Ac-SDKP în protecția și repararea organelor: dovezi privind inima, rinichii, ficatul, sistemul nervos și pielea

Pagina de pornire


Magazin


Contactați

Descrierea efectelor potențiale ale thymosin beta fragment 4 (1-4)(Ac-SDKP) pe baza literaturii de specialitate. (Aceasta nu este o descriere a produsului, avertisment în partea de jos a paginii)

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină) este un fragment proteic foarte mic derivat dintr-o altă proteină naturală numită thymosin β4. În organism, enzime speciale taie thymosin β4 în bucăți mai mici, iar unul dintre rezultatele acestui proces este Ac-SDKP [1]. Această moleculă mică este importantă deoarece ajută la protejarea organelor de cicatrizare (fibroză), care apare atunci când se acumulează prea mult țesut rigid după o leziune sau o boală. Problema este că Ac-SDKP nu rezistă foarte mult timp în organism

- este descompusă rapid de o enzimă numită ACE (enzima de conversie a angiotensinei). Este interesant faptul că medicamentele care blochează ACE (cum ar fi unele medicamente pentru hipertensiune arterială) pot crește nivelul Ac-SDKP de până la cinci ori, sporind efectul său protector [1].

Inițial, oamenii de știință au crezut că rolul principal al Ac-SDKP era de a împiedica creșterea prea rapidă a celulelor stem din sânge. Cu toate acestea, studii mai recente arată că rolul său mai important este în vindecarea și protecția țesuturilor. Aceasta ajută la oprirea proliferării excesive a țesutului cicatricial în organe precum inima, plămânii, ficatul și rinichii. De exemplu, reduce activitatea anumitor semnale care determină celulele să producă prea mult colagen (principala proteină a cicatricilor) și împiedică celulele reparatoare (fibroblaste) să se transforme în celule care formează cicatrici. În cazul bolilor de rinichi, Ac-SDKP este foarte promițător. Nu numai că ajută rinichii să funcționeze mai bine, dar reduce și cicatricile prin blocarea accesului prea multor celule imunitare și atenuarea proceselor dăunătoare care, de obicei, agravează leziunile. Pe scurt, Ac-

SDKP acționează ca o moleculă naturală "cicatrizantă" și "protectoare a țesuturilor" în organism. Aceasta favorizează vindecarea, reduce inflamația și poate fi utilă în tratamentul bolilor în care cicatricile și deteriorarea țesuturilor joacă un rol important.

Ac-SDKP protejează inima (pe baza studiilor pe animale)

Mai multe studii științifice au descris potențialul Ac-SDKP pentru sănătatea inimii atât în probleme de urgență, cât și pe termen lung. Într-un model de infarct miocardic la șoarece, Nakagawa și colab. au administrat Ac-SDKP în doză de 1,6 mg/kg/zi prin intermediul unei mici pompe subcutanate și au constatat beneficii clare: rupturile peretelui inimii (rupturile inimii) au scăzut de la 51,0% la 27,3%, iar mortalitatea a scăzut de la 56,9% la 31,8%. Peptida pare să acționeze prin calmarea celulelor imunitare "de prim ajutor" care pot exacerba leziunile (macrofage M1), fără a altera macrofagele reparatoare utile (M2) sau neutrofilele. De asemenea, a încetinit acțiunea unei enzime (MMP-9) care descompune țesutul cardiac după infarct, în timp ce un alt marker (MPO) a rămas neschimbat, sugerând o acțiune țintită și intenționată [2]. În cazul cicatricilor cardiace cauzate de hipertensiunea arterială prelungită, Peng și colab. au arătat că Ac-SDKP ar putea reduce țesutul cicatricial existent, nu doar să-l prevină. La șobolani cu un model bine stabilit de hipertensiune arterială, administrarea zilnică de Ac-SDKP în doză de 400-800 µg/kg (subcutanat) timp de 8 săptămâni a redus cantitatea de colagen din inimă - principalul semn de cicatrizare - într-o manieră dependentă de doză (doza mai mare a fost mai eficientă). Tensiunea arterială per se nu a scăzut, iar răspunsurile normale la angiotensină I și bradikinină nu au fost afectate, astfel încât beneficiul nu s-a datorat exclusiv unei reduceri a tensiunii arteriale. Nivelurile sanguine ale Ac-SDKP au crescut de 2-5 ori, iar semnalele cheie de "inducere a cicatricilor" în inimă (TGF-β și CTGF) au fost reduse, confirmând un efect direct anti-cicatrici [3].

După infarctul miocardic, umflarea și cicatrizarea persistente pot duce la insuficiență cardiacă. Yang și colab. au testat Ac-SDKP atât devreme (pentru a preveni leziunile), cât și mai târziu (pentru a inversa leziunile). În ambele cazuri, conținutul total de colagen cardiac a scăzut (de exemplu, de la ~24 la ~15 µg/mg în grupul de prevenire și de la ~23 la

~14 µg/mg în grupul de inversare). Acumularea nocivă de celule imune a fost, de asemenea, redusă: macrofagele au scăzut cu aproximativ o treime în fiecare grup, iar celulele TGF-β-pozitive au scăzut în paralel. Aceste beneficii au fost obținute fără scăderea tensiunii arteriale sau reducerea dimensiunii inimii, iar puterea de pompare nu a fost semnificativ îmbunătățită în grupul de profilaxie. Cu toate acestea, scăderea constantă a cicatricilor și a inflamației indică o îmbunătățire a structurii cardiace în timp [4].

Ac-SDKP poate explica, de asemenea, unele dintre beneficiile tisulare "suplimentare" observate cu medicamentele care inhibă ACE. Rasoul și colab. au comparat un model de hipertensiune indusă de angiotensina II cu grupuri care au primit captopril sau Ac-SDKP (400-800 µg/kg/zi). Aceasta a crescut de mai multe ori nivelul sanguin și a reprodus multe dintre proprietățile protectoare similare inhibitorilor ACE: mai puțină hipertrofie celulară în inimă, mai puține macrofage și mastocite, niveluri mai scăzute de TGF-β și CTGF și mai puțină acumulare de colagen. În mod important, aceste beneficii au apărut fără scăderea tensiunii arteriale sau reducerea îngroșării cardiace, indicând o

efect protector direct asupra țesutului cardiac [5]. Ac-SDKP încetinește formarea cicatricilor în inimă la nivel celular. În laborator, Rhaleb et al. au testat doze foarte mici de Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) în celule de suport cardiac de șobolan cultivate (fibroblaste) și au constatat două efecte-cheie: o reducere a creșterii celulare (copierea ADN-ului) la normal la aproximativ 1 nmol/l și o reducere a colagenului (principala proteină a "cicatricilor") produs ca răspuns la endotelină-1, un semnal puternic de cicatrizare. Dozele mici au avut cel mai bun efect asupra colagenului; dozele foarte mari au fost mai puțin eficiente. Peptida a părut să reducă la tăcere un comutator de semnal celular comun (p44/42 MAPK/ERK), iar un blocant MAPK cunoscut a oferit aceleași beneficii. Mai simplu spus, Ac-SDKP comandă fibroblastelor să încetinească atât proliferarea, cât și formarea excesivă de cicatrici, probabil prin reducerea activității unei căi cheie de creștere [6].

În plus, protejează inima de leziunile induse de galectină-3. Într-un studiu efectuat pe șobolani adulți, Liu și colab. au administrat galectină-3 (o proteină care induce inflamația și cicatrizarea) timp de patru săptămâni și au observat mai multe celule inflamatorii, pereți cardiaci mai groși, cicatrici mai severe în jurul vaselor și între celule, niveluri mai ridicate de semnalizare TGF-β/Smad3 (o cale care promovează cicatrizarea) și pompare mai slabă la ecocardiografie. Adăugarea de Ac-SDKP (800 µg/kg/zi) a prevenit majoritatea acestor modificări: celulele inflamatorii, cicatrizarea și îngroșarea peretelui inimii au scăzut, iar funcția cardiacă s-a îmbunătățit. Datele sugerează că acesta protejează inima prin oprirea "comutatorului de cicatrizare" TGF-β/Smad3 și atenuarea inflamației [7]. În plus, reduce cicatrizarea cardiacă în cazul hipertensiunii pe termen lung fără a modifica tensiunea arterială în sine. Folosind un model vascular clasic (2 rinichi, 1 clemă) la șobolani, Rhaleb și colab. au administrat Ac-SDKP (400 µg/kg/zi, subcutanat). Deși tensiunea arterială și hipertrofia cardiacă au rămas ridicate, tratamentul cu peptida a redus semnificativ celulele inflamatorii și proliferante din miocard. În mod important, aceasta a normalizat fracțiunea de colagen interstițial, reducând-o de la aproximativ 10,1% la șobolanii hipertensivi la aproximativ 5,4%, un nivel aproape identic cu cel al animalelor de control (≈5,3%). Pe scurt, a redus leziunile tisulare dăunătoare chiar și atunci când sarcina de presiune a rămas neschimbată, sugerând un rol direct în vindecarea țesuturilor [8]. În plus, în combinație cu thymosin-β4, Ac-SDKP promovează repararea țesuturilor după infarctul miocardic. Într-o revizuire narativă, Cavasin și colab. au constatat că thymosin-β4 promovează atât migrația celulară, cât și supraviețuirea. Derivatul său, Ac-SDKP, oferă beneficii suplimentare acționând ca agent antifibrotic în hipertensiune. În modelele de infarct miocardic, s-a demonstrat că Ac-SDKP inversează formarea cicatricilor și reduce inflamația. De asemenea, a promovat angiogeneza, după cum s-a demonstrat în studiile in vivo și ex vivo. În plus, Ac-SDKP a redus riscul de ruptură a peretelui cardiac la șoareci, subliniind potențialul său terapeutic în repararea cardiovasculară. Există o mare suprapunere a beneficiilor, ceea ce sugerează că Ac-SDKP poartă o parte din efectul terapeutic al thymosin β4. Cu toate acestea, cercetătorul a menționat că studiile pe oameni sunt încă necesare pentru a confirma aceste rezultate de laborator și studiile pe animale [9].

