Ac-SDKP poveikis organų apsaugai ir atstatymui: širdies, inkstų, kepenų, nervų sistemos ir odos tyrimai

Pradžia


Parduotuvė


Susisiekite su

Galimo timozino beta fragmento 4 (1-4) (Ac-SDKP) poveikio aprašymas remiantis literatūra. (Tai nėra gaminio aprašymas, informacija apie atsakomybę pateikiama puslapio apačioje)

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas) yra labai mažas baltymo fragmentas, gautas iš kito natūralaus baltymo, vadinamo timozinu β4. Organizme specialūs fermentai supjausto timoziną β4 į mažesnius gabalėlius, o vienas iš šio proceso rezultatų yra Ac-SDKP [1]. Ši maža molekulė yra svarbi, nes padeda apsaugoti organus nuo randų susidarymo (fibrozės), kuri atsiranda, kai po traumos ar ligos susikaupia per daug standžių audinių. Problema ta, kad Ac-SDKP organizme išlieka neilgai.

- greitai suskaidomas fermento, vadinamo AKF (angiotenziną konvertuojančiu fermentu). Įdomu tai, kad AKF blokuojantys vaistai (pavyzdžiui, kai kurie vaistai nuo hipertenzijos) gali iki penkių kartų padidinti Ac-SDKP kiekį ir sustiprinti jo apsauginį poveikį [1].

Iš pradžių mokslininkai manė, kad pagrindinis Ac-SDKP vaidmuo - neleisti kraujo kamieninėms ląstelėms augti per greitai. Tačiau naujesni tyrimai rodo, kad svarbesnis jos vaidmuo yra audinių gijimas ir apsauga. Jis padeda sustabdyti pernelyg didelį randinio audinio dauginimąsi tokiuose organuose kaip širdis, plaučiai, kepenys ir inkstai. Pavyzdžiui, jis mažina tam tikrų signalų, dėl kurių ląstelės gamina per daug kolageno (pagrindinio randų baltymo), aktyvumą ir neleidžia atkuriamosioms ląstelėms (fibroblastams) virsti randus formuojančiomis ląstelėmis. Sergant inkstų ligomis Ac-SDKP yra labai perspektyvus. Jis ne tik padeda inkstams geriau funkcionuoti, bet ir mažina randų susidarymą, nes blokuoja per didelio imuninių ląstelių kiekio patekimą ir palengvina žalingus procesus, kurie paprastai dar labiau padidina pažeidimus. Trumpai tariant, Ac-

SDKP organizme veikia kaip natūrali "nuo randų" ir audinius sauganti molekulė. Ji skatina gijimą, mažina uždegimą ir gali būti naudinga gydant ligas, kurių metu randai ir audinių pažeidimai vaidina svarbų vaidmenį.

Ac-SDKP saugo širdį (remiantis tyrimais su gyvūnais)

Keliuose moksliniuose tyrimuose aprašytas Ac-SDKP potencialas širdies sveikatai tiek skubių, tiek ilgalaikių problemų atveju. Nakagawa ir kt., taikydami pelių miokardo infarkto modelį, per mažą poodinę pompą skyrė Ac-SDKP 1,6 mg/kg per parą dozę ir nustatė akivaizdžią naudą: širdies sienelių plyšimų (širdies plyšimų) sumažėjo nuo 51,0% iki 27,3%, o mirtingumas sumažėjo nuo 56,9% iki 31,8%. Paaiškėjo, kad peptidas veikė ramindamas "pirmosios pagalbos" imunines ląsteles, kurios gali padidinti pažeidimą (M1 makrofagus), tačiau nekeisdamas naudingų atkuriamųjų makrofagų (M2) ar neutrofilų. Jis taip pat sulėtino fermento (MMP-9), kuris skaido širdies audinį po infarkto, veikimą, o kito žymens (MPO) veikimas nepakito, o tai rodo tikslingą ir tikslingą poveikį [2]. Peng ir kt. parodė, kad Ac-SDKP gali sumažinti esamus randus, o ne tik užkirsti jiems kelią, kai širdies randai susidaro dėl ilgalaikio aukšto kraujospūdžio. Žiurkėms, turinčioms gerai žinomą hipertenzijos modelį, 8 savaites kasdien skiriant 400-800 μg/kg (po oda) Ac-SDKP dozę, kolageno kiekis širdyje - pagrindinis randų požymis - sumažėjo priklausomai nuo dozės (didesnė dozė buvo veiksmingesnė). Kraujospūdis pats savaime nesumažėjo, o normali reakcija į angiotenziną I ir bradikininą nebuvo paveikta, taigi nauda pasireiškė ne tik dėl kraujospūdžio sumažėjimo. Ac-SDKP kiekis kraujyje padidėjo 2-5 kartus, o pagrindiniai randus sukeliantys signalai širdyje (TGF-β ir CTGF) sumažėjo, o tai patvirtina tiesioginį poveikį prieš randų susidarymą [3].

Po miokardo infarkto dėl nuolatinio patinimo ir randų susidarymo gali išsivystyti širdies nepakankamumas. Yang ir kt. ištyrė Ac-SDKP tiek ankstyvuoju (siekiant išvengti pažeidimo), tiek vėlesniuoju (siekiant pakeisti pažeidimą) laikotarpiu. Abiem atvejais bendras širdies kolageno kiekis sumažėjo (pavyzdžiui, nuo ~24 iki ~15 µg/mg prevencinėje grupėje ir nuo ~23 iki

~14 µg/mg atvirkštinio poveikio grupėje). Taip pat sumažėjo žalingas imuninių ląstelių kaupimasis: makrofagų kiekvienoje grupėje sumažėjo maždaug trečdaliu, lygiagrečiai sumažėjo ir TGF-β teigiamų ląstelių. Ši nauda buvo pasiekta nesumažinus kraujospūdžio ir nesumažinus širdies dydžio, o siurbimo galia profilaktinėje grupėje nebuvo pastebimai pagerėjusi. Nepaisant to, nuolatinis randų ir uždegimo mažėjimas rodo, kad laikui bėgant širdies struktūra gerėja [4].

Ac-SDKP taip pat gali paaiškinti kai kuriuos "papildomus" teigiamus poveikius audiniams, pastebėtus vartojant AKF slopinamuosius vaistus. Rasoul ir kt. palygino angiotenzino II sukeltos hipertenzijos modelį su grupėmis, gaunančiomis kaptoprilį arba Ac-SDKP (400-800 µg/kg per parą). Tai kelis kartus padidino kraujo koncentraciją ir atkartojo daugelį apsauginių savybių, panašių į AKF inhibitorių: mažiau ląstelių hipertrofijos širdyje, mažiau makrofagų ir putliųjų ląstelių, mažesnė TGF-β ir CTGF koncentracija ir mažesnis kolageno kaupimasis. Svarbu tai, kad ši nauda pasireiškė nesumažinus kraujospūdžio ir nesumažinus širdies sustorėjimo, o tai rodo, kad

tiesioginis apsauginis poveikis širdies audiniui [5]. Ac-SDKP lėtina randų formavimąsi širdyje ląstelių lygmeniu. Laboratorijoje kultivuotose žiurkių širdies atraminėse ląstelėse (fibroblastuose) Rhalebas ir kt. ištyrė labai mažas Ac-SDKP dozes (0,05-100 nmol/l) ir nustatė du pagrindinius poveikius: ląstelių augimo (DNR kopijavimo) sumažėjimą iki normalaus maždaug 1 nmol/l ir kolageno (pagrindinio "randų" baltymo), gaminamo reaguojant į endoteliną-1, kuris yra stiprus randų susidarymo signalas, sumažėjimą. Mažesnės dozės geriausiai veikė kolageną; labai didelės dozės buvo mažiau veiksmingos. Paaiškėjo, kad peptidas nutildė bendrą ląstelinį signalų jungiklį (p44/42 MAPK/ERK), o žinomas MAPK blokatorius davė tą pačią naudą. Paprasčiau tariant, Ac-SDKP įsako fibroblastams sulėtinti ir proliferaciją, ir perteklinį randų formavimąsi, tikriausiai mažindamas pagrindinio augimo kelio aktyvumą [6].

Be to, jis apsaugo širdį nuo galegelktino-3 sukeltų pažeidimų. Atlikus tyrimą su suaugusiomis žiurkėmis, Liu ir kt. keturias savaites vartojo galegelktiną-3 (baltymą, kuris sukelia uždegimą ir randus) ir pastebėjo daugiau uždegiminių ląstelių, storesnes širdies sieneles, stipresnius randus aplink kraujagysles ir tarp ląstelių, didesnį TGF-β/Smad3 signalų kiekį (randus skatinantis kelias) ir silpnesnį echokardiografinį pumpavimą. Pritaikius Ac-SDKP (800 µg/kg per parą) daugumos šių pokyčių buvo išvengta: sumažėjo uždegiminių ląstelių, randų ir širdies sienelių sustorėjimo, pagerėjo širdies funkcija. Duomenys rodo, kad jis apsaugo širdį išjungdamas TGF-β/Smad3 "randų jungiklį" ir sušvelnindamas uždegimą [7]. Be to, jis mažina širdies randus esant ilgalaikei hipertenzijai, nekeisdamas paties kraujospūdžio. Naudodami klasikinį žiurkių kraujagyslių modelį (2 inkstai, 1 spaustukas), Rhaleb ir kt. skyrė Ac-SDKP (400 µg/kg per parą, po oda). Nors kraujospūdis ir širdies hipertrofija išliko padidėję, gydant peptidu reikšmingai sumažėjo tiek uždegiminių, tiek proliferuojančių ląstelių miokarde. Svarbu tai, kad jis normalizavo intersticinio kolageno frakciją, sumažindamas ją nuo maždaug 10,1% hipertenzija sergančiose žiurkėse iki maždaug 5,4%, t. y. beveik tokio paties lygio kaip kontrolinių gyvūnų (≈5,3%). Trumpai tariant, jis sumažino žalingus audinių pažeidimus net ir tada, kai slėgio apkrova išliko nepakitusi, o tai rodo tiesioginį vaidmenį audinių gijimui [8]. Be to, kartu su timozinu-β4 Ac-SDKP skatina audinių atstatymą po miokardo infarkto. Cavasin ir kt. apžvalgoje nustatė, kad timozinas-β4 skatina ląstelių migraciją ir išgyvenamumą. Jo darinys, Ac-SDKP, teikia papildomos naudos, veikdamas kaip antifibrozinis agentas hipertenzijos atveju. Įrodyta, kad miokardo infarkto modeliuose Ac-SDKP stabdo randų formavimąsi ir mažina uždegimą. Jis taip pat skatino angiogenezę, kaip parodė in vivo ir ex vivo tyrimai. Be to, Ac-SDKP sumažino širdies sienelės plyšimo riziką pelėms, todėl išryškėjo jo terapinis potencialas širdies ir kraujagyslių atstatymo srityje. Nauda labai sutampa, o tai rodo, kad Ac-SDKP neša dalį timozino β4 terapinio poveikio. Tačiau mokslininkas paminėjo, kad šiems laboratoriniams rezultatams ir tyrimams su gyvūnais patvirtinti dar reikalingi tyrimai su žmonėmis [9].

