Semax и невротрансмитерите: допамин, серотонин и други

На кои невротрансмитери въздейства Semax?

Semax действа едновременно върху множество невротрансмитерни системи. Документираните ефекти включват въздействие върху серотонина, допамина, ГАМК, глицина, ацетилхолина и норепинефрина, което го превръща в един от най-широкодействащите синтетични пептиди, изследвани в съвременната невронаука. Невротрансмитерите са химични вещества, чрез които нервните клетки комуникират помежду си. Всеки от тях изпълнява различна функция – регулира настроението, паметта, движението, реакциите към стреса и общото функциониране на мозъка.

Semax се отличава с начина си на действие. Той не активира, нито блокира директно един конкретен рецептор, както повечето конвенционални лекарства. Действа като невромодулатор – прецизно регулира чувствителността на съществуващите невротрансмитерни системи, без да ги претоварва с изкуствени сигнали. Това може да се сравни с димер за осветление вместо обикновен превключвател.

Именно тази способност за прецизно регулиране се счита за основа както на благоприятния профил на безопасност на Semax, така и на неговото широко невропротективно и когнитивно действие. Наличните научни доказателства произтичат главно от изследвания върху животни, като данните от клинични проучвания върху хора са ограничени, но обещаващи. Участието на отделните невротрансмитерни системи в общия профил на действие на Semax остава активна област на изследвания.

Оказва ли Semax влияние върху допамина?

Semax въздейства върху допаминовата система, но действието му е косвено и модулиращо – не е нито пряко, нито постоянно. Допаминът е невротрансмитер, тясно свързан с мотивацията, възнаграждението, движението и реакцията на мозъка към приятните преживявания.

При нормални условия на покой Semax, прилаган самостоятелно, не променя съществено нивата на допамина нито в мозъчната тъкан, нито в извънклетъчната течност. Той също така не оказва влияние върху нивата на двата основни продукта на разграждането на допамина – DOPAC и HVA – в стриатума, т.е. областта на мозъка, отговаряща за движението и обработката на наградите [1].

Ситуацията обаче се променя, когато Semax се прилага преди веществото, активиращо допаминовата система. В изследвания с микродиализа – техника, при която в мозъка се имплантира миниатюрна сонда с цел измерване на състава на мозъчната течност в реално време – Semax, приложен 20 минути преди D-амфетамина, предизвика значително по-висока пикова концентрация на допамин, отколкото самата амфетамина. Същевременно е отбелязан по-изразен спад в нивата на DOPAC, което сочи към по-интензивно освобождаване и усвояване на допамина [2].

Резултатите от поведенческите изследвания върху мишки потвърдиха тези наблюдения. Комбинацията от Semax и D-амфетамин увеличи двигателната активност на животните до 261% от изходната стойност, докато сам по себе си амфетаминът достигна едва 182% [2]. Това потвърждава, че Semax значително усилва реакцията на допаминовата система при стимулация.

Проста аналогия: Semax действа като увеличаване на силата на звука на високоговорителя. Когато музиката звучи, тя става по-силна – но самото увеличаване на силата на звука не кара музиката да започне да звучи. Допаминовата система става по-реактивна, но Semax сам по себе си не предизвиква освобождаване на допамин.

Такъв профил на действие съответства на наблюдението, че Semax не изглежда да предизвиква пристрастяващо поведение, нито да води до нарастваща зависимост на допаминовата система от неговото присъствие. Точният механизъм на този усилващ ефект все още не е напълно изяснен. Изследователите предполагат, че той може да включва меланокортинови рецептори, които влияят върху възбудимостта на допаминергичните неврони, или косвени ефекти чрез серотониновата система, която регулира допаминовите вериги.

Всички налични данни за Semax и допамина произхождат изцяло от изследвания върху животни. Към момента липсват преки доказателства от изследвания върху хора.

Оказва ли Semax влияние върху серотонина?

Semax оказва измерими и повторяеми ефекти върху серотониновата система, като се наблюдава особено изразено повишение на серотониновата активност в стриатума. Серотонинът е невротрансмитер, отговорен за регулирането на настроението, тревожността, съня и емоционалното благополучие.

