosit T CD4⁺ dan CD8⁺ serta makrofag CD68⁺ ke dalam jaringan jantung. Yang penting, masuknya sel T CD4⁺ berkorelasi dengan ekspresi LOXL1, yang menunjukkan hubungan mekanistik antara aktivitas sel imun dan fibrosis. Temuan ini menyoroti bahwa Ac-SDKP memberikan efek anti-fibrotik dan anti-inflamasi yang kuat secara independen dari efeknya terhadap tekanan darah [12].

Selain itu, ia melindungi jantung setelah infark miokard pada tikus pada tahap awal dan akhir. Peng dkk. memberikan Ac-SDKP (1,6 mg/kg/hari) pada tikus C57BL/6J setelah infark miokard. Pada minggu pertama, pengobatan mengurangi jumlah ruptur dinding yang mematikan, menurunkan kadar ICAM-1, mengurangi masuknya makrofag dan aktivitas pencernaan gelatin, menghambat p53 dan mengurangi kematian sel miokard; pada saat yang sama, jumlah pembuluh darah kecil di tepi cedera meningkat, menunjukkan pertumbuhan pembuluh darah baru yang lebih baik. Pada minggu kelima, jantung menunjukkan lebih sedikit kolagen interstisial, struktur yang dipertahankan, tingkat stres retikulum endoplasma yang lebih rendah (CHOP) dan mempertahankan SERCA2 (penting untuk metabolisme kalsium), serta fungsi yang lebih baik secara keseluruhan. Singkatnya, hal ini mengurangi kerusakan dini dan mendorong renovasi jangka panjang yang lebih sehat [13].

Dalam penelitian lain, Ac-SDKP mengurangi jaringan parut jantung dan meningkatkan fungsi diastolik pada kardiomiopati diabetes. Castoldi dkk. menginduksi diabetes pada tikus dan dua bulan kemudian memulai Ac-SDKP (1 mg/kg/hari dengan minipump) selama delapan minggu. Tikus dengan diabetes mengembangkan kadar gula yang tinggi, ditandai fibrosis interstisial dan perivaskular dan kadar TGF-β1 dan fosfo-Smad2/3 yang lebih tinggi di jantung. Ac-SDKP mengurangi kedua jenis fibrosis dan mengurangi sinyal TGF-β/Smad, juga pada hewan yang menerima ACE inhibitor ramipril. Ultrasonografi jantung menunjukkan bahwa diabetes mengganggu sistol dan diastol; insulin dan ramipril memulihkan kedua fungsi tersebut, sementara Ac-SDKP memperbaiki sebagian diastol (fungsi diastolik). Data ini menyoroti manfaat antifibrotik dengan peningkatan fungsi yang moderat dalam model ini [14]. Selain itu, melindungi pembuluh koroner dari kerusakan radiasi dan menjaga aliran darah. Dalam model tikus dengan iradiasi toraks, Sharma dkk. memberikan Ac-SDKP secara subkutan selama 18 minggu. Radiasi mengurangi aliran darah istirahat, membunuh sel endotel, meningkatkan fibrosis koroner dan mengganggu protein persimpangan ketat (claudin-1, JAM-2). Hal ini mengembalikan aliran darah menjadi normal, mempertahankan sel endotel, mengurangi fibrosis dan memulihkan persimpangan yang ketat. Studi laboratorium menunjukkan bahwa Ac-SDKP menembus sel endotel dan mengurangi tingkat spesies oksigen reaktif yang diinduksi radiasi; pada hewan hidup, peptida berlabel terkonsentrasi dalam sel endotel dalam beberapa jam. Hasil ini menunjukkan perlindungan vaskular, lebih sedikit kerusakan oksidatif dan integritas mikrovaskular yang lebih baik setelah iradiasi [15]. Selain itu, ini mengurangi pembentukan bekas luka yang diinduksi stres pada sel pendukung jantung. Pada fibroblas jantung manusia, sel diawali dengan Ac-SDKP (10 nM) dan kemudian diobati dengan tunicamycin (0,25 µg / ml), yang menyebabkan 'stres protein' di dalam pabrik sel (retikulum endoplasma). Ac-SDKP membantu menghentikan sel-sel yang stres untuk memproduksi terlalu banyak kolagen. Ini bekerja dengan menenangkan respons seluler terhadap stres, mengurangi aktivitas protein stres yang disebut CHOP dan mengurangi aktivitas sakelar inflamasi yang disebut NF-κB. Hal ini juga menurunkan kadar IL-6, sinyal yang memicu peradangan. Ketika CHOP berkurang secara genetik, ia terus menurunkan aktivitas NF-κB dan kolagen tipe I pada tingkat protein dan mRNA, yang mengkonfirmasi jalur yang sama [16]. Sederhananya: dalam kondisi stres, hal ini membantu sel untuk menghindari produksi protein bekas luka yang berlebihan.

Selain itu, ini mengurangi peradangan pada lapisan pembuluh darah yang disebabkan oleh TNF-α. Pada sel endotel arteri koroner manusia, stimulasi TNF-α menginduksi peningkatan yang signifikan dalam ekspresi ICAM-1. Molekul adhesi ini memainkan peran kunci dalam meningkatkan adhesi leukosit ke permukaan pembuluh darah. Pretreatment dengan Ac-SDKP secara signifikan mengurangi kadar ICAM-1 dengan cara yang bergantung pada dosis. Analisis mekanistik menunjukkan bahwa efek ini dimediasi oleh penghambatan kaskade pensinyalan IKK → IκB → NF-κB, yang sangat penting untuk aktivasi ekspresi gen inflamasi. Menariknya, dua jalur pensinyalan lainnya, p38 MAPK dan ERK, tidak berubah, menunjukkan bahwa Ac-SDKP secara selektif berinteraksi dengan jalur NF-κB untuk memberikan efek anti-inflamasi pada sel endotel [17]. Ac-SDKP membantu menjaga lapisan pembuluh darah tetap diam dan mengurangi 'kelengketan' selama peradangan. Selain itu, mencegah jaringan parut pada arteri besar pada hipertensi yang diinduksi angiotensin II, bahkan tanpa menurunkan tekanan itu sendiri. Pada tikus yang diobati dengan angiotensin II, Ac-SDKP mengurangi akumulasi kolagen di aorta dan mengurangi sinyal (mRNA kolagen tipe I dan III) yang menyebabkan jaringan parut. Hal ini juga mengurangi protein kinase C yang berlebihan, stres oksidatif, ICAM-1 dan masuknya makrofag ke dalam dinding pembuluh darah. Sinyal fibrosis menurun (lebih sedikit aktivitas TGF-β1 dan Smad2), sementara penghambat alami jalur ini (Smad7) meningkat. Tekanan darah dan ketebalan aorta tetap tinggi, sehingga manfaat pada dinding pembuluh darah ini disebabkan oleh efek jaringan langsung daripada perubahan tekanan [18].

Ac-SDKP juga melindungi jantung dari kerusakan akibat radiasi. Pada tikus yang menerima radiasi toraks yang ditargetkan, 18 minggu Ac-SDKP mempertahankan fungsi jantung, mengurangi akumulasi matriks ekstraseluler dan fibrosis, mengurangi masuknya makrofag dan mengurangi kematian sel jantung. Tingkat dan pelepasan Mac-2 (galectin-3), protein makrofag yang bertanggung jawab untuk fibrosis, juga menurun. Ac-SDKP diamati di dalam makrofag di dekat inti sel dan mencegah pelepasan Mac-2 yang dipicu oleh radiasi; ketika fibroblas tidak memiliki Mac-2, radiasi menyebabkan sinyal jaringan parut yang jauh lebih lemah [19]. Ini membantu menjaga kesehatan pembuluh darah dan jaringan jantung setelah penyinaran dengan mengurangi peradangan dan pembentukan jaringan parut.