În plus, Ac-SDKP reduce activitatea enzimelor de degradare a țesuturilor declanșate de IL-1β. În fibroblastele inimii de șobolan adult, Rhaleb și colab. au arătat că interleukina-1β (IL-1β), o citokină pro-inflamatorie,

a crescut semnificativ expresia metaloproteinazelor matriceale (MMP-2, MMP-9 și MMP-13). Aceste enzime degradează componente ale matricei extracelulare și contribuie la remodelarea adversă. Ac-SDKP nu a modificat expresia bazală a MMP-urilor. Cu toate acestea, a inhibat puternic creșterea nivelului acestor enzime indusă de IL-1β. În același timp, Ac-SDKP a crescut expresia inhibitorilor tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP-1 și TIMP-2), inhibitori naturali ai activității MMP. Acest lucru a contribuit la reechilibrarea rotației matricei. Ac-SDKP a redus, de asemenea, activarea a două căi majore de semnalizare care determină inflamația și proliferarea: NF-κB și ERK/MAPK. În mod interesant, stimularea IL-1β nu a crescut producția de colagen în acest model. Ac-SDKP nu a avut, de asemenea, niciun efect asupra sintezei colagenului. Acest lucru sugerează că rolul său protector se datorează reechilibrării selective a remodelării țesuturilor, mai degrabă decât unei modificări generale a producției de colagen. Luate împreună, aceste rezultate indică faptul că Ac-SDKP poate proteja miocardul de remodelarea patologică prin reechilibrarea reglării matricei [10].

Ac-SDKP protejează împotriva leziunilor cardiace autoimune la șobolani. Într-un model de miocardită indusă de celulele T, Nakagawa și colab. au tratat șobolani Lewis imunizați cu Ac-SDKP și au observat conservarea funcției cardiace, atât sistolică, cât și diastolică. Tratamentul a redus, de asemenea, extinderea cardiacă, a redus formarea cicatricilor și a păstrat o structură miocardică mai sănătoasă. Analiza histologică a arătat un număr mai mic de celule imune infiltrate, inclusiv macrofage, celule dendritice și limfocite T. În paralel, nivelurile mediatorilor inflamatori cheie, inclusiv citokinele (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokinele (CINC-1, IP-10), moleculele de adeziune (ICAM-1, L-selectina) și metaloproteinazele matriceale, au fost reduse semnificativ. Interesant, Ac-SDKP nu a modificat nivelurile de autoanticorpi specifici miozinei sau răspunsurile celulelor T specifice antigenului. Acest lucru indică faptul că efectul său cardioprotector se datorează în principal unei reduceri a recrutării celulelor imune și inhibării mediatorilor inflamatori, mai degrabă decât unei modificări a producției de autoanticorpi sau a activării celulelor T [11].

Ac-SDKP reduce inflamația și formarea reticulării colagenului în hipertensiunea indusă de angiotensină II. González și colab. au administrat angiotensină II șobolanilor timp de trei săptămâni, iar un grup separat a fost tratat cu Ac-SDKP. Tensiunea arterială și hipertrofia cardiacă au rămas crescute în ambele grupuri, dar Ac-SDKP a prevenit creșterea atât a colagenului total, cât și a colagenului reticulat. Acest efect protector s-a datorat inhibării ARNm al lizil oxidazei (LOX) și a proteinei LOXL1, enzime responsabile pentru reticularea colagenului și rigidizarea cicatricilor. În plus, Ac-SDKP a redus expresia TGF-β, a inhibat activarea NF-κB și a redus infiltrarea limfocitelor T CD4⁺ și CD8⁺ și a macrofagelor CD68⁺ în țesutul cardiac. În mod important, influxul de celule T CD4⁺ a fost corelat cu expresia LOXL1, sugerând o legătură mecanică între activitatea celulelor imune și fibroză. Aceste constatări evidențiază faptul că Ac-SDKP exercită efecte anti-fibrotice și antiinflamatorii puternice, independent de efectele sale asupra tensiunii arteriale [12].

În plus, protejează inima după infarctul miocardic la șoareci în stadiile timpurii și târzii. Peng și colab. au administrat Ac-SDKP (1,6 mg / kg / zi) la șoareci C57BL/6J după infarctul miocardic. În prima săptămână, tratamentul a redus numărul de rupturi letale ale peretelui, a scăzut nivelul ICAM-1, a redus afluxul de macrofage și activitatea de digestie a gelatinei, a inhibat p53 și a redus moartea celulară miocardică; în același timp, numărul de vase de sânge mici la marginea leziunii a crescut, sugerând o mai bună creștere a vaselor noi. La săptămâna a cincea, inimile prezentau mai puțin colagen interstițial, structură păstrată, niveluri mai scăzute de stres al reticulului endoplasmatic (CHOP) și menținerea SERCA2 (crucial pentru metabolismul calciului), precum și o funcție generală mai bună. Pe scurt, aceasta reduce daunele timpurii și promovează o remodelare mai sănătoasă pe termen lung [13].

Într-un alt studiu, Ac-SDKP reduce cicatricile cardiace și îmbunătățește funcția diastolică în cardiomiopatia diabetică. Castoldi și colab. au indus diabet la șobolani și două luni mai târziu au început Ac-SDKP (1 mg/kg/zi cu minipompe) timp de opt săptămâni. Șobolanii cu diabet au dezvoltat niveluri ridicate de zahăr, fibroză interstițială și perivasculară marcată și niveluri mai ridicate de TGF-β1 și fosfo-Smad2/3 în inimă. Ac-SDKP a redus ambele tipuri de fibroză și a redus semnalizarea TGF-β/Smad, de asemenea la animalele care au primit ramipril, inhibitor ACE. Ecografia cardiacă a arătat că diabetul a afectat sistolele și diastolele; insulina și ramiprilul au restabilit ambele funcții, în timp ce Ac-SDKP a îmbunătățit parțial diastolele (funcția diastolică). Aceste date evidențiază beneficiul antifibrotic cu o creștere moderată a funcției în acest model [14]. În plus, protejează vasele coronariene de leziunile cauzate de radiații și păstrează fluxul sanguin. Într-un model de șobolan cu iradiere toracică, Sharma și colab. au administrat Ac-SDKP subcutanat timp de 18 săptămâni. Radiația a redus fluxul sanguin în repaus, a ucis celulele endoteliale, a crescut fibroza coronariană și a perturbat proteinele de joncțiune strânsă (claudin-1, JAM-2). Aceasta a readus fluxul sanguin la normal, a conservat celulele endoteliale, a redus fibroza și a restabilit joncțiunile strânse. Studiile de laborator au arătat că Ac-SDKP penetrează celulele endoteliale și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen induse de radiații; la animalele vii, peptida marcată s-a concentrat în celulele endoteliale în câteva ore. Aceste rezultate indică protecție vasculară, mai puține leziuni oxidative și o mai bună integritate microvasculară după iradiere [15]. În plus, aceasta reduce formarea cicatricilor induse de stres în celulele de suport cardiac. În fibroblastele cardiace umane, celulele au fost pretratate cu Ac-SDKP (10 nM) și apoi tratate cu tunicamicină (0,25 µg/ml), care provoacă "stres proteic" în interiorul fabricii de celule (reticulul endoplasmatic). Ac-SDKP a ajutat celulele stresate să nu mai producă prea mult colagen. Acesta acționează prin calmarea răspunsului celular la stres, reducând activitatea unei proteine de stres numită CHOP și diminuând activitatea unui comutator inflamator numit NF-κB. De asemenea, a scăzut nivelurile de IL-6, semnalul care declanșează inflamația. Atunci când CHOP a fost redusă genetic, aceasta a continuat să scadă activitatea NF-κB și a colagenului de tip I atât la nivelul proteinelor, cât și al ARNm, confirmând aceeași cale [16]. Mai simplu spus: în condiții de stres, aceasta ajută celulele să evite producerea excesivă de proteine cicatrizante.