Be to, Ac-SDKP mažina IL-1β sukeliamų audinius ardančių fermentų aktyvumą. Rhaleb ir kt. parodė, kad suaugusių žiurkių širdies fibroblastuose prouždegiminis citokinas interleukinas-1β (IL-1β),

žymiai padidino matrikso metaloproteinazių (MMP-2, MMP-9 ir MMP-13) ekspresiją. Šie fermentai ardo ekstraląstelinio matrikso sudedamąsias dalis ir prisideda prie nepalankios remodeliacijos. Ac-SDKP nepakeitė bazinės MMP raiškos. Tačiau jis stipriai slopino IL-1β sukeltą šių fermentų koncentracijos padidėjimą. Kartu Ac-SDKP padidino audinių metaloproteinazių inhibitorių (TIMP-1 ir TIMP-2), natūralių MMP aktyvumo inhibitorių, raišką. Tai padėjo atkurti matrikso apykaitos pusiausvyrą. Ac-SDKP taip pat sumažino dviejų pagrindinių signalinių kelių, skatinančių uždegimą ir proliferaciją, aktyvavimą: NF-κB ir ERK/MAPK. Įdomu tai, kad IL-1β stimuliavimas šiame modelyje nepadidino kolageno gamybos. Ac-SDKP taip pat neturėjo įtakos kolageno sintezei. Tai leidžia manyti, kad jo apsauginį vaidmenį lemia ne bendras kolageno gamybos pokytis, o selektyvus audinių remodeliacijos subalansavimas. Apskritai šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP gali apsaugoti miokardą nuo patologinės remodeliacijos iš naujo subalansuodamas matrikso reguliavimą [10].

Ac-SDKP apsaugo žiurkes nuo autoimuninių širdies pažeidimų. Naudodami T ląstelių sukelto miokardito modelį, Nakagawa ir kt. gydė imunizuotas Lewiso žiurkes Ac-SDKP ir pastebėjo, kad širdies funkcija išliko tiek sistolinė, tiek diastolinė. Gydymas taip pat sumažino širdies padidėjimą, sumažino randų susidarymą ir išsaugojo sveikesnę miokardo struktūrą. Histologinė analizė parodė mažesnį infiltruojančių imuninių ląstelių, įskaitant makrofagus, dendritines ląsteles ir T limfocitus, skaičių. Kartu reikšmingai sumažėjo pagrindinių uždegimo mediatorių, įskaitant citokinus (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinus (CINC-1, IP-10), adhezijos molekules (ICAM-1, L-selektiną) ir matrikso metaloproteinazes, kiekis. Įdomu tai, kad Ac-SDKP nepakeitė miozinui specifinių autoantikūnų ir antigenui specifinių T ląstelių atsako. Tai rodo, kad jo kardioprotekcinį poveikį pirmiausia lemia imuninių ląstelių įdarbinimo sumažėjimas ir uždegimo mediatorių slopinimas, o ne autoantikūnų gamybos ar T ląstelių aktyvavimo pokytis [11].

Ac-SDKP mažina uždegimą ir kolageno skersinių jungčių susidarymą angiotenzino II sukeltos hipertenzijos metu. Gonzálezas ir kt. tris savaites žiurkėms leido angiotenziną II, o atskira grupė buvo gydoma Ac-SDKP. Kraujospūdis ir širdies hipertrofija išliko padidėję abiejose grupėse, tačiau Ac-SDKP neleido padidėti tiek bendram kolageno kiekiui, tiek skersinių ryšių kolageno kiekiui. Šį apsauginį poveikį lėmė lizilooksidazės (LOX) mRNA ir LOXL1 baltymo - fermentų, atsakingų už kolageno skersinį susisaistymą ir randų standėjimą, - slopinimas. Be to, Ac-SDKP sumažino TGF-β ekspresiją, slopino NF-κB aktyvavimą ir sumažino CD4⁺ ir CD8⁺ T limfocitų bei CD68⁺ makrofagų infiltraciją į širdies audinį. Svarbu tai, kad CD4⁺ T ląstelių antplūdis koreliavo su LOXL1 ekspresija, o tai rodo, kad imuninių ląstelių aktyvumas ir fibrozė yra mechaniškai susiję. Šios išvados pabrėžia, kad Ac-SDKP pasižymi stipriu antifibroziniu ir priešuždegiminiu poveikiu nepriklausomai nuo jo poveikio kraujospūdžiui [12].

Be to, jis apsaugo širdį po pelių miokardo infarkto ankstyvojoje ir vėlyvojoje stadijose. Pengas ir kt. po miokardo infarkto C57BL/6J pelėms skyrė Ac-SDKP (1,6 mg/kg per dieną). Pirmąją savaitę gydymas sumažino mirtinų sienelės plyšimų skaičių, sumažino ICAM-1 kiekį, sumažino makrofagų antplūdį ir želatinos virškinimo aktyvumą, slopino p53 ir sumažino miokardo ląstelių žūtį; tuo pat metu sužalojimo pakraštyje padaugėjo smulkių kraujagyslių, o tai rodo geresnį naujų kraujagyslių augimą. Penktąją savaitę širdyse buvo mažiau intersticinio kolageno, išlikusi struktūra, mažesnis endoplazminio tinklelio streso (CHOP) lygis, išlaikytas SERCA2 (labai svarbus kalcio apykaitai) ir apskritai geresnė funkcija. Trumpai tariant, tai sumažina ankstyvą žalą ir skatina sveikesnę ilgalaikę remodeliaciją [13].

Kitame tyrime Ac-SDKP sumažino širdies randus ir pagerino diastolinę funkciją sergant diabetine kardiomiopatija. Castoldi ir kt. sukėlė žiurkėms diabetą, o po dviejų mėnesių aštuonias savaites pradėjo vartoti Ac-SDKP (1 mg/kg per parą su minipumpomis). Diabetu sergančioms žiurkėms išsivystė didelis cukraus kiekis, ryški intersticinė ir perivaskulinė fibrozė, didesnis TGF-β1 ir fosfo-Smad2/3 kiekis širdyje. Ac-SDKP sumažino abiejų tipų fibrozę ir TGF-β/Smad signalizaciją, taip pat ir AKF inhibitorių ramiprilio gaunantiems gyvūnams. Širdies ultragarsas parodė, kad diabetas sutrikdė sistolę ir diastolę; insulinas ir ramiprilis atstatė abi funkcijas, o Ac-SDKP iš dalies pagerino diastolę (diastolinę funkciją). Šie duomenys išryškina antifibrozinę naudą, kai šiame modelyje vidutiniškai padidėja funkcija [14]. Be to, jis apsaugo vainikines kraujagysles nuo radiacinės pažaidos ir išsaugo kraujotaką. Sharma ir kt. žiurkių krūtinės ląstos apšvitinimo modelyje Ac-SDKP po oda skyrė 18 savaičių. Radiacija sumažino ramybės kraujotaką, sunaikino endotelio ląsteles, padidino vainikinių kraujagyslių fibrozę ir sutrikdė sandarios jungties baltymus (claudin-1, JAM-2). Taip buvo atkurta normali kraujotaka, išsaugotos endotelio ląstelės, sumažinta fibrozė ir atkurtos sandarios jungtys. Laboratoriniai tyrimai parodė, kad Ac-SDKP prasiskverbia į endotelio ląsteles ir sumažina radiacijos sukeltą reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį; gyvų gyvūnų žymėtas peptidas endotelio ląstelėse susikoncentruodavo per kelias valandas. Šie rezultatai rodo kraujagyslių apsaugą, mažesnę oksidacinę žalą ir geresnį mikrokraujagyslių vientisumą po švitinimo [15]. Be to, jis mažina streso sukeltą randų susidarymą širdies atraminėse ląstelėse. Žmogaus širdies fibroblastų ląstelės buvo iš anksto apdorotos Ac-SDKP (10 nM) ir po to veikiamos tunikamicinu (0,25 µg/ml), kuris sukelia "baltyminį stresą" ląstelių fabrike (endoplazminiame tinklelyje). Ac-SDKP padėjo sustabdyti streso paveiktas ląsteles, kad jos negamintų per daug kolageno. Jis veikė ramindamas ląstelių atsaką į stresą, mažindamas streso baltymo, vadinamo CHOP, aktyvumą ir uždegimo jungiklio, vadinamo NF-κB, aktyvumą. Jis taip pat sumažino IL-6, uždegimą sukeliančio signalo, kiekį. Genetiškai sumažinus CHOP, toliau mažėjo NF-κB ir I tipo kolageno aktyvumas tiek baltymų, tiek mRNA lygmenimis, o tai patvirtina tą patį kelią [16]. Paprasčiau tariant: streso sąlygomis tai padeda ląstelėms išvengti pernelyg didelės randų baltymų gamybos.

