„Semax“ ir neurotransmiteriai: dopaminas, serotoninas ir kiti

Kokius neurotransmiterius veikia „Semax“?

„Semax“ vienu metu veikia daugelį neurotransmiterių sistemų. Įrodyti jo poveikiai apima įtaką serotoninui, dopaminui, GABA, glicinui, acetilcholinui ir norepinefrinui, todėl jis yra vienas iš plačiausiai veikiančių sintetinių peptidų, tiriamų šiuolaikinėje neuromokslų srityje. Neurotransmiteriai – tai cheminės medžiagos, kuriomis nervinės ląstelės bendrauja tarpusavyje. Kiekvienas iš jų atlieka skirtingą funkciją – reguliuoja nuotaiką, atmintį, judėjimą, reakcijas į stresą ir bendrą smegenų veiklą.

„Semax“ išsiskiria savo veikimo būdu. Jis tiesiogiai neaktyvuoja ir neblokuoja vieno konkretaus receptoriaus, kaip dauguma tradicinių vaistų. Jis veikia kaip neuromoduliatorius – tiksliai reguliuoja esamų neurotransmiterių sistemų jautrumą, neapkraudamas jų dirbtiniais signalais. Tai galima palyginti su šviesos reguliatoriumi, o ne su įprastu jungikliu.

Būtent šis gebėjimas tiksliai prisitaikyti laikomas pagrindu tiek palankiam „Semax“ saugumo profiliui, tiek jo plačiam neuroprotektyviniam ir kognityviniam poveikiui. Turimi moksliniai įrodymai daugiausia pagrįsti tyrimais su gyvūnais, o klinikinių duomenų iš tyrimų su žmonėmis yra nedaug, tačiau jie teikia vilčių. Atskirų neurotransmiterių sistemų indėlis į bendrą „Semax“ veikimo profilį tebėra aktyviai tiriamas.

Ar „Semax“ daro įtaką dopaminui?

„Semax“ veikia dopamino sistemą, tačiau jo poveikis yra netiesioginis ir moduliacinis – ne tiesioginis ir ne nuolatinis. Dopaminas yra neurotransmiteris, glaudžiai susijęs su motyvacija, atlygiu, judesiu ir smegenų reakcija į malonius potyrius.

Įprastomis ramybės sąlygomis atskirai skiriamas „Semax“ iš esmės nekeičia dopamino koncentracijos nei smegenų audinyje, nei ekstraląsteliniame skystyje. Jis taip pat neveikia dviejų pagrindinių dopamino skilimo produktų – DOPAC ir HVA – koncentracijos striatume, t. y. smegenų srityje, atsakingoje už judėjimą ir atlygio apdorojimą [1].

Tačiau situacija pasikeičia, kai „Semax“ skiriamas prieš medžiagą, aktyvuojančią dopamininę sistemą. Mikrodializės tyrimuose – tai metodas, kai į smegenis implantuojama miniatiūrinė zonde, siekiant realiuoju laiku matuoti smegenų skysčio sudėtį – „Semax“, duotas 20 minučių prieš D-amfetaminą, sukėlė žymiai didesnę dopamino koncentracijos viršūnę nei pati amfetamina. Tuo pačiu metu buvo užfiksuotas ryškesnis DOPAC lygio sumažėjimas, o tai rodo intensyvesnį dopamino išsiskyrimą ir panaudojimą [2].

Elgesio tyrimų su pelėmis rezultatai patvirtino šiuos stebėjimus. „Semax“ ir D-amfetamino derinys padidino gyvūnų judrinį aktyvumą iki 261% pradinės vertės, o vien amfetaminas pasiekė tik 182% [2]. Tai patvirtina, kad „Semax“ iš tiesų sustiprina dopamininės sistemos reakciją į stimuliaciją.

Paprasta analogija: „Semax“ veikia kaip garsiakalbio garsumo padidinimas. Kai groja muzika, ji skamba garsiau – tačiau vien garsumo padidinimas nereiškia, kad muzika pradeda groti. Dopamino sistema tampa reaktyvesnė, tačiau „Semax“ savaime nesukelia dopamino išsiskyrimo.