Ac-SDKP untuk kesehatan paru-paru (berdasarkan penelitian pada hewan)

Ac-SDKP menunjukkan efek antifibrotik yang lebih kuat daripada timosin-β4 pada model paru-paru. Pertama, dalam penelitian laboratorium menggunakan sel paru-paru dari penderita fibrosis paru idiopatik (IPF), obat ini memperlambat pertumbuhan sel yang berlebihan dan mengurangi dua sinyal fibrosis yang diinduksi oleh TGF-β: α-SMA dan kolagen. Sementara itu, pada tikus yang diberi bleomisin untuk menginduksi cedera paru-paru, timosin-β4 membantu pada tahap awal (hari ke-7) dengan mengurangi peradangan dan jaringan parut awal, tetapi tidak menghentikan fibrosis pada tahap selanjutnya (hari ke-14-21). Temuan ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP memblokir tahap utama jaringan parut dalam sel dan dapat memberikan manfaat anti-fibrotik yang lebih stabil dan lebih tahan lama daripada prekursornya, timosin-β4 [20]. Selain itu, ini menghambat jaringan parut paru-paru yang terkait dengan silika dengan memulihkan KIF3A dan mematikan sinyal β-catenin

. Pada silikosis khususnya, kadar KIF3A rendah pada sampel pasien dan paru-paru tikus. Ketika KIF3A dipulihkan, aktivitas β-catenin dan penggerak hilirnya MRTF-A dan SRF menurun, sehingga memperlambat transisi epitel-ke-myofibroblast (EMyT) yang terkait dengan jaringan parut. Hal ini secara konsisten meningkatkan fungsi KIF3A dan akibatnya menurunkan pensinyalan β-catenin / MRTF-A / SRF. Namun, setelah KIF3A dihilangkan, Ac-SDKP kehilangan manfaat ini, menegaskan bahwa KIF3A sangat penting untuk tindakan anti-fibrotiknya [21].

Dalam penelitian lain, Ac-SDKP yang dikombinasikan dengan VIP melemahkan perubahan terkait PPOK yang disebabkan oleh merokok pada tikus. Ini mengurangi kerusakan oksidatif (tingkat MDA yang lebih rendah), jaringan parut (tingkat hidroksiprolin yang lebih rendah) dan pendorong utama fibrosis (tingkat TGF-β yang lebih rendah). Pada saat yang sama, sitokin inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6) menurun dan perlindungan antioksidan meningkat (aktivitas SOD yang lebih tinggi). Sejalan dengan itu, jaringan paru-paru di bawah mikroskop menunjukkan lebih sedikit peradangan dan lebih sedikit renovasi struktural. Kombinasi zat-zat ini memberikan manfaat antioksidan, anti-inflamasi dan anti-fibrotik dalam model cedera akibat asap [22, 23]. Ac-SDKP juga menunjukkan hasil yang signifikan dalam pencegahan dan pengobatan fibrosis paru yang diinduksi oleh bleomisin. Pada tikus CD-1, Ac-SDKP (0,6 mg / kg, ip) diberikan sejak hari ke-0 atau Hari ke-7 meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi penurunan berat badan terkait bleomisin. Selain itu, paru-paru menunjukkan lebih sedikit pembengkakan dan lebih sedikit sel imun invasif, struktur jaringan yang lebih sehat dan lebih sedikit fibrosis: pewarnaan kolagen dan kadar kolagen terlarut menurun. Secara mekanis, sinyal IL-17 dan TGF-β pro-fibrotik menurun, dan α-SMA menurun, yang mengindikasikan lebih sedikit miofibroblas. Yang penting, manfaat terjadi pada jadwal awal (profilaksis) dan tertunda (terapeutik) [24]. Selain itu, ini mengurangi fibrosis paru yang diinduksi silikosis melalui jalur P-HSP27 / SNAI1. Pada tikus, silikosis menyebabkan peningkatan P-HSP27, SNAI1, α-SMA dan kolagen I / III dalam jaringan paru-paru. Sebaliknya, Ac-SDKP - yang diberikan sebelum paparan atau setelah timbulnya penyakit - menurunkan semua penanda ini dan mengurangi jumlah sel yang positif untuk P-HSP27 dan α-SMA pada pencitraan. Yang penting, pemberiannya pada kontrol yang sehat tidak mengubah ekspresi protein, menunjukkan bahwa efeknya selektif untuk paru-paru yang sakit [25].

Selain itu, obat ini telah menunjukkan efek antifibrotik yang kuat dalam beberapa penelitian pada hewan. Sebuah meta-analisis yang mencakup 18 uji coba acak (428 hewan, 2008-2021) menemukan bahwa Ac-SDKP mengurangi beberapa sinyal fibrosis dibandingkan dengan model yang tidak diobati: α-SMA (SMD -2,44), kolagen tipe I (SMD -5,36), kolagen tipe III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88), dan area nodul paru (SMD

-Selain itu, hidroksiprolin, pembacaan kimiawi kolagen, juga secara signifikan berubah [SMD 7.62; 95% CI 4.90-10.33; P = 0.000], konsisten dengan efek pada pergantian kolagen. Hasil ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP secara konsisten memperlambat fibrosis pada model penyakit paru-paru [26]. Dalam penelitian lain, ini mengurangi kadar TGF-β dan CTGF, menghambat jaringan parut paru-paru terkait silika pada tikus. Tikus menerima silika untuk menginduksi fibrosis, diikuti dengan profilaksis atau terapi Ac-SDKP (800 µg/kg/hari). Dibandingkan dengan kelompok kontrol silikosis, kadar protein TGF-β1 (menjadi ~0,244 ± 0,016) dan CTGF (menjadi ~0,241 ± 0,017) berkurang secara signifikan pada paru-paru yang diobati. Demikian pula, tingkat mRNA

menurun dan mRNA CTGF secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kelompok model (P<0,05). Pada kelompok profilaksis, baik protein dan mRNA untuk TGF-β1 secara signifikan di bawah level pada model silikosis 8 minggu (P<0,05). Akhirnya, histologi paru-paru mengkonfirmasi lebih sedikit fibrosis [27]. Selain itu, ini menghambat akumulasi kolagen dan memperbaiki struktur paru-paru pada silikosis. Tikus yang terpapar silikosis menerima Ac-SDKP baik setelah cedera (pengobatan) atau 48 jam sebelum terpapar (profilaksis). Pada kelompok perlakuan, dibandingkan dengan model silikosis, area nodul silikosis menurun menjadi 84.28% dan 67.93%, hidroksiprolin menjadi 70.89% dan 58.18%, kolagen tipe I menjadi 71.08% dan 58.13%, dan kolagen tipe III menjadi 80.13% dan 70.70% (pada titik waktu masing-masing). Pada kelompok profilaksis, dibandingkan dengan model silikosis 8 minggu, nodul menurun menjadi 61.13%, hidroksiprolin menjadi 60.27%, dan kolagen tipe I dan III menjadi 40.13% dan 65.77%. Sejalan dengan itu, pewarnaan HE dan VG menunjukkan fibrosis yang lebih ringan. Hal ini mengurangi kandungan kolagen dan jaringan parut yang terlihat [28].