Be to, jis mažina TNF-α sukeltą kraujagyslių gleivinės uždegimą. Žmogaus vainikinių arterijų endotelio ląstelėse TNF-α stimuliacija sukėlė reikšmingą ICAM-1 raiškos padidėjimą. Ši sukibimo molekulė atlieka pagrindinį vaidmenį skatinant leukocitų sukibimą su kraujagyslių paviršiumi. Prieš gydymą Ac-SDKP gerokai sumažino ICAM-1 kiekį, priklausomai nuo dozės. Mechanistinė analizė parodė, kad šį poveikį lėmė IKK → IκB → NF-κB signalinės kaskados, kuri yra labai svarbi uždegimo genų raiškai suaktyvinti, slopinimas. Įdomu tai, kad kiti du signaliniai keliai - p38 MAPK ir ERK - nepakito, o tai rodo, kad Ac-SDKP selektyviai sąveikauja su NF-κB keliu, kad sukeltų priešuždegiminį poveikį endotelio ląstelėms [17]. Ac-SDKP padeda išlaikyti kraujagyslių gleivinę ramybės būsenoje ir mažina jos "lipnumą" uždegimo metu. Be to, jis apsaugo nuo didžiųjų arterijų randų susidarymo esant angiotenzino II sukeltai hipertenzijai, net ir nemažindamas paties spaudimo. Angiotenzinu II gydomoms žiurkėms Ac-SDKP sumažino kolageno kaupimąsi aortoje ir sumažino signalus (I ir III tipo kolageno mRNA), sukeliančius randus. Jis taip pat sumažino baltymų kinazės C hiperaktyvumą, oksidacinį stresą, ICAM-1 ir makrofagų patekimą į kraujagyslių sienelę. Sumažėjo fibrozės signalai (mažesnis TGF-β1 ir Smad2 aktyvumas), o natūralus šio kelio inhibitorius (Smad7) padidėjo. Kraujospūdis ir aortos storis išliko dideli, taigi ši nauda kraujagyslių sienelei buvo susijusi su tiesioginiu poveikiu audiniams, o ne su slėgio pokyčiais [18].

Ac-SDKP taip pat apsaugo širdį nuo radiacinės žalos. Žiurkėms, kurioms buvo taikoma kryptinga krūtinės ląstos spinduliuotė, 18 savaičių vartojant Ac-SDKP buvo išsaugota širdies funkcija, sumažintas ekstraląstelinio matrikso kaupimasis ir fibrozė, sumažintas makrofagų antplūdis ir širdies ląstelių žūtis. Taip pat sumažėjo makrofagų makrofagų baltymo Mac-2 (galektino-3), atsakingo už fibrozę, kiekis ir išsiskyrimas. Ac-SDKP buvo pastebėtas makrofagų viduje netoli ląstelių branduolio ir neleido išsiskirti spinduliavimo sukeltam Mac-2; kai fibroblastuose nebuvo Mac-2, spinduliavimas sukėlė daug silpnesnius randų signalus [19]. Jis padeda išlaikyti sveikesnę kraujagyslių ir širdies audinių būklę po švitinimo, mažindamas uždegimą ir randų susidarymą.

Ac-SDKP plaučių sveikatai (remiantis tyrimais su gyvūnais)

Ac-SDKP pasižymėjo stipresniu antifibroziniu poveikiu nei timozinas-β4 plaučių modeliuose. Pirma, atliekant laboratorinius tyrimus su plaučių ląstelėmis, gautomis iš žmonių, sergančių idiopatine plaučių fibroze (IPF), jis sulėtino pernelyg didelį ląstelių augimą ir sumažino du TGF-β sukeltus fibrozės signalus: α-SMA ir kolageną. Tuo tarpu pelėms, kurioms buvo duodama bleomicino plaučių pažeidimui sukelti, timozinas-β4 padėjo ankstyvuoju etapu (7 dieną), sumažindamas uždegimą ir ankstyvą randų susidarymą, tačiau nesustabdė fibrozės vėlesniuose etapuose (14-21 dieną). Šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP blokuoja pirmines randėjimo stadijas ląstelėse ir gali užtikrinti stabilesnę ir ilgiau trunkančią antifibrozinę naudą nei jo pirmtakas timozinas-β4 [20]. Be to, jis slopina su silicio dioksidu susijusį plaučių randėjimą, atkurdamas KIF3A ir išjungdamas β-katenino signalizaciją.

. Ypač sergant silikoze, KIF3A kiekis pacientų mėginiuose ir žiurkių plaučiuose buvo mažas. Atkūrus KIF3A, sumažėjo β-katenino ir jam pavaldžių veiksnių MRTF-A ir SRF aktyvumas, todėl sulėtėjo epitelio perėjimas į miofibroblastus (EMyT), susijęs su randų susidarymu. Tai nuosekliai padidino KIF3A funkciją ir atitinkamai sumažino β-katenino/MRTF-A/SRF signalizaciją. Tačiau pašalinus KIF3A, Ac-SDKP prarado šią naudą, o tai patvirtina, kad KIF3A yra būtinas jo antifibroziniam poveikiui [21].

Kitame tyrime Ac-SDKP kartu su VIP susilpnino su LOPL susijusius pokyčius, kuriuos pelėms sukėlė cigarečių rūkymas. Jis sumažino oksidacinę žalą (mažesnis MDA kiekis), randų susidarymą (mažesnis hidroksiprolino kiekis) ir pagrindinį fibrozės veiksnį (mažesnis TGF-β kiekis). Kartu sumažėjo uždegiminių citokinų (TNF-α, IL-1β, IL-6) ir pagerėjo antioksidacinė apsauga (padidėjo SOD aktyvumas). Atitinkamai plaučių audinyje po mikroskopu buvo pastebėta mažiau uždegimo ir mažiau struktūrinių pertvarkymų. Šių medžiagų derinys užtikrino antioksidacinę, priešuždegiminę ir antifibrozinę naudą rūkymo žalos modelyje [22, 23]. Ac-SDKP taip pat davė reikšmingų rezultatų ir bleomicino sukeltos plaučių fibrozės profilaktikai, ir gydymui. CD-1 pelėms Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.), skiriamas nuo 0 dienos arba 7 dieną pagerėjo išgyvenamumas ir sumažėjo su bleomicinu susijęs svorio netekimas. Be to, plaučiai buvo mažiau patinę ir mažiau invazinių imuninių ląstelių, sveikesnė audinių struktūra ir mažesnė fibrozė: sumažėjo ir kolageno dėmių, ir tirpaus kolageno kiekis. Mechaniškai sumažėjo profibroziniai IL-17 ir TGF-β signalai, sumažėjo α-SMA, o tai rodo, kad sumažėjo miofibroblastų. Svarbu tai, kad nauda pasireiškė tiek ankstyvuoju (profilaktiniu), tiek vėlyvuoju (terapiniu) gydymo etapais [24]. Be to, jis mažina silikozės sukeltą plaučių fibrozę per P-HSP27/SNAI1 kelią. Žiurkėms silikozė sukėlė P-HSP27, SNAI1, α-SMA ir I/III kolageno padidėjimą plaučių audinyje. Priešingai, Ac-SDKP - skiriamas prieš poveikį arba po ligos pradžios - sumažino visų šių žymenų kiekį ir sumažino ląstelių, teigiamai veikiančių P-HSP27 ir α-SMA, skaičių. Svarbu tai, kad skiriant šį preparatą sveikiems kontroliniams asmenims baltymų raiška nepakito, o tai rodo, kad jo poveikis selektyvus sergantiems plaučiams [25].

Be to, atlikus keletą tyrimų su gyvūnais nustatyta, kad jis turi stiprų antifibrozinį poveikį. Metaanalizė, apimanti 18 atsitiktinių imčių tyrimų (428 gyvūnai, 2008-2021 m.), parodė, kad Ac-SDKP, palyginti su negydomais modeliais, sumažino kelis fibrozės požymius: α-SMA (SMD -2,44), I tipo kolageno (SMD -5,36), III tipo kolageno (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) ir plaučių mazgelių plotą (SMD -3,07).

-1,80); visi P<0,001. Be to, hidroksiprolinas, cheminis kolageno rodiklis, taip pat reikšmingai pakito [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], o tai atitinka poveikį kolageno apykaitai. Šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP nuosekliai lėtina fibrozę plaučių ligų modeliuose [26]. Kito tyrimo metu jis sumažino TGF-β ir CTGF kiekį, slopindamas su silicio dioksidu susijusį žiurkių plaučių randėjimą. Žiurkėms fibrozei sukelti buvo vartojamas silicio dioksidas, po to profilaktiškai arba gydomai Ac-SDKP (800 µg/kg per parą). Palyginti su kontroline silikozės grupe, TGF-β1 (iki ~0,244 ± 0,016) ir CTGF (iki ~0,241 ± 0,017) baltymų kiekis gydomuose plaučiuose reikšmingai sumažėjo. Panašiai sumažėjo ir mRNA kiekis

sumažėjo, o CTGF mRNA buvo gerokai mažesnė, palyginti su modelinėmis grupėmis (P<0,05). Profilaktikos grupėje tiek TGF-β1 baltymas, tiek mRNA buvo gerokai mažesni nei 8 savaičių silikozės modelio grupėje (P<0,05). Galiausiai plaučių histologiniai tyrimai patvirtino, kad fibrozė buvo mažesnė [27]. Be to, jis slopina kolageno kaupimąsi ir gerina plaučių struktūrą sergant silioze. Žiurkės, veikiamos silikozės, gavo Ac-SDKP po sužalojimo (gydymas) arba likus 48 valandoms iki poveikio (profilaktika). Gydymo grupėse, palyginti su silikozės modeliais, silikozės mazgelių plotas sumažėjo iki 84,28% ir 67,93%, hidroksiprolino - iki 70,89% ir 58,18%, I tipo kolageno - iki 71,08% ir 58,13%, o III tipo kolageno - iki 80,13% ir 70,70% (atitinkamais laiko momentais). Profilaktinėse grupėse, palyginti su 8 savaičių silikozės modeliu, mazgelių sumažėjo iki 61,13%, hidroksiprolino - iki 60,27%, o I ir III tipo kolageno - iki 40,13% ir 65,77%. Atitinkamai HE ir VG dažymas parodė švelnesnę fibrozę. Dėl to sumažėjo ir kolageno kiekis, ir matomi randai [28].