Toks veikimo profilis atitinka stebėjimus, kad „Semax“ neatrodo sukeliantis priklausomybinį elgesį ar vedantis prie didėjančios dopamininės sistemos priklausomybės nuo jo buvimo. Tiksli šio stiprinančio poveikio mechanizmo priežastis dar nėra visiškai išaiškinta. Mokslininkai spėja, kad jis gali apimti melanokortininius receptorius, veikiančius dopaminerginių neuronų sužadinamumą, arba netiesioginius poveikius per serotonininę sistemą, kuri reguliuoja dopamininius grandinius.

Visi šiuo metu turimi duomenys apie Semaxą ir dopaminą yra gauti tik iš tyrimų su gyvūnais. Kol kas nėra tiesioginių įrodymų, gautų iš tyrimų su žmonėmis.

Ar „Semax“ daro įtaką serotoninui?

„Semax“ daro išmatuojamą ir pakartotiną poveikį serotonino sistemai, ypač ryškiai padidindamas serotonino aktyvumą striatume. Serotoninas yra neurotransmiteris, atsakingas už nuotaikos, nerimo, miego ir emocinės gerovės reguliavimą.

Žiurkės raumens audinyje Semax, įšvirkštas intraperitoniniu būdu 0,15 mg/kg doze, po 2 valandų nuo įvedimo sukėlė reikšmingą 5-HIAA koncentracijos audiniuose padidėjimą maždaug 25% [1]. 5-HIAA yra pagrindinis serotonino skilimo produktas – jo padidėjęs kiekis rodo intensyvesnę serotonino gamybą ir suvartojimą.

Realaus laiko matavimai, atlikti naudojant mikrodializę, parodė dar ryškesnį poveikį. 5-HIAA koncentracija ekstraląsteliniame skystyje, supančiame smegenų ląsteles, per 1–4 valandas po Semax vartojimo palaipsniui padidėjo iki maždaug 180% pradinės vertės [1]. Šis ilgalaikis padidėjimas leidžia manyti, kad „Semax“ stiprina serotonino išsiskyrimą ir metabolizmą šioje smegenų srityje, o ne tik sulėtina jo pašalinimą.

Serotoninerginiai poveikiai gali iš dalies paaiškinti dokumentuotas „Semax“ antianksčiau ir antidepresines savybes. Tyrimuose su gyvūnais ilgalaikis „Semax“ vartojimas 10–14 dienų sukėlė žiurkėms elgesio pokyčius, rodančius nerimo sumažėjimą ir poveikį, panašų į antidepresantų. Tyrėjai tai priskyrė bent iš dalies serotonininės sistemos aktyvacijai ir padidėjusiai BDNF gamybai hipokampe [3].

Be to, modelyje, kuriame naujagimiai žiurkėnai buvo veikiami fluvoxaminu – SSRI grupės vaistu, keičiančiu serotonino apykaitą ankstyvuoju smegenų vystymosi etapu – „Semax“ vartojimas sumažino nerimo požymius, pagerino mokymosi gebėjimus ir normalizavo sutrikusius cheminių medžiagų kiekius paveiktų gyvūnų smegenyse [4]. Tai leidžia manyti, kad „Semax“ gali padėti atkurti serotonino sistemos pusiausvyrą, kai ji buvo sutrikdyta kritiniais vystymosi laikotarpiais.

Tikslieji receptorių mechanizmai, kuriais grindžiama ši normalizacija, dar nėra iki galo išnagrinėti. Visi turimi duomenys apie serotoninerginį „Semax“ poveikį yra gauti iš tyrimų su gyvūnais.

Ar „Semax“ daro įtaką GABA?

Semax tiesiogiai moduliuoja GABAerginę sistemą – vieną iš pagrindinių smegenų slopinančių neurotransmiterių sistemų. GABA, kitaip tariant, gama-aminobutyro rūgštis, yra pagrindinis slopinamasis smegenų neurotransmiteris. Ji mažina nervinių ląstelių aktyvumą ir padeda išlaikyti ramybę bei pusiausvyrą.