Selain itu, silika juga melindungi paru-paru dan tulang dengan cara menenangkan jalur makrofag ketika terpapar silika. Pada tikus dan model sel, silika mengaktifkan TLR4 dan RANKL, menyebabkan peradangan paru-paru dan resorpsi tulang oleh osteoklas. Sebaliknya, pengobatan Ac-SDKP menghambat pensinyalan TLR4 dan RANKL, melindungi elastin paru, mengurangi peradangan paru, dan mengurangi aktivasi makrofag. Pada saat yang sama, pada tulang, Ac-SDKP memblokir diferensiasi osteoklas dan membantu mempertahankan kepadatan tulang dan mikroarsitektur. Hasil ini menunjukkan perlindungan ganda: paru-paru yang lebih sehat dan tulang yang lebih stabil pada penyakit yang berhubungan dengan silika [29]. Ini juga mengurangi jaringan parut paru-paru dengan menghambat pematangan sel pembentuk parut. TGF-β1 biasanya merangsang sel pendukung paru-paru (fibroblas) untuk berubah menjadi myofibroblas dan menghasilkan kolagen tambahan. Ketika Ac-SDKP diberikan sebelum TGF-β1, kadar α-SMA dan kolagen menurun, dan kadar TGF-β1 dan reseptornya juga menurun. Selanjutnya, pada tikus dengan cedera paru-paru yang diinduksi silika, pemberian Ac-SDKP sebelum atau setelah paparan menurunkan kadar TGF-β1, sinyal RAS dan aktivitas SRF, dan mengurangi jumlah miofibroblas α-SMA-positif dalam nodul paru-paru. Hasilnya, akumulasi kolagen menurun, menunjukkan perlindungan terhadap fibrosis [30, 31]. Lebih lanjut, Ac-SDKP melindungi lapisan alveolar dengan mencegah sel epitel berubah menjadi sel pembentuk parut. Di bawah pengaruh sinyal kerusakan seperti silikosis dan TGF-β1, penanda epitel (E-cadherin, SP-A) menurun, sementara penanda mesenkim dan fibrosis (vimentin, α-SMA, kolagen I/III) meningkat. Dengan Ac-SDKP, perubahan yang merugikan ini dibalik: identitas epitel dipertahankan, penanda fibrosis menurun dan jalur TGF-β1 / ROCK1 dilemahkan. Akibatnya, permukaan alveolar yang halus tetap mendekati normal dan tidak terlalu rentan terhadap jaringan parut [32]. Selain itu, hal ini mengurangi stres 'pabrik protein' dan kematian sel pada sel alveolar, yang pada gilirannya mengurangi jaringan parut paru-paru. Ketika silikosis menyerang, sel menunjukkan sinyal stres ER yang tinggi (GRP78, PERK terfosforilasi dan eIF2α), CHOP dan caspase-12, dan banyak sel yang mati. Dengan Ac-SDKP - serta penghambat stres ER 4-PBA - penanda stres ini menurun, kematian sel menurun pada uji sel dan pada tikus, dan kolagen paru-paru menurun. Secara keseluruhan, dengan menenangkan jalur PERK / eIF2α / CHOP dan caspase-12, Ac-SDKP membantu melindungi lapisan epitel dan memperlambat perkembangan fibrosis [33].

Ac-SDKP untuk kesehatan ginjal (berdasarkan penelitian pada hewan)

Ac-SDKP melindungi ginjal pada lupus tanpa menurunkan tekanan darah. Nakagawa et al (2017) menunjukkan bahwa pada tikus NZBWF1 yang rentan terhadap lupus, obat ini mempertahankan filter ginjal (lebih sedikit sklerosis glomerulus) dan mengurangi kerusakan secara keseluruhan tanpa menurunkan tekanan darah sistolik. Timbulnya hipertensi berat, albumin urin, dan kematian dini terjadi kemudian dengan Ac-SDKP, tetapi penundaan ini tidak signifikan secara statistik [34]. Zat ini juga melindungi fungsi ginjal selama stres garam. Worou et al (2015) mempelajari tikus Dahl yang peka terhadap garam yang diobati dengan 800 atau 1600 µg/kg/hari selama enam minggu. Tekanan darah terus meningkat sebagai akibat dari diet garam, tetapi ginjal menunjukkan lebih sedikit peradangan, lebih sedikit fibrosis, dan filter yang lebih sehat. Hanya dosis yang lebih tinggi yang menurunkan kadar albumin urin pada tikus yang peka terhadap garam. Pada strain yang lebih resisten (SS13BN), kedua dosis tersebut mencegah kebocoran albumin dan kerusakan struktural [35]. Hal ini menunjukkan bahwa efek perlindungan tidak tergantung pada tekanan darah. Peptida juga mengurangi kerusakan ginjal yang dimediasi oleh kekebalan tubuh pada lupus. Liao et al (2015) menemukan bahwa pada 20 minggu, tikus yang terkena lupus yang diobati memiliki fungsi ginjal yang lebih baik, meskipun kadar autoantibodi lupus tidak berubah. Ginjal mengandung lebih sedikit sel imun invasif seperti makrofag dan sel T. Sinyal inflamasi seperti sitokin dan kemokin lebih rendah, dan aktivasi protein komplemen (C5-9), RANTES, MCP-5, dan ICAM-1 terhambat. Hasilnya, fungsi filtrasi dipertahankan dan kerusakan mikroskopis berkurang [36].

Dalam penelitian lain, obat ini mencegah kerusakan ginjal yang berhubungan dengan hipertensi meskipun tekanan darahnya tetap tinggi. Rhaleb et al (2011) menunjukkan bahwa pada tikus yang diberi garam DOCA, Ac-SDKP (800 µg/kg/hari selama 12 minggu) mengurangi jaringan parut ginjal (kolagen), perluasan matriks filtrasi, dan masuknya monosit/makrofag, sementara tekanan darah tetap tinggi. Yang penting, kadar albumin urin menjadi normal - dari 41 ± 5 µg menjadi 13 ± 3 µg per 10 g berat badan per hari, mendekati tingkat kontrol - dan hilangnya nefrin (protein celah filtrasi utama) sebagian dipulihkan [37]. Dengan demikian, Ac-SDKP melindungi penghalang filtrasi dan mengurangi jaringan parut terlepas dari tekanan darah. Selain itu, ia melindungi dari jaringan parut dan disfungsi ginjal yang diinduksi diabetes. Shibuya et al (2005) menunjukkan bahwa pada tikus db/db dengan diabetes tipe 2, pemberian Ac-SDKP selama delapan minggu melalui minipump menghasilkan peningkatan konsentrasi Ac-SDKP plasma sekitar tiga kali lipat tanpa perubahan kadar gula darah. Hasilnya, oedema glomerulus, proliferasi matriks mesangial yang berlebihan dan akumulasi matriks ekstraseluler dapat dicegah, dan kadar kreatinin plasma mendekati normal. Albuminuria juga menurun, meskipun penurunannya tidak signifikan secara statistik. Secara mekanis, ia memblokir Smad3 memasuki inti sel, sehingga mengurangi pensinyalan TGF-β / Smad yang terkait dengan fibrosis [38]. Selain itu, Ac-SDKP mengurangi jaringan parut ginjal pada diabetes dan memberikan manfaat tambahan selain penghambatan ACE. Castoldi et al (2013) menginduksi diabetes pada tikus dan kemudian memberikan Ac-SDKP (1 mg / kg / hari), ramipril (3 mg / kg / hari), kedua obat tersebut secara bersamaan atau plasebo. Pertama, tikus diabetes yang tidak diobati mengalami kadar gula darah tinggi, kadar albumin urin yang lebih tinggi (albuminuria), fibrosis ginjal

fibrosis ginjal dan penurunan kadar nefrin glomerulus. Dengan Ac-SDKP saja, fibrosis ginjal menurun tetapi albuminuria tidak membaik. Dengan ramipril, baik albuminuria maupun fibrosis menurun dan kadar nefrin dipulihkan. Yang penting, kombinasi Ac-SDKP dengan ramipril memberikan penurunan fibrosis yang lebih besar daripada ramipril saja, meskipun albuminuria tidak membaik lebih lanjut. Ac-SDKP mengurangi fibrosis pada nefropati diabetik dan meningkatkan perlindungan anti fibrotik dari inhibitor ACE tanpa manfaat tambahan pada albuminuria [39].

