Ac-SDKP v ochraně a obnově orgánů: důkazy o srdci, ledvinách, játrech, nervovém systému a kůži

Domovská stránka


Obchod


Kontakt

Popis možných účinků thymosin beta fragmentu 4 (1-4)(Ac-SDKP) na základě literatury. (Nejedná se o popis produktu, zřeknutí se odpovědnosti je uvedeno na konci stránky)

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin) je velmi malý bílkovinný fragment odvozený od jiného přírodního proteinu zvaného thymosin β4. V těle speciální enzymy rozřezávají thymosin β4 na menší části a jedním z výsledků tohoto procesu je Ac-SDKP [1]. Tato malá molekula je důležitá, protože pomáhá chránit orgány před jizvením (fibrózou), ke kterému dochází, když se po úrazu nebo nemoci nahromadí příliš mnoho ztuhlé tkáně. Problémem je, že Ac-SDKP nevydrží v těle příliš dlouho.

- je rychle odbouráván enzymem zvaným ACE (angiotenzin konvertující enzym). Zajímavé je, že léky blokující ACE (např. některé léky na hypertenzi) mohou zvýšit hladinu Ac-SDKP až pětkrát, což zvyšuje jeho ochranný účinek [1].

Původně se vědci domnívali, že hlavní úlohou Ac-SDKP je bránit krevním kmenovým buňkám v příliš rychlém růstu. Novější studie však ukazují, že jeho větší úloha spočívá v hojení a ochraně tkání. Pomáhá zastavit nadměrné množení zjizvené tkáně v orgánech, jako jsou srdce, plíce, játra a ledviny. Snižuje například aktivitu určitých signálů, které způsobují, že buňky produkují příliš mnoho kolagenu (hlavní bílkovina jizev), a zabraňuje opravným buňkám (fibroblastům), aby se změnily v buňky tvořící jizvy. V případě onemocnění ledvin se Ac-SDKP jeví jako skutečně slibný. Nejenže pomáhá ledvinám lépe fungovat, ale také snižuje jizvení tím, že blokuje přístup příliš velkého množství imunitních buněk a zmírňuje škodlivé procesy, které poškození obvykle zhoršují. Stručně řečeno, Ac-

SDKP působí v těle jako přirozená molekula "proti zjizvení" a "na ochranu tkání". Podporuje hojení, snižuje zánět a může být užitečný při léčbě onemocnění, při nichž hrají důležitou roli jizvy a poškození tkání.

Ac-SDKP chrání srdce (na základě studií na zvířatech)

Několik vědeckých studií popsalo potenciál Ac-SDKP pro zdraví srdce v případě naléhavých i dlouhodobých problémů. Na myším modelu infarktu myokardu podávali Nakagawa a spol. přípravek Ac-SDKP v dávce 1,6 mg/kg/den prostřednictvím malé podkožní pumpy a zjistili jasný přínos: trhliny srdeční stěny (ruptury srdce) klesly z 51,0% na 27,3% a úmrtnost klesla z 56,9% na 31,8%. Zdálo se, že peptid působí tak, že zklidňuje imunitní buňky "první pomoci", které mohou poškození zhoršit (makrofágy M1), zatímco užitečné opravné makrofágy (M2) nebo neutrofily nemění. Zpomalil také působení enzymu (MMP-9), který rozkládá srdeční tkáň po infarktu, zatímco jiný marker (MPO) zůstal nezměněn, což naznačuje cílené, záměrné působení [2]. V případě jizvení srdce způsobeného dlouhodobě vysokým krevním tlakem Peng et al. prokázali, že Ac-SDKP dokáže existující jizvu zmenšit, nikoliv jí pouze zabránit. U potkanů se zavedeným modelem hypertenze snižovalo denní podávání Ac-SDKP v dávce 400-800 µg/kg (subkutánně) po dobu 8 týdnů množství kolagenu v srdci - hlavního znaku jizvení - v závislosti na dávce (vyšší dávka byla účinnější). Krevní tlak jako takový neklesl a normální reakce na angiotenzin I a bradykinin nebyly ovlivněny, takže přínos nebyl způsoben pouze snížením krevního tlaku. Hladiny Ac-SDKP v krvi se zvýšily 2-5krát a klíčové signály "vyvolávající jizvy" v srdci (TGF-β a CTGF) byly sníženy, což potvrzuje přímý účinek proti jizvení [3].

Po infarktu myokardu může přetrvávající otok a jizvení vést k srdečnímu selhání. Yang a spol. testovali Ac-SDKP jak v časné fázi (k prevenci poškození), tak později (ke zvrácení poškození). V obou případech došlo ke snížení celkového obsahu srdečního kolagenu (například z ~24 na ~15 µg/mg u skupiny provádějící prevenci a z ~23 na

~14 µg/mg ve skupině s reverzním účinkem). Snížila se také škodlivá akumulace imunitních buněk: makrofágů ubylo v každé skupině přibližně o třetinu a souběžně s tím ubylo i TGF-β pozitivních buněk. Těchto přínosů bylo dosaženo bez snížení krevního tlaku nebo zmenšení velikosti srdce a čerpací výkon se v profylaktické skupině výrazně nezlepšil. Nicméně stálý pokles jizvení a zánětu naznačuje zlepšení srdeční struktury v průběhu času [4].

Ac-SDKP může také vysvětlovat některé "dodatečné" tkáňové výhody pozorované u léků inhibujících ACE. Rasoul et al. porovnávali model hypertenze vyvolané angiotenzinem II se skupinami, které dostávaly kaptopril nebo Ac-SDKP (400-800 µg/kg/den). Tím se několikanásobně zvýšily hladiny v krvi a reprodukovaly se mnohé ochranné vlastnosti podobné inhibitorům ACE: menší buněčná hypertrofie v srdci, méně makrofágů a žírných buněk, nižší hladiny TGF-β a CTGF a menší akumulace kolagenu. Důležité je, že tyto výhody se projevily bez snížení krevního tlaku nebo snížení srdečního ztluštění, což naznačuje, že se jedná o

přímý ochranný účinek na srdeční tkáň [5]. Ac-SDKP zpomaluje tvorbu jizev v srdci na buněčné úrovni. Rhaleb a spol. testovali v laboratoři na kultivovaných krysích podpůrných srdečních buňkách (fibroblastech) velmi nízké dávky Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) a zjistili dva klíčové účinky: snížení buněčného růstu (kopírování DNA) na normální úroveň při dávce kolem 1 nmol/l a snížení tvorby kolagenu (hlavní "jizvový" protein) v reakci na endotelin-1, což je silný signál jizvení. Na kolagen nejlépe působily nižší dávky, velmi vysoké dávky byly méně účinné. Zdálo se, že peptid umlčuje běžný buněčný signální přepínač (p44/42 MAPK/ERK) a stejný přínos poskytoval i známý blokátor MAPK. Zjednodušeně řečeno, Ac-SDKP přikazuje fibroblastům zpomalit proliferaci i nadměrnou tvorbu jizev, pravděpodobně snížením aktivity klíčové růstové dráhy [6].

Kromě toho chrání srdce před poškozením vyvolaným galectinem-3. Ve studii na dospělých potkanech Liu a spol. podávali po dobu čtyř týdnů galectin-3 (protein, který vyvolává zánět a jizvení) a pozorovali více zánětlivých buněk, silnější srdeční stěny, silnější jizvy kolem cév a mezi buňkami, vyšší hladiny signalizace TGF-β/Smad3 (cesta, která podporuje jizvení) a slabší čerpání při echokardiografickém vyšetření. Přidání Ac-SDKP (800 µg/kg/den) zabránilo většině těchto změn: zánětlivé buňky, jizvení a ztluštění srdeční stěny se snížily a srdeční funkce se zlepšila. Údaje naznačují, že chrání srdce tím, že vypíná "přepínač jizvení" TGF-β/Smad3 a zmírňuje zánět [7]. Kromě toho snižuje jizvení srdce u dlouhodobé hypertenze, aniž by se změnil samotný krevní tlak. Na klasickém cévním modelu (2 ledviny, 1 svorka) u potkanů Rhaleb et al. podávali Ac-SDKP (400 µg/kg/den, subkutánně). Ačkoli krevní tlak a srdeční hypertrofie zůstaly zvýšené, léčba peptidem významně snížila zánětlivé i proliferující buňky v myokardu. Důležité je, že normalizoval intersticiální frakci kolagenu a snížil ji z přibližně 10,1% u hypertenzních potkanů na přibližně 5,4%, tedy na úroveň téměř shodnou s kontrolní skupinou zvířat (≈5,3%). Stručně řečeno, snížil škodlivé tkáňové léze i při nezměněné tlakové zátěži, což naznačuje přímou roli v hojení tkání [8]. V kombinaci s thymosin-β4 navíc Ac-SDKP podporuje reparaci tkání po infarktu myokardu. Cavasin et al. ve svém přehledu zjistili, že thymosin-β4 podporuje migraci i přežívání buněk. Jeho derivát, Ac-SDKP, poskytuje další výhody tím, že působí jako antifibrotická látka při hypertenzi. Na modelech infarktu myokardu bylo prokázáno, že Ac-SDKP zvrací tvorbu jizev a snižuje zánět. Podporoval také angiogenezi, jak bylo prokázáno ve studiích in vivo i ex vivo. Kromě toho Ac-SDKP snížil riziko ruptury srdeční stěny u myší, čímž zdůraznil svůj terapeutický potenciál v kardiovaskulární reparaci. Přínosy se v mnohém překrývají, což naznačuje, že Ac-SDKP nese část terapeutického účinku thymosinu β4. Vědec však zmínil, že k potvrzení těchto laboratorních výsledků a studií na zvířatech jsou ještě zapotřebí studie na lidech [9].