Be to, jis apsaugo plaučius ir kaulus, nes, veikiamas silicio dioksido, ramina makrofagus. Žiurkėms ir ląstelių modeliuose silicio dioksidas suaktyvino TLR4 ir RANKL, sukeldamas plaučių uždegimą ir osteoklastų atliekamą kaulų rezorbciją. Priešingai, gydymas Ac-SDKP slopino TLR4 ir RANKL signalizaciją, apsaugojo plaučių elastiną, sumažino plaučių uždegimą ir makrofagų aktyvaciją. Tuo pat metu kauluose Ac-SDKP blokavo osteoklastų diferenciaciją ir padėjo išlaikyti kaulų tankį bei mikroarchitektūrą. Šie rezultatai rodo dvejopą apsaugą: sveikesnius plaučius ir stabilesnius kaulus sergant su silicio dioksidu susijusiomis ligomis [29]. Jis taip pat mažina plaučių randus, slopindamas randus formuojančių ląstelių brendimą. TGF-β1 paprastai skatina plaučių atramines ląsteles (fibroblastus) transformuotis į miofibroblastus ir gaminti papildomą kolageną. Kai Ac-SDKP buvo skiriamas prieš TGF-β1, α-SMA ir kolageno kiekis sumažėjo, taip pat sumažėjo TGF-β1 ir jo receptoriaus kiekis. Vėliau žiurkėms su silicio dioksido sukeltu plaučių pažeidimu Ac-SDKP vartojimas prieš arba po poveikio sumažino TGF-β1 kiekį, RAS signalus ir SRF aktyvumą bei sumažino α-SMA teigiamų miofibroblastų skaičių plaučių mazguose. Dėl to sumažėjo kolageno kaupimasis, o tai rodo apsaugą nuo fibrozės [30, 31]. Be to, Ac-SDKP apsaugo alveolių gleivinę, neleisdamas epitelio ląstelėms virsti randus formuojančiomis ląstelėmis. Veikiant tokiems žalos signalams, kaip silikozė ir TGF-β1, epitelio žymenys (E-kadherinas, SP-A) mažėja, o mezenchiminių ir fibrozės žymenų (vimentinas, α-SMA, kolagenas I/III) daugėja. Naudojant Ac-SDKP šis žalingas pokytis buvo pakeistas: epitelio tapatumas išliko, fibrozės žymenys sumažėjo, o TGF-β1/ROCK1 kelias susilpnėjo. Todėl subtilus alveolių paviršius išliko artimesnis normaliam ir mažiau linkęs randėti [32]. Be to, jis sumažina "baltymų fabriko" stresą ir alveolinių ląstelių žūtį, o tai savo ruožtu mažina plaučių randus. Susirgus silioze, ląstelėse pasireiškia dideli ER streso signalai (GRP78, fosforilintas PERK ir eIF2α), CHOP ir kaspazė-12, daug ląstelių žūsta. Naudojant Ac-SDKP, taip pat ER streso blokatorių 4-PBA, šie streso žymenys sumažėjo, ląstelių mirtis sumažėjo ląstelių tyrimuose ir žiurkėms, sumažėjo plaučių kolageno kiekis. Apskritai, nuramindamas PERK/eIF2α/CHOP kelią ir kaspazę-12, Ac-SDKP padeda apsaugoti epitelio sluoksnį ir sulėtina fibrozės progresavimą [33].

Ac-SDKP inkstų sveikatai (remiantis tyrimais su gyvūnais)

Ac-SDKP apsaugo inkstus sergant vilklige, nemažindamas kraujospūdžio. Nakagawa ir kiti (2017) parodė, kad į vilkligę linkusioms pelėms NZBWF1 išsaugojo inkstų filtrus (mažiau glomerulų sklerozės) ir sumažino bendrą pažeidimą nemažindamas sistolinio kraujospūdžio. Naudojant Ac-SDKP sunki hipertenzija, šlapimo albuminas ir priešlaikinė mirtis pasireiškė vėliau, tačiau šie vėlavimai nebuvo statistiškai reikšmingi [34]. Medžiaga taip pat apsaugo inkstų funkciją druskos streso metu. Worou ir kiti (2015) tyrė druskai jautrias Dahlo žiurkes, kurios šešias savaites buvo gydomos 800 arba 1600 µg/kg per parą. Dėl druskos dietos kraujospūdis ir toliau didėjo, tačiau inkstuose buvo mažiau uždegimo, fibrozės ir sveikesni filtrai. Tik didesnė dozė sumažino druskai jautrių žiurkių albumino kiekį šlapime. Atsparesnės padermės (SS13BN) žiurkėms abi dozės užkirto kelią albumino nutekėjimui ir struktūriniams pažeidimams [35]. Tai rodo, kad apsauginis poveikis nepriklausė nuo kraujospūdžio. Peptidas taip pat mažina imuninės sistemos sukeltą inkstų pažeidimą sergant vilklige. Liao ir kiti (2015) nustatė, kad 20 savaičių gydomų į vilkligę linkusių pelių inkstų funkcija buvo geresnė, nors vilkligės autoantikūnų kiekis nepakito. Inkstuose buvo mažiau invazinių imuninių ląstelių, tokių kaip makrofagai ir T ląstelės. Uždegimo signalai, tokie kaip citokinai ir chemokinai, buvo mažesni, o komplemento baltymų (C5-9), RANTES, MCP-5 ir ICAM-1 aktyvavimas buvo slopinamas. Dėl to išliko filtravimo funkcija ir sumažėjo mikroskopiniai pažeidimai [36].

Kito tyrimo metu nustatyta, kad, nepaisant nuolatinio aukšto kraujospūdžio, jis apsaugo nuo hipertenzijos sukeltų inkstų pažeidimų. Rhaleb et al (2011) parodė, kad DOCA druskos tirpalu gydytoms pelėms Ac-SDKP (800 μg/kg per parą 12 savaičių) sumažino inkstų randus (kolageno), filtracinio matrikso išsiplėtimą ir monocitų / makrofagų antplūdį, nors kraujospūdis išliko padidėjęs. Svarbu tai, kad normalizavosi albumino kiekis šlapime - nuo 41 ± 5 µg iki 13 ± 3 µg 10 g kūno svorio per parą, t. y. priartėjo prie kontrolinio lygio - ir iš dalies atsistatė nefrino (pagrindinio filtravimo tarpo baltymo) praradimas [37]. Taigi Ac-SDKP apsaugojo filtravimo barjerą ir sumažino randų susidarymą nepriklausomai nuo kraujospūdžio. Be to, jis apsaugo nuo randų susidarymo ir diabeto sukeltų inkstų funkcijos sutrikimų. Shibuya ir kiti (2005) parodė, kad 2 tipo diabetu sergančioms db/db pelėms aštuonias savaites vartojant Ac-SDKP per mini siurblius, Ac-SDKP koncentracija plazmoje padidėjo maždaug tris kartus, o cukraus kiekis kraujyje nepasikeitė. Dėl to buvo išvengta glomerulų edemos, pernelyg didelės mezanginio matrikso proliferacijos ir ekstraląstelinio matrikso kaupimosi, o kreatinino kiekis plazmoje priartėjo prie normos. Albuminurija taip pat sumažėjo, nors sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Mechaniškai jis blokavo Smad3 patekimą į ląstelės branduolį, taip sumažindamas TGF-β/Smad signalizaciją, susijusią su fibroze [38]. Be to, Ac-SDKP mažina inkstų randus sergant cukriniu diabetu ir yra papildoma nauda šalia AKF inhibitoriaus. Castoldi ir kiti (2013) žiurkėms sukėlė diabetą ir po to skyrė Ac-SDKP (1 mg/kg per parą), ramiprilio (3 mg/kg per parą), abiejų vaistų kartu arba placebo. Pirmiausia negydytoms cukriniu diabetu sergančioms žiurkėms išsivystė didelis cukraus kiekis kraujyje, didesnis albumino kiekis šlapime (albuminurija), inkstų fibrozė

inkstų fibrozė ir sumažėjęs glomerulų nefrino kiekis. Naudojant vien Ac-SDKP, inkstų fibrozė sumažėjo, bet albuminurija nepagerėjo. Vartojant ramiprilį, sumažėjo ir albuminurija, ir fibrozė, o nefrino kiekis atsistatė. Svarbu tai, kad Ac-SDKP derinys su ramipriliu dar labiau sumažino fibrozę nei vien ramiprilis, nors albuminurija dar labiau nepagerėjo. Ac-SDKP mažina fibrozę sergant diabetine nefropatija ir sustiprina AKF inhibitorių antifibrozinę apsaugą be papildomos naudos albuminurijai [39].