Menariknya, Zhang dkk (2022) mengembangkan hidrogel jaringan ganda yang terinspirasi oleh biologi yang terdiri dari gelatin dan kurkumin-seng, dilapisi dengan DOPA dan difungsikan dengan Ac-SDKP yang tidak dapat bergerak. Sistem ini dirancang untuk mengatasi keterbatasan obat bebas, termasuk kelarutan, penyerapan, dan stabilitas yang buruk. Aplikasi in vivo pada ginjal tikus yang dinefrektomi sebagian menunjukkan bahwa hidrogel secara konsisten mengurangi fibrosis lokal, mendorong angiogenesis dan merangsang pembentukan tubulus ginjal baru. Pengujian bahan mengkonfirmasi porositas yang memadai, kekuatan mekanik dan biokompatibilitas, yang selanjutnya mendukung potensi terapeutiknya [40]. Studi perbandingan juga menyoroti efek timosin-β4 (Tβ4) yang berbeda dan bergantung pada tahap. Zuo et al (2013) menggunakan model obstruksi ureter unilateral pada tikus tipe liar dan tikus yang dikecualikan gen PAI-1 untuk mengevaluasi Ac-SDKP, Tβ4 dan Tβ4 yang dikombinasikan dengan penghambat prolyl oligopeptidase (POP). Ac-SDKP secara konsisten mengurangi fibrosis pada kedua genotipe, seperti yang ditunjukkan oleh pengendapan kolagen dan fibronektin yang lebih rendah, lebih sedikit miofibroblas dan makrofag yang teraktivasi, serta berkurangnya pensinyalan pro-fibrotik [41]. Lebih lanjut, Wang et al (2010) menunjukkan bahwa Ac-SDKP menghambat peradangan ginjal dan fibrosis yang diinduksi oleh obstruksi. Pada tikus dengan obstruksi ureter unilateral, pengobatan 14 hari mengurangi jaringan parut tubulointerstitial dan perubahan inflamasi pada pemeriksaan histologis. Peptida mengurangi infiltrasi makrofag ginjal (ED-1) dan menurunkan kadar protein MCP-1, NF-κB, α-SMA dan TGF-β1 pada sel tubular dan interstisial. Ekspresi gen MCP-1 dan TGF-β1 juga berkurang, menunjukkan bahwa hal ini mengurangi transportasi inflamasi dan aktivasi matriks ekstraseluler, yang merupakan pendorong utama fibrosis ginjal [42]. Bukti lebih lanjut berasal dari model hipertensi dengan kerusakan ginjal kronis. Liao et al (2010) memberikan Ac-SDKP dengan dosis 800 µg/kg/hari pada tikus setelah 5/6 nefrektomi, baik sebelum kerusakan (pencegahan) maupun setelah kerusakan (pembalikan). Meskipun terjadi hipertensi dan hipertrofi ventrikel kiri yang terus-menerus, pengobatan mengurangi albuminuria, mengurangi infiltrasi makrofag, dan mengurangi kadar kolagen ginjal pada kedua kelompok. Hilangnya nefrin dalam glomerulus juga sebagian dipertahankan atau dipulihkan, menunjukkan peningkatan integritas penghalang filtrasi. Temuan ini menyoroti bahwa peptida memberikan perlindungan ginjal pada tahap awal dan lanjut penyakit, terutama melalui efek anti-inflamasi dan anti-fibrotik daripada melalui kontrol tekanan darah [43].

Pada hipertensi garam aldosteron, peptida mengurangi jaringan parut di jantung dan ginjal tanpa mempengaruhi tekanan darah. Peng et al (2001) mempelajari tikus dengan satu ginjal yang diangkat, yaitu

diberikan aldosteron dan garam selama enam minggu. Pengobatan ini meningkatkan tekanan darah, memperbesar jantung dan ginjal serta meningkatkan jaringan parut (kolagen) bersama dengan penanda pertumbuhan sel (PCNA). Pemberian Ac-SDKP, terutama pada dosis yang lebih tinggi yaitu 800 µg/kg/hari, secara signifikan menurunkan kolagen dan PCNA dengan cara yang bergantung pada dosis. Yang penting, tekanan darah dan pembesaran organ tetap tidak berubah, sementara dosis yang lebih rendah (400 µg/kg/hari) memberikan manfaat parsial [44]. Pada penyakit ginjal yang dimediasi oleh kekebalan, peptida meningkatkan fungsi ginjal dan mengurangi fibrosis. Omata et al (2006) mengobati tikus dengan nefritis anti-GBM, dimulai 14 hari setelah onset penyakit, dengan Ac-SDKP pada 1 mg / kg / hari selama empat minggu. Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, obat ini mengurangi kadar protein urin, menurunkan konsentrasi urea dan kreatinin plasma, serta meningkatkan klirens kreatinin. Analisis jaringan menunjukkan berkurangnya sklerosis glomerulus dan fibrosis interstitial. Secara mekanis, ini menurunkan kadar fibronektin, kolagen dan TGF-β1, menurunkan pensinyalan Smad2, meningkatkan Smad7 dan menurunkan akumulasi makrofag dalam jaringan ginjal [45]. Pada diabetes, peptida memblokir jaringan parut ginjal dengan mencegah sel pembuluh darah berubah menjadi sel pembentuk jaringan parut. Nagai et al (2014) menunjukkan bahwa Ac-SDKP memulihkan jalur perlindungan alami, termasuk let-7 microRNA dan pensinyalan reseptor FGF, yang dihambat oleh diabetes. Hasilnya, hal ini mengurangi fibrosis dan transisi endotel ke mesenkim (EndMT). Yang penting, kombinasinya dengan inhibitor ACE meningkatkan perlindungan ginjal bahkan lebih dari penghambatan ACE saja [46].

Dalam penelitian lain, peptida memulihkan metabolisme ginjal yang sehat dan mengurangi fibrosis. Srivastava et al (2020) membandingkan ACE inhibitor, ARB, Ac-SDKP dan kombinasinya pada tikus dengan diabetes. Mereka juga memblokir pembentukan alami dengan inhibitor prolin oligopeptidase (POPi). Hasil penelitian menunjukkan bahwa Ac-SDKP memediasi efek inhibitor ACE dengan memprogram ulang metabolisme ginjal: SIRT3 dipulihkan, oksidasi asam lemak mitokondria ditingkatkan dan penggunaan glukosa abnormal berkurang. Sebaliknya, POPi mengurangi kadar alami, mempercepat fibrosis dan mengganggu keseimbangan metabolisme. Yang penting, ACE inhibitor (tetapi bukan ARB) memulihkan sebagian kadarnya dan mengurangi fibrosis. Baik ACE inhibitor dan Ac-SDKP mengurangi remodelling mesenkim dan menurunkan kadar kolagen I dan fibronektin pada ginjal diabetes [47].

Dalam terapi kanker, analog Ac-SDKP membantu mengawetkan sel darah selama kemoterapi. Carde et al (1992) menguji seraspenide dalam uji coba fase I-II tersamar ganda yang melibatkan 53 pasien yang menerima sitarabin atau ifosfamid. Dibandingkan dengan periode kontrol, pasien yang diobati dengan seraspenide memiliki perlindungan yang lebih baik terhadap sel darah tepi terhadap toksisitas kemoterapi. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik dan tidak menunjukkan efek samping. Hasil ini menunjukkan bahwa peptida mirip Ac-SDKP dapat melindungi sumsum tulang selama pengobatan sitotoksik [48]. Dalam penelitian lain, peptida tidak mengurangi toksisitas darah, tetapi aman. Cappelaere et al (1995) mempelajari 84 pasien dengan karsinoma sel skuamosa stadium lanjut yang menerima karboplatin dan dosis berkelanjutan 5-fluorourasil, bersama dengan

plasebo atau goralatide (Ac-SDKP) dengan dosis 12,5 atau 62,5 µg/kg/hari. Selama 221 siklus kemoterapi, tidak ada perbedaan dalam jumlah darah terendah untuk leukosit, granulosit, trombosit, atau hemoglobin di antara kelompok. Durasi toksisitas juga tidak berubah. Namun, anemia dan limfopenia lebih sering terjadi pada goralatide. Secara keseluruhan, obat ini dapat ditoleransi dengan baik, tetapi pada dosis ini tidak mencegah kehilangan sel darah akibat kemoterapi [49].