În plus, reduce inflamația mucoasei vaselor indusă de TNF-α. În celulele endoteliale ale arterei coronare umane, stimularea TNF-α a indus o creștere semnificativă a expresiei ICAM-1. Această moleculă de adeziune joacă un rol-cheie în promovarea adeziunii leucocitelor la suprafața vaselor de sânge. Pretratamentul cu Ac-SDKP a redus semnificativ nivelurile ICAM-1 într-o manieră dependentă de doză. Analiza mecanistică a arătat că acest efect a fost mediat de inhibarea cascadei de semnalizare IKK → IκB → NF-κB, care este crucială pentru activarea expresiei genelor inflamatorii. În mod interesant, alte două căi de semnalizare, p38 MAPK și ERK, nu au fost modificate, indicând faptul că Ac-SDKP interacționează selectiv cu calea NF-κB pentru a exercita efecte antiinflamatorii în celulele endoteliale [17]. Ac-SDKP ajută la menținerea liniștită a mucoasei vasculare și reduce "lipiciunea" acesteia în timpul inflamației. În plus, previne cicatrizarea arterelor mari în hipertensiunea indusă de angiotensină II, chiar și fără scăderea presiunii în sine. La șobolanii tratați cu angiotensină II, Ac-SDKP a redus acumularea de colagen în aortă și a redus semnalele (ARNm al colagenului de tip I și III) care provoacă cicatrizarea. De asemenea, a redus supraactivitatea proteinei kinaza C, stresul oxidativ, ICAM-1 și intrarea macrofagelor în peretele vascular. Semnalele fibrozei au scăzut (mai puțină activitate TGF-β1 și Smad2), în timp ce inhibitorul natural al acestei căi (Smad7) a crescut. Tensiunea arterială și grosimea aortei au rămas ridicate, astfel încât aceste beneficii pentru peretele vascular s-au datorat mai degrabă efectelor tisulare directe decât modificărilor de presiune [18].

Ac-SDKP protejează, de asemenea, inima de leziunile provocate de radiații. La șobolanii care au primit radiații toracice direcționate, 18 săptămâni de Ac-SDKP au conservat funcția cardiacă, au redus acumularea de matrice extracelulară și fibroza, au redus afluxul de macrofage și moartea celulelor cardiace. Nivelul și eliberarea de Mac-2 (galectină-3), o proteină macrofagică responsabilă de fibroză, au scăzut, de asemenea. Ac-SDKP a fost observată în interiorul macrofagelor în apropierea nucleului celular și a împiedicat eliberarea de Mac-2 declanșată de radiații; atunci când fibroblastele nu aveau Mac-2, radiațiile au provocat semnale de cicatrizare mult mai slabe [19]. Aceasta ajută la menținerea vasculaturii și a țesutului cardiac mai sănătoase după iradiere prin reducerea inflamației și a formării cicatricilor.

Ac-SDKP pentru sănătatea plămânilor (pe baza studiilor pe animale)

Ac-SDKP a arătat efecte antifibrotice mai puternice decât thymosin-β4 în modele pulmonare. În primul rând, în studiile de laborator utilizând celule pulmonare de la persoane cu fibroză pulmonară idiopatică (FPI), aceasta a încetinit creșterea excesivă a celulelor și a redus două semnale de fibroză induse de TGF-β: α-SMA și colagen. Între timp, la șoarecii cărora li s-a administrat bleomicină pentru a induce leziuni pulmonare, thymosin-β4 a ajutat într-o etapă timpurie (ziua 7) prin reducerea inflamației și a cicatricilor timpurii, dar nu a oprit fibroza în etapele ulterioare (ziua 14-21). Aceste constatări sugerează că Ac-SDKP blochează stadiile primare de cicatrizare în celule și poate oferi beneficii anti-fibrotice mai stabile și mai durabile decât precursorul său, thymosin-β4 [20]. În plus, aceasta inhibă cicatrizarea pulmonară asociată cu siliciu prin restabilirea KIF3A și oprirea semnalizării β-cateninei

. În silicoză, în special, nivelurile de KIF3A au fost scăzute în probele pacienților și în plămânii șobolanilor. Atunci când KIF3A a fost restabilită, activitatea β-cateninei și a conducătorilor săi din aval MRTF-A și SRF a scăzut, încetinind astfel tranziția epitelial-miofibroblast (EMyT) asociată cu cicatrizarea. Acest lucru a crescut în mod constant funcția KIF3A și, în consecință, a scăzut semnalizarea β-catenină/MRTF-A/SRF. Cu toate acestea, odată ce KIF3A a fost eliminat, Ac-SDKP a pierdut aceste beneficii, confirmând că KIF3A este esențial pentru acțiunea sa antifibrotică [21].

Într-un alt studiu, Ac-SDKP în combinație cu VIP a atenuat modificările legate de BPOC cauzate de fumatul țigărilor la șoareci. Aceasta a redus daunele oxidative (niveluri mai scăzute de MDA), cicatrizarea (niveluri mai scăzute de hidroxiprolină) și un factor-cheie al fibrozei (niveluri mai scăzute de TGF-β). În același timp, citokinele inflamatorii (TNF-α, IL-1β, IL-6) au scăzut și protecția antioxidantă s-a îmbunătățit (activitate SOD mai mare). În mod corespunzător, țesutul pulmonar la microscop a arătat mai puțină inflamație și mai puțină remodelare structurală. Combinația acestor substanțe a oferit beneficii antioxidante, antiinflamatorii și antifibrotice într-un model de leziuni cauzate de fum [22, 23]. Ac-SDKP a arătat, de asemenea, rezultate semnificative atât în prevenirea, cât și în tratamentul fibrozei pulmonare induse de bleomicină. La șoarecii CD-1, Ac-SDKP (0,6 mg / kg, i.p.) administrat din ziua 0 sau Ziua 7 a îmbunătățit supraviețuirea și a redus pierderea în greutate legată de bleomicină. În plus, plămânii au prezentat mai puține umflături și mai puține celule imune invazive, o structură tisulară mai sănătoasă și mai puțină fibroză: atât colorarea colagenului, cât și nivelurile de colagen solubil au scăzut. Din punct de vedere mecanic, semnalele pro-fibrotice IL-17 și TGF-β au scăzut, iar α-SMA a scăzut, indicând mai puține miofibroblaste. În mod important, beneficiile au apărut atât în programele timpurii (profilactice), cât și în cele întârziate (terapeutice) [24]. În plus, reduce fibroza pulmonară indusă de silicoză prin calea P-HSP27/SNAI1. La șobolani, silicoza a provocat o creștere a P-HSP27, SNAI1, α-SMA și colagen I / III în țesutul pulmonar. În schimb, Ac-SDKP - administrat fie înainte de expunere, fie după debutul bolii - a scăzut toți acești markeri și a redus numărul de celule pozitive atât pentru P-HSP27, cât și pentru α-SMA pe imagistică. În mod important, administrarea sa la controalele sănătoase nu a modificat expresia proteinelor, sugerând că efectul său este selectiv pentru plămânii bolnavi [25].

În plus, acesta a demonstrat efecte antifibrotice puternice în mai multe studii pe animale. O meta-analiză care include 18 studii randomizate (428 de animale, 2008-2021) a constatat că Ac-SDKP a redus mai multe semnale de fibroză comparativ cu modelele netratate: α-SMA (SMD -2,44), colagen de tip I (SMD -5,36), colagen de tip III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) și zona nodulilor pulmonari (SMD

-1.80); toate P<0.001. În plus, hidroxiprolina, o citire chimică a colagenului, a fost, de asemenea, modificată semnificativ [SMD 7.62; 95% CI 4.90-10.33; P = 0.000], în concordanță cu un efect asupra schimbării colagenului. Aceste rezultate indică faptul că Ac-SDKP încetinește în mod constant fibroza în modelele de boli pulmonare [26]. Într-un alt studiu, acesta a redus nivelurile de TGF-β și CTGF, inhibând cicatrizarea pulmonară asociată cu silica la șobolani. Șobolanii au primit silice pentru a induce fibroza, urmată de Ac-SDKP profilactic sau terapeutic (800 µg/kg/zi). Comparativ cu grupul de control al silicozei, nivelurile proteinelor TGF-β1 (la ~0,244 ± 0,016) și CTGF (la ~0,241 ± 0,017) au fost reduse semnificativ în plămânii tratați. În mod similar, nivelurile de ARNm

a scăzut, iar ARNm CTGF a fost semnificativ mai scăzut comparativ cu grupurile model (P<0,05). În grupul de profilaxie, atât proteina, cât și ARNm pentru TGF-β1 au fost semnificativ sub nivelurile din modelul de silicoză de 8 săptămâni (P<0,05). În cele din urmă, histologia pulmonară a confirmat mai puțină fibroză [27]. În plus, inhibă acumularea de colagen și îmbunătățește structura pulmonară în silicoză. Șobolanii expuși la silicoză au primit Ac-SDKP fie după leziune (tratament), fie cu 48 de ore înainte de expunere (profilaxie). În grupurile de tratament, comparativ cu modelele de silicoză, suprafața nodulilor de silicoză a scăzut la 84,28% și 67,93%, hidroxiprolina la 70,89% și 58,18%, colagenul de tip I la 71,08% și 58,13%, iar colagenul de tip III la 80,13% și 70,70% (la punctele de timp respective). În grupurile profilactice, comparativ cu modelul de silicoză de 8 săptămâni, nodulii au scăzut la 61,13%, hidroxiprolina la 60,27%, iar colagenul de tip I și III la 40,13% și 65,77%. În mod corespunzător, colorarea HE și VG a arătat o fibroză mai blândă. Acest lucru a redus atât conținutul de colagen, cât și cicatricile vizibile [28].