Įdomu tai, kad Zhang et al (2022) sukūrė biologiškai įkvėptą dvigubo tinklo hidrogelį, sudarytą iš želatinos ir kurkumino bei cinko, padengtą DOPA ir funkcionalizuotą imobilizuotu Ac-SDKP. Ši sistema buvo sukurta siekiant įveikti laisvųjų vaistų trūkumus, įskaitant prastą tirpumą, absorbciją ir stabilumą. Taikant in vivo iš dalies nefrektomuotuose žiurkių inkstuose nustatyta, kad hidrogelis nuosekliai mažino vietinę fibrozę, skatino angiogenezę ir stimuliavo naujų inkstų kanalėlių formavimąsi. Medžiagų bandymai patvirtino pakankamą porėtumą, mechaninį stiprumą ir biologinį suderinamumą, o tai dar labiau patvirtina jo terapinį potencialą [40]. Lyginamuosiuose tyrimuose taip pat išryškėja skirtingas ir nuo stadijos priklausantis timozino-β4 (Tβ4) poveikis. Zuo ir kiti (2013), naudodami laukinio tipo ir PAI-1 genų neturinčių pelių vienpusės šlapimtakių obstrukcijos modelius, vertino Ac-SDKP, Tβ4 ir Tβ4 kartu su prolil oligopeptidazės (POP) inhibitoriumi. Ac-SDKP nuosekliai mažino abiejų genotipų fibrozę, tai rodė mažesnės kolageno ir fibronektino sankaupos, mažesnis aktyvuotų miofibroblastų ir makrofagų kiekis bei sumažėjęs profibrozinių signalų kiekis [41]. Be to, Wang et al (2010) parodė, kad Ac-SDKP slopino inkstų uždegimą ir obstrukcijos sukeltą fibrozę. Žiurkėms, kurioms buvo nustatyta vienpusė šlapimtakių obstrukcija, 14 dienų gydymas sumažino tubulointersticinius randus ir uždegiminius pokyčius histologinio tyrimo metu. Peptidas sumažino inkstų makrofagų infiltraciją (ED-1) ir sumažino MCP-1, NF-κB, α-SMA ir TGF-β1 baltymų kiekį tubulinėse ir intersticinėse ląstelėse. MCP-1 ir TGF-β1 genų raiška taip pat sumažėjo, o tai rodo, kad taip buvo sumažintas ir uždegiminis pernešimas, ir ekstraląstelinio matrikso aktyvavimas, kurie yra pagrindiniai inkstų fibrozės veiksniai [42]. Daugiau įrodymų gaunama iš hipertenzijos su lėtiniu inkstų pažeidimu modelių. Liao ir kiti (2010) po 5/6 nefrektomijos žiurkėms skyrė Ac-SDKP 800 µg/kg per parą dozę prieš pažeidimą (prevencija) arba po pažeidimo (panaikinimas). Nepaisant išliekančios hipertenzijos ir kairiojo skilvelio hipertrofijos, abiejose grupėse gydymas sumažino albuminuriją, sumažino makrofagų infiltraciją ir inkstų kolageno kiekį. Nefrino praradimas glomeruliuose taip pat buvo iš dalies išsaugotas arba atstatytas, o tai rodo pagerėjusį filtravimo barjero vientisumą. Šie rezultatai pabrėžia, kad peptidas užtikrino inkstų apsaugą tiek ankstyvose, tiek pažengusiose ligos stadijose, daugiausia dėl priešuždegiminio ir antifibrozinio poveikio, o ne dėl kraujospūdžio kontrolės [43].

Aldosterono ir druskos sukeltos hipertenzijos atveju peptidas sumažino randus širdyje ir inkstuose, nedarydamas įtakos kraujospūdžiui. Pengas ir kiti (2001) tyrė žiurkes, kurioms buvo pašalintas vienas inkstas ir kurios buvo

šešias savaites buvo skiriamas aldosteronas ir druska. Šis gydymas padidino kraujospūdį, išplėtė širdį ir inkstus bei padidino randinio audinio (kolageno) ir ląstelių augimo žymenų (PCNA) kiekį. Skiriant Ac-SDKP, ypač didesnę 800 µg/kg per parą dozę, kolagenas ir PCNA žymiai sumažėjo priklausomai nuo dozės. Svarbu tai, kad kraujospūdis ir organų išsiplėtimas išliko nepakitę, o mažesnė dozė (400 µg/kg per parą) davė dalinę naudą [44]. Sergant imuninės sistemos sukelta inkstų liga, peptidas pagerino inkstų funkciją ir sumažino fibrozę. Omata ir kiti (2006) žiurkėms, sergančioms anti-GBM nefritu, praėjus 14 dienų nuo ligos pradžios, keturias savaites skyrė Ac-SDKP po 1 mg/kg per parą. Palyginti su negydytais gyvūnais, jis sumažino baltymų kiekį šlapime, sumažino karbamido ir kreatinino koncentraciją plazmoje ir pagerino kreatinino klirensą. Audinių analizė parodė, kad mažiau glomerulų sklerozės ir intersticinės fibrozės. Mechaniškai jis sumažino fibronektino, kolageno ir TGF-β1 kiekį, sumažino Smad2 signalizaciją, padidino Smad7 ir sumažino makrofagų kaupimąsi inkstų audinyje [45]. Sergant cukriniu diabetu, peptidas blokavo inkstų randėjimą, neleisdamas kraujagyslių ląstelėms transformuotis į randus formuojančias ląsteles. Nagai ir kiti (2014) parodė, kad Ac-SDKP atkūrė natūralius apsauginius kelius, įskaitant let-7 mikroRNA ir FGF receptorių signalizaciją, kuriuos slopino diabetas. Dėl to jis sumažino fibrozę ir endotelio-mezenchiminį perėjimą (EndMT). Svarbu tai, kad jo derinys su AKF inhibitoriumi dar labiau pagerino inkstų apsaugą nei vien AKF inhibitorius [46].

Kitame tyrime peptidas atkūrė sveiką inkstų medžiagų apykaitą ir sumažino fibrozę. Srivastava ir kiti (2020) palygino AKF inhibitorius, ARB, Ac-SDKP ir jų derinius su diabetu sergančiomis pelėmis. Jie taip pat blokavo natūralų jo susidarymą prolino oligopeptidazės inhibitoriumi (POPi). Rezultatai parodė, kad Ac-SDKP tarpininkavo AKF inhibitorių poveikiui perprogramuojant inkstų metabolizmą: buvo atkurtas SIRT3, pagerėjo mitochondrijų riebalų rūgščių oksidacija ir sumažėjo nenormalus gliukozės panaudojimas. Priešingai, POPi sumažino natūralų kiekį, pagreitino fibrozę ir sutrikdė medžiagų apykaitos pusiausvyrą. Svarbu tai, kad AKF inhibitoriai (bet ne ARB) iš dalies atstatė jo kiekį ir sumažino fibrozę. Tiek AKF inhibitoriai, tiek Ac-SDKP sumažino mezenchiminę remodeliaciją ir sumažino kolageno I bei fibronektino kiekį diabetiniuose inkstuose [47].

Vėžio terapijoje Ac-SDKP analogas padėjo išsaugoti kraujo ląsteles chemoterapijos metu. Carde ir kiti (1992) ištyrė seraspenidą dvigubai aklo, kryžminio I-II fazės tyrimo metu, kuriame dalyvavo 53 pacientai, gavę citarabino arba ifosfamido. Palyginti su kontroliniais laikotarpiais, seraspenidu gydyti pacientai geriau apsaugojo periferinio kraujo ląsteles nuo chemoterapijos toksiškumo. Jis buvo gerai toleruojamas ir nepageidaujamo poveikio nepastebėta. Šie rezultatai rodo, kad Ac-SDKP panašūs peptidai gali apsaugoti kaulų čiulpus citotoksinio gydymo metu [48]. Kito tyrimo metu peptidas nesumažino kraujo toksiškumo, tačiau buvo saugus. Cappelaere ir kiti (1995) tyrė 84 pacientus, sergančius pažengusia plokščialąsteline karcinoma, kuriems buvo skiriama karboplatina ir nuolatinė 5-fluorouracilo dozė kartu su

placebo arba goralatido (Ac-SDKP) 12,5 arba 62,5 µg/kg per parą dozę. Per 221 chemoterapijos ciklą leukocitų, granulocitų, trombocitų ir hemoglobino mažiausias kraujo ląstelių skaičius tarp grupių nesiskyrė. Toksiškumo trukmė taip pat išliko nepakitusi. Tačiau anemija ir limfopenija dažniau pasireiškė vartojant goralatidą. Apskritai vaistas buvo gerai toleruojamas, tačiau šiomis dozėmis jis neužkirto kelio su chemoterapija susijusiam kraujo ląstelių netekimui [49].

Tiek sergant 1, tiek 2 tipo cukriniu diabetu, peptidas pagerino randų susidarymą ir inkstų funkciją. Nitta ir kiti (2016) gydė CD-1 peles, sergančias streptozotocino sukeltu 1 tipo diabetu, ir db/db peles, sergančias 2 tipo diabetu, geriamuoju Ac-SDKP, imidapriliu (AKF inhibitoriumi) arba abiem vaistais kartu. Geriamasis gydymas atskirai arba kartu sumažino glomerulų sklerozę ir tubulointersticinę fibrozę. Plazmos cistatino C kiekis, kuris padidėja sergant inkstų ligomis, grįžo į normalų lygį. Visi gydymo būdai atstatė slopinamas antifibrozines mikro RNR (miR-29 ir let-7), o didžiausias pagerėjimas pastebėtas grupėje, kuriai buvo taikomas kombinuotas gydymas. Peptidų kiekis šlapime buvo didžiausias kombinuotą gydymą gavusioje grupėje, o tai rodo sisteminio poveikio pagerėjimą [50]. Imuninės inkstų ligos atveju tai sumažino baltymų kiekį šlapime ir sumažino uždegimą bei fibrozę. Tan ir kiti (2012) 8 savaites vilklige sergančioms pelėms skyrė DLK/lpr 1,0 mg/kg per parą. Palyginti su negydytomis vilklige sergančiomis pelėmis, peptidą gavusios pelės turėjo mažiau proteinurijos ir geresnę inkstų funkciją. Inkstų audinyje buvo mažiau infiltruojančių T ląstelių ir makrofagų. Mechaniškai sumažėjo NF-κB aktyvacija ir TNF-α gamyba, taip pat pro-fibrozinių žymenų (TGF-β1, α-SMA ir fibronektino) kiekis. Smad2/3 fosforilinimas buvo slopinamas, o Smad7 - didinamas. Svarbu tai, kad imuninių kompleksų nusėdimas ir antidsDNA antikūnų kiekis nepasikeitė, o tai rodo, kad naudą lėmė uždegimo ir fibrozės sumažėjimas, o ne antikūnų susidarymo pokytis [51].