В тъканта на стриатума на плъх Semax, приложен в доза 0,15 mg/kg чрез интраперитонеална инжекция, предизвика значително повишение на тъканните нива на 5-HIAA с около 25% 2 часа след прилагането [1]. 5-HIAA е основният продукт на разграждането на серотонина – по-високите му нива сочат по-интензивно производство и изразходване на серотонин.

Измерванията в реално време чрез микродиализа показаха още по-ясно изразен ефект. Нивата на 5-HIAA извън клетките в течността, обграждаща мозъчните клетки, постепенно се повишиха до около 180% от изходната стойност в рамките на 1–4 часа след прилагането на Semax [1]. Това трайно повишение подсказва, че Semax усилва освобождаването и метаболизма на серотонина в тази област на мозъка, а не само забавя неговото отстраняване.

Серотонинергичните ефекти могат отчасти да обяснят документираните противотревожни и антидепресивни свойства на Semax. В изследвания върху животни хроничното прилагане на Semax в продължение на 10–14 дни предизвикваше при плъхове поведенчески промени, сочещи към намаляване на тревожността и действие, сходно с това на антидепресантите. Изследователите приписват това, поне отчасти, на активирането на серотониновата система и на повишеното производство на BDNF в хипокампуса [3].

Освен това, в модел, при който новородени плъхове са били изложени на флувоксамин – лекарство от групата на ССРИ, което променя начина на преработка на серотонина в ранния етап на развитието на мозъка – прилагането на Semax е намалило тревожните поведения, подобрило способността за учене и нормализирало нарушените нива на химичните вещества в мозъка на засегнатите животни [4]. Това подсказва, че Semax може да спомогне за възстановяването на равновесието в серотониновата система, когато то е било нарушено през критични периоди от развитието.

Точните рецепторни механизми, които стоят в основата на тази нормализация, все още не са напълно изяснени. Всички налични данни относно серотонинергичното действие на Semax произхождат от изследвания върху животни.

Оказва ли Semax влияние върху ГАМК?

Semax пряко модулира ГАБАергичната система – една от основните инхибиторни невротрансмитерни системи в мозъка. GABA, или гама-аминомаслена киселина, е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка. Той намалява активността на нервните клетки и спомага за поддържането на състояние на спокойствие и равновесие.

Доказателствата за въздействието на Semax върху ГАМК произтичат от два вида изследвания: електрофизиологични, измерващи действителната електрическа активност на нервните клетки, и изследвания на свързването на радиолиганди, при които радиоактивно маркираните молекули позволяват да се определи къде и как веществото се свързва с рецепторите.

При електрофизиологични експерименти върху изолирани неврони от мозъка на плъх Semax в концентрация от 1 микромол е увеличил електрическите токове, активирани от GABA в клетките на Пуркини в малкия мозък, до около 147% от нормалното им ниво [5]. Клетките на Пуркини са специализирани нервни клетки в малкия мозък – частта от мозъка, отговаряща за координацията на движението и равновесието. Усилващият ефект се развиваше постепенно и не изчезваше лесно след отстраняването на Semax от препарата. Това сочи към действие чрез вътреклетъчни сигнални пътища, т.нар. системи на вторични предаватели, а не чрез директно отваряне на йонни канали, контролирани от GABA.

Изследванията на свързването на радиолиганди потвърдиха, че Semax въздейства както върху местата за свързване на GABA с висока, така и с по-ниска чувствителност върху мембраните на нервните клетки на плъхове. Ефектите бяха дозозависими и варираха в зависимост от конкретното място на свързване, както и от това дали животното е било под въздействието на стрес [6]. При условия на остър стрес, предизвикан от обездвижване, предварително приложеният Semax модифицираше предизвиканите от стреса промени в свързването на GABA-рецепторите, макар и да не ги предотвратяваше напълно [6].