În plus, protejează plămânii și oasele prin calmarea căilor macrofage atunci când sunt expuse la siliciu. La șobolani și în modele celulare, siliciul a activat TLR4 și RANKL, provocând inflamația plămânilor și resorbția osoasă de către osteoclaste. În schimb, tratamentul cu Ac-SDKP a inhibat semnalizarea TLR4 și RANKL, a protejat elastina pulmonară, a redus inflamația pulmonară și a redus activarea macrofagelor. În același timp, în os, Ac-SDKP a blocat diferențierea osteoclastelor și a contribuit la menținerea densității și microarhitecturii osoase. Aceste rezultate indică o protecție dublă: plămâni mai sănătoși și oase mai stabile în bolile legate de siliciu [29]. De asemenea, reduce cicatricile pulmonare prin inhibarea maturării celulelor care formează cicatrici. TGF-β1 stimulează în mod normal celulele de suport pulmonar (fibroblaste) să se transforme în miofibroblaste și să producă colagen suplimentar. Atunci când Ac-SDKP a fost administrat înainte de TGF-β1, nivelurile de α-SMA și colagen au scăzut, iar nivelurile de TGF-β1 și receptorul său au scăzut, de asemenea. Ulterior, la șobolanii cu leziuni pulmonare induse de siliciu, administrarea de Ac-SDKP înainte sau după expunere a scăzut nivelurile TGF-β1, semnalele RAS și activitatea SRF și a redus numărul de miofibroblaste α-SMA-pozitive în noduli pulmonari. Ca urmare, acumularea de colagen a scăzut, demonstrând protecția împotriva fibrozei [30, 31]. În plus, Ac-SDKP protejează mucoasa alveolară prin prevenirea transformării celulelor epiteliale în celule care formează cicatrici. Sub influența semnalelor de deteriorare, cum ar fi silicoza și TGF-β1, markerii epiteliali (E-caderină, SP-A) scad, în timp ce markerii mezenchimali și de fibroză (vimentină, α-SMA, colagen I/III) cresc. Cu Ac-SDKP, această schimbare dăunătoare a fost inversată: identitatea epitelială a fost păstrată, markerii de fibroză au scăzut și calea TGF-β1/ROCK1 a fost atenuată. În consecință, suprafața alveolară delicată a rămas mai aproape de normal și mai puțin predispusă la cicatrizare [32]. În plus, ameliorează stresul "fabricii de proteine" și moartea celulară în celulele alveolare, ceea ce, la rândul său, reduce cicatricile pulmonare. Atunci când silicoza lovește, celulele prezintă semnale ridicate de stres ER (GRP78, PERK fosforilat și eIF2α), CHOP și caspase-12, iar multe celule mor. Cu Ac-SDKP - precum și cu blocantul de stres ER 4-PBA - acești markeri de stres au scăzut, moartea celulară a scăzut în testele celulare și la șobolani, iar colagenul pulmonar a scăzut. În general, prin calmarea căii PERK/eIF2α/CHOP și a caspazei-12, Ac-SDKP ajută la protejarea stratului epitelial și încetinește progresia fibrozei [33].

Ac-SDKP pentru sănătatea rinichilor (pe baza studiilor pe animale)

Ac-SDKP protejează rinichii în lupus fără scăderea tensiunii arteriale. Nakagawa și colab. (2017) au arătat că la șoarecii NZBWF1 predispuși la lupus, a conservat filtrele renale (mai puțină scleroză glomerulară) și a redus daunele generale fără scăderea tensiunii arteriale sistolice. Apariția hipertensiunii severe, a albuminei urinare și a morții premature a avut loc mai târziu cu Ac-SDKP, dar aceste întârzieri nu au fost semnificative din punct de vedere statistic [34]. Substanța protejează, de asemenea, funcția renală în timpul stresului salin. Worou și colab. (2015) au studiat șobolanii Dahl sensibili la sare care au fost tratați cu 800 sau 1600 µg/kg/zi timp de șase săptămâni. Tensiunea arterială a continuat să crească ca urmare a dietei cu sare, dar rinichii au prezentat mai puțină inflamație, mai puțină fibroză și filtre mai sănătoase. Doar doza mai mare a redus nivelurile de albumină urinară la șobolanii sensibili la sare. La tulpina mai rezistentă (SS13BN), ambele doze au prevenit scurgerile de albumină și leziunile structurale [35]. Acest lucru indică faptul că efectul protector a fost independent de tensiunea arterială. Peptida reduce, de asemenea, leziunile renale mediate imun în lupus. Liao și colab. (2015) au constatat că, la 20 de săptămâni, șoarecii tratați predispuși la lupus aveau o funcție renală mai bună, deși nivelurile de autoanticorpi lupici erau neschimbate. Rinichii conțineau mai puține celule imune invazive, cum ar fi macrofagele și celulele T. Semnalele inflamatorii, cum ar fi citokinele și chemokinele, erau mai scăzute, iar activarea proteinelor complementului (C5-9), RANTES, MCP-5 și ICAM-1 a fost inhibată. Ca urmare, funcția de filtrare a fost păstrată, iar leziunile microscopice au fost reduse [36].

Într-un alt studiu, acesta previne leziunile renale legate de hipertensiune, în ciuda hipertensiunii arteriale persistente. Rhaleb et al (2011) au arătat că, la șoarecii tratați cu DOCA salin, Ac-SDKP (800 µg/kg/zi timp de 12 săptămâni) a redus cicatrizarea renală (colagen), extinderea matricei de filtrare și influxul de monocite/macrofage, în timp ce tensiunea arterială a rămas ridicată. În mod important, nivelurile de albumină urinară s-au normalizat - de la 41 ± 5 µg la 13 ± 3 µg per 10 g greutate corporală pe zi, apropiindu-se de nivelurile de control - iar pierderea nefrinei (o proteină cheie a spațiului de filtrare) a fost parțial restaurată [37]. Astfel, Ac-SDKP a protejat bariera de filtrare și a redus cicatrizarea indiferent de tensiunea arterială. În plus, protejează împotriva cicatricilor și a disfuncției renale induse de diabet. Shibuya și colab. (2005) au arătat că, la șoarecii db/db cu diabet de tip 2, administrarea de Ac-SDKP timp de opt săptămâni prin minipompe a dus la o creștere de aproximativ trei ori a concentrației plasmatice de Ac-SDKP fără nicio modificare a nivelului de zahăr din sânge. Ca urmare, edemul glomerular, proliferarea excesivă a matricei mezangiale și acumularea de matrice extracelulară au fost prevenite, iar nivelul creatininei plasmatice s-a apropiat de normal. Albuminuria a scăzut, de asemenea, deși scăderea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Din punct de vedere mecanic, a blocat intrarea Smad3 în nucleul celular, reducând astfel semnalizarea TGF-β/Smad asociată cu fibroza [38]. În plus, Ac-SDKP reduce cicatrizarea renală în diabet și este un beneficiu suplimentar pe lângă inhibarea ACE. Castoldi et al (2013) au indus diabet la șobolani și apoi au administrat Ac-SDKP (1 mg / kg / zi), ramipril (3 mg / kg / zi), ambele medicamente împreună sau placebo. În primul rând, șobolanii diabetici netratați au dezvoltat niveluri ridicate de zahăr din sânge, niveluri mai ridicate de albumină urinară (albuminurie), fibroză renală

fibroza renală și reducerea nivelului de nefrin glomerular. Cu Ac-SDKP singur, fibroza renală a scăzut, dar albuminuria nu s-a îmbunătățit. Cu ramipril, atât albuminuria, cât și fibroza au scăzut, iar nivelurile nefrinei au fost restabilite. În mod important, combinația de Ac-SDKP cu ramipril a determinat o reducere mai mare a fibrozei decât ramiprilul singur, deși albuminuria nu s-a îmbunătățit în continuare. Ac-SDKP reduce fibroza în nefropatia diabetică și sporește protecția antifibrotică a inhibitorilor ECA fără beneficii suplimentare asupra albuminuriei [39].