Ac-SDKP navíc snižuje aktivitu tkáňových degradačních enzymů vyvolaných IL-1β. Rhaleb a kol. prokázali, že u fibroblastů srdce dospělých potkanů působí interleukin-1β (IL-1β), prozánětlivý cytokin,

významně zvýšila expresi matrixových metaloproteináz (MMP-2, MMP-9 a MMP-13). Tyto enzymy degradují složky extracelulární matrix a přispívají k nepříznivé remodelaci. Ac-SDKP nezměnil bazální expresi MMP. Silně však inhiboval zvýšení hladin těchto enzymů vyvolané IL-1β. Současně Ac-SDKP zvýšil expresi tkáňových inhibitorů metaloproteináz (TIMP-1 a TIMP-2), přirozených inhibitorů aktivity MMP. To pomohlo obnovit rovnováhu obratu matrix. Ac-SDKP také snížil aktivaci dvou hlavních signálních drah, které řídí zánět a proliferaci: NF-κB a ERK/MAPK. Zajímavé je, že stimulace IL-1β v tomto modelu nezvýšila produkci kolagenu. Ac-SDKP rovněž neměl žádný vliv na syntézu kolagenu. To naznačuje, že jeho ochranná role je spíše důsledkem selektivní změny rovnováhy remodelace tkáně než obecné změny produkce kolagenu. Celkově tyto výsledky naznačují, že Ac-SDKP může chránit myokard před patologickou remodelací tím, že obnovuje rovnováhu regulace matrix [10].

Ac-SDKP chrání před autoimunitním poškozením srdce u potkanů. Na modelu myokarditidy vyvolané T-buňkami Nakagawa a kol. léčili imunizované potkany Lewis Ac-SDKP a pozorovali zachování srdeční funkce, a to jak systolické, tak diastolické. Léčba také snížila zvětšení srdce, omezila tvorbu jizev a zachovala zdravější strukturu myokardu. Histologická analýza prokázala nižší počet infiltrujících imunitních buněk, včetně makrofágů, dendritických buněk a T lymfocytů. Současně byly významně sníženy hladiny klíčových zánětlivých mediátorů včetně cytokinů (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinů (CINC-1, IP-10), adhezních molekul (ICAM-1, L-selektin) a matrixových metaloproteináz. Zajímavé je, že Ac-SDKP nezměnil hladiny myosin-specifických autoprotilátek ani antigen-specifické T-buněčné odpovědi. To naznačuje, že jeho kardioprotektivní účinek je primárně způsoben snížením náboru imunitních buněk a inhibicí zánětlivých mediátorů, nikoli změnou produkce autoprotilátek nebo aktivace T-buněk [11].

Ac-SDKP snižuje zánět a tvorbu kolagenních příčných vazeb u hypertenze vyvolané angiotenzinem II. González a spol. podávali potkanům angiotenzin II po dobu tří týdnů a samostatná skupina byla léčena Ac-SDKP. Krevní tlak a srdeční hypertrofie zůstaly zvýšené u obou skupin, ale Ac-SDKP zabránil nárůstu celkového kolagenu i zesíťovaného kolagenu. Tento ochranný účinek byl způsoben inhibicí mRNA lysyloxidázy (LOX) a proteinu LOXL1, enzymů zodpovědných za zesíťování kolagenu a tuhnutí jizvy. Ac-SDKP navíc snižoval expresi TGF-β, inhiboval aktivaci NF-κB a snižoval infiltraci T lymfocytů CD4⁺ a CD8⁺ a makrofágů CD68⁺ do srdeční tkáně. Důležité je, že příliv CD4⁺ T buněk koreloval s expresí LOXL1, což naznačuje mechanistickou souvislost mezi aktivitou imunitních buněk a fibrózou. Tato zjištění zdůrazňují, že Ac-SDKP působí silně antifibroticky a protizánětlivě nezávisle na svém vlivu na krevní tlak [12].

Kromě toho chrání srdce po infarktu myokardu u myší v časném i pozdním stadiu. Peng a spol. podávali Ac-SDKP (1,6 mg/kg/den) myším C57BL/6J po infarktu myokardu. V prvním týdnu léčba snížila počet letálních ruptur stěny, snížila hladinu ICAM-1, snížila příliv makrofágů a aktivitu trávení želatiny, inhibovala p53 a snížila odumírání buněk myokardu; zároveň se zvýšil počet malých cév na okraji poranění, což naznačuje lepší růst nových cév. V pátém týdnu vykazovala srdce méně intersticiálního kolagenu, zachovanou strukturu, nižší hladinu stresu endoplazmatického retikula (CHOP) a zachovanou hladinu SERCA2 (klíčovou pro metabolismus vápníku) a celkově lepší funkci. Stručně řečeno, snižuje časné poškození a podporuje zdravější dlouhodobou remodelaci [13].

V jiné studii Ac-SDKP snižuje jizvení srdce a zlepšuje diastolickou funkci u diabetické kardiomyopatie. Castoldi a spol. vyvolali u potkanů diabetes a o dva měsíce později nasadili Ac-SDKP (1 mg/kg/den pomocí minipump) po dobu osmi týdnů. U potkanů s diabetem se vyvinula vysoká hladina cukru, výrazná intersticiální a perivaskulární fibróza a vyšší hladiny TGF-β1 a fosfo-Smad2/3 v srdci. Ac-SDKP snížil oba typy fibrózy a snížil signalizaci TGF-β/Smad, a to i u zvířat, která dostávala inhibitor ACE ramipril. Ultrazvuk srdce ukázal, že diabetes zhoršuje systolu a diastolu; inzulin a ramipril obě funkce obnovily, zatímco Ac-SDKP částečně zlepšil diastolu (diastolickou funkci). Tyto údaje zdůrazňují antifibrotický přínos při mírném zvýšení funkce v tomto modelu [14]. Kromě toho chrání koronární cévy před radiačním poškozením a zachovává průtok krve. Na modelu potkanů s ozářením hrudníku podávali Sharma et al. subkutánně Ac-SDKP po dobu 18 týdnů. Ozáření snížilo klidový průtok krve, usmrtilo endotelové buňky, zvýšilo koronární fibrózu a narušilo proteiny těsných spojů (claudin-1, JAM-2). Tím se obnovil normální průtok krve, zachovaly se endotelové buňky, snížila se fibróza a obnovily se těsné spoje. Laboratorní studie ukázaly, že Ac-SDKP proniká do endoteliálních buněk a snižuje hladiny reaktivních forem kyslíku vyvolaných zářením; u živých zvířat se značený peptid koncentroval v endoteliálních buňkách během několika hodin. Tyto výsledky naznačují ochranu cév, menší oxidační poškození a lepší mikrovaskulární integritu po ozáření [15]. Kromě toho snižuje tvorbu stresem indukovaných jizev v srdečních podpůrných buňkách. U lidských srdečních fibroblastů byly buňky předem ošetřeny Ac-SDKP (10 nM) a poté tunikamycinem (0,25 µg/ml), který způsobuje "proteinový stres" uvnitř buněčné továrny (endoplazmatického retikula). Ac-SDKP pomohl zastavit stresované buňky před produkcí příliš velkého množství kolagenu. Působil tak, že zklidnil buněčnou reakci na stres, snížil aktivitu stresového proteinu zvaného CHOP a snížil aktivitu zánětlivého přepínače zvaného NF-κB. Snižoval také hladinu IL-6, signálu, který spouští zánět. Když byl CHOP geneticky snížen, pokračovalo to ve snižování aktivity NF-κB a kolagenu typu I na úrovni proteinu i mRNA, což potvrzuje stejnou cestu [16]. Zjednodušeně řečeno: za stresových podmínek to pomáhá buňkám vyhnout se nadměrné tvorbě bílkovin jizvy.