Įrodymai apie „Semax“ poveikį GABA yra gauti iš dviejų tyrimų rūšių: elektrofiziologinių tyrimų, kuriuose matuojamas tikrasis nervinių ląstelių elektrinis aktyvumas, ir radioligandų prisijungimo tyrimų, kuriuose radioaktyviai pažymėtos dalelės leidžia nustatyti, kur ir kaip medžiaga jungiasi prie receptorių.

Elektrofiziologinių eksperimentų su izoliuotais žiurkės smegenų neuronais metu 1 mikromolio koncentracijos „Semax“ padidino GABA sukeliamas elektros sroves smegenėlių Purkinio ląstelėse iki maždaug 147% jų įprasto lygio [5]. Purkinio ląstelės yra specializuotos nervinės ląstelės smegenėlėse – smegenų dalyje, atsakingoje už judesių koordinavimą ir pusiausvyrą. Stiprinantis poveikis vystėsi palaipsniui ir lengvai neišnyko pašalinus „Semax“ iš preparato. Tai rodo, kad poveikis pasireiškia per intracelulinius signalų perdavimo kelius, vadinamuosius antrinių mediatorių sistemas, o ne tiesiogiai atveriant GABA reguliuojamus jonų kanalus.

Radioligandų jungimosi tyrimai patvirtino, kad „Semax“ veikia tiek didelio, tiek mažesnio jautrumo GABA jungimosi vietas žiurkių nervinių ląstelių membranose. Poveikis buvo dozės priklausomas ir skyrėsi priklausomai nuo konkrečios jungimosi vietos bei nuo to, ar gyvūnas patyrė stresą [6]. Esant ūmiam stresui, sukeltam imobilizacijos, iš anksto duotas „Semax“ modifikavo streso sukeltus GABA receptorių prisijungimo pokyčius, nors jų visiškai ir nesustabdė [6].

Verta pažymėti, kad kiti sintetiniai peptidai, struktūriškai panašūs į Semax – įskaitant ACTH(6-9)PGP ir ACTH(7-10)PGP – taip pat veikė GABA receptorius. Tai leidžia manyti, kad gebėjimas moduliuoti GABAerginę sistemą yra bendras visos ACTH darinių peptidų klasės bruožas, o ne reiškinys, būdingas tik Semaxui [6].

GABAerginiai poveikiai, tikėtina, prisideda prie „Semax“ anksiolizinio poveikio ir jo gebėjimo apsaugoti smegenų ląsteles nuo ekscitotoksinių pažeidimų – tai yra pažeidimų, kuriuos sukelia pernelyg intensyvi neuronų stimuliacija. Tačiau šis ryšys reikalauja tolesnių tiesioginių tyrimų. Visi duomenys apie GABA yra gauti iš tyrimų su gyvūnais ir laboratorinių ląstelių kultūrų.

Ar „Semax“ daro įtaką glicinui?

Semax slopina glicino perdavimą tam tikrose smegenų srityse – tai yra svarbus jo stiprinančio poveikio GABAerginei sistemai papildymas. Glicinas yra dar vienas slopinantis neurotransmiteris, kuris, panašiai kaip GABA, mažina nervinių ląstelių aktyvumą, tačiau veikia per kitus receptorius ir yra ypač aktyvus hipokampe bei nugaros smegenyse.

Tame pačiame elektrofiziologiniame tyrime, kurio metu buvo analizuojamos GABA srovės, „Semax“ 0,1 ir 1 mikromolio koncentracijomis sumažino glicinu aktyvuojamų chloridų srovių amplitudę hipokampo piramidiniuose neuronuose – pagrindiniame smegenų atminties centre – atitinkamai iki maždaug 68% ir 43% jų normalaus lygio [5]. Šis poveikis priklausė nuo koncentracijos: kuo didesnė buvo Semax koncentracija, tuo stipresnis buvo glicino receptorių aktyvumo slopinimas.

Kaip ir GABA atveju, slopinimas vystėsi lėtai ir jį buvo sunku panaikinti, o tai dar kartą rodo, kad šis mechanizmas grindžiamas antriniais neurotransmiteriais, o ne tiesioginiu receptorių blokavimu.