Pada diabetes tipe 1 dan tipe 2, peptida meningkatkan jaringan parut dan fungsi ginjal. Nitta et al (2016) mengobati tikus CD-1 dengan diabetes tipe 1 yang diinduksi streptozotocin dan tikus db/db dengan diabetes tipe 2 dengan Ac-SDKP oral, imidapril (ACE inhibitor) atau kombinasi kedua obat tersebut. Pengobatan oral, baik secara tunggal maupun kombinasi, mengurangi sklerosis glomerulus dan fibrosis tubulointerstitial. Kadar sistatin C plasma, yang meningkat pada penyakit ginjal, kembali ke tingkat normal. Semua terapi memulihkan mikroRNA anti-fibrotik yang ditekan (miR-29 dan let-7), dengan peningkatan terbesar yang diamati pada kelompok yang menerima pengobatan kombinasi. Kadar peptida urin tertinggi pada kelompok yang menerima pengobatan kombinasi, yang menunjukkan peningkatan paparan sistemik [50]. Untuk penyakit ginjal yang dimediasi oleh kekebalan, hal ini mengurangi kadar protein urin dan mengurangi peradangan dan fibrosis. Tan et al (2012) memberikan MRL/lpr 1,0 mg/kg/hari selama 8 minggu pada tikus dengan lupus. Dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati dengan lupus, tikus yang menerima peptida memiliki lebih sedikit proteinuria dan fungsi ginjal yang lebih baik. Jaringan ginjal mengandung lebih sedikit sel T yang menyusup dan makrofag. Secara mekanis, terjadi penurunan aktivasi NF-κB dan produksi TNF-α, serta penurunan penanda pro-fibrotik (TGF-β1, α-SMA dan fibronektin). Fosforilasi Smad2/3 dihambat dan Smad7 meningkat. Yang penting, pengendapan kompleks imun dan tingkat antibodi anti-dsDNA tidak berubah, menunjukkan bahwa manfaatnya disebabkan oleh pengurangan peradangan dan fibrosis daripada perubahan pembentukan antibodi [51].

Pada obesitas dan asupan garam yang tinggi, ia melindungi ginjal dengan mengurangi peradangan, fibrosis, dan bahkan tekanan darah. Maheshwari et al. (2018) mempelajari tikus Zucker lean (ZL) dan Zucker obesitas (ZO) yang diberi makan garam normal (0.4%) atau garam tinggi (4%) selama 8 minggu, dengan subkelompok ZO menerima

1,6 mg/kg/hari. Garam tinggi memperburuk peradangan dan fibrosis ginjal pada kedua kelompok, dengan tikus obesitas menunjukkan infiltrasi makrofag yang paling parah (87,8 ± 10,8 versus 19,14 ± 1,5 sel/mm² pada tikus tanpa lemak). Pengobatan mengurangi infiltrasi makrofag pada tikus obesitas menjadi 32,18 ± 2,4 sel/mm² (P<0,05) dan mengurangi sklerosis glomerulus serta fibrosis interstitial di korteks dan medula (P<0,05). Tekanan darah sistolik pada tikus obesitas yang diberi garam juga menurun dari 164 ± 6,9 menjadi 144,05

± 14,1 mmHg (P = 0,004). Albuminuria lebih tinggi pada tikus gemuk daripada tikus kurus, tetapi tidak secara signifikan diubah oleh asupan garam atau pengobatan [52].

Ac-SDKP untuk kesehatan otak dan saraf (berdasarkan penelitian pada hewan)

Perlindungan pada model penyakit Parkinson

Peptida ini membantu melindungi neuron penghasil dopamin dan meningkatkan kemampuan motorik dan memori yang lebih baik pada model penyakit Parkinson. Kamarehei dan Zahednasab (2025) adalah orang pertama yang menunjukkan dalam percobaan seluler bahwa pra-perawatan sel saraf SH-SY5Y dengan 20 nM peptida ini melindunginya dari 6-OHDA, racun yang biasa digunakan untuk meniru penyakit Parkinson. Dalam penelitian pada tikus, dosis harian 800 µg/kg setelah kerusakan otak akibat 6-OHDA mempertahankan lebih banyak neuron dopamin dan mengurangi kematian sel dengan mengurangi aktivitas caspase-3 dan caspase-12. Tikus yang diobati juga menunjukkan koordinasi motorik yang lebih baik, memori spasial yang lebih baik, serta lebih sedikit gejala kecemasan dan depresi. Secara mekanis, manfaatnya adalah karena berkurangnya stres oksidatif, mengurangi stres retikulum endoplasma (ER) dan mengurangi sinyal inflamasi di otak, yang mendorong kelangsungan hidup dan regenerasi neuron [53].

Regenerasi setelah cedera tulang belakang

Ini juga mempercepat pemulihan dan mengarahkan peradangan menuju penyembuhan setelah cedera tulang belakang. Hashemizadeh dkk (2022) memberikan 0,8 mg/kg secara subkutan pada tikus Wistar sekali sehari selama tujuh hari, dimulai dua hingga enam jam setelah cedera sumsum tulang belakang yang disebabkan oleh penurunan berat badan. Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, tikus yang diobati pulih dengan kemampuan berjalan yang lebih baik, kehilangan lebih sedikit neuron motorik dan memiliki tingkat TNF-α (sinyal pro-inflamasi) dan caspase-3 yang lebih rendah. Pada saat yang sama, tingkat mRNA CD206, penanda pro-penuaan makrofag M2, meningkat. Pemeriksaan jaringan menunjukkan area kerusakan yang lebih kecil. Secara keseluruhan, pengobatan ini mengubah respons imun dari aktivitas tipe M1 yang merusak menjadi aktivitas tipe M2 yang melindungi, dengan manfaat fungsional dan struktural [54].

Perlindungan setelah cedera otak traumatis (TBI)

Ac-SDKP membantu melindungi otak dan mendorong perbaikan otak ketika diberikan segera setelah cedera. Zhang et al (2017) menginduksi cedera kortikal terkontrol pada tikus dan memberikan agen ini (0,8 mg / kg / hari) kepada mereka melalui minipump selama tiga hari, dimulai satu jam setelah cedera. Dari hari ke-7 hingga hari ke-35, skor tes sensorik-motorik meningkat, dan pada hari ke-33-35 pembelajaran spasial juga lebih baik dibandingkan dengan kelompok kontrol (p <0,05). Pada akhir penelitian, jumlah kerusakan kortikal dan hilangnya neuron hipokampus telah menurun, sementara pertumbuhan pembuluh darah, pembentukan neuron baru, dan kepadatan lonjakan dendritik lebih tinggi. Pengobatan dini juga mengurangi akumulasi fibrin dan melemahkan aktivasi sel imun. Uji mekanisme menunjukkan bahwa pemblokiran sinyal TGF-β1/NF-κB menjelaskan sebagian besar efek antiinflamasi [55].

Manfaat pada penyakit yang mirip dengan multiple sclerosis (MS)

Ini juga mengurangi stres otak dan peradangan pada model multiple sclerosis. Pejman et al (2020) menggunakan tikus C57BL/6 untuk percobaan ensefalomielitis autoimun (EAE). Biasanya, EAE meningkatkan penanda stres ER (caspase-12, CHOP, PDI), stres oksidatif, dan masuknya sel imun ke dalam hipokampus. Dengan pengobatan, kadar caspase-12 dan CHOP dalam oligodendrosit menurun, aktivasi caspase-3 menurun, oksidasi ROS dan peroksidasi lipid menurun, kapasitas antioksidan meningkat, dan kadar IL-6/IL-1β menurun. Pemindaian otak mengkonfirmasi lebih sedikit kerusakan pada hipokampus dan lebih sedikit infiltrasi sel imun, yang menunjukkan perkembangan penyakit yang lebih lambat [56].