Interesant este faptul că Zhang et al. (2022) au dezvoltat un hidrogel cu rețea dublă bio-inspirat, compus din gelatină și curcumină-zinc, acoperit cu DOPA și funcționalizat cu Ac-SDKP imobilizat. Acest sistem a fost conceput pentru a depăși limitările medicamentelor libere, inclusiv solubilitatea, absorbția și stabilitatea slabe. Aplicarea in vivo în rinichi de șobolan parțial nefrectomizați a arătat că hidrogelul a redus în mod constant fibroza locală, a promovat angiogeneza și a stimulat formarea de noi tubuli renali. Testarea materialelor a confirmat porozitatea, rezistența mecanică și biocompatibilitatea adecvate, susținând în continuare potențialul său terapeutic [40]. Studiile comparative evidențiază, de asemenea, efectele distincte și dependente de etapă ale thymosin-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) au utilizat modele de obstrucție ureterală unilaterală la șoareci de tip sălbatic și excluși de gena PAI-1 pentru a evalua Ac-SDKP, Tβ4 și Tβ4 în combinație cu inhibitorul de prolyl oligopeptidază (POP). Ac-SDKP a redus în mod constant fibroza în ambele genotipuri, așa cum se demonstrează prin depunerea mai scăzută de colagen și fibronectină, mai puține miofibroblaste activate și macrofage și reducerea semnalizării pro-fibrotice [41]. În plus, Wang et al (2010) au arătat că Ac-SDKP a inhibat inflamația renală și fibroza indusă de obstrucție. La șobolanii cu obstrucție ureterală unilaterală, tratamentul de 14 zile a redus cicatricile tubulointerstițiale și modificările inflamatorii la examinarea histologică. Peptida a redus infiltrarea macrofagelor renale (ED-1) și a scăzut nivelul proteinelor MCP-1, NF-κB, α-SMA și TGF-β1 în celulele tubulare și interstițiale. Expresia genei MCP-1 și TGF-β1 a fost, de asemenea, redusă, indicând faptul că aceasta a redus atât transportul inflamator, cât și activarea matricei extracelulare, care sunt factorii cheie ai fibrozei renale [42]. Dovezi suplimentare provin din modele de hipertensiune arterială cu leziuni renale cronice. Liao și colab. (2010) au administrat Ac-SDKP la o doză de 800 µg/kg/zi șobolanilor după nefrectomie 5/6, fie înainte de deteriorare (prevenire), fie după deteriorare (inversare). În ciuda hipertensiunii persistente și a hipertrofiei ventriculare stângi, tratamentul a redus albuminuria, a redus infiltrarea macrofagelor și a redus nivelurile de colagen renal în ambele grupuri. Pierderea nefrinei în glomeruli a fost, de asemenea, parțial păstrată sau restaurată, sugerând o integritate îmbunătățită a barierei de filtrare. Aceste constatări evidențiază faptul că peptida a oferit protecție renală atât în stadiile incipiente, cât și în cele avansate ale bolii, în principal prin efecte antiinflamatorii și antifibrotice, mai degrabă decât prin controlul tensiunii arteriale [43].

În cazul hipertensiunii cu aldosteron și sare, peptida a redus cicatricile atât la nivelul inimii, cât și al rinichilor, fără a afecta tensiunea arterială. Peng et al (2001) au studiat șobolani cărora li s-a extirpat un rinichi, care au fost

i s-a administrat aldosteron și sare timp de șase săptămâni. Acest tratament a crescut tensiunea arterială, a mărit inima și rinichii și a crescut țesutul cicatricial (colagen) împreună cu markerii de creștere celulară (PCNA). Administrarea de Ac-SDKP, în special la doza mai mare de 800 µg/kg/zi, a redus semnificativ colagenul și PCNA într-o manieră dependentă de doză. Este important de remarcat faptul că tensiunea arterială și extinderea organelor au rămas neschimbate, în timp ce o doză mai mică (400 µg/kg/zi) a oferit beneficii parțiale [44]. În boala renală mediată imun, peptida a îmbunătățit funcția renală și a redus fibroza. Omata și colab. (2006) au tratat șobolani cu nefrită anti-GBM, începând la 14 zile după debutul bolii, cu Ac-SDKP la 1 mg/kg/zi timp de patru săptămâni. Comparativ cu animalele netratate, acesta a redus nivelurile de proteine urinare, a scăzut concentrațiile plasmatice de uree și creatinină și a îmbunătățit clearance-ul creatininei. Analiza țesuturilor a arătat o reducere a sclerozei glomerulare și a fibrozei interstițiale. Din punct de vedere mecanic, a scăzut nivelurile de fibronectină, colagen și TGF-β1, a scăzut semnalizarea Smad2, a crescut Smad7 și a scăzut acumularea de macrofage în țesutul renal [45]. În diabet, peptida a blocat cicatrizarea renală prin prevenirea transformării celulelor vaselor de sânge în celule care formează cicatrici. Nagai et al (2014) au arătat că Ac-SDKP a restabilit căile naturale de protecție, inclusiv microARN let-7 și semnalizarea receptorului FGF, care au fost inhibate de diabet. Ca urmare, a redus fibroza și tranziția endotelială la mezenchimală (EndMT). În mod important, combinația sa cu un inhibitor ACE a îmbunătățit protecția renală chiar mai mult decât inhibarea ACE singură [46].

Într-un alt studiu, peptida a restabilit metabolismul renal sănătos și a redus fibroza. Srivastava et al (2020) au comparat inhibitorii ACE, ARB, Ac-SDKP și combinațiile lor la șoarecii cu diabet. De asemenea, au blocat formarea sa naturală cu un inhibitor de proline oligopeptidază (POPi). Rezultatele au arătat că Ac-SDKP a mediat efectele inhibitorilor ACE prin reprogramarea metabolismului renal: SIRT3 a fost restaurat, oxidarea mitocondrială a acizilor grași a fost îmbunătățită și utilizarea anormală a glucozei a fost redusă. În schimb, POPi a redus nivelurile naturale, a accelerat fibroza și a perturbat echilibrul metabolic. În mod important, inhibitorii ACE (dar nu ARB) au restabilit parțial nivelurile sale și au redus fibroza. Atât inhibitorii ACE, cât și Ac-SDKP au redus remodelarea mezenchimală și au scăzut nivelurile de colagen I și fibronectină în rinichii diabetici [47].

În terapia cancerului, analogul Ac-SDKP a contribuit la conservarea celulelor sanguine în timpul chimioterapiei. Carde și colab. (1992) au testat seraspenida într-un studiu dublu-orb, încrucișat, de fază I-II, care a implicat 53 de pacienți care au primit citarabină sau ifosfamidă. Comparativ cu perioadele de control, pacienții tratați cu seraspenidă au avut o mai bună protecție a celulelor din sângele periferic împotriva toxicității chimioterapiei. Aceasta a fost bine tolerată și nu a prezentat efecte adverse. Aceste rezultate sugerează că peptidele asemănătoare Ac-SDKP pot proteja măduva osoasă în timpul tratamentului citotoxic [48]. Într-un alt studiu, peptida nu a redus toxicitatea sângelui, dar a fost sigură. Cappelaere și colab. (1995) au studiat 84 de pacienți cu carcinom cu celule scuamoase avansat care primeau carboplatină și o doză continuă de 5-fluorouracil, împreună cu

placebo sau goralatidă (Ac-SDKP) la o doză de 12,5 sau 62,5 µg/kg/zi. Pe parcursul a 221 de cicluri de chimioterapie, nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește cel mai scăzut număr de leucocite, granulocite, trombocite sau hemoglobină din sânge. Durata toxicității a rămas, de asemenea, neschimbată. Cu toate acestea, anemia și limfopenia au fost mai frecvente cu goralatida. În general, medicamentul a fost bine tolerat, dar la aceste doze nu a prevenit pierderea de celule sanguine legată de chimioterapie [49].

Atât în diabetul de tip 1, cât și în diabetul de tip 2, peptida a îmbunătățit cicatrizarea și funcția renală. Nitta și colab. (2016) au tratat șoareci CD-1 cu diabet de tip 1 indus prin streptozotocin și șoareci db/db cu diabet de tip 2 cu Ac-SDKP oral, imidapril (inhibitor ACE) sau ambele medicamente combinate. Tratamentul oral, singur sau în combinație, a redus scleroza glomerulară și fibroza tubulointerstițială. Nivelurile plasmatice ale cistatinei C, care sunt crescute în boala renală, au revenit la niveluri normale. Toate terapiile au restabilit microARN-urile antifibrotice suprimate (miR-29 și let-7), cu cea mai mare îmbunătățire observată în grupul care a primit tratament combinat. Nivelurile de peptide urinare au fost cele mai ridicate în grupul care a primit tratament combinat, indicând o îmbunătățire a expunerii sistemice [50]. Pentru boala renală mediată imun, aceasta a redus nivelurile de proteine urinare și a redus inflamația și fibroza. Tan et al (2012) au administrat MRL/lpr 1,0 mg/kg/zi timp de 8 săptămâni șoarecilor cu lupus. Comparativ cu șoarecii cu lupus netratați, șoarecii care au primit peptida au prezentat mai puțină proteinurie și o funcție renală mai bună. Țesutul renal conținea mai puține celule T și macrofage infiltrate. Din punct de vedere mecanic, a existat o reducere a activării NF-κB și a producției de TNF-α, precum și o reducere a markerilor pro-fibrotici (TGF-β1, α-SMA și fibronectină). Fosforilarea Smad2/3 a fost inhibată și Smad7 a crescut. În mod important, depunerea de complexe imune și nivelurile de anticorpi anti-dsDNA nu au fost modificate, sugerând că beneficiile s-au datorat mai degrabă unei reduceri a inflamației și fibrozei decât unei modificări a formării de anticorpi [51].