Esant nutukimui ir dideliam druskos kiekiui, jis apsaugojo inkstus, mažindamas uždegimą, fibrozę ir net kraujospūdį. Maheshwari ir kt. (2018) tyrė liesas (ZL) ir nutukusias (ZO) Zuckerio žiurkes, 8 savaites maitintas įprasta druska (0,4%) arba dideliu druskos kiekiu (4%), o ZO pogrupis gavo

1,6 mg/kg per parą. Didelė druskos koncentracija abiejose grupėse sustiprino inkstų uždegimą ir fibrozę, o nutukusių žiurkių infiltracija makrofagais buvo didžiausia (87,8 ± 10,8, palyginti su 19,14 ± 1,5 ląstelių/mm² liesoms žiurkėms). Gydymas sumažino nutukusių žiurkių makrofagų infiltraciją iki 32,18 ± 2,4 ląstelių/mm² (P<0,05) ir sumažino glomerulų sklerozę bei intersticinę fibrozę tiek žievėje, tiek meduloje (P<0,05). Druska šertų nutukusių žiurkių sistolinis kraujospūdis taip pat sumažėjo nuo 164 ± 6,9 iki 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). Nutukusių žiurkių albuminurija buvo didesnė nei liesų žiurkių, tačiau jos reikšmingai nekeitė nei druskos vartojimas, nei gydymas [52].

Ac-SDKP smegenų ir nervų sveikatai (remiantis tyrimais su gyvūnais)

Apsauga Parkinsono ligos modeliuose

Šis peptidas padeda apsaugoti dopaminą gaminančius neuronus ir skatina geresnius motorinius įgūdžius bei atmintį Parkinsono ligos modeliuose. Kamarehei ir Zahednasab (2025 m.) pirmieji eksperimentais su ląstelėmis įrodė, kad išankstinis SH-SY5Y nervinių ląstelių apdorojimas 20 nM šio peptido apsaugojo jas nuo 6-OHDA - toksino, paprastai naudojamo Parkinsono ligai imituoti. Tyrimų su žiurkėmis metu, po 6-OHDA smegenų pažeidimo kasdien vartojant 800 μg/kg dozę, buvo išsaugota daugiau dopamino neuronų ir sumažėjo ląstelių žūtis, nes sumažėjo kaspazės-3 ir kaspazės-12 aktyvumas. Taip pat pagerėjo gydomų žiurkių motorinė koordinacija, pagerėjo erdvinė atmintis, sumažėjo nerimo ir depresijos simptomų. Mechaniškai naudą lėmė sumažėjęs oksidacinis stresas, sušvelnėjęs endoplazminio tinklo (ER) stresas ir sumažėję uždegiminiai signalai smegenyse, o tai skatina neuronų išlikimą ir regeneraciją [53].

Regeneracija po nugaros smegenų traumos

Jis taip pat pagreitina atsigavimą ir nukreipia uždegimą į gijimą po nugaros smegenų pažeidimo. Hashemizadeh ir kt. (2022) Wistar žiurkėms skyrė 0,8 mg/kg po oda vieną kartą per parą septynias dienas, pradedant nuo dviejų iki šešių valandų po nugaros smegenų sužalojimo, kurį sukėlė svorio kritimas. Palyginti su negydomais gyvūnais, gydytos žiurkės geriau atgavo gebėjimą vaikščioti, prarado mažiau motorinių neuronų ir turėjo mažesnį TNF-α (prouždegiminio signalo) ir kaspazės-3 kiekį. Tuo pat metu padidėjo CD206 mRNA kiekis, kuris yra M2 makrofagų, skatinančių senėjimą, žymuo. Audinių tyrimai parodė mažesnius pažeistus plotus. Apskritai gydymas pakeitė imuninį atsaką iš žalingo M1 tipo aktyvumo į apsauginį M2 tipo aktyvumą, o tai turėjo ir funkcinės, ir struktūrinės naudos [54].

Apsauga po galvos smegenų traumos (TBI)

Ac-SDKP padeda apsaugoti smegenis ir skatina smegenų atsistatymą, kai skiriamas netrukus po traumos. Zhang ir kt. (2017) žiurkėms sukėlė kontroliuojamus žievės smegenų sužalojimus ir šią medžiagą (0,8 mg/kg per parą) joms skyrė per minipumpą tris dienas, pradedant praėjus valandai po sužalojimo. Nuo 7 iki 35 dienos pagerėjo sensorinio-motorinio testo rezultatai, o 33-35 dieną pagerėjo ir erdvinis mokymasis, palyginti su kontroline grupe (p < 0,05). Iki tyrimo pabaigos sumažėjo žievės pažeidimų ir hipokampo neuronų netekimas, o kraujagyslių augimas, naujų neuronų formavimasis ir dendritinių smaigų tankis buvo didesnis. Ankstyvas gydymas taip pat sumažino fibrino kaupimąsi ir susilpnino imuninių ląstelių aktyvaciją. Mechanistiniai tyrimai parodė, kad TGF-β1/NF-κB signalų blokavimas paaiškina didžiąją dalį priešuždegiminio poveikio [55].

Privalumai sergant liga, panašia į išsėtinę sklerozę (MS)

Jis taip pat mažina smegenų stresą ir uždegimą išsėtinės sklerozės modeliuose. Pejmanas ir kiti (2020) C57BL/6 pelėms taikė eksperimentinį autoimuninį encefalomielitą (EAE). Paprastai EAE padidina ER streso žymenų (kaspazės-12, CHOP, PDI), oksidacinio streso ir imuninių ląstelių antplūdį į hipokampą. Gydant sumažėjo kaspazės-12 ir CHOP kiekis oligodendrocituose, sumažėjo kaspazės-3 aktyvacija, sumažėjo ROS oksidacija ir lipidų peroksidacija, pagerėjo antioksidacinis pajėgumas ir sumažėjo IL-6/IL-1β kiekis. Smegenų skenavimas patvirtino mažesnį hipokampo pažeidimą ir mažesnę imuninių ląstelių infiltraciją, o tai rodo lėtesnį ligos progresavimą [56].

Ac-SDKP kepenų sveikatai (remiantis tyrimais su gyvūnais)

Cheminių medžiagų sukeltų kepenų randų susidarymo sulėtinimas

Ac-SDKP peptidas padeda apsaugoti kepenis nuo cheminės žalos, reguliuodamas pagrindinį genų kontrolės jungiklį ir augimo kelią. Wei ir kt. (2022 m.) tyrė žiurkes, kurių kepenys buvo pažeistos anglies tetrachlorido (CCl₄) ir nustatė, kad mažiau žūsta žvaigždinės ląstelės - pagrindinės randus formuojančios kepenų ląstelės. Fibrozė taip pat buvo mažesnė. Mechaniniai tyrimai parodė, kad gydymas sumažino WTAP - fermento, kuris prie RNR prideda m⁶A žymenis, - kiekį. Šis pokytis stabilizavo RNR Ptch1 ir pakoregavo Hedgehog kelio, pagrindinio randų formavimosi veiksnio, aktyvumą. Apskritai rezultatai rodo antifibrozinį poveikį per WTAP/m⁶A/Ptch1 kelią, kuris reguliuoja Hedgehog signalizaciją [59].

Apsauga nuo tulžies latakų sukeltos fibrozės

Ac-SDKP taip pat apsaugo kepenis, kai dėl tulžies užsikimšimo susidaro randai. Zhang et al (2012) žiurkėms taikė tulžies latakų užrišimo (BDL) modelį ir gydė jas nepertraukiamai dvi savaites. Palyginti su negydytais gyvūnais, tų, kurie gavo peptido, buvo slopinamas TGF-β1 signalizavimas ir mažesnis su aktyvuotomis žvaigždinėmis ląstelėmis susijusių žymenų (α-SMA, FSP-1) kiekis. Taip pat sumažėjo su kolagenu susijusių genų (Col I, Col III) ir apykaitos fermentų (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) raiška. Pagerėjo su kepenų funkcija susiję kraujo žymenys: ALT, AST, bilirubino ir protrombino laikas priartėjo prie normos. Tiriant audinių preparatus, pastebėta mažiau putliųjų ląstelių, mažiau kolageno sankaupų ir apskritai sumažėjusi fibrozė bei uždegimas [60].

Natūralios gynybos ir remonto signalų palaikymas

Jis padeda kepenims išlaikyti natūralų atsparumą ilgalaikės cheminės žalos metu. Chen ir kiti (2010) nustatė, kad nuolat veikiant CCl₄, natūralus peptido kiekis ilgainiui mažėjo. Pakeitus jį infuzija (800 µg/kg per parą aštuonias savaites), buvo palaikomas pradinis lygis ir sumažintas kepenų pažeidimas, uždegimas ir fibrozė. Sumažėjo kepenų fermentų kiekis kraujyje, sumažėjo CD45⁺ uždegiminių ląstelių.

, o kolageno ir α-SMA sankaupos sumažėjo. Sumažėjo profibrozinių signalų, tokių kaip TGF-β1 ir fosfo-Smad2/3, o padaugėjo su atstatymu susijusių signalų, BMP-7 ir fosfo-Smad1/5/8. Ląstelių tyrimuose jis tiesiogiai blokavo žvaigždinių ląstelių aktyvaciją, patvirtindamas antifibrozinį poveikį ląsteliniu lygmeniu [61].