Kromě toho snižuje zánět cévní výstelky vyvolaný TNF-α. V endoteliálních buňkách lidských koronárních tepen vyvolala stimulace TNF-α významné zvýšení exprese ICAM-1. Tato adhezní molekula hraje klíčovou roli při podpoře adheze leukocytů k povrchu cév. Předléčení Ac-SDKP významně snížilo hladiny ICAM-1 v závislosti na dávce. Mechanistická analýza ukázala, že tento účinek byl zprostředkován inhibicí signalizační kaskády IKK → IκB → NF-κB, která je klíčová pro aktivaci exprese zánětlivých genů. Zajímavé je, že dvě další signální dráhy, p38 MAPK a ERK, zůstaly nezměněny, což naznačuje, že Ac-SDKP selektivně interaguje s dráhou NF-κB a působí protizánětlivě na endoteliální buňky [17]. Ac-SDKP pomáhá udržovat cévní výstelku v klidu a snižuje její "lepivost" během zánětu. Kromě toho zabraňuje jizvení velkých tepen při hypertenzi vyvolané angiotenzinem II, a to i bez snížení samotného tlaku. U potkanů léčených angiotenzinem II Ac-SDKP snižoval akumulaci kolagenu v aortě a snižoval signály (mRNA kolagenu typu I a III), které způsobují jizvení. Snížil také nadměrnou aktivitu proteinkinázy C, oxidační stres, ICAM-1 a vstup makrofágů do cévní stěny. Signály fibrózy se snížily (menší aktivita TGF-β1 a Smad2), zatímco přirozený inhibitor této dráhy (Smad7) se zvýšil. Krevní tlak a tloušťka aorty zůstaly vysoké, takže tyto výhody pro cévní stěnu byly způsobeny spíše přímým působením na tkáň než změnami tlaku [18].

Ac-SDKP také chrání srdce před poškozením zářením. U potkanů, kteří byli cíleně ozařováni hrudní dutinou, zachovala 18týdenní aplikace Ac-SDKP srdeční funkci, snížila akumulaci extracelulární matrix a fibrózu, snížila příliv makrofágů a snížila odumírání srdečních buněk. Snížila se také hladina a uvolňování Mac-2 (galektinu-3), makrofágového proteinu zodpovědného za fibrózu. Ac-SDKP byl pozorován uvnitř makrofágů v blízkosti buněčného jádra a zabraňoval uvolňování Mac-2 vyvolanému zářením; když fibroblasty postrádaly Mac-2, záření způsobovalo mnohem slabší signály jizvení [19]. Pomáhá udržovat zdravější cévní a srdeční tkáň po ozáření tím, že snižuje zánět a tvorbu jizev.

Ac-SDKP pro zdraví plic (na základě studií na zvířatech)

Ac-SDKP vykazoval na modelech plic silnější antifibrotické účinky než thymosin-β4. Nejprve v laboratorních studiích s použitím plicních buněk od lidí s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) zpomalil nadměrný růst buněk a snížil dva signály fibrózy vyvolané TGF-β: α-SMA a kolagen. Mezitím u myší, kterým byl podáván bleomycin k vyvolání poškození plic, thymosin-β4 pomohl v časné fázi (7. den) tím, že snížil zánět a časné jizvení, ale nezastavil fibrózu v pozdějších fázích (14.-21. den). Tato zjištění naznačují, že Ac-SDKP blokuje primární stadia jizvení v buňkách a může poskytovat stabilnější a déle trvající antifibrotické účinky než jeho prekurzor thymosin-β4 [20]. Kromě toho inhibuje jizvení plic spojené s křemíkem tím, že obnovuje KIF3A a vypíná signalizaci β-kateninu.

. Zejména u silikózy byly hladiny KIF3A ve vzorcích pacientů a v plicích potkanů nízké. Když byla hladina KIF3A obnovena, aktivita β-kateninu a jeho následných faktorů MRTF-A a SRF se snížila, čímž se zpomalil přechod z epitelu do myofibroblastů (EMyT) spojený s jizvením. Tím se důsledně zvýšila funkce KIF3A a následně se snížila signalizace β-kateninu/MRTF-A/SRF. Jakmile však byl KIF3A eliminován, Ac-SDKP tyto výhody ztratil, což potvrzuje, že KIF3A je pro jeho antifibrotický účinek nezbytný [21].

V jiné studii zmírnil Ac-SDKP v kombinaci s VIP u myší změny související s CHOPN způsobené kouřením cigaret. Snížil oxidační poškození (nižší hladiny MDA), jizvení (nižší hladiny hydroxyprolinu) a klíčový faktor fibrózy (nižší hladiny TGF-β). Současně došlo ke snížení zánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6) a zlepšení antioxidační ochrany (vyšší aktivita SOD). Tomu odpovídala i plicní tkáň pod mikroskopem, která vykazovala méně zánětu a méně strukturální přestavby. Kombinace těchto látek poskytla antioxidační, protizánětlivý a antifibrotický přínos v modelu poškození kouřem [22, 23]. Ac-SDKP rovněž vykazoval významné výsledky v prevenci i léčbě bleomycinem indukované plicní fibrózy. U myší CD-1 byl Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) podávaný od 0. dne nebo 7. den zlepšil přežití a snížil úbytek hmotnosti související s bleomycinem. Kromě toho plíce vykazovaly menší otok a méně invazivních imunitních buněk, zdravější strukturu tkáně a menší fibrózu: snížilo se jak barvení kolagenu, tak hladiny rozpustného kolagenu. Mechanicky se snížily pro-fibrotické signály IL-17 a TGF-β a poklesl α-SMA, což svědčí o menším počtu myofibroblastů. Důležité je, že k přínosu došlo jak v časném (profylaktickém), tak v opožděném (terapeutickém) schématu [24]. Kromě toho snižuje silikózou indukovanou plicní fibrózu prostřednictvím dráhy P-HSP27/SNAI1. U potkanů způsobila silikóza zvýšení P-HSP27, SNAI1, α-SMA a kolagenu I/III v plicní tkáni. Naproti tomu Ac-SDKP - podávaný buď před expozicí, nebo po začátku onemocnění - snížil všechny tyto markery a snížil počet buněk pozitivních na P-HSP27 i α-SMA při zobrazování. Důležité je, že jeho podávání zdravým kontrolám expresi proteinů nezměnilo, což naznačuje, že jeho účinek je selektivní pro nemocné plíce [25].

Kromě toho v několika studiích na zvířatech prokázal silné antifibrotické účinky. Metaanalýza zahrnující 18 randomizovaných studií (428 zvířat, 2008-2021) zjistila, že Ac-SDKP snižuje několik signálů fibrózy ve srovnání s neléčenými modely: α-SMA (SMD -2,44), kolagen typu I (SMD -5,36), kolagen typu III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) a plochu plicních uzlin (SMD -2,09).

-1,80); vše P<0,001. Kromě toho byl významně změněn také hydroxyprolin, chemický ukazatel kolagenu [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], což odpovídá vlivu na obrat kolagenu. Tyto výsledky naznačují, že Ac-SDKP důsledně zpomaluje fibrózu v modelech plicních onemocnění [26]. V jiné studii snížil hladiny TGF-β a CTGF, čímž inhiboval jizvení plic spojené s oxidem křemičitým u potkanů. Potkanům byl podáván oxid křemičitý k navození fibrózy a následně profylakticky nebo terapeuticky Ac-SDKP (800 µg/kg/den). V porovnání s kontrolní skupinou trpící silikózou byly v léčených plicích významně sníženy hladiny proteinů TGF-β1 (na ~0,244 ± 0,016) a CTGF (na ~0,241 ± 0,017). Podobně se zvýšily i hladiny mRNA

a CTGF mRNA byla ve srovnání s modelovými skupinami výrazně nižší (P<0,05). Ve skupině s profylaxí byl protein i mRNA pro TGF-β1 výrazně nižší než v modelové skupině s 8týdenní silikózou (P<0,05). Nakonec i histologické vyšetření plic potvrdilo menší fibrózu [27]. Kromě toho inhibuje akumulaci kolagenu a zlepšuje strukturu plic při silikóze. Potkani vystavení silikóze dostávali Ac-SDKP buď po poškození (léčba), nebo 48 hodin před expozicí (profylaxe). V léčených skupinách se ve srovnání s modely silikózy snížila plocha silikózních uzlin na 84,28% a 67,93%, hydroxyprolin na 70,89% a 58,18%, kolagen typu I na 71,08% a 58,13% a kolagen typu III na 80,13% a 70,70% (v příslušných časových bodech). V profylaktických skupinách se v porovnání s 8týdenním modelem silikózy snížily uzliny na 61,13%, hydroxyprolin na 60,27% a kolagen typu I a III na 40,13% a 65,77%. V souladu s tím barvení HE a VG ukázalo mírnější fibrózu. Tím se snížil obsah kolagenu i viditelné jizvení [28].