În cazul obezității și al consumului ridicat de sare, aceasta a protejat rinichii prin reducerea inflamației, fibrozei și chiar a tensiunii arteriale. Maheshwari și colab. (2018) au studiat șobolanii Zucker slabi (ZL) și Zucker obezi (ZO) hrăniți cu sare normală (0,4%) sau sare ridicată (4%) timp de 8 săptămâni, subgrupul ZO primind o

1,6 mg/kg/zi. Sarea ridicată a agravat inflamația și fibroza renală în ambele grupuri, șobolanii obezi prezentând cea mai severă infiltrare a macrofagelor (87,8 ± 10,8 versus 19,14 ± 1,5 celule/mm² la șobolanii slabi). Tratamentul a redus infiltrarea macrofagică la șobolanii obezi la 32,18 ± 2,4 celule/mm² (P<0,05) și a redus scleroza glomerulară, precum și fibroza interstițială atât în cortex, cât și în măduvă (P<0,05). Tensiunea arterială sistolică la șobolanii obezi hrăniți cu sare a scăzut, de asemenea, de la 164 ± 6,9 la 144,05

± 14,1 mmHg (P = 0,004). Albuminuria a fost mai mare la șobolanii obezi decât la șobolanii slabi, dar nu a fost modificată semnificativ de aportul de sare sau de tratament [52].

Ac-SDKP pentru sănătatea creierului și a nervilor (pe baza studiilor pe animale)

Protecție în modele de boală Parkinson

Această peptidă ajută la protejarea neuronilor producători de dopamină și promovează îmbunătățirea abilităților motorii și a memoriei în modele ale bolii Parkinson. Kamarehei și Zahednasab (2025) au fost primii care au demonstrat în experimente celulare că tratarea prealabilă a celulelor nervoase SH-SY5Y cu 20 nM din această peptidă le-a protejat de 6-OHDA, o toxină utilizată frecvent pentru a imita boala Parkinson. În studiile pe șobolani, dozele zilnice de 800 µg/kg după afectarea creierului cu 6-OHDA au conservat mai mulți neuroni dopaminergici și au redus moartea celulară prin scăderea activității caspazei-3 și caspazei-12. Șobolanii tratați au prezentat, de asemenea, o mai bună coordonare motorie, o memorie spațială îmbunătățită și mai puține simptome de anxietate și depresie. Din punct de vedere mecanic, beneficiile s-au datorat reducerii stresului oxidativ, atenuării stresului reticulului endoplasmatic (ER) și reducerii semnalelor inflamatorii în creier, ceea ce promovează supraviețuirea și regenerarea neuronală [53].

Regenerarea după leziuni ale măduvei spinării

De asemenea, accelerează recuperarea și redirecționează inflamația spre vindecare după leziunea măduvei spinării. Hashemizadeh et al (2022) au administrat 0,8 mg/kg subcutanat șobolanilor Wistar o dată pe zi timp de șapte zile, începând cu două până la șase ore după leziunea măduvei spinării cauzată de o scădere în greutate. Comparativ cu animalele netratate, șobolanii tratați și-au recuperat mai bine capacitatea de mers, au pierdut mai puțini neuroni motori și au prezentat niveluri mai scăzute de TNF-α (un semnal proinflamator) și caspază-3. În același timp, a crescut nivelul ARNm al CD206, un marker al macrofagelor M2 pro-îmbătrânire. Examinarea țesuturilor a arătat zone mai mici de leziuni. În general, tratamentul a schimbat răspunsul imun de la activitatea dăunătoare de tip M1 la activitatea protectoare de tip M2, cu beneficii atât funcționale, cât și structurale [54].

Protecție după leziuni cerebrale traumatice (TCC)

Ac-SDKP ajută la protejarea creierului și promovează repararea creierului atunci când este administrat imediat după leziune. Zhang et al (2017) au indus leziuni corticale controlate la șobolani și le-au administrat acest agent (0,8 mg/kg/zi) prin minipompă timp de trei zile, începând la o oră după leziune. Din ziua 7 până în ziua 35, scorurile testelor senzorio-motorii s-au îmbunătățit, iar în zilele 33-35 învățarea spațială a fost, de asemenea, mai bună comparativ cu grupul de control (p < 0,05). Până la sfârșitul studiului, cantitatea de leziuni corticale și pierderea de neuroni hipocampali au scăzut, în timp ce creșterea vaselor de sânge, formarea de noi neuroni și densitatea vârfurilor dendritice au fost mai mari. Tratamentul precoce a redus, de asemenea, acumularea de fibrină și a atenuat activarea celulelor imune. Testele mecaniciste au arătat că blocarea semnalizării TGF-β1/NF-κB a explicat o mare parte din efectul antiinflamator [55].

Beneficii în cazul unei boli similare sclerozei multiple (SM)

De asemenea, reduce stresul cerebral și inflamația în modelele de scleroză multiplă. Pejman et al (2020) au supus șoarecii C57BL/6 la encefalomielită autoimună experimentală (EAE). În mod obișnuit, EAE crește markerii de stres ER (caspase-12, CHOP, PDI), stresul oxidativ și influxul de celule imune în hipocampus. Odată cu tratamentul, nivelurile caspazei-12 și CHOP în oligodendrocite au scăzut, activarea caspazei-3 a scăzut, oxidarea ROS și peroxidarea lipidică au scăzut, capacitatea antioxidantă s-a îmbunătățit și nivelurile IL-6/IL-1β au scăzut. Scanările cerebrale au confirmat mai puține leziuni ale hipocampusului și mai puține infiltrații de celule imune, indicând o progresie mai lentă a bolii [56].

Ac-SDKP pentru sănătatea ficatului (pe baza studiilor pe animale)

Încetinirea cicatricilor hepatice induse de substanțe chimice

Peptida Ac-SDKP ajută la protejarea ficatului împotriva daunelor chimice prin reglarea unui comutator cheie de control al genelor și a căii de creștere. Wei et al. (2022) au studiat șobolani cu leziuni hepatice induse de tetraclorura de carbon (CCl₄) și au constatat o moarte mai redusă a celulelor stellate - principalele celule care formează cicatrici în ficat. Fibroza a fost, de asemenea, redusă. Testele mecanistice au arătat că tratamentul a redus nivelurile de WTAP, enzima care adaugă markerii m⁶A la ARN. Această modificare a stabilizat ARN Ptch1 și a ajustat activitatea căii Hedgehog, principalul motor al formării cicatricilor. În general, rezultatele evidențiază un efect antifibrotic prin intermediul căii WTAP/m⁶A/Ptch1, care reglează semnalizarea Hedgehog [59].

Protecție în fibroza cauzată de conductele biliare

Ac-SDKP protejează, de asemenea, ficatul atunci când cicatrizarea este cauzată de blocarea biliară. Zhang et al. (2012) au utilizat modelul de ligatură a canalului biliar (BDL) la șobolani și i-au tratat continuu timp de două săptămâni. Comparativ cu animalele netratate, cele care au primit peptida au avut o semnalizare TGF-β1 inhibată și niveluri mai scăzute ale markerilor asociați cu celulele stellate activate (α-SMA, FSP-1). Expresia genelor legate de colagen (Col I, Col III) și a enzimelor de turnover (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) a fost, de asemenea, scăzută. Markerii sanguini legați de funcția hepatică s-au îmbunătățit, ALT, AST, bilirubina și timpul de protrombină apropiindu-se de normal. Pe preparate tisulare, s-au observat mai puține mastocite, mai puțină acumulare de colagen și o reducere generală a fibrozei și inflamației [60].

Menținerea semnalelor naturale de apărare și reparare

Aceasta ajută ficatul să își mențină rezistența naturală în timpul daunelor chimice prelungite. Chen et al (2010) au constatat că, în cazul expunerii continue la CCl₄, nivelurile naturale ale peptidei au scăzut în timp. Înlocuirea acesteia prin perfuzie (800 µg/kg/zi timp de opt săptămâni) a menținut nivelurile de bază și a redus leziunile hepatice, inflamația și fibroza. Nivelurile enzimelor hepatice din sânge au scăzut, celulele inflamatorii CD45⁺ au scăzut.

, iar depozitele de colagen și α-SMA au scăzut. Semnalele pro-fibrotice, cum ar fi TGF-β1 și fosfo-Smad2/3, au scăzut, în timp ce semnalele legate de reparare, BMP-7 și fosfo-Smad1/5/8, au crescut. În testele celulare, a blocat direct activarea celulelor stellate, confirmând un efect antifibrotic la nivel celular [61].

