Kas yra „Semax“ ir kaip jis veikia?
Semax – tai sintetinis peptidas, sudarytas iš septynių aminorūgščių, kurių seka yra Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), kuris smegenyse veikia per keletą pagrindinių mechanizmų: padidina baltymų, skatinančių smegenų ląstelių augimą ir išlikimą, gamybą, reguliuoja neurotransmiterių pusiausvyrą, kontroliuoja genų ekspresiją ir mažina uždegimą – visa tai vyksta sąveikaujant su daugybe įvairių receptorių ant nervinių ląstelių paviršiaus. Amino rūgštys yra statybiniai blokai, iš kurių sudaryti visi organizmo baltymai.
„Semax“ buvo sukurtas modifikavus nedidelį, gamtoje randamą hormono, vadinamo adrenokortikotropinu (ACTH) – hormono, kurį organizmas išskiria reaguodamas į stresą – fragmentą, būtent ACTH(4-10) fragmentą. Mokslininkai prie jo pridėjo trumpą trijų aminorūgščių grandinę (Pro-Gly-Pro), siekdami padidinti peptido atsparumą skilimui organizme ir prailginti jo veikimo trukmę [1], [2]. Svarbu paminėti, kad nors „Semax“ yra kilęs iš streso hormono, jis nesielgia kaip hormonas. Jis nesukelia kortizolio išsiskyrimo ir neturi jokių hormoninių šalutinių poveikių, tuo pačiu išlaikydamas – ir net sustiprindamas – originalaus fragmento neuroprotektyvines savybes [3]. Dėl šio išskirtinio profilio „Semax“ tapo vienu iš plačiausiai tiriamų neuroprotektyvinių ir kognityvines funkcijas gerinančių peptidų, kurio naudojimas insulto gydymui ir kognityvinių funkcijų palaikymui yra dokumentuotas.
Ar Semax prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą?
Semax, vartojamas per nosį, veiksmingai prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir jau per kelias minutes pasiekia aptinkamą koncentraciją smegenų audinyje. Kraujo–smegenų barjeras – tai labai selektyvus apsauginis sluoksnis, apgaubiantis smegenų kraujagysles, kuris kontroliuoja, kokios medžiagos gali patekti iš kraujo į smegenų audinį – daugelis vaistų ir junginių negali jo įveikti.
Tyrimuose, kuriuose buvo naudojama radioaktyviai pažymėta Semax versija – leidžianti tiksliai stebėti, kur jis patenka organizme – žiurkėms, kurioms Semax buvo įlašinamas į nosį 50 mikrogramų vienam kilogramui kūno svorio doze, jau po 2 minučių nuo įlašinimo smegenų audiniuose buvo aptiktos šio peptido koncentracijos. Apie 80% į smegenis patekusių medžiagų sudarė nepakitusi, pirminė „Semax“ molekulė, o ne jos skilimo fragmentai [4]. Toks greitas patekimas į smegenis, tikriausiai, įmanomas dėl uoslės kelio – už uoslę atsakingo nervų tinklo – kuris eina tiesiai iš nosies ertmės į smegenis, visiškai aplenkdamas kraujotaką.
Tyrimai taip pat parodė, kad Semax pusinės eliminacijos laikas – laikas, per kurį pusė medžiagos suyra – esant ląstelių membranų medžiagai viršija vieną valandą [5]. Tai žymiai ilgesnis laikas nei daugelio natūraliai smegenyse randamų signalinių peptidų atveju, o tai patvirtina Semax gebėjimą išlikti aktyviam smegenyse pakankamai ilgai, kad galėtų sukelti reikšmingus poveikius.
Ant kokių receptorių veikia „Semax“?
„Semax“ veikia keletą skirtingų receptorių tipų smegenyse – tai specializuoti baltymai ląstelių paviršiuje, veikiantys kaip spynos: kai atitinkama molekulė – raktas – prisijungia prie receptoriaus, ji sukelia tam tikrą reakciją ląstelės viduje.