Kromě toho chrání plíce a kosti tím, že zklidňuje makrofágy při vystavení oxidu křemičitému. U potkanů a na buněčných modelech oxid křemičitý aktivoval TLR4 a RANKL, což způsobilo zánět plic a resorpci kostí osteoklasty. Naproti tomu léčba Ac-SDKP inhibovala signalizaci TLR4 a RANKL, chránila plicní elastin, snižovala plicní zánět a omezovala aktivaci makrofágů. Současně v kosti Ac-SDKP blokoval diferenciaci osteoklastů a pomáhal udržovat hustotu a mikroarchitekturu kosti. Tyto výsledky naznačují dvojí ochranu: zdravější plíce a stabilnější kosti při onemocněních souvisejících s křemíkem [29]. Snižuje také jizvení plic tím, že inhibuje dozrávání buněk tvořících jizvy. TGF-β1 normálně stimuluje podpůrné buňky plic (fibroblasty) k přeměně na myofibroblasty a k další produkci kolagenu. Když byl Ac-SDKP podáván před TGF-β1, hladiny α-SMA a kolagenu se snížily a snížily se i hladiny TGF-β1 a jeho receptoru. Následně u potkanů s poškozením plic vyvolaným oxidem křemičitým podávání Ac-SDKP před nebo po expozici snížilo hladiny TGF-β1, signály RAS a aktivitu SRF a snížilo počet α-SMA-pozitivních myofibroblastů v plicních uzlinách. V důsledku toho se snížila akumulace kolagenu, což svědčí o ochraně před fibrózou [30, 31]. Ac-SDKP navíc chrání alveolární výstelku tím, že zabraňuje přeměně epiteliálních buněk na buňky tvořící jizvy. Vlivem signálů poškození, jako je silikóza a TGF-β1, dochází k poklesu epiteliálních markerů (E-cadherin, SP-A), zatímco mezenchymální a fibrózní markery (vimentin, α-SMA, kolagen I/III) se zvyšují. S Ac-SDKP byla tato škodlivá změna obrácena: epiteliální identita byla zachována, markery fibrózy se snížily a dráha TGF-β1/ROCK1 byla utlumena. V důsledku toho zůstal jemný alveolární povrch blíže normálu a méně náchylný k jizvení [32]. Kromě toho zmírňuje stres "továrny na proteiny" a buněčnou smrt v alveolárních buňkách, což následně snižuje jizvení plic. Při silikóze vykazují buňky vysoké signály stresu ER (GRP78, fosforylovaný PERK a eIF2α), CHOP a kaspázy-12 a mnoho buněk odumírá. S Ac-SDKP - stejně jako s blokátorem stresu ER 4-PBA - se tyto stresové markery snížily, snížila se buněčná smrt v buněčných testech i u potkanů a snížil se obsah kolagenu v plicích. Celkově lze říci, že zklidněním dráhy PERK/eIF2α/CHOP a kaspázy-12 pomáhá Ac-SDKP chránit epitelovou vrstvu a zpomaluje progresi fibrózy [33].

Ac-SDKP pro zdraví ledvin (na základě studií na zvířatech)

Ac-SDKP chrání ledviny u lupusu, aniž by snižoval krevní tlak. Nakagawa et al (2017) prokázali, že u myší NZBWF1 náchylných k lupusu zachovává ledvinné filtry (méně glomerulární sklerózy) a snižuje celkové poškození bez snížení systolického krevního tlaku. Nástup těžké hypertenze, močového albuminu a předčasné smrti nastal u Ac-SDKP později, ale tato zpoždění nebyla statisticky významná [34]. Látka také chrání funkci ledvin při solném stresu. Worou et al (2015) studovali Dahlovy potkany citlivé na sůl, kterým bylo podáváno 800 nebo 1600 µg/kg/den po dobu šesti týdnů. Krevní tlak se v důsledku solné diety nadále zvyšoval, ale ledviny vykazovaly méně zánětů, méně fibrózy a zdravější filtry. Pouze vyšší dávka snížila hladinu albuminu v moči u potkanů citlivých na sůl. U odolnějšího kmene (SS13BN) obě dávky zabránily úniku albuminu a strukturálnímu poškození [35]. To naznačuje, že ochranný účinek byl nezávislý na krevním tlaku. Peptid také snižuje imunitně zprostředkované poškození ledvin u lupusu. Liao et al (2015) zjistili, že ve 20 týdnech měly léčené myši náchylné k lupusu lepší funkci ledvin, ačkoli hladiny lupusových autoprotilátek se nezměnily. Ledviny obsahovaly méně invazivních imunitních buněk, jako jsou makrofágy a T lymfocyty. Zánětlivé signály, jako jsou cytokiny a chemokiny, byly nižší a aktivace proteinů komplementu (C5-9), RANTES, MCP-5 a ICAM-1 byla potlačena. V důsledku toho byla zachována filtrační funkce a snížilo se mikroskopické poškození [36].

V jiné studii zabránil poškození ledvin souvisejícímu s hypertenzí navzdory trvale vysokému krevnímu tlaku. Rhaleb et al (2011) prokázali, že u myší léčených fyziologickým roztokem DOCA snížil Ac-SDKP (800 µg/kg/den po dobu 12 týdnů) jizvení ledvin (kolagen), expanzi filtrační matrix a příliv monocytů/makrofágů, zatímco krevní tlak zůstal zvýšený. Důležité je, že se normalizovala hladina albuminu v moči - ze 41 ± 5 µg na 13 ± 3 µg na 10 g tělesné hmotnosti denně, což se přiblížilo kontrolním hodnotám - a částečně se obnovil úbytek nefrinu (klíčový protein filtrační mezery) [37]. Ac-SDKP tedy chránil filtrační bariéru a snižoval jizvení bez ohledu na krevní tlak. Kromě toho chrání před jizvením a dysfunkcí ledvin vyvolanou diabetem. Shibuya et al (2005) ukázali, že u db/db myší s diabetem 2. typu vedlo osmitýdenní podávání Ac-SDKP prostřednictvím minipump přibližně k trojnásobnému zvýšení plazmatické koncentrace Ac-SDKP, aniž by došlo ke změně hladiny cukru v krvi. V důsledku toho se zabránilo glomerulárnímu edému, nadměrné proliferaci mezangiální matrix a akumulaci extracelulární matrix a plazmatické hladiny kreatininu se přiblížily normálu. Albuminurie se také snížila, i když pokles nebyl statisticky významný. Mechanisticky blokoval vstup Smad3 do buněčného jádra, čímž omezil signalizaci TGF-β/Smad spojenou s fibrózou [38]. Ac-SDKP navíc snižuje jizvení ledvin při diabetu a je vedle inhibice ACE dalším přínosem. Castoldi et al (2013) vyvolali u potkanů diabetes a poté jim podávali Ac-SDKP (1 mg/kg/den), ramipril (3 mg/kg/den), oba léky společně nebo placebo. U neléčených diabetických potkanů se nejprve objevila vysoká hladina cukru v krvi, vyšší hladina albuminu v moči (albuminurie), fibróza ledvin

fibróza ledvin a snížená hladina glomerulárního nefrinu. Při použití samotného Ac-SDKP došlo ke snížení fibrózy ledvin, ale albuminurie se nezlepšila. Při použití ramiprilu se albuminurie i fibróza snížily a hladiny nefrinu se obnovily. Důležité je, že kombinace Ac-SDKP s ramiprilem vedla k většímu snížení fibrózy než samotný ramipril, ačkoli albuminurie se dále nezlepšila. Ac-SDKP snižuje fibrózu u diabetické nefropatie a zvyšuje antifibrotickou ochranu inhibitorů ACE bez dalšího přínosu na albuminurii [39].