Ac-SDKP odos ir audinių atstatymui (remiantis tyrimais su gyvūnais) H3. Hidrogeliniai odos klijai gijimui pagreitinti ir randams mažinti

Buvo sukurti specialūs celiuliozės pagrindu pagaminti odos klijai (Dopa-OCMC-PAA, palyginti su OCMC-PAA), skirti Ac-SDKP pernešti ir išleisti. Abi versijos pasižymėjo geru brinkimo ir irimo profiliu, dideliu mechaniniu atsparumu ir saugumu naudojant su ląstelėmis, tačiau "Dopa-OCMC-PAA" veikė geriausiai. Pelėms kraujuojant iš kepenų, šie klijai greičiau sustabdė kraujavimą. Atliekant bandymus su fibroblastais, jis padidino fermentų, atsakingų už audinių remodeliaciją (MMP-1 ir MMP-3), kiekį, kartu sumažindamas kolageno genų aktyvumą. Triušiams su sustorėjusiais ausų randais Dopa-OCMC-PAA kartu su peptidu sumažino randų balus, sumažino ląstelių skaičių, pagerino kolageno struktūrą ir vėlgi parodė didesnį MMP-1/MMP-3 kiekį, o kolageno genų aktyvumas sumažėjo. Apibendrinant, šie rezultatai parodė geresnį žaizdų gijimą ir mažesnius randus [62].

Vietinis naudojimas pagerina odos išlikimą ir atstatymą

Atliekant žiurkių odos lopų (pilvo ir nugaros) operacijas, Ac-SDKP injekcijos, kurių dozė buvo 5 μg/kg du kartus per dieną tris dienas, padidino sveikos odos išgyvenamumą. Gyvybingo pilvo lopo plotas padidėjo nuo 50,9 ± 19,3% iki 66,4 ± 7,5%, o nugarinio lopo - nuo 53,4 ± 4,2% iki 74,7 ± 6,6%. UVB spinduliuotės pažeistam odos audiniui vietinis naudojimas pagerino išgyvenamumą. Vietinis naudojimas taip pat paspartino naujos odos augimą, padidino keratino-14 (odos statybinių ląstelių žymens) kiekį ir padidino fibronektino kiekį, o tai rodo jo vaidmenį kraujagyslių vystymuisi ir atstatymui [63].

Kraujo formavimosi apsauga chemoterapijos metu

Pelėms, kurioms buvo skiriamas chemoterapinis vaistas doksorubicinas, skiriant 2,4 µg Ac-SDKP per parą (nepertraukiamai arba dalimis) nuo 48 valandų iki gydymo, sumažėjo mirtingumas ir buvo apsaugotos kamieninės ląstelės, atsakingos už kraujo susidarymą (LTRC, CFU-S, HPP-CFC ir CFU-GM). G-CSF papildymas dar labiau paspartino CFU-GM atsistatymą. Labai svarbus buvo vartojimo laikas - norint apsaugoti nuo trumpalaikio kaulų čiulpų pažeidimo ir ilgalaikio kamieninių ląstelių praradimo, reikėjo pradėti vartoti prieš chemoterapiją [64].

Stipresnis antifibrozinis poveikis dėl patobulintų analogų ir AKF inhibitorių derinio

Atliekant eksperimentus su plaučių fibroblastais, AKF atspari Ac-SDKP forma geriau nei natūrali forma sumažino randų signalus (TGF-β/Smad3) ir kolageno kaupimąsi. Sutrumpintas fragmentas (Ac-DKP) turėjo tik silpną poveikį ir buvo lėtai skaidomas AKF. Kartu su AKF inhibitoriais peptidas slopino hidroksiproliną (kolageno žymenį) labiau nei vienas, o tai rodo stipresnį poveikį ir klinikinį potencialą. Dozėmis nuo 10-⁶ iki 10-¹⁷ M ir timozinas-β4 (Tβ4), ir peptidas mažino putliųjų ląstelių augimą (geriausiai - nuo 10-¹⁴ M) ir sukėlė neįprastus branduolio pokyčius, susijusius su ląstelių ciklo sustojimu. Esant 10-⁸ M koncentracijai, jie taip pat sukėlė cheminių medžiagų išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių (degranuliaciją), o peptido poveikis buvo stipresnis (~89%) nei Tβ4 (~57%). Kiti Tβ4 fragmentai poveikio neturėjo, o tai rodo, kad poveikis būdingas tik nepažeistam Tβ4 ir peptidui [65, 66].

Ac-SDKP dozė

Ikiklinikiniuose tyrimuose Ac-SDKP dažniausiai skiriamas po oda per minipumpą maždaug 0,8 mg/kg per parą doze, kad būtų sumažinta fibrozė ir uždegimas širdyje ir (arba) kraujagyslėse bei inkstuose. Atliekant tyrimus su pelėmis po miokardo infarkto, ankstyvajai apsaugai užtikrinti kartais naudojama 1,6 mg/kg per parą dozė. Smegenų ir (arba) neuronų tyrimams paprastai naudojama maždaug 0,8 mg/kg per parą dozė 3-7 dienas trumpais ciklais, kurie pradedami per kelias valandas po sužalojimo. Ląstelių tyrimuose įprasta iš anksto gydyti maždaug 10 nM doze. Kepenims taikant antifibrozinius protokolus, lėtinio sužalojimo metu dažnai skiriama maždaug 0,8 mg/kg per parą dozė. Plaučiuose bleomicino modelyje buvo naudojama 0,6 mg/kg intraperitoninė dozė, o pakartotinės dozės pradedamos vartoti 0 arba 7 dieną. Atliekant odos ir (arba) žaizdų atstatymo tyrimus, vietinės dozės buvo skiriamos po 5 µg/kg vienai injekcijai du kartus per dieną tris dienas arba hidrogeliams, kuriuose yra peptidų, skirtų vietiniam atpalaidavimui. Hematologijoje / kaulų čiulpų atstatymui naudojamos labai mažos mikrograminės dozės, pavyzdžiui, 2,4 µg per parą pelėms prieš chemoterapiją ir trumpalaikis gydymas µg/kg per parą ankstyvuosiuose klinikiniuose tyrimuose.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai, kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Wang, W., Jia, W. ir Zhang, C. (2022). Tβ4-POP-Ac-SDKP ašies vaidmuo organų fibrozei. Tarptautinis molekulinių mokslų žurnalas, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP mažina mirtingumą ir širdies plyšimo riziką po ūminio miokardo infarkto. PLoS Vienas, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. ir Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP pakeičia žiurkių, sergančių inkstų kraujagyslių hipertenzija, širdies fibrozę. Hipertenzija, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP keičia žiurkių, sergančių širdies nepakankamumu po miokardo infarkto, uždegimą ir fibrozę. Hipertenzija, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. ir Rhaleb, N. E. (2004). Ac-SDKP ir angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimo antifibrozinis poveikis hipertenzijai. Hipertenzijos žurnalas, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. ir Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis DNR ir kolageno sintezei žiurkių širdies fibroblastuose. Hipertenzija, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. ir Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas užkerta kelią širdies remodeliacijai ir disfunkcijai, kurią sukelia žinduolių adheziją ir (arba) augimą reguliuojantis lektinas galectinas-3. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. ir Carretero, O. A. (2001). Ilgalaikis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis kairiojo skilvelio kolageno nusėdimui žiurkėms, sergančioms hipertenzija, kurią sukėlė dviejų inkstų pažeidimas ir vieno iš jų užspaudimas. Cirkuliacija, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Timozino beta4 ir jo N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino (Ac-SDKP) darinio terapinis potencialas gydant širdį po miokardo infarkto. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions (Amerikos širdies ir kraujagyslių vaistų žurnalas : vaistai, prietaisai ir kitos intervencijos), 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro slopina matrikso metaloproteinazės aktyvavimą interleukinu-1β širdies fibroblastuose. Pflügers Archiv - European Journal of

Fiziologija, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. ir Carretero, O. A. (2012). Gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu apsaugo žiurkes nuo eksperimentinio autoimuninio miokardito. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas mažina širdies kolageno susisiekiojimą ir uždegimą angiotenzino II sukeltos hipertenzijos žiurkėms. Klinikiniai mokslai, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. ir Rhaleb, N. E. (2019). Gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu apsaugo pelių širdį nuo pernelyg didelio miokardo pažeidimo ir širdies nepakankamumo. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. ir Stella, A. (2009). Miokardo fibrozės prevencija naudojant N-acetil-seril-aspartil-lizil-proliną cukriniu diabetu sergančioms žiurkėms. Klinikiniai mokslai, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. ir Pokharel, S. (2018). Naujo Ac-SDKP peptido poveikis radiacijos sukeltam vainikinių kraujagyslių endotelio pažeidimui ir miokardo kraujotakai ramybės būsenoje. Širdies ir kraujagyslių onkologija, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. ir Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP silpnina ER streso stimuliuojamą kolageno gamybą širdies fibroblastuose per CHOP tarpininkaujamą NF-κB raiškos slopinimą. Farmakologijos ribos, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. ir Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP slopina TNF-α sukeltą ICAM-1 raišką endotelio ląstelėse slopindamas IκB kinazę ir NF-κB aktyvaciją. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. ir Carretero, O. A. (2008). Aortos fibrozės prevencija naudojant N-acetil-seril-aspartil-lizil-proliną angiotenzino II sukeltos hipertenzijos atveju. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. ir Pokharel, S. (2018). Mažasis peptidas Ac-SDKP slopina