Ac-SDKP untuk kesehatan hati (berdasarkan penelitian pada hewan)

Memperlambat jaringan parut akibat bahan kimia

Peptida Ac-SDKP membantu melindungi hati dari kerusakan kimiawi dengan mengatur sakelar kontrol gen utama dan jalur pertumbuhan. Wei et al. (2022) mempelajari tikus dengan kerusakan hati yang diinduksi karbon tetraklorida (CCl₄) dan menemukan lebih sedikit kematian sel bintang - sel pembentuk jaringan parut utama di hati. Fibrosis juga berkurang. Uji mekanisme menunjukkan bahwa pengobatan tersebut mengurangi kadar WTAP, enzim yang menambahkan penanda m⁶A ke RNA. Perubahan ini menstabilkan RNA Ptch1 dan menyesuaikan aktivitas jalur Hedgehog, pendorong utama pembentukan bekas luka. Secara keseluruhan, hasilnya menyoroti efek anti-fibrotik melalui jalur WTAP/m⁶A/Ptch1, yang mengatur pensinyalan Landak [59].

Perlindungan pada fibrosis yang disebabkan oleh saluran empedu

Ac-SDKP juga melindungi hati ketika jaringan parut disebabkan oleh penyumbatan empedu. Zhang et al (2012) menggunakan model ligasi saluran empedu (BDL) pada tikus dan merawatnya secara terus menerus selama dua minggu. Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, hewan yang menerima peptida telah menghambat pensinyalan TGF-β1 dan tingkat penanda yang lebih rendah yang terkait dengan sel bintang yang diaktifkan (α-SMA, FSP-1). Ekspresi gen yang berhubungan dengan kolagen (Col I, Col III) dan enzim pergantian (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) juga menurun. Penanda darah yang terkait dengan fungsi hati membaik, dengan ALT, AST, bilirubin, dan waktu protrombin mendekati normal. Pada preparat jaringan, lebih sedikit sel mast, lebih sedikit akumulasi kolagen dan penurunan fibrosis dan peradangan secara keseluruhan diamati [60].

Pemeliharaan pertahanan alami dan perbaikan sinyal

Ini membantu hati untuk mempertahankan daya tahan alaminya selama kerusakan kimiawi yang berkepanjangan. Chen dkk (2010) menemukan bahwa dengan paparan CCl₄ yang terus menerus, kadar alami peptida menurun dari waktu ke waktu. Menggantinya dengan infus (800 µg/kg/hari selama delapan minggu) mempertahankan tingkat awal dan mengurangi kerusakan hati, peradangan dan fibrosis. Kadar enzim hati dalam darah menurun, sel inflamasi CD45⁺ menurun.

serta deposit kolagen dan α-SMA menurun. Sinyal pro-fibrotik, seperti TGF-β1 dan fosfo-Smad2/3, menurun, sementara sinyal yang berhubungan dengan perbaikan, BMP-7 dan fosfo-Smad1/5/8, meningkat. Dalam tes seluler, itu secara langsung memblokir aktivasi sel bintang, mengkonfirmasikan efek anti-fibrotik pada tingkat sel [61].

Ac-SDKP untuk perbaikan kulit dan jaringan (berdasarkan penelitian pada hewan) H3. Perekat kulit hidrogel untuk mempercepat penyembuhan dan mengurangi jaringan parut

Perekat kulit berbasis selulosa khusus (Dopa-OCMC-PAA, dibandingkan dengan OCMC-PAA) dikembangkan untuk membawa dan melepaskan Ac-SDKP. Kedua versi menunjukkan profil pembengkakan dan degradasi yang baik, kekuatan mekanik yang tinggi dan keamanan untuk digunakan dengan sel, tetapi Dopa-OCMC-PAA berkinerja terbaik. Pada tikus dengan pendarahan hati, perekat ini menghentikan pendarahan lebih cepat. Dalam pengujian pada fibroblas, perekat ini meningkatkan kadar enzim yang bertanggung jawab untuk renovasi jaringan (MMP-1 dan MMP-3), sekaligus menurunkan aktivitas gen kolagen. Pada kelinci dengan bekas luka di telinga yang menebal, Dopa-OCMC-PAA yang dikombinasikan dengan peptida mengurangi skor bekas luka, mengurangi jumlah sel, memperbaiki struktur kolagen, dan sekali lagi menunjukkan tingkat MMP-1/MMP-3 yang lebih tinggi dengan aktivitas gen kolagen yang lebih rendah. Singkatnya, hasil ini menunjukkan penyembuhan luka yang lebih baik dan jaringan parut yang lebih sedikit [62].

Aplikasi topikal meningkatkan kelangsungan hidup dan perbaikan kulit

Pada operasi flap kulit pada tikus (perut dan punggung), suntikan Ac-SDKP dengan dosis 5 µg/kg dua kali sehari selama tiga hari meningkatkan kelangsungan hidup kulit yang sehat. Area flap yang layak meningkat dari 50,9 ± 19,3% menjadi 66,4 ± 7,5% untuk flap ventral dan dari 53,4 ± 4,2% menjadi 74,7 ± 6,6% untuk flap dorsal. Untuk jaringan kulit yang rusak akibat sinar UVB, aplikasi topikal meningkatkan kelangsungan hidup. Aplikasi topikal juga mempercepat pertumbuhan kulit baru, meningkatkan kadar keratin-14 (penanda sel pembentuk kulit) dan meningkatkan kadar fibronektin, yang menunjukkan perannya dalam pengembangan dan perbaikan pembuluh darah [63].

Melindungi pembentukan darah selama kemoterapi

Pada tikus yang menerima obat kemoterapi doxorubicin, pemberian Ac-SDKP dengan dosis 2,4 µg/hari (kontinu atau terbagi) mulai 48 jam sebelum pengobatan mengurangi mortalitas dan melindungi sel-sel induk yang bertanggung jawab untuk pembentukan darah (LTRC, CFU-S, HPP-CFC, dan CFU-GM). Penambahan G-CSF semakin mempercepat pemulihan CFU-GM. Waktu pemberian sangat penting - untuk melindungi dari kerusakan sumsum jangka pendek dan kehilangan sel punca jangka panjang, perlu untuk memulai pemberian sebelum kemoterapi [64].

Efek anti-fibrotik yang lebih kuat karena peningkatan analog dan kombinasi penghambat ACE

Dalam percobaan dengan fibroblas paru-paru, bentuk Ac-SDKP yang tahan ACE mengurangi sinyal jaringan parut (TGF-β/Smad3) dan akumulasi kolagen lebih baik daripada bentuk alami. Fragmen yang diperpendek (Ac-DKP) hanya memiliki efek yang lemah dan secara perlahan terdegradasi oleh ACE. Dalam kombinasi dengan inhibitor ACE, peptida menghambat hidroksiprolin (penanda kolagen) lebih dari itu, menunjukkan efek yang lebih kuat dan potensi klinis. Pada dosis 10-⁶ hingga 10-¹⁷ M, baik timosin-β4 (Tβ4) dan peptida mengurangi pertumbuhan sel mast (terbaik pada 10-¹⁴ M) dan menginduksi perubahan nuklir yang tidak biasa yang terkait dengan penghentian siklus sel. Pada konsentrasi 10-⁸ M, mereka juga menginduksi pelepasan bahan kimia dari sel mast (degranulasi), dengan peptida menunjukkan efek yang lebih kuat (~ 89%) daripada Tβ4 (~ 57%). Fragmen Tβ4 lainnya tidak menunjukkan efek, menunjukkan bahwa efeknya spesifik untuk Tβ4 utuh dan peptida [65, 66].