Tai, kad „Semax“ vienu metu padidina GABA aktyvumą vienoje smegenų srityje ir slopina glicino aktyvumą kitoje, rodo sudėtingą, regionams būdingą reguliacinį vaidmenį. Užuot visuotinai slopindamas ar stimuliuodamas smegenis, „Semax“ reguliuoja slopinančiosios neurotransmisijos pusiausvyrą priklausomai nuo srities, kurioje jis veikia. Tai gali prisidėti prie jo specifinių poveikių neuronų sužadinamumui ir sinapsiniam plastiškumui – smegenų gebėjimui stiprinti ir silpninti ryšius tarp nervinių ląstelių.

Šie rezultatai grindžiami tik elektrofiziologiniais duomenimis, gautais iš izoliuotų žiurkių neuronų.

Ar „Semax“ daro įtaką acetilcholinui?

„Semax“ moduliuoja cholinerginę sistemą – tiek tiesiogiai veikdamas receptorius, tiek netiesiogiai įtakodamas acetilcholiną gaminančių neuronų išlikimą. Acetilcholinas atlieka lemiamą vaidmenį mokymosi, atminties, dėmesio ir raumenų kontrolės procesuose. Be to, tai yra neurotransmiteris, kurį labiausiai paveikia Alzheimero liga.

Radioligandų prisijungimo tyrimai, kuriuose buvo naudojama radioaktyviai pažymėta acetilcholina, patvirtino, kad „Semax“ dozei priklausomai moduliuoja acetilcholino receptorių prisijungimą žiurkių smegenų preparatuose [6]. Ląstelių lygmenyje „Semax“ padidino cholinerginių neuronų, esančių priekinės smegenų dalies bazinėje dalyje – acetilcholiną gaminančių nervinių ląstelių grupės, kuri yra labai svarbi atminties ir dėmesio funkcijoms – išgyvenimą pirminėse kultūrose maždaug 1,5–1,7 karto [7]. Jis taip pat stimuliavo cholino acetiltransferazės – fermento, atsakingo už acetilcholino sintezę neuronų viduje – aktyvumą priekinio smegenų pagrindo audinių kultūrose, esant 100 nanomolių koncentracijai [7]. Svarbu pažymėti, kad šie poveikiai buvo selektyvūs: „Semax“ neturėjo įtakos bendram GABAerginių neuronų skaičiui nei kitoms nervinėms ląstelėms tose pačiose kultūrose, o tai rodo specifinį poveikį cholinerginiams neuronams.

Elektrofiziologiniai tyrimai suteikė papildomos informacijos. Semax slopinamasis poveikis kačių smegenų žievės neuronų elektrinei veiklai daugiau nei pusėje tiriamų atvejų buvo susijęs su M-cholinerginių receptorių, t. y. muskarininių receptorių, stimuliacija [8]. Tai leidžia daryti prielaidą, kad muskarininių receptorių aktyvacija atlieka svarbų vaidmenį Semax neuromoduliaciniame poveikyje smegenų žievės lygmenyje.

Semax gebėjimas skatinti cholinerginių neuronų išlikimą, didinti acetilcholino sintezę ir moduliuoti muskarininius receptorius leidžia jo cholinerginį poveikį laikyti potencialiai svarbia pro-kognityvinio efekto sudedamąja dalimi – ypač esant cholinerginiam deficitui. Visi turimi duomenys yra gauti tik iš tyrimų su gyvūnais ir ląstelių kultūromis.

Ar „Semax“ daro įtaką norepinefrinui?

Įrodymai apie „Semax“ poveikį norepinefrinui – dar vadinamam noradrenalinu – yra ribotesni ir daugiausia netiesioginiai, palyginti su jo poveikiu kitoms neurotransmiterių sistemoms. Norepinefrinas reguliuoja budrumą, dėmesį, reakciją į stresą ir kraujospūdį.

Ankstyvieji tyrimai, skirti struktūriniam Semax pirmtakui – ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro analogui – parodė, kad jo vartojimas mažino noradrenalino kiekį smegenų žievėje ir kitose smegenų srityse. Be to, jis išlygindavo paprastai asimetrišką noradrenalino pasiskirstymą tarp dešiniojo ir kairiojo pusrutulių, nedarydamas reikšmingo poveikio serotonino pasiskirstymui [9]. Tyrimuose, atliktuose po reanimacijos dėl hemoraginio šoko – gyvybei pavojingos būklės, kurią sukelia sunkus kraujo netekimas – į veną suleistas „Semax“ veikė biogeninių aminų dinamiką smegenų kamiene ir blužnyje rekonvalescencijos laikotarpiu. Šiuose tyrimuose poveikis serotonino sistemai buvo ryškesnis nei katecholaminerginėms sistemoms, prie kurių priskiriami tiek norepinefrinas, tiek dopaminas [10].