Zajímavé je, že Zhang et al (2022) vyvinuli biosíťový hydrogel složený z želatiny a kurkuminu a zinku, potažený DOPA a funkcionalizovaný imobilizovaným Ac-SDKP. Tento systém byl navržen tak, aby překonal omezení volných léčiv, včetně špatné rozpustnosti, absorpce a stability. Aplikace in vivo v částečně nefrektomovaných ledvinách potkanů ukázala, že hydrogel důsledně snižuje lokální fibrózu, podporuje angiogenezi a stimuluje tvorbu nových ledvinových tubulů. Testování materiálů potvrdilo odpovídající pórovitost, mechanickou pevnost a biokompatibilitu, což dále podporuje jeho terapeutický potenciál [40]. Srovnávací studie také zdůrazňují odlišné a na stadiu závislé účinky thymosinu-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) použili modely jednostranné ureterální obstrukce u myší divokého typu a myší s vyloučeným genem PAI-1 k hodnocení Ac-SDKP, Tβ4 a Tβ4 v kombinaci s inhibitorem prolyl oligopeptidázy (POP). Ac-SDKP konzistentně snižoval fibrózu u obou genotypů, což se projevilo nižším ukládáním kolagenu a fibronektinu, menším počtem aktivovaných myofibroblastů a makrofágů a sníženou profibrotickou signalizací [41]. Wang et al (2010) dále prokázali, že Ac-SDKP inhibuje zánět ledvin a fibrózu vyvolanou obstrukcí. U potkanů s jednostrannou ureterální obstrukcí 14denní léčba snížila tubulointersticiální jizvení a zánětlivé změny při histologickém vyšetření. Peptid snížil infiltraci ledvin makrofágy (ED-1) a snížil hladiny proteinů MCP-1, NF-κB, α-SMA a TGF-β1 v tubulárních a intersticiálních buňkách. Snížila se také exprese genů MCP-1 a TGF-β1, což naznačuje, že se tím snížil zánětlivý transport i aktivace extracelulární matrix, které jsou klíčovými faktory renální fibrózy [42]. Další důkazy pocházejí z modelů hypertenze s chronickým poškozením ledvin. Liao et al (2010) podávali Ac-SDKP v dávce 800 µg/kg/den potkanům po 5/6 nefrektomii, a to buď před poškozením (prevence), nebo po poškození (reverze). Navzdory přetrvávající hypertenzi a hypertrofii levé komory léčba snížila albuminurii, snížila infiltraci makrofágy a snížila hladinu renálního kolagenu v obou skupinách. Úbytek nefrinu v glomerulech byl také částečně zachován nebo obnoven, což naznačuje zlepšení integrity filtrační bariéry. Tato zjištění zdůrazňují, že peptid poskytoval ochranu ledvin v časných i pokročilých stadiích onemocnění, a to především prostřednictvím protizánětlivých a antifibrotických účinků, nikoliv prostřednictvím kontroly krevního tlaku [43].

U hypertenze vyvolané aldosteronem a solí peptid snižoval jizvení srdce i ledvin, aniž by ovlivnil krevní tlak. Peng et al (2001) zkoumali potkany s odstraněnou jednou ledvinou, kterým byla

byl podáván aldosteron a sůl po dobu šesti týdnů. Tato léčba zvýšila krevní tlak, zvětšila srdce a ledviny a zvýšila jizvy (kolagen) spolu s markery buněčného růstu (PCNA). Podávání Ac-SDKP, zejména ve vyšší dávce 800 µg/kg/den, významně snížilo obsah kolagenu a PCNA v závislosti na dávce. Důležité je, že krevní tlak a zvětšení orgánů zůstaly nezměněny, zatímco nižší dávka (400 µg/kg/den) poskytla částečný přínos [44]. U imunitně zprostředkovaného onemocnění ledvin peptid zlepšil funkci ledvin a snížil fibrózu. Omata et al (2006) léčili potkany s anti-GBM nefritidou, počínaje 14 dní po začátku onemocnění, Ac-SDKP v dávce 1 mg/kg/den po dobu čtyř týdnů. Ve srovnání s neléčenými zvířaty snížil hladinu bílkovin v moči, snížil plazmatické koncentrace močoviny a kreatininu a zlepšil clearance kreatininu. Analýza tkáně prokázala méně glomerulární sklerózy a intersticiální fibrózy. Mechanisticky snížil hladiny fibronektinu, kolagenu a TGF-β1, snížil signalizaci Smad2, zvýšil Smad7 a snížil akumulaci makrofágů v ledvinové tkáni [45]. U diabetu peptid blokoval jizvení ledvin tím, že zabraňoval transformaci buněk krevních cév na buňky tvořící jizvy. Nagai et al (2014) ukázali, že Ac-SDKP obnovil přirozené ochranné dráhy, včetně mikroRNA let-7 a signalizace receptorů FGF, které byly inhibovány diabetem. V důsledku toho snížil fibrózu a endoteliálně-mezenchymální přechod (EndMT). Důležité je, že její kombinace s inhibitorem ACE zlepšila ochranu ledvin ještě více než samotná inhibice ACE [46].

V jiné studii peptid obnovil zdravý metabolismus ledvin a snížil fibrózu. Srivastava et al (2020) porovnávali inhibitory ACE, ARB, Ac-SDKP a jejich kombinace u myší s diabetem. Zablokovali také jeho přirozenou tvorbu pomocí inhibitoru prolinové oligopeptidázy (POPi). Výsledky ukázaly, že Ac-SDKP zprostředkovává účinky inhibitorů ACE přeprogramováním renálního metabolismu: obnovil se SIRT3, zlepšila se mitochondriální oxidace mastných kyselin a snížilo se abnormální využití glukózy. Naproti tomu POPi snižovaly přirozené hladiny, urychlovaly fibrózu a narušovaly metabolickou rovnováhu. Důležité je, že inhibitory ACE (ale ne ARB) částečně obnovily jeho hladiny a snížily fibrózu. Jak inhibitory ACE, tak Ac-SDKP snížily mezenchymální remodelaci a snížily hladiny kolagenu I a fibronektinu v diabetických ledvinách [47].

Při léčbě rakoviny pomohl analog Ac-SDKP zachovat krevní buňky během chemoterapie. Carde et al (1992) testovali seraspenid ve dvojitě zaslepené, zkřížené studii fáze I-II zahrnující 53 pacientů, kteří dostávali cytarabin nebo ifosfamid. Ve srovnání s kontrolním obdobím měli pacienti léčení seraspenidem lepší ochranu periferních krvinek před toxicitou chemoterapie. Byl dobře snášen a nevykazoval žádné nežádoucí účinky. Tyto výsledky naznačují, že peptidy podobné Ac-SDKP mohou chránit kostní dřeň během cytotoxické léčby [48]. V jiné studii peptid nesnížil krevní toxicitu, ale byl bezpečný. Cappelaere et al (1995) studovali 84 pacientů s pokročilým spinocelulárním karcinomem, kteří dostávali karboplatinu a kontinuální dávku 5-fluorouracilu spolu s

placebo nebo goralatid (Ac-SDKP) v dávce 12,5 nebo 62,5 µg/kg/den. Během 221 cyklů chemoterapie nebyly mezi skupinami zjištěny rozdíly v nejnižších hodnotách krevního obrazu leukocytů, granulocytů, trombocytů ani hemoglobinu. Délka trvání toxicity se rovněž nezměnila. Anémie a lymfopenie však byly častější u goralatidu. Celkově byl lék dobře snášen, ale v těchto dávkách nezabránil ztrátám krvinek souvisejících s chemoterapií [49].

U diabetu 1. i 2. typu peptid zlepšil jizvení a funkci ledvin. Nitta et al (2016) léčili myši CD-1 se streptozotocinem indukovaným diabetem 1. typu a myši db/db s diabetem 2. typu perorálním Ac-SDKP, imidaprilem (inhibitorem ACE) nebo oběma léky dohromady. Perorální léčba, ať už samostatně, nebo v kombinaci, snížila glomerulární sklerózu a tubulointersticiální fibrózu. Plazmatické hladiny cystatinu C, které jsou při onemocnění ledvin zvýšené, se vrátily k normálním hodnotám. Všechny terapie obnovily supresi antifibrotických mikroRNA (miR-29 a let-7), přičemž největší zlepšení bylo pozorováno u skupiny, která dostávala kombinovanou léčbu. Hladiny peptidů v moči byly nejvyšší ve skupině užívající kombinovanou léčbu, což svědčí o zlepšení systémové expozice [50]. U imunitně zprostředkovaného onemocnění ledvin došlo ke snížení hladin močových proteinů a ke snížení zánětu a fibrózy. Tan et al (2012) podávali MRL/lpr 1,0 mg/kg/den po dobu 8 týdnů myším s lupusem. Ve srovnání s neléčenými myšmi s lupusem měly myši, které dostávaly peptid, menší proteinurii a lepší funkci ledvin. Ledvinná tkáň obsahovala méně infiltrujících T-buněk a makrofágů. Mechanicky došlo ke snížení aktivace NF-κB a produkce TNF-α a také ke snížení pro-fibrotických markerů (TGF-β1, α-SMA a fibronektinu). Fosforylace Smad2/3 byla inhibována a Smad7 se zvýšila. Důležité je, že ukládání imunitních komplexů a hladiny anti-dsDNA protilátek se nezměnily, což naznačuje, že přínosy byly způsobeny spíše snížením zánětu a fibrózy než změnou tvorby protilátek [51].