Dosis Ac-SDKP

Dalam studi praklinis, Ac-SDKP paling sering diberikan secara subkutan melalui minipump dengan dosis sekitar 0,8 mg/kg/hari untuk mengurangi fibrosis dan inflamasi pada jantung/pembuluh darah dan ginjal. Dalam penelitian pada tikus setelah infark miokard, dosis 1,6 mg/kg/hari kadang-kadang digunakan untuk memberikan perlindungan awal. Pada otak/neuron, dosis sekitar 0,8 mg/kg/hari selama 3-7 hari biasanya digunakan dalam siklus pendek yang dimulai dalam beberapa jam setelah cedera. Dalam penelitian seluler, biasanya dilakukan pra-perawatan dengan dosis sekitar 10 nM. Di hati dalam protokol anti-fibrotik, dosis sekitar 0,8 mg / kg / hari sering diberikan selama cedera kronis. Pada paru-paru, model bleomisin menggunakan dosis 0,6 mg/kg secara intraperitoneal dengan dosis berulang yang dimulai pada hari ke-0 atau hari ke-7. Pada perbaikan kulit/luka, dosis topikal termasuk 5 µg/kg per suntikan dua kali sehari selama tiga hari atau hidrogel yang mengandung peptida untuk pelepasan topikal. Dalam perbaikan hematologi/sumsum tulang, dosis mikrogram yang sangat rendah digunakan, seperti 2,4 µg/hari pada tikus sebelum kemoterapi dan perawatan singkat µg/kg/hari dalam uji klinis awal.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum, karena suatu produk yang akan digunakan untuk pengobatan harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Wang, W., Jia, W. dan Zhang, C. (2022). Peran sumbu Tβ4-POP-Ac-SDKP dalam fibrosis organ. Jurnal internasional ilmu molekuler, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, CA, Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, EL, Harding, P., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP mengurangi angka kematian dan risiko ruptur jantung setelah infark miokard akut. PLoS Satu, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, DR, Oja-Tebbe, N. dan Rhaleb, NE (2003). Ac-SDKP membalikkan fibrosis jantung pada tikus dengan hipertensi vaskular ginjal. Hipertensi, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, NE, & Carretero, OA (2004). Ac-SDKP membalikkan peradangan dan fibrosis pada tikus dengan gagal jantung setelah infark miokard. Hipertensi, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. dan Rhaleb, NE (2004). Efek anti-fibrotik dari Ac-SDKP dan penghambatan enzim pengubah angiotensin pada hipertensi. Jurnal Hipertensi, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, NE, Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, MC dan Carretero, EA (2001). Efek N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada sintesis DNA dan kolagen pada fibroblas jantung tikus. Hipertensi, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. dan Carretero, O. A. (2009). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mencegah remodelling jantung dan disfungsi yang disebabkan oleh galectin-3, sebuah lektin yang mengatur adhesi/pertumbuhan pada mamalia. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. dan Carretero, O. A. (2001). Efek jangka panjang N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada deposisi kolagen ventrikel kiri pada tikus dengan hipertensi yang disebabkan oleh kerusakan pada dua ginjal dan penjepitan salah satunya. Sirkulasi, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin MA (2006). Potensi terapeutik timosin beta4 dan turunan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) dalam pengobatan jantung setelah infark miokard. Jurnal Amerika tentang obat kardiovaskular: obat, perangkat, dan intervensi lainnya, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2013). N-asetil-Ser-Asp-Lys-Pro menghambat aktivasi matriks metaloproteinase oleh interleukin-1β pada fibroblas jantung. Pflügers Archiv - Jurnal Eropa

Fisiologi, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. dan Carretero, O. A. (2012). Pengobatan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mencegah miokarditis autoimun eksperimental pada tikus. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2014). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mengurangi ikatan silang kolagen jantung dan peradangan pada tikus hipertensi yang diinduksi angiotensin II. Ilmu Pengetahuan Klinis, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, IA, Peterson, E. dan Rhaleb, NE (2019). Pengobatan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin melindungi jantung dari kerusakan miokard yang berlebihan dan gagal jantung pada tikus. Jurnal Fisiologi dan Farmakologi Kanada, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, CRT, Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. and Stella, A. (2009). Pencegahan fibrosis miokard oleh N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada tikus diabetes. Ilmu Pengetahuan Klinis, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, UC, Sonkawade, SD, Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, AK, Groman, A., Turowski, SG, Spernyak, JA, Mahajan, SD, dan Pokharel, S. (2018). Efek peptida Ac-SDKP baru pada kerusakan endotel koroner yang diinduksi radiasi dan aliran darah miokard yang beristirahat. Cardio-Onkologi, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. dan Rhaleb, NE (2024). Ac-SDKP melemahkan produksi kolagen yang dirangsang oleh stres ER pada fibroblas jantung melalui penghambatan ekspresi NF-κB yang dimediasi oleh CHOP. Batas-batas dalam Farmakologi, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, NE, Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, EL dan Carretero, OA (2016). Ac-SDKP menghambat ekspresi ICAM-1 yang diinduksi TNF-α pada sel endotel melalui penghambatan aktivasi IκB kinase dan NF-κB. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, TD, D'Ambrosio, MA dan Carretero, OA (2008). Pencegahan fibrosis aorta oleh N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada hipertensi yang diinduksi angiotensin II. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, UC, Sonkawade, SD, Spernyak, JA, Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, KM, Singh, AK, van Berlo, JH dan Pokharel, S. (2018). Peptida kecil Ac-SDKP menghambat