Tyrimai, susiję su prenataliniu hipoksiniu, parodė, kad deguonies trūkumas prieš gimimą sutrikdo norepinefrino ir dopamino sistemų vystymąsi naujagimių smegenyse. Semax vartojimas per nosį nėščioms patelėms užkirto kelią šiems katecholaminų lygio sutrikimams palikuonių centrinėje nervų sistemoje po gimimo [11].

Turimi duomenys rodo, kad „Semax“ veikia noradrenerginės sistemos aktyvumą – ypač streso, hipoksijos ar kitų patologinių veiksnių sąlygomis. Tačiau šie poveikiai yra mažiau tiesioginiai ir mažiau nuosekliai dokumentuoti nei serotoninerginis ar GABAerginis poveikis. Iki šiol nė viename tyrime nebuvo tiesiogiai matuojamos norepinefrino koncentracijos ekstraląsteliniame skystyje reaguojant į „Semax“ naudojant mikrodializę ar panašias realaus laiko matavimo technikas, o tai yra reikšminga spraga dabartinėje įrodymų bazėje. Visi turimi duomenys yra gauti iš tyrimų su gyvūnais.

Ar „Semax“ daro įtaką kortizoliui ir HPA ašiai?

Semaxas nestimuliuoja kortizolio gamybos ir yra klasifikuojamas kaip nehormoninis peptidas – jis neparodo savo motininio hormono ACTH steroidogeninio aktyvumo. Ankstyvieji farmakologiniai tyrimai patvirtino, kad, skirtingai nuo ACTH(5-10), ACTH(4-7) analogas-PGP neparodė nei steroidogeninio, nei melanocitų stimuliuojančio aktyvumo, o tai nuo pat jo kūrimo pradžios buvo pagrindas jo nehormoninei klasifikacijai [12].

Užuot aktyvinęs HPA ašį – centrinę streso hormonų sistemą, einančią nuo hipotalaminės per hipofizę iki antinksčių – „Semax“ atrodo slopina jos pernelyg didelį aktyvumą esant lėtiniam stresui. Lėtinio nenuspėjamo streso modelyje patinams žiurkėms gydymas „Semax“ panaikino streso sukeltą antinksčių hiperplaziją – šių liaukų nenormalų padidėjimą, kuris yra patikimas fizinis lėtinio HPA ašies hiperaktyvumo rodiklis [13]. Tuo pačiu metu „Semax“ taip pat panaikino anhedoniją, t. y. malonumo pojūčio praradimą, kūno masės augimo sulėtėjimą ir BDNF lygio sumažėjimą hipokampe – visus šiuos reiškinius sukėlė lėtinis stresas [13].

Hipotalaminio lygmenyje – smegenų srityje, inicijuojančioje streso hormonų kaskadą – Semax vartojimas prieš streso poveikį sumažino c-Fos ekspresiją hipotalaminio prieširdinio branduolyje stresui jautriems žiurkėms [14]. C-Fos yra baltymas, naudojamas kaip biologinis ląstelių aktyvacijos žymeklis. Mažesnis c-Fos kiekis šioje srityje reiškia silpnesnę hipotalamo aktyvaciją reaguojant į streso dirgiklius.

Socialinio streso modelyje „Semax“ taip pat parodė priešuždegiminį poveikį imuninei sistemai: sumažino uždegimą skatinančių signalinių baltymų IL-1β ir IL-6 koncentraciją, atstatė IL-4 lygį bei slopino TGF-β1 ir TNF-α aktyvumą [15]. Šis profilis atitinka medžiagos, kuri mažina, o ne stiprina streso sukeltą HPA ašies ir imuninės sistemos aktyvaciją, poveikį.