Струва си да се отбележи, че други синтетични пептиди, структурно сходни със Semax – включително ACTH(6-9)PGP и ACTH(7-10)PGP – също са проявявали действие върху GABA-рецепторите. Това подсказва, че способността за модулиране на GABA-ергичната система е обща характеристика на целия клас пептиди, производни на ACTH, а не явление, характерно единствено за Semax [6].

GABAергичните ефекти вероятно допринасят за анксиолитичните свойства на Semax, както и за способността му да предпазва мозъчните клетки при ексайтотоксични увреждания – вид увреждания, причинени от прекомерна стимулация на невроните. Тази връзка обаче изисква по-нататъшни директни изследвания. Всички данни относно ГАМК произхождат от изследвания върху животни и лабораторни клетъчни култури.

Оказва ли Semax влияние върху глицина?

Semax инхибира глицинергичната предавателна система в определени области на мозъка – което представлява важно допълнение към неговото усилващо действие върху ГАБАергичната система. Глицинът е още един инхибиторен невротрансмитер, който – подобно на ГАМК – намалява активността на нервните клетки, но действа чрез други рецептори и е особено активен в хипокампуса и гръбначния мозък.

В същото електрофизиологично изследване, в което бяха анализирани ГАБА-токовете, Semax в концентрации от 0,1 и 1 микромол намали амплитудата на хлорните токове, активирани от глицин, в пирамидните неврони на хипокампа – основния център на паметта в мозъка – съответно до около 68% и 43% от нормалното им ниво [5]. Ефектът беше зависим от концентрацията: колкото по-висока беше концентрацията на Semax, толкова по-силно беше потискането на активността на глициновите рецептори.

Подобно на действието върху ГАМК, инхибирането се развиваше бавно и беше трудно да се обърне, което отново сочи към механизъм, основан на вторични невротрансмитери, а не към пряко блокиране на рецепторите.

Фактът, че Semax едновременно повишава активността на ГАМК в една област на мозъка и потиска активността на глицина в друга, сочи към сложна, специфична за отделните области регулаторна роля. Вместо да инхибира или стимулира мозъка като цяло, Semax регулира баланса на инхибиторната невротрансмисия в зависимост от областта, в която действа. Това може да допринесе за неговите специфични ефекти върху възбудимостта на невроните и синаптичната пластичност – способността на мозъка да усилва и отслабва връзките между нервните клетки.

Тези резултати се основават изцяло на електрофизиологични данни от изолирани неврони на плъх.

Оказва ли Semax влияние върху ацетилхолина?

Semax модулира холинергичната система – както чрез пряко въздействие върху рецепторите, така и чрез косвено въздействие върху оцеляването на невроните, произвеждащи ацетилхолин. Ацетилхолинът играе ключова роля в ученето, паметта, вниманието и контрола на мускулите. Той е и невротрансмитерът, който е най-силно засегнат при болестта на Алцхаймер.

Изследванията на свързването на радиолиганди с използване на радиоактивно маркирана ацетилхолин потвърдиха, че Semax модулира свързването на ацетилхолиновите рецептори в препарати от мозъка на плъхове по начин, зависещ от дозата [6]. На клетъчно ниво Semax е увеличил преживяемостта на холинергичните неврони в базалната част на предния мозък – група нервни клетки, произвеждащи ацетилхолин, които са от ключово значение за паметта и вниманието – в първични култури с около 1,5 до 1,7 пъти [7]. Той също така стимулираше активността на холиновата ацетилтрансфераза – ензим, отговорен за синтеза на ацетилхолин вътре в невроните – в тъканни култури от базалната част на предния мозък при концентрация от 100 наномола [7]. Важно е да се отбележи, че тези ефекти бяха селективни: Semax не повлияваше на общия брой на ГАБАергичните неврони, нито на другите нервни клетки в същите култури, което предполага специфична насоченост към холинергичните неврони.

Електрофизиологичните изследвания предоставиха допълнителна информация. Инхибиторният ефект на Semax върху електрическата активност на невроните в мозъчната кора при котките беше свързан със стимулирането на М-холинергичните рецептори, т.е. мускариновите рецептори, в повече от половината от изследваните случаи [8]. Това подсказва, че активирането на мускариновите рецептори играе съществена роля в невромодулаторното действие на Semax на нивото на мозъчната кора.