Kardiomiopati akibat radiasi. Sirkulasi: Gagal Jantung, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. dan Vancheri, C. (2015). Efek timosin β4 dan fragmen N-terminal Ac-SDKP pada fibroblas paru manusia yang diobati dengan TGF-β dan pada model tikus fibrosis paru yang diinduksi oleh bleomisin. Pendapat Ahli tentang Terapi Biologis, 15(Suplemen 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. dan Yang, F. (2023). Ac-SDKP mendorong penghambatan β-catenin yang dimediasi oleh KIF3A melalui mekanisme siliaris untuk membatasi transformasi epitel-miofibroblastik yang diinduksi silika. Biomedis & Farmakoterapi, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. dan Athari, SS (2022). Efek imunomodulator N-asetil-seryl-aspartil-prolin dan peptida usus vasoaktif pada patofisiologi penyakit paru obstruktif kronik. Farmakologi Dasar & Klinis, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. dan Xu, H. (2020). Sintesis dan identifikasi peptida prolin Ac-SDK (biotin) baru yang dapat menginduksi efek anti-fibrotik pada tikus yang menderita silikosis. Desain, pengembangan, dan terapi obat, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, MP, Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Efek pencegahan dan terapeutik dari timosin β4 fragmen N-terminal Ac-SDKP dalam model fibrosis paru yang diinduksi bleomisin. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, SS, Gong, HB, Zhu, LY, Miao, ZY dan Deng, HJ (2022). Efek regulasi Ac-SDKP pada jalur protein kejut panas terfosforilasi 27 / SNAI1 pada tikus dengan silikosis. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, RB, Miao, ZY dan Deng, HJ (2023). Meta-analisis penghambatan fibrosis paru oleh Ac-SDKP pada model hewan. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Untuk Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. dan Wu, K.-F. (2009). [Efek anti-fibrotik N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin melalui pengaturan ekspresi faktor pertumbuhan beta yang mengubah dan faktor pertumbuhan jaringan ikat pada tikus dengan silikosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. dan Li, Q. (2008). [Efek antifibrotik N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada paru-paru tikus dengan silikosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. dan Xu, H. (2021). Ac-SDKP melemahkan aktivasi makrofag paru dan osteoklas tulang pada tikus yang terpapar silika dengan menghambat jalur pensinyalan TLR4 dan RANKL. Jurnal Penelitian Peradangan, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. dan Wang, R. (2012). Target anti-fibrotik baru dari Ac-SDKP: penghambatan diferensiasi miofibroblast di paru-paru tikus dengan silikosis. PLoS Satu, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. dan Yang, F. (2016). α-tubulin terasetilasi yang diatur oleh N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) memberikan efek antifibrotik pada fibrosis paru tikus yang diinduksi silika. Laporan Ilmiah, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. dan Yang, F. (2016). Efek perlindungan Ac-SDKP pada sel epitel folikel melalui penghambatan EMT yang dimediasi oleh jalur TGF-β1 / ROCK1 pada silikosis pada tikus. Toksikologi dan farmakologi terapan, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. dan Yang, F. (2018). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) mengurangi fibrosis silikotik dengan menghambat apoptosis sel epitel alveolar tipe II dengan memediasi stres retikulum endoplasma. Toksikologi dan farmakologi terapan, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. dan Carretero, O. A. (2017). Efek N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada tekanan darah, kerusakan ginjal, dan kematian pada lupus eritematosus sistemik. Laporan Fisiologis, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, ME, Liao, TD, D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, EL, Rhaleb, NE, dan Carretero, EA (2015). Efek perlindungan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada ginjal pada tikus yang peka terhadap garam Dahl. Hipertensi, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2015). N-Asetil-Seryl-Aspartil-Lysyl-Proline: mekanisme perlindungan ginjal pada model tikus lupus eritematosus sistemik. American Journal of Fisiologi-Fisiologi Ginjal, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37. Rhaleb, NE, Pokharel, S., Sharma, U. dan Carretero, EA (2011). Efek perlindungan ginjal dari N-asetil-Ser-Asp-Lys-Pro pada tikus hipertensi yang diinduksi deoksikortikosteron asetat-garam. Jurnal Hipertensi, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. dan Koya, D. (2005). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin mencegah gagal ginjal dan proliferasi matriks mesangial pada tikus db/db dengan diabetes. Diabetes, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, CRT, Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. dan Stella, A. (2013). Efek antifibrotik N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada ginjal pada tikus diabetes. Jurnal Nefrologi Amerika, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. dan Hu, B. (2022). Hidrogel jaring ganda biomimetik meringankan fibrosis ginjal dan mendorong regenerasi ginjal. Jurnal Kimia Bahan B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, SA, Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. dan Fogo, AB (2013). Timosin β4 dan produk degradasinya, Ac-SDKP, adalah agen perbaikan baru pada fibrosis ginjal. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. dan Xie, R. (2010). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin melemahkan peradangan ginjal dan fibrosis tubulointerstitial pada tikus. Jurnal Internasional Molekuler Obat, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. dan Carretero, O. A. (2010). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin melemahkan kerusakan ginjal dan disfungsi pada tikus hipertensi dengan massa ginjal yang berkurang: Dewan Penelitian Hipertensi. Hipertensi, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. dan Rhaleb, NE (2001). Efek antifibrotik N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada jantung dan ginjal pada tikus hipertensi yang diinduksi garam aldosteron. Hipertensi, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. dan Inomata, N. (2006). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin melemahkan perkembangan disfungsi ginjal dan fibrosis pada tikus WKY dengan glomerulonefritis mapan. Jurnal Masyarakat Nefrologi Amerika, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, SP, Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. dan Koya, D. (2014). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin menghambat diabetes terkait

fibrosis ginjal terkait diabetes dan transisi endotel-mesenkim. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, SP, Goodwin, JE, Kanasaki, K. dan Koya, D. (2020). Pemrograman ulang metabolik dengan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin melindungi dari penyakit ginjal diabetes. Jurnal Inggris Farmakologi, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., dkk. (1992). [Seraspenid (asetilSDKP): Uji klinis fase I-II inhibitor hematopoietik yang melindungi dari toksisitas arasiklin dan monokemoterapi ifosfamid]. Studi klinis C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Studi plasebo acak perlindungan sumsum tulang dengan goralatide pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa pada saluran pernapasan bagian atas dan saluran pencernaan atau kerongkongan yang diobati dengan kombinasi karboplatin dan fluorourasil]. Kanker Banteng, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, SP, Haneda, M., Kanasaki, K. dan Koya, D. (2016). Pemberian oral N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin memperbaiki penyakit ginjal pada tikus dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2 melalui rejimen terapeutik. Penelitian BioMed Internasional, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. dan Yang, N. (2012). Ac-SDKP melemahkan perkembangan nefritis lupus pada tikus MRL / lpr. Imunofarmakologi Internasional, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, CA, Monu, SR, Kumar, N., Liao, TD, Peterson, EL dan Carretero,

O. A. (2018). Efek perlindungan ginjal dari N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) pada tikus gemuk dengan diet tinggi garam. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Efek pelindung saraf dari peptida Ac-SDKP dalam sel SH-SY5Y dan model tikus penyakit Parkinson terhadap stres oksidatif yang diinduksi 6-OHDA dan stres ER. Neuropeptida, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. dan Hadjighassem, M. (2022). Peptida Ac-SDKP meningkatkan pemulihan fungsional setelah cedera tulang belakang dalam model praklinis. Neuropeptida, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. dan Xiong, Y. (2017). Pengobatan cedera otak traumatis pada tikus dengan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin. Jurnal

Bedah saraf, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. dan Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP melemahkan perkembangan ensefalomielitis autoimun eksperimental dengan menghambat ER dan stres oksidatif pada hipokampus tikus C57BL/6. Buletin Penelitian Otak, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, NE dan Zhang, ZG (2014). Pengobatan kombinasi N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin dan aktivator plasminogen jaringan memberikan perlindungan saraf yang kuat pada tikus setelah stroke. Stroke, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. dan Ryu, J.

H. (2015). Fragmen peptida timosin β4 meningkatkan neurogenesis di hipokampus dan memfasilitasi memori spasial. Ilmu Pengetahuan Saraf, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. dan Liu, Z. (2022). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin (AcSDKP) melemahkan fibrosis hati melalui sumbu WTAP / m6A / Ptch1 melalui jalur Landak. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. dan Zhang, Y. (2012). Efek antifibrotik N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada fibrosis hati yang diinduksi oleh ligasi empedu pada tikus. Jurnal Gastroenterologi Dunia, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, JG dan Li, DG (2010). Pelestarian tingkat basal AcSDKP melemahkan fibrosis hati yang diinduksi karbon tetraklorida pada tikus. Jurnal Hepatologi, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. dan Brouki Milan, P. (2025). Hidrogel perekat berbasis selulosa yang mengandung peptida N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin untuk mempercepat penyembuhan luka dan mencegah jaringan parut pada model bekas luka telinga kelinci secara in vivo. Jurnal Internasional Makromolekul Biologi, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. dan Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Asetil-serin-asparaginil-lisin-prolin tetrapeptida meningkatkan kelangsungan hidup flap kulit dan mempercepat penyembuhan luka. Perbaikan Luka dan Regenerasi, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. dan Carde,

P. (1998). Tetrapeptida asetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) melindungi dari toksisitas yang diinduksi doksorubisin: meningkatkan kelangsungan hidup tikus dan perlindungan batang sumsum tulang dan sel progenitor. Darah, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. dan Sturrock, E. (2021). Menyelidiki potensi anti-fibrotik peptida dengan urutan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin. Farmakologi dan Fisiologi Klinis dan Eksperimental, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. dan Huff, T. F. (2004). Timosin beta

4 dan tetrapeptida terminal-N, AcSDKP, menghambat proliferasi dan menginduksi displastik, inti non-apoptosis dan degranulasi sel mast. Kimia & Keanekaragaman Hayati, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/