Tai patvirtina tyrimai, kurių metu žiurkės, patyrusios imobilizacijos stresą ir gavusios Semax 50 bei 150 mikrogramų dozėmis vienam kilogramui kūno svorio, pasižymėjo mažesne kortikosterono koncentracija serume – kortikosteronas graužikams yra žmogaus kortizolio atitikmuo – ir mažesnius streso sukeltus storosios žarnos sienelės struktūrinius pažeidimus [16]. Tyrimų su žmonėmis duomenys apie šiuos poveikius HPA ašiai tebėra riboti ir apsiriboja netiesioginiais klinikiniais stebėjimais.

Kaip „Semax“ vienu metu moduliuoja daugelį neurotransmiterių sistemų?

Semax vienu metu veikia daugelį neurotransmiterių sistemų per tris tarpusavyje susijusius mechanizmus: tiesioginę sąveiką su receptoriais, netiesioginį poveikį per BDNF ir neurotrofinų signalizacijos kelius bei plačią su neurotransmisija susijusių genų ekspresijos reguliaciją. Tai vienas įdomiausių klausimų, susijusių su šiuo peptidu – kaip viena maža molekulė gali veikti tiek daugelyje sistemų vienu metu.

Genų ekspresijos lygmenyje RNR sekvenavimo analizė, atlikta žiurkių insulto modelyje, parodė, kad „Semax“ reaktyvavo su neurotransmisija susijusius genus, kurių ekspresija buvo slopinta dėl išemijos ir reperfuzijos – pažeidimą, atsirandantį po kraujo pritekėjimo į smegenų audinį nutraukimo ir vėlesnio atkūrimo. Semax veiksmingai atkūrė šių genų ekspresijos modelius iki lygio, artimo sveikam audiniui [17].

Esant stipriam stresui, Semax vartojimas sukėlė pokyčius daugiau nei 1500 genų aktyvume hipokampe. Tiek Semax, tiek susijęs peptidas ACTH(6-9)PGP padidino genų, kurių aktyvumas dėl streso buvo sumažėjęs, aktyvumą ir sumažino genų, kurių aktyvumas dėl streso buvo padidėjęs, aktyvumą [18]. Tai yra plačios apimties, visą organizmą apimantis neurotransmisijos modelių, sutrikdytų streso, koregavimas.

Sinaktono koncepcija padeda paaiškinti šį daugiasistemį poveikį. Sinaktonas – tai Semaxas kartu su jo aktyviais skilimo produktais – HFPGP ir PGP – veikiantys kaip integruotas reguliavimo kompleksas. Kiekviena sudedamoji dalis sąveikauja su atskirais, tačiau iš dalies sutampančiais prisijungimo taškais nervinių ląstelių membranose [19]. Kartu jie sukelia platesnį farmakologinį poveikį nei tas, kurį galėtų pasiekti bet kuris iš šių komponentų atskirai. Toks daugiaplanis poveikis yra būdingas natūraliems smegenų reguliuojantiems peptidams ir išskiria „Semax“ nuo tradicinių vaistų, turinčių vienintelį terapinį tikslą.

Supratimas, kaip visi šie poveikiai susilieja ir tarpusavyje sąveikauja žmonėse, išlieka svarbiu prioritetu būsimiems klinikiniams tyrimams.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis skirtas tik švietimo, informaciniams ir mokslo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija ar teiginys apie „Semax“ veiksmingumą gydant bet kokią ligą. „Semax“ daugelyje šalių, įskaitant Jungtines Amerikos Valstijas ir daugumą Europos šalių, tebėra tiriamasis junginys ir nėra patvirtintas nei JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar Europos vaistų agentūros (EMA) patvirtintas jokios medicininės ligos gydymui. Jis yra patvirtintas ir klinikinėje praktikoje naudojamas Rusijoje bei kai kuriose Rytų Europos šalyse. Dauguma šiame straipsnyje pateiktų įrodymų yra gauti iš ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir riboto skaičiaus klinikinių tyrimų su žmonėmis, kurių daugelis yra iš rusų kalba parašytos mokslinės literatūros. Reikalingi papildomi, gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai, siekiant tiksliau nustatyti „Semax“ saugumą, veiksmingumą, veikimo mechanizmus ir ilgalaikius poveikius žmonėms.