Ac-SDKP pentru repararea pielii și a țesuturilor (pe baza studiilor pe animale) H3. Hidrogel adeziv pentru piele pentru accelerarea vindecării și reducerea cicatricilor

A fost dezvoltat un adeziv special pentru piele pe bază de celuloză (Dopa-OCMC-PAA, comparativ cu OCMC-PAA) pentru a transporta și elibera Ac-SDKP. Ambele versiuni au prezentat profiluri bune de umflare și degradare, rezistență mecanică ridicată și siguranță pentru utilizarea cu celule, dar Dopa-OCMC-PAA a avut cele mai bune rezultate. La șoarecii cu hemoragie hepatică, acest adeziv a oprit sângerarea mai rapid. În testele efectuate pe fibroblaste, acesta a crescut nivelul enzimelor responsabile de remodelarea țesuturilor (MMP-1 și MMP-3), reducând în același timp activitatea genelor de colagen. La iepurii cu cicatrici îngroșate ale urechii, Dopa-OCMC-PAA combinat cu o peptidă a redus scorurile cicatricilor, a scăzut numărul de celule, a îmbunătățit structura colagenului și a arătat din nou niveluri mai ridicate de MMP-1/MMP-3 cu o activitate mai scăzută a genelor de colagen. În rezumat, aceste rezultate au arătat o mai bună vindecare a rănilor și mai puține cicatrici [62].

Aplicarea topică îmbunătățește supraviețuirea și repararea pielii

În intervențiile chirurgicale cu lambouri cutanate la șobolani (abdominale și dorsale), injecțiile cu Ac-SDKP la o doză de 5 µg/kg de două ori pe zi timp de trei zile au crescut supraviețuirea pielii sănătoase. Suprafața de lambou viabil a crescut de la 50,9 ± 19,3% la 66,4 ± 7,5% pentru lambourile ventrale și de la 53,4 ± 4,2% la 74,7 ± 6,6% pentru lambourile dorsale. Pentru țesutul cutanat deteriorat de UVB, aplicarea topică a îmbunătățit supraviețuirea. De asemenea, aplicarea topică a accelerat creșterea pielii noi, a crescut nivelul keratinei-14 (un marker al celulelor care construiesc pielea) și a crescut nivelul fibronectinei, demonstrând rolul acesteia în dezvoltarea și repararea vaselor de sânge [63].

Protejarea formării sângelui în timpul chimioterapiei

La șoarecii care au primit medicamentul de chimioterapie doxorubicină, administrarea de Ac-SDKP la o doză de 2,4 µg/zi (continuă sau divizată) începând cu 48 de ore înainte de tratament a redus mortalitatea și a protejat celulele stem responsabile de formarea sângelui (LTRC, CFU-S, HPP-CFC și CFU-GM). Adăugarea de G-CSF a accelerat și mai mult recuperarea CFU-GM. Momentul administrării a fost crucial - pentru a proteja împotriva deteriorării măduvei pe termen scurt și a pierderii celulelor stem pe termen lung, a fost necesar să se înceapă administrarea înainte de chimioterapie [64].

Efect anti-fibrotic mai puternic datorită analogilor îmbunătățiți și combinației de inhibitori ACE

În experimentele cu fibroblaste pulmonare, forma rezistentă la ACE a Ac-SDKP a redus semnalele de cicatrizare (TGF-β/Smad3) și acumularea de colagen mai bine decât forma naturală. Fragmentul scurtat (Ac-DKP) a avut doar un efect slab și a fost degradat lent de ACE. În combinație cu inhibitorii ACE, peptida a inhibat hidroxiprolina (un marker al colagenului) mai mult decât singură, demonstrând un efect mai puternic și un potențial clinic. La doze de 10-⁶ până la 10-¹⁷ M, atât thymosin-β4 (Tβ4) cât și peptida au redus creșterea mastocitelor (cel mai bine la 10-¹⁴ M) și au indus modificări nucleare neobișnuite asociate cu oprirea ciclului celular. La o concentrație de 10-⁸ M, acestea au indus, de asemenea, eliberarea de substanțe chimice din mastocite (degranulare), peptida prezentând un efect mai puternic (~89%) decât Tβ4 (~57%). Alte fragmente Tβ4 nu au prezentat niciun efect, demonstrând că efectul a fost specific pentru Tβ4 intact și peptidă [65, 66].

Doza Ac-SDKP

În studiile preclinice, Ac-SDKP este cel mai adesea administrat subcutanat prin minipompă la o doză de aproximativ 0,8 mg/kg/zi pentru a reduce fibroza și inflamația în inimă/vasculatură și rinichi. În studiile efectuate la șoareci după infarct miocardic, se utilizează uneori o doză de 1,6 mg/kg/zi pentru a oferi protecție timpurie. În creier/neuronilor, se utilizează de obicei o doză de aproximativ 0,8 mg/kg/zi timp de 3-7 zile, în cicluri scurte, începând cu câteva ore de la leziune. În studiile celulare se obișnuiește pretratarea cu o doză de aproximativ 10 nM. În ficat, în protocoalele antifibrotice, o doză de aproximativ 0,8 mg/kg/zi este adesea administrată în timpul leziunilor cronice. În plămâni, modelul de bleomicină a utilizat o doză de 0,6 mg/kg intraperitoneal cu doze repetate începând cu ziua 0 sau ziua 7. În piele/reparația rănilor, dozarea topică a inclus 5 µg/kg pe injecție de două ori pe zi timp de trei zile sau hidrogeluri care conțin peptide pentru eliberare topică. În hematologie/reparația măduvei osoase, se utilizează doze foarte mici de micrograme, cum ar fi 2,4 µg/zi la șoareci înainte de chimioterapie și tratamente scurte de µg/kg/zi în primele studii clinice.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege, pentru ca un produs să fie utilizat pentru tratament trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe studiile științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să se consulte cu un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile legate de sănătate și tratament.

Referințe

1. Wang, W., Jia, W. și Zhang, C. (2022). Rolul axei Tβ4-POP-Ac-SDKP în fibroza organelor. Revista internațională de științe moleculare, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP reduce mortalitatea și riscul de ruptură cardiacă după infarctul miocardic acut. PLoS Unu, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. și Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP inversează fibroza cardiacă la șobolanii cu hipertensiune vasculară renală. Hipertensiune arterială, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP inversează inflamația și fibroza la șobolanii cu insuficiență cardiacă după infarctul miocardic. Hipertensiune arterială, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. și Rhaleb, N. E. (2004). Efectele antifibrotice ale Ac-SDKP și inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei în hipertensiune arterială. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. și Carretero, O. A. (2001). Efectele N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei asupra sintezei ADN și colagenului în fibroblastele cardiace de șobolan. Hipertensiune arterială, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. și Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina previne remodelarea cardiacă și disfuncția indusă de galectina-3, o lectină care reglează adeziunea/creșterea la mamifere. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. și Carretero, O. A. (2001). Efectele pe termen lung ale N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei asupra depunerii de colagen ventricular stâng la șobolanii cu hipertensiune arterială cauzată de afectarea a doi rinichi și clamparea unuia dintre ei. Circulation, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potențialul terapeutic al thymosin beta4 și al derivatului său N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină (Ac-SDKP) în tratamentul inimii după infarctul miocardic. Revista americană de medicamente cardiovasculare : medicamente, dispozitive și alte intervenții, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2013). N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro inhibă activarea metaloproteinazei matriceale de către interleukina-1β în fibroblastele cardiace. Arhiva Pflügers - Jurnalul European de

Fiziologie, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. și Carretero, O. A. (2012). Tratamentul cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină previne miocardita autoimună experimentală la șobolani. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina reduce reticularea colagenului cardiac și inflamația la șobolanii hipertensivi induși de angiotensină II. Știință clinică, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. și Rhaleb, N. E. (2019). Tratamentul cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină protejează inima de leziuni miocardice excesive și insuficiență cardiacă la șoareci. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. și Stella, A. (2009). Prevenirea fibrozei miocardice prin N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină la șobolanii diabetici. Știință clinică, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. și Pokharel, S. (2018). Efectele unei noi peptide Ac-SDKP asupra leziunilor endoteliale coronariene induse de radiații și a fluxului sanguin miocardic în repaus. Cardio-Oncologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. și Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP atenuează producția de colagen stimulată de stresul ER în fibroblastele cardiace prin inhibarea mediată de CHOP a expresiei NF-κB. Frontiere în farmacologie, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. și Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibă expresia ICAM-1 indusă de TNF-α în celulele endoteliale prin inhibarea kinazei IκB și activarea NF-κB. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. și Carretero, O. A. (2008). Prevenirea fibrozei aortice prin N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină în hipertensiunea indusă de angiotensină II. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. și Pokharel, S. (2018). Peptida mică Ac-SDKP inhibă