Při obezitě a vysokém příjmu soli chrání ledviny tím, že snižuje zánět, fibrózu a dokonce i krevní tlak. Maheshwari et al. (2018) studovali Zuckerovy štíhlé (ZL) a Zuckerovy obézní (ZO) potkany krmené po dobu 8 týdnů normální solí (0,4%) nebo vysokým obsahem soli (4%), přičemž podskupina ZO dostávala po dobu 8 týdnů tzv.

1,6 mg/kg/den. Vysoký obsah soli zhoršil zánět ledvin a fibrózu u obou skupin, přičemž obézní potkani vykazovali nejzávažnější infiltraci makrofágy (87,8 ± 10,8 oproti 19,14 ± 1,5 buňkám/mm² u štíhlých potkanů). Léčba snížila infiltraci makrofágy u obézních potkanů na 32,18 ± 2,4 buněk/mm² (P<0,05) a snížila glomerulární sklerózu i intersticiální fibrózu v kůře i dřeni (P<0,05). Systolický krevní tlak u obézních potkanů krmených solí se také snížil ze 164 ± 6,9 na 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminurie byla vyšší u obézních potkanů než u štíhlých, ale nebyla významně změněna příjmem soli ani léčbou [52].

Ac-SDKP pro zdraví mozku a nervů (na základě studií na zvířatech)

Ochrana na modelech Parkinsonovy choroby

Tento peptid pomáhá chránit neurony produkující dopamin a podporuje lepší motorické schopnosti a paměť u modelů Parkinsonovy choroby. Kamarehei a Zahednasab (2025) jako první prokázali v buněčných experimentech, že předléčení nervových buněk SH-SY5Y 20 nM tohoto peptidu je chrání před 6-OHDA, toxinem běžně používaným k imitaci Parkinsonovy choroby. Ve studiích na potkanech denní dávky 800 µg/kg po poškození mozku 6-OHDA zachovaly více dopaminových neuronů a snížily buněčnou smrt snížením aktivity kaspázy-3 a kaspázy-12. Léčené krysy také vykazovaly lepší motorickou koordinaci, lepší prostorovou paměť a méně příznaků úzkosti a deprese. Mechanisticky byly tyto výhody způsobeny snížením oxidačního stresu, zmírněním stresu endoplazmatického retikula (ER) a snížením zánětlivých signálů v mozku, což podporuje přežití a regeneraci neuronů [53].

Regenerace po poranění míchy

Urychluje také zotavení a usměrňuje zánět směrem k hojení po poranění míchy. Hashemizadeh et al (2022) podávali potkanům kmene Wistar 0,8 mg/kg subkutánně jednou denně po dobu sedmi dnů, a to od dvou do šesti hodin po poranění míchy způsobeném poklesem hmotnosti. V porovnání s neléčenými zvířaty se u léčených potkanů obnovila lepší schopnost chůze, ztratili méně motorických neuronů a měli nižší hladiny TNF-α (prozánětlivý signál) a kaspázy-3. Zároveň se zvýšila hladina mRNA CD206, markeru pro-stárnoucích makrofágů M2. Vyšetření tkáně ukázalo menší oblasti poškození. Celkově léčba změnila imunitní odpověď z poškozující aktivity typu M1 na ochrannou aktivitu typu M2, což mělo funkční i strukturální přínos [54].

Ochrana po traumatickém poranění mozku (TBI)

Ac-SDKP pomáhá chránit mozek a podporuje jeho obnovu, pokud je podán brzy po poranění. Zhang et al (2017) vyvolali u potkanů řízené poranění kůry a podávali jim tuto látku (0,8 mg/kg/den) prostřednictvím minipumpy po dobu tří dnů, počínaje jednou hodinou po poranění. Od 7. dne do 35. dne se zlepšilo skóre senzoricko-motorických testů a ve dnech 33-35 bylo lepší i prostorové učení ve srovnání s kontrolní skupinou (p < 0,05). Na konci studie se snížila míra poškození kůry a úbytek hipokampálních neuronů, zatímco růst cév, tvorba nových neuronů a hustota dendritických hrotů byly vyšší. Časná léčba také snížila hromadění fibrinu a oslabila aktivaci imunitních buněk. Mechanistické testy ukázaly, že blokování signalizace TGF-β1/NF-κB vysvětluje velkou část protizánětlivého účinku [55].

Přínosy při onemocnění podobném roztroušené skleróze (RS)

Snižuje také stres a zánět v mozku u modelů roztroušené sklerózy. Pejman et al (2020) podrobili myši C57BL/6 experimentální autoimunitní encefalomyelitidě (EAE). Pro EAE je typické, že zvyšuje markery ER stresu (kaspáza-12, CHOP, PDI), oxidační stres a příliv imunitních buněk do hipokampu. Při léčbě se snížily hladiny kaspázy-12 a CHOP v oligodendrocytech, snížila se aktivace kaspázy-3, snížila se oxidace ROS a peroxidace lipidů, zlepšila se antioxidační kapacita a snížily se hladiny IL-6/IL-1β. Skeny mozku potvrdily menší poškození hipokampu a menší infiltraci imunitních buněk, což svědčí o pomalejší progresi onemocnění [56].

Ac-SDKP pro zdraví jater (na základě studií na zvířatech)

Zpomalení jizvení jater způsobeného chemickými látkami

Peptid Ac-SDKP pomáhá chránit játra před chemickým poškozením tím, že reguluje klíčový genový spínač a růstovou dráhu. Wei et al. (2022) studovali potkany s poškozením jater způsobeným tetrachlormethanem (CCl₄) a zjistili menší odumírání hvězdicových buněk - hlavních buněk tvořících jizvy v játrech. Rovněž došlo ke snížení fibrózy. Mechanistické testy ukázaly, že léčba snížila hladinu WTAP, enzymu, který přidává značky m⁶A do RNA. Tato změna stabilizovala RNA Ptch1 a upravila aktivitu dráhy Hedgehog, která je hlavním hybatelem tvorby jizev. Celkově výsledky poukazují na antifibrotický účinek prostřednictvím dráhy WTAP/m⁶A/Ptch1, která reguluje signalizaci Hedgehog [59].

Ochrana při fibróze způsobené žlučovými cestami

Ac-SDKP také chrání játra při jizvení způsobeném ucpáním žlučových cest. Zhang et al (2012) použili model podvázání žlučových cest (BDL) u potkanů a léčili je nepřetržitě po dobu dvou týdnů. Ve srovnání s neléčenými zvířaty měla ta, která dostávala peptid, potlačenou signalizaci TGF-β1 a nižší hladiny markerů spojených s aktivovanými hvězdicovými buňkami (α-SMA, FSP-1). Snížila se také exprese genů souvisejících s kolagenem (Col I, Col III) a enzymů obratu (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Krevní markery související s funkcí jater se zlepšily, přičemž ALT, AST, bilirubin a protrombinový čas se přiblížily normálu. Na tkáňových preparátech bylo pozorováno méně žírných buněk, menší akumulace kolagenu a celkové snížení fibrózy a zánětu [60].

Udržování přirozené obrany a opravných signálů

Pomáhá játrům udržet si přirozenou odolnost při dlouhodobém chemickém poškození. Chen et al (2010) zjistili, že při nepřetržité expozici CCl₄ se přirozené hladiny peptidu v průběhu času snižují. Jeho nahrazení infuzí (800 µg/kg/den po dobu osmi týdnů) udrželo základní hladiny a snížilo poškození jater, zánět a fibrózu. Snížily se hladiny jaterních enzymů v krvi, ubylo zánětlivých buněk CD45⁺.

a snížila se depozita kolagenu a α-SMA. Pro-fibrotické signály, jako TGF-β1 a fosfo-Smad2/3, se snížily, zatímco signály související s opravou, BMP-7 a fosfo-Smad1/5/8, se zvýšily. V buněčných testech přímo blokoval aktivaci hvězdicových buněk, což potvrzuje antifibrotický účinek na buněčné úrovni [61].