radiacijos sukelta kardiomiopatija. Cirkuliacija: širdies nepakankamumas, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. ir Vancheri, C. (2015). Timozino β4 ir jo N-galinio fragmento Ac-SDKP poveikis TGF-β apdorotiems žmogaus plaučių fibroblastams ir pelių bleomicino sukeltos plaučių fibrozės modeliui. Biologinės terapijos ekspertų nuomonė, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. ir Yang, F. (2023). Ac-SDKP skatina KIF3A tarpininkaujamą β-katenino slopinimą per ciliarinį mechanizmą, kad būtų apribota silicio dioksido sukelta epitelio-miofibroblastinė transformacija. Biomedicina ir farmakoterapija, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. ir Athari, S. S. (2022). Imunomoduliacinis N-acetil-seril-aspartil-prolino ir vazoaktyvaus žarnyno peptido poveikis lėtinės obstrukcinės plaučių ligos patofiziologijai. Fundamentalioji ir klinikinė farmakologija, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. ir Xu, H. (2020). Naujo Ac-SDK (biotino) prolino peptido, galinčio sukelti antifibrozinį poveikį silikoze sergančioms žiurkėms, sintezė ir identifikavimas. Vaistų projektavimas, kūrimas ir terapija, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). N-galinio timozino β4 fragmento Ac-SDKP prevencinis ir terapinis poveikis bleomicino sukeltos plaučių fibrozės modelyje. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. ir Deng, H. J. (2022). Ac-SDKP reguliacinis poveikis fosforilinto šiluminio šoko baltymo 27/SNAI1 keliu žiurkėms, sergančioms silikoze. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. ir Deng, H. J. (2023). Plaučių fibrozės slopinimo Ac-SDKP gyvūnų modeliuose metaanalizė. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Jūs Bing Į Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. ir Wu, K.-F. (2009). [N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino anti-fibrozinis poveikis reguliuojant transformuojančio augimo faktoriaus beta ir jungiamojo audinio augimo faktoriaus raišką žiurkėms, sergančioms silikoze]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/.

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. ir Li, Q. (2008). [N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino antifibrozinis poveikis žiurkių, sergančių silikoze, plaučiams]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. ir Xu, H. (2021). Ac-SDKP silpnina plaučių makrofagų ir kaulų osteoklastų aktyvaciją silicio dioksido veikiamoms žiurkėms, slopindamas TLR4 ir RANKL signalinius kelius. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. ir Wang, R. (2012). Naujas antifibrozinis Ac-SDKP taikinys: miofibroblastų diferenciacijos slopinimas silikoze sergančių žiurkių plaučiuose. PLoS Vienas, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. ir Yang, F. (2016). Acetilintas α-tubulinas, reguliuojamas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino (Ac-SDKP), pasižymi antifibroziniu poveikiu silicio dioksido sukeltai žiurkių plaučių fibrozei. Mokslinės ataskaitos, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. ir Yang, F. (2016). Apsauginis Ac-SDKP poveikis folikulinio epitelio ląstelėms per TGF-β1/ROCK1 kelio tarpininkaujamą EMT slopinimą žiurkių silikozei. Toksikologija ir taikomoji farmakologija, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. ir Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas (Ac-SDKP) palengvina silikotinę fibrozę slopindamas II tipo alveolinių epitelio ląstelių apoptozę, tarpininkaujant endoplazminio tinklo stresui. Toksikologija ir taikomoji farmakologija, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. ir Carretero, O. A. (2017). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis kraujospūdžiui, inkstų pažeidimui ir mirtingumui sergant sistemine raudonąja vilklige. Fiziologiniai pranešimai, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. ir Carretero, O. A. (2015). Apsauginis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis Dahlio druskai jautrių žiurkių inkstams. Hipertenzija, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. ir Carretero, O. A. (2015). N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolinas: inkstų apsaugos mechanizmai pelės sisteminės raudonosios vilkligės modelyje. Amerikos žurnalas Fiziologija-Renų fiziologija, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. ir Carretero, O. A. (2011). Apsauginis N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro poveikis deoksikortikosterono acetato ir druskos sukeltos hipertenzijos sukeltoms pelėms inkstams. Hipertenzijos žurnalas, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. ir Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas apsaugo nuo inkstų nepakankamumo ir mezangialinio matrikso proliferacijos diabetu sergančioms db/db pelėms. Diabetas, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. ir Stella, A. (2013). Antifibrozinis N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolino poveikis cukriniu diabetu sergančių žiurkių inkstams. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. ir Hu, B. (2022). Biomimetinis dvigubo tinklo hidrogelis palengvina inkstų fibrozę ir skatina inkstų regeneraciją. Journal of Medžiagų chemija B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. ir Fogo, A. B. (2013). Timozinas β4 ir jo skilimo produktas Ac-SDKP yra nauji inkstų fibrozės atstatomieji veiksniai. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. ir Xie, R. (2010). N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolinas silpnina žiurkių inkstų uždegimą ir tubulointersticinę fibrozę. Tarptautinis molekulinis žurnalas Medicina, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. ir Carretero, O. A. (2010). N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolinas silpnina inkstų pažeidimą ir disfunkciją hipertenzija sergančioms žiurkėms, kurių inkstų masė yra sumažėjusi: Hipertenzijos tyrimų taryba. Hipertenzija, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. ir Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrozinis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis širdžiai ir inkstams aldosterono ir druskos sukeltos hipertenzijos žiurkėms. Hipertenzija, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. ir Inomata, N. (2006). N-acetil-serilas-aspartil-lizil-prolinas silpnina inkstų disfunkcijos ir fibrozės progresavimą WKY žiurkėms, sergančioms nustatytu glomerulonefritu. Amerikos nefrologų draugijos žurnalas, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. ir Koya, D. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas slopina su diabetu susijusią

su diabetu susijusią inkstų fibrozę ir endotelio-mezenchiminį perėjimą. BioMed Research International, 2014 m., 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. ir Koya, D. (2020). Metabolinis perprogramavimas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu apsaugo nuo diabetinės inkstų ligos. Britų žurnalas farmakologijos, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M. ir kiti (1992). [Seraspenidas (acetilSDKP): I-II fazės klinikinis hematopoetinio inhibitoriaus, apsaugančio nuo araciklino ir ifosfamido monochemoterapijos toksiškumo, tyrimas]. Klinikinis tyrimas C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/.
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). Atsitiktinių imčių placebo tyrimas [Atsitiktinių imčių placebo tyrimas dėl kaulų čiulpų apsaugos goralatidu pacientams, sergantiems viršutinių kvėpavimo takų ir virškinamojo trakto ar stemplės plokščialąsteline karcinoma, gydomiems karboplatinos ir fluorouracilo deriniu]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. ir Koya, D. (2016). Geriamasis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino vartojimas gerina inkstų ligą pelėms, sergančioms 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu, taikant terapinį režimą. "BioMed Research Tarptautinis, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. ir Yang, N. (2012). Ac-SDKP silpnina vilkligės nefrito progresavimą MRL/lpr pelėms. Tarptautinė imunofarmakologija, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. ir Carretero,

O. A. (2018). Apsauginis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino (Ac-SDKP) poveikis inkstams nutukusioms žiurkėms, maitinamoms daug druskos turinčia dieta. Amerikos hipertenzijos žurnalas, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Ac-SDKP peptido neuroprotekcinis poveikis SH-SY5Y ląstelėms ir žiurkių Parkinsono ligos modeliui nuo 6-OHDA sukelto oksidacinio streso ir ER streso. Neuropeptidai, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. ir Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptidas pagerina funkcinį atsistatymą po nugaros smegenų sužalojimo ikiklinikiniame modelyje. Neuropeptidai, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. ir Xiong, Y. (2017). Žiurkių smegenų trauminio sužalojimo gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu. Journal of

Neurochirurgija, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. ir Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP silpnina eksperimentinio autoimuninio encefalomielito progresavimą slopindamas ER ir oksidacinį stresą C57BL/6 pelių hipokampe. Smegenų tyrimų biuletenis, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. ir Zhang, Z. G. (2014). Kombinuotas gydymas N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinu ir audinių plazminogeno aktyvatoriumi užtikrina stiprią žiurkių neuroprotekciją po insulto. Insultas, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. ir Ryu, J.

H. (2015). Timozino β4 peptido fragmentas stiprina neurogenezę hipokampe ir palengvina erdvinę atmintį. Neuromokslai, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. ir Liu, Z. (2022). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinas (AcSDKP) silpnina kepenų fibrozę per WTAP/m6A/Ptch1 ašį Hedgehog keliu. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. ir Zhang, Y. (2012). Antifibrozinis N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino poveikis žiurkių kepenų fibrozei, sukeltai tulžies latakų ligavimo. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. ir Li, D. G. (2010). AcSDKP bazinio lygio išsaugojimas sušvelnina anglies tetrachlorido sukeltą žiurkių kepenų fibrozę. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. ir Brouki Milan, P. (2025). Celiuliozės pagrindo lipnusis hidrogelis, kurio sudėtyje yra N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino peptido, pagreitinantis žaizdų gijimą ir užkertantis kelią randų susidarymui in vivo triušio ausies rando modelyje. Tarptautinis biologinių makromolekulių žurnalas, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. ir Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetil-serino-asparaginil-lizino-prolino tetrapeptidas pagerina odos lopinėlio išgyvenamumą ir pagreitina žaizdų gijimą. Žaizdų taisymas ir Regeneracija, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. ir Carde,

P. (1998). Acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro tetrapeptidas (goralatidas) apsaugo nuo doksorubicino sukelto toksiškumo: geresnis pelių išgyvenamumas ir kaulų čiulpų kamieninių bei progenitorinių ląstelių apsauga. Kraujas, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. ir Sturrock, E. (2021). Peptidų su N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolino seka antifibrozinio potencialo tyrimas. Klinikinė ir eksperimentinė farmakologija ir fiziologija, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. ir Huff, T. F. (2004). Thymosin beta

4 ir jo N-galinis tetrapeptidas AcSDKP slopina proliferaciją ir sukelia displastinius, neapoptozinius branduolius bei putliųjų ląstelių degranuliaciją. Chemija ir biologinė įvairovė, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/