cardiomiopatie indusă de radiații. Circulation: Insuficiență cardiacă, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. și Vancheri, C. (2015). Efectele thymosin β4 și ale fragmentului său N-terminal Ac-SDKP asupra fibroblastelor pulmonare umane tratate cu TGF-β și într-un model de fibroză pulmonară indusă de bleomicină la șoarece. Avizul experților privind terapia biologică, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. și Yang, F. (2023). Ac-SDKP promovează inhibarea β-cateninei mediată de KIF3A printr-un mecanism ciliar pentru a limita transformarea epitelială-miofibroblastică indusă de silice. Biomedicină și Farmacoterapie, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. și Athari, S. S. (2022). Efectele imunomodulatoare ale N-acetil-seril-aspartil-prolinei și peptidei intestinale vasoactive asupra fiziopatologiei bolii pulmonare obstructive cronice. Farmacologie fundamentală și clinică, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. și Xu, H. (2020). Sinteza și identificarea unei noi peptide proline Ac-SDK (biotină) care poate induce efecte anti-fibrotice la șobolanii care suferă de silicoză. Proiectarea, dezvoltarea și terapia medicamentelor, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Efectele preventive și terapeutice ale fragmentului N-terminal al thymosin β4 Ac-SDKP într-un model de fibroză pulmonară indusă de bleomicină. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. și Deng, H. J. (2022). Efectul de reglementare al Ac-SDKP asupra căii fosforilate a proteinei de șoc termic 27/SNAI1 la șobolanii cu silicoză. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. și Deng, H. J. (2023). Meta-analiza inhibării fibrozei pulmonare de către Ac-SDKP în modelele animale. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Da Bing La Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. și Wu, K.-F. (2009). [Efect antifibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei prin reglarea expresiei factorului de creștere transformant beta și a factorului de creștere a țesutului conjunctiv la șobolanii cu silicoză]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. și Li, Q. (2008). [Efectul antifibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei în plămânii șobolanilor cu silicoză]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. și Xu, H. (2021). Ac-SDKP atenuează activarea macrofagelor pulmonare și a osteoclastelor osoase la șobolanii expuși la silice prin inhibarea căilor de semnalizare TLR4 și RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. și Wang, R. (2012). O nouă țintă anti-fibrotică a Ac-SDKP: inhibarea diferențierii miofibroblastelor în plămânii șobolanilor cu silicoză. PLoS Unul, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. și Yang, F. (2016). α-tubulina acetilată reglementată de N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină (Ac-SDKP) exercită efecte antifibrotice în fibroza pulmonară a șobolanului indusă de siliciu. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. și Yang, F. (2016). Efectele protectoare ale Ac-SDKP asupra celulelor epiteliale foliculare prin inhibarea EMT mediată de calea TGF-β1/ROCK1 în silicoză la șobolani. Toxicologie și farmacologie aplicată, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. și Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina (Ac-SDKP) ameliorează fibroza silicotică prin inhibarea apoptozei celulelor epiteliale alveolare de tip II prin medierea stresului reticulului endoplasmatic. Toxicologie și farmacologie aplicată, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. și Carretero, O. A. (2017). Efectele N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei asupra tensiunii arteriale, leziunilor renale și mortalității în lupusul eritematos sistemic. Rapoarte fiziologice, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. și Carretero, O. A. (2015). Efectele protectoare ale N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei asupra rinichiului la șobolanii Dahl sensibili la sare. Hipertensiune arterială, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. și Carretero, O. A. (2015). N-Acetil-Seril-Aspartil-Lisil-Prolină: mecanisme de protecție renală într-un model de șoarece de lupus eritematos sistemic. Jurnalul American de Fiziologie-fiziologie renală, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. și Carretero, O. A. (2011). Efectele de protecție renală ale N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro la șoarecii hipertensivi induși de deoxicorticosteron acetat-sare. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. și Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina previne insuficiența renală și proliferarea matricei mezangiale la șoarecii cu diabet db/db. Diabet, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. și Stella, A. (2013). Efectele antifibrotice ale N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei asupra rinichilor la șobolanii diabetici. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. și Hu, B. (2022). Hidrogelul biomimetic cu rețea dublă ameliorează fibroza renală și promovează regenerarea renală. Jurnalul de Chimia materialelor B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. și Fogo, A. B. (2013). Timosina β4 și produsul său de degradare, Ac-SDKP, sunt agenți noi de reparare în fibroza renală. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. și Xie, R. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina atenuează inflamația renală și fibroza tubulointerstițială la șobolani. Jurnalul internațional de cercetare moleculară Medicină, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. și Carretero, O. A. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina atenuează leziunile și disfuncțiile renale la șobolanii hipertensivi cu masă renală redusă: Consiliul de Cercetare a Hipertensiunii. Hipertensiune arterială, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. și Rhaleb, N. E. (2001). Efectele antifibrotice ale N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei asupra inimii și rinichilor la șobolanii hipertensivi induși de aldosteron-sare. Hipertensiune arterială, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. și Inomata, N. (2006). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina atenuează progresia disfuncției renale și a fibrozei la șobolanii WKY cu glomerulonefrită stabilită. Jurnalul Societății Americane de Nefrologie, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. și Koya, D. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina inhibă diabetul legat de

fibroza renală legată de diabet și tranziția endotelial-mesenchimală. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. și Koya, D. (2020). Reprogramarea metabolică cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină protejează împotriva bolii renale diabetice. Jurnal britanic de farmacologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetilSDKP): Un studiu clinic de fază I-II al unui inhibitor hematopoietic care protejează împotriva toxicității monochimioterapiei cu araciclină și ifosfamidă]. Studiu clinic C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Studiu randomizat placebo privind protecția măduvei osoase cu goralatide la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase al tractului respirator superior și al tractului gastrointestinal sau esofagului tratați cu o combinație de carboplatină și fluorouracil]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. și Koya, D. (2016). Administrarea orală de N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină ameliorează boala renală la șoarecii cu diabet de tip 1 și de tip 2 printr-un regim terapeutic. Cercetare BioMed Internațional, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. și Yang, N. (2012). Ac-SDKP atenuează progresia nefritei lupice la șoarecii MRL/lpr. Imunofarmacologie internațională, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. și Carretero,

O. A. (2018). Efectele de protecție renală ale N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei (Ac-SDKP) la șobolanii obezi cu o dietă bogată în sare. Jurnalul American de Hipertensiune, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Efecte neuroprotectoare ale peptidei Ac-SDKP în celulele SH-SY5Y și într-un model de șobolan al bolii Parkinson împotriva stresului oxidativ indus de 6-OHDA și a stresului ER. Neuropeptide, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. și Hadjighassem, M. (2022). Peptida Ac-SDKP îmbunătățește recuperarea funcțională după leziunea măduvei spinării într-un model preclinic. Neuropeptide, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. și Xiong, Y. (2017). Tratamentul leziunilor cerebrale traumatice la șobolani cu N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină. Jurnalul de

Neurochirurgie, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. și Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP atenuează progresia encefalomielitei autoimune experimentale prin inhibarea stresului ER și oxidativ în hipocampusul șoarecilor C57BL/6. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. și Zhang, Z. G. (2014). Tratamentul combinat de N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină și activator de plasminogen tisular oferă neuroprotecție puternică la șobolani după accident vascular cerebral. Accident vascular cerebral, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. și Ryu, J.

H. (2015). Fragmentul de peptidă Thymosin β4 îmbunătățește neurogeneza în hipocampus și facilitează memoria spațială. Neuroștiință, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. și Liu, Z. (2022). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina (AcSDKP) atenuează fibroza hepatică prin axa WTAP/m6A/Ptch1 prin intermediul căii Hedgehog. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. și Zhang, Y. (2012). Efectul antifibrotic al N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolinei asupra fibrozei hepatice induse de ligaturarea biliară la șobolani. Jurnalul mondial de gastroenterologie, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. și Li, D. G. (2010). Păstrarea nivelurilor bazale de AcSDKP atenuează fibroza hepatică indusă de tetraclorura de carbon la șobolani. Jurnalul de Hepatologie, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. și Brouki Milan, P. (2025). Hidrogel adeziv pe bază de celuloză conținând peptidă N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină pentru a accelera vindecarea rănilor și a preveni cicatrizarea într-un model in vivo de cicatrice de ureche de iepure. Jurnalul Internațional de Macromolecule Biologice, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. și Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptida acetil-serină-asparaginil-lizină-prolină îmbunătățește supraviețuirea lambelor cutanate și accelerează vindecarea rănilor. Repararea rănilor și Regenerare, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. și Carde,

P. (1998). Tetrapeptida acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protejează împotriva toxicității induse de doxorubicină: îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor și protecția celulelor stem și progenitoare ale măduvei osoase. Sânge, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. și Sturrock, E. (2021). Investigarea potențialului antifibrotic al peptidelor cu o secvență N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină. Farmacologie și fiziologie clinică și experimentală, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. și Huff, T. F. (2004). Timosina beta

4 și tetrapeptida sa N-terminală, AcSDKP, inhibă proliferarea și induce nuclee displazice, non-apoptotice și degranularea mastocitelor. Chimie și biodiversitate, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/