Способността на Semax да подпомага оцеляването на холинергичните неврони, да увеличава синтеза на ацетилхолин и да модулира мускариновите рецептори позволява неговото холинергично действие да се счита за потенциално важен компонент на прокогнитивния ефект – особено при състояния на холинергичен дефицит. Всички налични данни произхождат изключително от изследвания върху животни и клетъчни култури.

Оказва ли Semax влияние върху норепинефрина?

Доказателствата за въздействието на Semax върху норепинефрина – наричан още норадреналин – са по-ограничени и до голяма степен косвени в сравнение с въздействието му върху други невротрансмитерни системи. Норепинефринът регулира бдителността, вниманието, стресовата реакция и кръвното налягане.

Ранните проучвания върху структурния прекурсор на Semax – аналога ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro – показаха, че неговото приложение понижава нивото на норадреналин в мозъчната кора и други области на мозъка. То също така изравняваше нормално асиметричното разпределение на норадреналина между дясното и лявото полукълбо, без значително влияние върху разпределението на серотонина [9]. В проучвания след реанимация при хеморагичен шок – състояние, застрашаващо живота, причинено от тежка кръвозагуба – интравенозно приложен Semax е повлиял на динамиката на биогенните амини в мозъчния ствол и далака през периода на възстановяване. В тези проучвания ефектите върху серотониновата система бяха по-изразени, отколкото върху катехоламинергичните системи, към които принадлежат както норепинефринът, така и допаминът [10].

Изследванията, свързани с пренаталната хипоксия, показаха, че недостигът на кислород преди раждането нарушава развитието на норепинефриновата и допаминовата системи в мозъка на новородените. Интраназалното приложение на Semax при бременни женски предотврати тези нарушения в нивата на катехоламините в централната нервна система на потомството в постнаталния период [11].

Наличните данни сочат, че Semax оказва влияние върху активността на норадренергичната система – особено в условия на стрес, хипоксия или други патологични състояния. Тези ефекти обаче са по-малко преки и по-непоследователно документирани в сравнение със серотонинергичното или ГАМК-ергичното действие. Досега никое проучване не е измервало директно извънклетъчните концентрации на норепинефрин в отговор на Semax чрез микродиализа или подобни техники за измерване в реално време, което представлява съществена празнина в настоящата база от доказателства. Всички налични данни произхождат от изследвания върху животни.

Оказва ли Semax влияние върху кортизола и ХПА-оста?

Semax не стимулира производството на кортизол и се класифицира като нехормонален пептид – той не проявява стероидогенна активност, характерна за своя изходен хормон, ACTH. Ранните фармакологични изследвания потвърдиха, че за разлика от ACTH(5-10), аналогът ACTH(4-7)-PGP не проявява нито стероидогенна, нито меланоцитостимулираща активност, което от самото начало на разработването му е послужило като основа за неговата нехормонална класификация [12].

Вместо да активира HPA-оста – централната система на хормоните на стреса, простираща се от хипоталамуса през хипофизата до надбъбречните жлези – Semax изглежда потиска нейната прекомерна активност при хроничен стрес. В модел на хроничен непредвидим стрес при мъжки плъхове лечението със Semax е обратило предизвиканото от стреса хипертрофия на надбъбречните жлези – анормално уголемяване на тези жлези, което е надежден физически показател за хронична хиперактивност на HPA-оста [13]. Същевременно Semax е отменил и анедонията, т.е. загубата на способността да се изпитва удоволствие, забавянето на увеличаването на телесното тегло, както и понижаването на нивото на BDNF в хипокампуса – всички те предизвикани от хроничния стрес [13].