Ac-SDKP pro obnovu kůže a tkání (na základě studií na zvířatech) H3. Hydrogelové kožní lepidlo pro urychlení hojení a snížení jizvení

Pro přenos a uvolňování Ac-SDKP bylo vyvinuto speciální kožní lepidlo na bázi celulózy (Dopa-OCMC-PAA, ve srovnání s OCMC-PAA). Obě verze vykazovaly dobré profily bobtnání a degradace, vysokou mechanickou pevnost a bezpečnost pro použití s buňkami, ale Dopa-OCMC-PAA se osvědčila nejlépe. U myší s krvácením z jater toto lepidlo zastavilo krvácení rychleji. Při testech na fibroblastech zvýšilo hladiny enzymů zodpovědných za remodelaci tkání (MMP-1 a MMP-3) a zároveň snížilo aktivitu kolagenových genů. U králíků se ztluštělými ušními jizvami Dopa-OCMC-PAA v kombinaci s peptidem snížil skóre jizev, snížil počet buněk, zlepšil strukturu kolagenu a opět vykazoval vyšší hladiny MMP-1/MMP-3 při nižší aktivitě kolagenových genů. Celkově tyto výsledky ukázaly lepší hojení ran a menší jizvení [62].

Lokální aplikace zlepšuje přežití a obnovu kůže

Při operacích kožních laloků u potkanů (břišních a hřbetních) zvyšovaly injekce Ac-SDKP v dávce 5 µg/kg dvakrát denně po dobu tří dnů přežití zdravé kůže. Plocha životaschopného laloku se zvýšila z 50,9 ± 19,3% na 66,4 ± 7,5% u ventrálních laloků a z 53,4 ± 4,2% na 74,7 ± 6,6% u dorzálních laloků. U UVB poškozené kožní tkáně zlepšila topická aplikace přežití. Lokální aplikace také urychlila růst nové kůže, zvýšila hladinu keratinu-14 (marker buněk budujících kůži) a zvýšila hladinu fibronektinu, což ukazuje na jeho roli při vývoji a obnově cév [63].

Ochrana krvetvorby během chemoterapie

U myší, které dostávaly chemoterapeutikum doxorubicin, snižovalo podávání Ac-SDKP v dávce 2,4 µg/den (kontinuálně nebo rozděleně) počínaje 48 hodin před léčbou úmrtnost a chránilo kmenové buňky odpovědné za tvorbu krve (LTRC, CFU-S, HPP-CFC a CFU-GM). Přidání G-CSF dále urychlilo obnovu CFU-GM. Zásadní bylo načasování podání - pro ochranu před krátkodobým poškozením kostní dřeně a dlouhodobou ztrátou kmenových buněk bylo nutné zahájit podávání před chemoterapií [64].

Silnější antifibrotický účinek díky vylepšeným analogům a kombinaci inhibitorů ACE

V pokusech s plicními fibroblasty snižovala forma Ac-SDKP odolná vůči ACE signály jizvení (TGF-β/Smad3) a akumulaci kolagenu lépe než přirozená forma. Zkrácený fragment (Ac-DKP) měl pouze slabý účinek a byl pomalu degradován ACE. V kombinaci s inhibitory ACE peptid inhiboval hydroxyprolin (marker kolagenu) více než samostatně, což ukazuje na silnější účinek a klinický potenciál. V dávkách 10-⁶ až 10-¹⁷ M thymosin-β4 (Tβ4) i peptid snižovaly růst mastocytů (nejlépe při dávce 10-¹⁴ M) a vyvolávaly neobvyklé jaderné změny spojené se zástavou buněčného cyklu. V koncentraci 10-⁸ M také vyvolaly uvolňování chemických látek z žírných buněk (degranulace), přičemž peptid vykazoval silnější účinek (~89%) než Tβ4 (~57%). Ostatní fragmenty Tβ4 nevykazovaly žádný účinek, což ukazuje, že účinek byl specifický pro intaktní Tβ4 a peptid [65, 66].

Dávka Ac-SDKP

V preklinických studiích se Ac-SDKP nejčastěji podává subkutánně prostřednictvím minipumpy v dávce přibližně 0,8 mg/kg/den, aby se snížila fibróza a zánět v srdeční/vaskulární tkáni a ledvinách. Ve studiích na myších po infarktu myokardu se někdy používá dávka 1,6 mg/kg/den, která poskytuje časnou ochranu. U mozku/neuronů se obvykle používá dávka přibližně 0,8 mg/kg/den po dobu 3-7 dnů v krátkých cyklech začínajících během několika hodin po poškození. V buněčných studiích je běžné předběžné ošetření dávkou přibližně 10 nM. V játrech v antifibrotických protokolech se během chronického poškození často podává dávka přibližně 0,8 mg/kg/den. U modelu bleomycinu v plicích se používala dávka 0,6 mg/kg intraperitoneálně s opakovanými dávkami počínaje dnem 0 nebo dnem 7. Při reparaci kůže/ran zahrnovalo lokální dávkování 5 µg/kg na injekci dvakrát denně po dobu tří dnů nebo hydrogely obsahující peptidy pro lokální uvolňování. V hematologii/opravě kostní dřeně se používají velmi nízké mikrogramové dávky, např. 2,4 µg/den u myší před chemoterapií a krátké dávky µg/kg/den v časných klinických studiích.

Odmítnutí odpovědnosti

Tento článek byl napsán pro vzdělávací účely a jeho cílem je zvýšit povědomí o diskutované látce. Je důležité si uvědomit, že článek pojednává o látce obecně - nejedná se o popis konkrétního výrobku (chemického činidla). Nenavrhujeme použití chemických činidel na lidech - to je zákonem zakázáno, aby mohl být výrobek použit k léčbě, musí být registrován jako lék. Informace obsažené v textu jsou založeny na dostupných vědeckých výzkumech a nejsou určeny jako lékařské doporučení nebo propagace samoléčby. Čtenář by měl veškerá rozhodnutí týkající se zdraví a léčby konzultovat s kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.

Odkazy

1. Wang, W., Jia, W. a Zhang, C. (2022). Úloha osy Tβ4-POP-Ac-SDKP při fibróze orgánů. Mezinárodní časopis molekulárních věd, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP snižuje mortalitu a riziko srdeční ruptury po akutním infarktu myokardu. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. a Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP zvrátí srdeční fibrózu u potkanů s renální vaskulární hypertenzí. Hypertenze, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP zvrátí zánět a fibrózu u potkanů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Hypertenze, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/.
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. a Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotické účinky Ac-SDKP a inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu u hypertenze. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/.

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. a Carretero, O. A. (2001). Účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na syntézu DNA a kolagenu v srdečních fibroblastech potkanů. Hypertenze, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. a Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin zabraňuje remodelaci a dysfunkci srdce vyvolané galectinem-3, lektinem, který reguluje adhezi/růst u savců. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. a Carretero, O. A. (2001). Dlouhodobé účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na ukládání kolagenu v levé komoře u potkanů s hypertenzí způsobenou poškozením dvou ledvin a zaklapnutím jedné z nich. Circulation, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Terapeutický potenciál thymosinu beta4 a jeho derivátu N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu (Ac-SDKP) v léčbě srdce po infarktu myokardu. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions (Americký časopis o kardiovaskulárních lécích : léky, přístroje a další intervence), 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibuje aktivaci matrixové metaloproteinázy interleukinem-1β v srdečních fibroblastech. Pflügers Archiv - European Journal of