Dėl struktūrinio panašumo į ACTH(4-10) fragmentą, „Semax“ pasižymi gebėjimu sąveikauti su melanokortinų receptoriais – receptorių šeima, dalyvaujančia įvairiose smegenų ir organizmo funkcijose – tačiau tai daro nehormoniniu ir selektyviu būdu, nesukeldamas visapusiško hormoninio atsako [3]. Specializuoti jungimosi tyrimai – kurių metu mokslininkai naudojo radioaktyviai pažymėtas molekules, kad nustatytų „Semax“ prisijungimo vietas ant ląstelių paviršiaus – leido identifikuoti specifines prisijungimo vietas ant nervinių ląstelių išorinės membranos smegenų srityje, vadinamoje priekinės smegenų dalies baze. Šios vietos pasirodė esančios priklausomos nuo kalcio (prisijungimui reikalingi kalcio jonai), grįžtamosios (Semax gali nuo jų atsiskirti) ir prisotinamos (šių vietų skaičius yra ribotas). Ryšio stiprumas (išreikštas disociacijos konstanta Kd) siekė apie 2,4 nM – šis dydis rodo gana stiprų ir specifinį ryšį – o bendras jungimosi vietų skaičius (Bmax) sudarė 33,5 femtomolų miligramui baltymo [6]. Šios vietos skiriasi nuo receptorių, kuriuos veikia klasikiniai hormonai.
Įdomu tai, kad tie patys tyrimai parodė, jog du Semax skilimo fragmentai – penkių aminorūgščių peptidai HFPGP ir EHFPG – iš visų Semax metabolinių produktų pasižymėjo stipriausiu gebėjimu konkuruoti dėl tų pačių prisijungimo vietų. Tai reiškia, kad net ir po pirminės Semax molekulės skilimo jos fragmentai toliau aktyviai sąveikauja su tais pačiais receptoriais, veiksmingai prailgindami veikimo trukmę [7].
Semax taip pat laikomas μ-opioidinio receptoriaus – geriau žinomo dėl savo vaidmens skausmo apdorojime ir opioidų veikime – ligandu; tai rodo kompiuteriniai tyrimai, kurių metu mokslininkai modelavo molekulinę sąveiką. Per šį receptorių „Semax“ turėtų reguliuoti baltymą USP18 ir daryti įtaką lizosomų – ląstelių kompartimentų, atsakingų už ląstelių atliekų skaidymą ir perdirbimą – stabilumui [8]. Papildomi jungimosi tyrimai parodė, kad „Semax“ taip pat veikia acetilcholino receptorių (dalyvaujančių atminties, dėmesio ir raumenų kontrolės procesuose) bei GABA receptorių (generuojančių raminančius, slopinančius signalus smegenyse) veikimą, priklausomai nuo dozės, veikdamas tiek aukšto, tiek žemesnio jautrumo GABA jungimosi vietas [9].
Tiesioginiai izoliuotų smegenų ląstelių elektrinės aktyvumo matavimai parodė, kad 1 mikromolio koncentracijos „Semax“ didino GABA sukeliamas elektros sroves – slopinančius signalus – smegenėlių Purkinio ląstelėse padidino maždaug 147%. Tuo pačiu metu jis sumažino glicino – kito tipo slopinančio signalo – sukeliamas sroves hipokampo piramidinėse ląstelėse (smegenų atminties centro nervinėse ląstelėse) iki maždaug 43–68% jų įprasto lygio [10]. „Semax“ taip pat parodė konkurencinį sąveikavimą su metabotropiniais glutaminato receptoriais – receptoriais, dalyvaujančiais mokymosi, atminties ir sinapsinio plastiškumo procesuose – su IC50 (koncentracija, reikalinga 50% slopinančiam poveikiui sukelti) siekia apie 33 mikromolus [11].
Kaip „Semax“ veikia BDNF ir neurotrofininį signalizavimą?
„Semax“ nuosekliai ir žymiai padidina pagrindinių neurotrofinių veiksnių – baltymų, kuriuos smegenys gamina siekdamos išlaikyti savo ląstelių sveikatą, skatinti jų augimą, naujų jungčių formavimąsi ir išgyvenimą po traumos – gamybą. Du svarbiausi iš jų yra smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF) ir nervų augimo faktorius (NGF).