На нивото на хипоталамуса – областта на мозъка, която задейства каскадата от хормони на стреса – прилагането на Semax преди излагане на стрес е намалило експресията на c-Fos в привентрикуларното ядро на хипоталамуса при плъхове, предразположени към стрес [14]. C-Fos е протеин, използван като биологичен маркер за клетъчна активация. По-ниските нива на c-Fos в тази област означават по-слаба активация на хипоталамуса в отговор на стресови стимули.

В модела на социален стрес Semax прояви също така противовъзпалително действие върху имунната система: намали концентрациите на провъзпалителните сигнални протеини IL-1β и IL-6, възстанови нивата на IL-4 и потисна активността на TGF-β1 и TNF-α [15]. Този профил съответства на действието на вещество, което намалява, а не засилва, предизвиканата от стрес активация на ХПА-оста и имунната система.

Това се потвърждава от изследвания, при които плъхове, подложени на стрес от обездвижване и получаващи Semax в дози от 50 и 150 микрограма на килограм телесно тегло, са показали по-ниски концентрации на кортикостерон в серума – кортикостеронът при гризачите е еквивалент на човешкия кортизол – както и по-малки структурни увреждания на стената на дебелото черво, предизвикани от стреса [16]. Данните от проучвания при хора относно тези ефекти върху ХПА-оста остават ограничени до косвени клинични наблюдения.

Как Semax модулира едновременно множество невротрансмитерни системи?

Semax въздейства едновременно върху множество невротрансмитерни системи чрез три взаимосвързани механизма: преки взаимодействия с рецепторите, косвени ефекти чрез BDNF- и невротрофинната сигнализация, както и широко регулиране на експресията на гени, свързани с невротрансмисията. Това е един от най-интересните въпроси, свързани с този пептид – как една малка молекула може да действа в толкова много системи едновременно.

На ниво генна експресия анализът на РНК секвенирането при модел на инсулт при плъхове показа, че Semax е реактивирал гени, свързани с невротрансмисията, които са били потиснати в резултат на исхемия и реперфузия – увреждане, възникващо след прекъсване, а след това и възстановяване на кръвния поток към мозъчната тъкан. Semax успешно възстанови моделите на експресия на тези гени до ниво, близко до това на здравата тъкан [17].

При условия на остър стрес прилагането на Semax предизвика промени в активността на над 1500 гена в хипокампуса. Както Semax, така и свързаният с него пептид ACTH(6-9)PGP повишаваха активността на гените, чиято експресия е понижена от стреса, и понижаваха активността на гените, чиято експресия е повишена от стреса [18]. Това представлява широкомащабна, общосистемна корекция на моделите на невротрансмисията, нарушени от стреса.

Концепцията за синактона помага да се обясни този мултисистемен обхват. Синактона представлява Semax заедно с неговите активни продукти на разграждане – HFPGP и PGP – които действат като интегриран регулаторен комплекс. Всеки от компонентите взаимодейства с отделни, но частично припокриващи се места на свързване върху мембраните на нервните клетки [19]. Заедно те оказват фармакологичен ефект, по-широк от този, който би могъл да постигне всеки от компонентите поотделно. Такова многопосочно действие е характерно за естествените регулаторни пептиди на мозъка и отличава Semax от конвенционалните лекарства с единична терапевтична цел.

Разбирането на това как всички тези ефекти се интегрират и взаимодействат помежду си при хората остава важен приоритет за бъдещите клинични изследвания.

Забележка

Настоящата статия има изцяло образователна и информационно-научна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет, диагноза, терапевтично препоръка или твърдение относно ефективността на Semax при лечението на каквото и да е заболяване. Semax остава изследователско съединение в повечето страни, включително в Съединените щати и повечето европейски държави, и не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), нито от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на каквото и да е медицинско състояние. Той е одобрен и се използва клинично в Русия и някои страни от Източна Европа. По-голямата част от доказателствата, представени в тази статия, произтичат от предклинични изследвания върху животни и от ограничен брой клинични проучвания върху хора, много от които са публикувани в рускоезичната научна литература. Необходими са допълнителни, добре планирани клинични проучвания, за да се установят по-точно безопасността, ефикасността, механизмите на действие и дългосрочните ефекти на Semax при хора.