Fyziologie, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2012). Léčba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinem zabraňuje experimentální autoimunitní myokarditidě u potkanů. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin snižuje zesíťování srdečního kolagenu a zánět u hypertenzních potkanů vyvolaných angiotenzinem II. Clinical Science, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. a Rhaleb, N. E. (2019). Léčba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinem chrání srdce před nadměrným poškozením myokardu a srdečním selháním u myší. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. a Stella, A. (2009). Prevence fibrózy myokardu pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu u diabetických potkanů. Klinická věda, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. a Pokharel, S. (2018). Účinky nového peptidu Ac-SDKP na radiací indukované poškození koronárního endotelu a klidový průtok krve myokardem. Kardioonkologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. a Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP tlumí ER stresem stimulovanou produkci kolagenu v srdečních fibroblastech prostřednictvím inhibice exprese NF-κB zprostředkované CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. a Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibuje expresi ICAM-1 vyvolanou TNF-α v endoteliálních buňkách prostřednictvím inhibice IκB kinázy a aktivace NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. a Carretero, O. A. (2008). Prevence fibrózy aorty pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu u hypertenze vyvolané angiotenzinem II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. a Pokharel, S. (2018). Malý peptid Ac-SDKP inhibuje

kardiomyopatie vyvolaná zářením. Circulation: Srdeční selhání, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. a Vancheri, C. (2015). Účinky tymosinu β4 a jeho N-koncového fragmentu Ac-SDKP na lidské plicní fibroblasty ošetřené TGF-β a na myším modelu plicní fibrózy vyvolané bleomycinem. Odborné stanovisko k biologické léčbě, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. a Yang, F. (2023). Ac-SDKP podporuje inhibici β-kateninu zprostředkovanou KIF3A prostřednictvím ciliárního mechanismu k omezení epiteliálně-myofibroblastické transformace vyvolané křemíkem. Biomedicína a farmakoterapie, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. a Athari, S. S. (2022). Imunomodulační účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-prolinu a vazoaktivního střevního peptidu na patofyziologii chronické obstrukční plicní nemoci. Fundamental & Clinical Pharmacology, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. a Xu, H. (2020). Syntéza a identifikace nového Ac-SDK (biotin) prolinového peptidu, který může vyvolat antifibrotické účinky u potkanů trpících silikózou. Návrh, vývoj a terapie léčiv, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preventivní a terapeutické účinky N-terminálního fragmentu thymosinu β4 Ac-SDKP v modelu plicní fibrózy vyvolané bleomycinem. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2022). Regulační účinek Ac-SDKP na dráhu fosforylovaného proteinu tepelného šoku 27/SNAI1 u potkanů se silikózou. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2023). Metaanalýza inhibice plicní fibrózy pomocí Ac-SDKP na zvířecích modelech. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Na Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. a Wu, K.-F. (2009). [Anti-fibrotický účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu prostřednictvím regulace exprese transformujícího růstového faktoru beta a růstového faktoru pojivové tkáně u potkanů se silikózou]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/.

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. a Li, Q. (2008). [Antifibrotický účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu v plicích potkanů se silikózou]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. a Xu, H. (2021). Ac-SDKP tlumí aktivaci plicních makrofágů a kostních osteoklastů u potkanů vystavených oxidu křemičitému inhibicí signálních drah TLR4 a RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. a Wang, R. (2012). Nový anti-fibrotický cíl Ac-SDKP: inhibice diferenciace myofibroblastů v plicích potkanů se silikózou. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. a Yang, F. (2016). Acetylovaný α-tubulin regulovaný N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinem (Ac-SDKP) působí antifibroticky u křemíkem indukované plicní fibrózy potkanů. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. a Yang, F. (2016). Ochranné účinky Ac-SDKP na folikulární epiteliální buňky prostřednictvím inhibice EMT zprostředkované cestou TGF-β1/ROCK1 u silikózy u potkanů. Toxikologie a aplikovaná farmakologie, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. a Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin (Ac-SDKP) zmírňuje silikotickou fibrózu inhibicí apoptózy alveolárních epiteliálních buněk typu II prostřednictvím zprostředkování stresu endoplazmatického retikula. Toxikologie a aplikovaná farmakologie, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. a Carretero, O. A. (2017). Účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na krevní tlak, poškození ledvin a úmrtnost u systémového lupus erythematodes. Fyziologické zprávy, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2015). Ochranné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na ledviny u potkanů citlivých na Dahlovu sůl. Hypertenze, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-seryl-lysyl-prolin: mechanismy ochrany ledvin u myšího modelu systémového lupus erythematodes. American Journal of Fyziologie - Fyziologie ledvin, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. a Carretero, O. A. (2011). Renální ochranné účinky N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro u myší s hypertenzí vyvolanou deoxykortikosteron-acetátem. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/.

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. a Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin zabraňuje selhání ledvin a proliferaci mezangiální matrix u myší s diabetem db/db. Diabetes, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. a Stella, A. (2013). Antifibrotické účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na ledviny u diabetických potkanů. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. a Hu, B. (2022). Biomimetický hydrogel s dvojitou sítí zmírňuje renální fibrózu a podporuje regeneraci ledvin. Journal of Chemie materiálů B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. a Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 a jeho degradační produkt Ac-SDKP jsou novými reparačními činiteli u fibrózy ledvin. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. a Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin tlumí zánět ledvin a tubulointersticiální fibrózu u potkanů. International Journal of Molecular Lékařství, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. a Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin zmírňuje poškození a dysfunkci ledvin u hypertenzních potkanů se sníženou hmotností ledvin: Rada pro výzkum hypertenze. Hypertenze, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. a Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotické účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na srdce a ledviny u hypertenzních potkanů indukovaných aldosteronem a solí. Hypertenze, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. a Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin tlumí progresi renální dysfunkce a fibrózy u potkanů WKY s prokázanou glomerulonefritidou. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/.
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. a Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin inhibuje s diabetem spojený

fibróza ledvin související s diabetem a endoteliálně-mezenchymální přechod. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. a Koya, D. (2020). Metabolické přeprogramování pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu chrání před diabetickým onemocněním ledvin. British Journal farmakologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): Klinická studie fáze I-II hematopoetického inhibitoru chránícího před toxicitou monochemoterapie aracyklinem a ifosfamidem]. Klinická studie C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/.
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizovaná placebová studie ochrany kostní dřeně goralatidem u pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem horních cest dýchacích a gastrointestinálního traktu nebo jícnu léčených kombinací karboplatiny a fluorouracilu]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. a Koya, D. (2016). Perorální podávání N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu zlepšuje onemocnění ledvin u myší s diabetem 1. a 2. typu prostřednictvím terapeutického režimu. BioMed Research Mezinárodní, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. a Yang, N. (2012). Ac-SDKP tlumí progresi lupusové nefritidy u MRL/lpr myší. Mezinárodní imunofarmakologie, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. a Carretero,

O. A. (2018). Renální ochranné účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu (Ac-SDKP) u obézních potkanů na dietě s vysokým obsahem soli. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotektivní účinky peptidu Ac-SDKP u buněk SH-SY5Y a krysího modelu Parkinsonovy choroby proti oxidačnímu stresu a stresu ER vyvolanému 6-OHDA. Neuropeptidy, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. a Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptid zlepšuje funkční zotavení po poranění míchy v preklinickém modelu. Neuropeptidy, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. a Xiong, Y. (2017). Léčba traumatického poškození mozku u potkanů pomocí N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu. Journal of

Neurochirurgie, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. a Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP tlumí progresi experimentální autoimunitní encefalomyelitidy inhibicí ER a oxidačního stresu v hipokampu myší C57BL/6. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Zhang, Z. G. (2014). Kombinovaná léčba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinem a tkáňovým aktivátorem plazminogenu poskytuje silnou neuroprotekci u potkanů po cévní mozkové příhodě. Mrtvice, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. a Ryu, J.

H. (2015). Fragment peptidu thymosinu β4 zvyšuje neurogenezi v hipokampu a usnadňuje prostorovou paměť. Neuroscience, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. a Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin (AcSDKP) tlumí jaterní fibrózu prostřednictvím osy WTAP/m6A/Ptch1 prostřednictvím dráhy Hedgehog. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. a Zhang, Y. (2012). Antifibrotický účinek N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinu na jaterní fibrózu vyvolanou ligací žlučových cest u potkanů. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. a Li, D. G. (2010). Zachování bazálních hladin AcSDKP zmírňuje jaterní fibrózu vyvolanou tetrachloridem uhlíku u potkanů. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. a Brouki Milan, P. (2025). Adhezivní hydrogel na bázi celulózy obsahující peptid N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin k urychlení hojení ran a prevenci jizvení na modelu králičího ucha in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. a Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetyl-serin-asparaginyl-lysin-prolinový tetrapeptid zlepšuje přežívání kožních laloků a urychluje hojení ran. Oprava ran a Regenerace, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. a Carde,

P. (1998). Acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro tetrapeptid (goralatid) chrání před toxicitou vyvolanou doxorubicinem: lepší přežití myší a ochrana kmenových a progenitorových buněk kostní dřeně. Krev, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. a Sturrock, E. (2021). Zkoumání antifibrotického potenciálu peptidů s N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinovou sekvencí. Klinická a experimentální farmakologie a fyziologie, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/.

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. a Huff, T. F. (2004). Thymosin beta

4 a jeho N-terminální tetrapeptid AcSDKP inhibují proliferaci a indukují dysplastická, neapoptotická jádra a degranulaci žírných buněk. Chemie a biodiverzita, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/