Tyrimuose, atliktuose su žiurkės hipokampo audiniu – hipokampas yra smegenų dalis, labiausiai susijusi su mokymusi ir atminties formavimusi – vienkartinė 50 mikrogramų Semax dozė, įlašinta į nosį, skaičiuojant pagal kūno svorį, sukėlė 1,4 karto didesnį BDNF baltymo lygio padidėjimą (tai reiškia, kad BDNF kiekis padidėjo iki 1,4 karto, palyginti su normaliu kiekiu). Taip pat buvo paskatintas 1,6 karto didesnis TrkB aktyvumas – tai receptorius, su kuriuo jungiasi BDNF, ir būtent taip BDNF veikia ląstelės viduje – bei 3 ir 2kartų padidėjimą atitinkamai BDNF ir TrkB genetinių instrukcijų (mRNA). mRNA yra molekulinė žinutė, kurią ląstelės naudoja baltymų gamybai; aukštesnis mRNA lygis rodo, kad ląstelė aktyviai didina gamybą. Šiuos molekulinius pokyčius lydėjo išmatuojamas mokymosi pagerėjimas atliekant sąlyginio vengimo užduotį – standartinį elgesio testą, naudojamą gyvūnų atminties ir mokymosi gebėjimų vertinimui [12].
Glialinių ląstelių – smegenų atraminių ląstelių, palaikančių neuronų aplinką – kultūrose, paimtose iš žiurkės priekinės smegenų dalies bazinės dalies, „Semax“ sukėlė 8kartus BDNF mRNR padidėjimą ir 5 kartus padidėjusį NGF mRNR kiekį vos per 30 minučių nuo jo panaudojimo. Tai yra vienas iš greičiausių ir galingiausių neurotrofinų stimuliuojančių poveikių, kada nors užfiksuotų sintetiniam peptidui [13]. Šie efektai taip pat skyrėsi priklausomai nuo smegenų srities ir laiko: tyrimai, kuriuose buvo stebima BDNF ir NGF genų aktyvumas įvairiais laiko momentais po Semaxo įvedimo, parodė reikšmingus pokyčius hipokampe, priekinėje smegenų žievėje ir tinklainėje, pradžioje po 20 minučių pasireiškė laikinas hipokampo ekspresijos sumažėjimas, po kurio po 90 minučių sekė reikšmingas padidėjimas, o priekinėje smegenų žievėje išliko padidėjęs lygis ankstyvuoju laikotarpiu po vaisto vartojimo [14].
Ypač svarbu tai, kad BDNF kiekio didinimo mechanizmas buvo patvirtintas ir žmonėms. Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 110 pacientų, besigydančių po išeminio insulto – insulto rūšies, kurią sukelia užsikimšusi kraujagyslė, nutraukusi deguonies tiekimą į dalį smegenų – „Semax“ vartojimas žymiai padidino BDNF koncentraciją kraujyje, nepriklausomai nuo reabilitacijos pradžios laiko, o padidėjęs lygis išsilaikė visą tyrimo laikotarpį. Pacientai, kurių BDNF koncentracija buvo didesnė, taip pat parodė didesnį pagerėjimą pagal Barthel skalę – standartinę klinikinę vertinimo sistemą, matuojančią asmens gebėjimą savarankiškai atlikti kasdienes veiklas – bei greitesnį motorinių funkcijų atsigavimą [15]. Šie žmogaus tyrimų duomenys tiesiogiai patvirtina gyvūnų tyrimuose stebėto neurotrofinų mechanizmo praktinę reikšmę.
Kaip „Semax“ veikia neurotransmiterių sistemas?
Semax veikia dvi svarbiausias neurotransmiterių sistemas – serotonino ir dopamino – tačiau, užuot tiesiogiai didindamas ar mažindamas jų lygį, jis veikia labiau kaip tikslaus sureguliavimo mechanizmas, reguliuodamas šių sistemų aktyvumą. Neurotransmiteriai – tai cheminiai signalai, kuriuos nervinės ląstelės išskiria, kad galėtų tarpusavyje bendrauti per mažas ertmes, vadinamas sinapsėmis.
Striatume – smegenų srityje, atsakingoje už judesių koordinavimą, atlygio apdorojimą ir įpročių formavimą – Semax vartojimas žiurkėms žymiai padidino audiniuose esančio junginio, vadinamo 5-hidroksiindoloacto rūgštimi (5-HIAA), kurio koncentraciją, susidarančio serotonino skilimo metu, lygį. Aukštesni 5-HIAA kiekiai rodo padidėjusį serotonino aktyvumą. Konkrečiai, 5-HIAA kiekis audiniuose padidėjo maždaug 25% praėjus 2 valandoms po vaisto davimo, o 5-HIAA koncentracija, matuota smegenų ląsteles supančiame skystyje, per 1–4 valandas palaipsniui padidėjo iki maždaug 180% pradinės vertės [16]. Tai leidžia daryti prielaidą, kad „Semax“ sukelia laipsnišką ir ilgalaikį serotoninerginės veiklos padidėjimą striatume.
Kalbant apie dopaminą – neurotransmiterį, labiausiai siejamą su motyvacija, atlygiu ir judesiu – „Semax“ savaime nekeisdavo dopamino koncentracijos smegenų audiniuose ar skystyje, supančiame smegenų ląsteles, normaliomis ramybės sąlygomis. Tačiau vartojamas kartu su D-amfetaminu (stimuliuojančiu vaistu, sukeliančiu didelį dopamino išsiskyrimą), „Semax“ žymiai sustiprino vaisto sukeltą dopamino išsiskyrimo efektą, sukeldamas žymiai aukštesnį dopamino piką skystyje, supančiame smegenų ląsteles, ir ryškesnį judėjimo aktyvumo padidėjimą, palyginti su pačia amfetamina [16], [17]. Šis modelis – kai „Semax“ sustiprina dopamininės sistemos reakciją į stimuliaciją, tiesiogiai nesukeldamas dopamino išsiskyrimo – leidžia manyti, kad jis padidina sistemos jautrumą ar pasirengimą, o ne veikia kaip tiesioginis stimuliatorius. Tai atitinka pastebėjimą, kad „Semax“ neturi priklausomybę sukeliančio potencialo.
Kaip „Semax“ veikia genų ekspresijos lygmenyje?
„Semax“ reguliuoja genų ekspresiją smegenyse taip, kad tiesiogiai neutralizuoja insulto ir streso sukeltus pažeidimus – mažina uždegiminių genų aktyvumą ir atkuria genų, atsakingų už normalią nervinių ląstelių komunikaciją, aktyvumą. Kiekviena organizmo ląstelė turi genų – biologinių instrukcijų, nurodančių ląstelėms, kokius baltymus ir kada gaminti, – o genų ekspresija reiškia, ar tam tikras genas tam tikru momentu aktyviai skaitomas ir naudojamas jo baltymo gamybai.
Žiurkių insulto modelyje – kur smegenis aprūpinantis kraujagyslių kanalas buvo laikinai užblokuotas, siekiant imituoti tokį pažeidimą, koks pasitaiko žmonėms insulto metu – RNR sekvenavimo analizė (metodas, suteikiantis išsamų vaizdą, kurie genai tam tikru momentu yra aktyvūs ar neaktyvūs visame genome) nustatė 394 genus, kurių aktyvumo lygis skyrėsi tarp gyvūnų, gydytų Semaxu, ir negydytų, praėjus 24 valandoms po insulto. Konkrečiai, „Semax“ sumažino uždegimą skatinančių genų, kuriuos insulto metu netinkamai įjungė, aktyvumą, tuo pačiu reaktyvuodamas genus, dalyvaujančius normaliame smegenų ląstelių bendravime, kurie buvo netinkamai išjungti [18]. Išsamesnė analizė patvirtino, kad „Semax“ žymiai sumažino kelių pagrindinių prouždegiminių baltymų – IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 ir CXCL2. Tai yra signaliniai baltymai, kurie, kai gaminami per daug, skatina žalingą uždegimą pažeistame smegenų audinyje. „Semax“ veiksmingai sustabdė insulto sukeltą jų gamybos padidėjimą [19].
Net sveikoms žiurkėms, neturėjusioms smegenų traumos, vienkartinis Semaxo įvedimas pakeitė 258 genų aktyvumą priekinėje smegenų žievėje – smegenų srityje, atsakingoje už sprendimų priėmimą, dėmesį ir sudėtingą mąstymą – be to, dauguma pokyčių buvo susiję su imuninės sistemos genų aktyvumo sumažėjimu [20]. Tai rodo, kad „Semax“ daromas genų reguliavimo poveikis neapsiriboja traumų ar ligų būklėmis; jis pasireiškia net normaliomis, sveikomis sąlygomis.
Kaip veikia „Semax“, pasinaudodamas sinaktono mechanizmu?
Semax veikia ne tik kaip atskira, nesugadinta molekulė – terminas „sinaktonas” apibūdina koncepciją, kad Semax veikia kaip suderintos biologinės sistemos dalis, apimanti tiek patį peptidą, tiek biologiškai aktyvius fragmentus, į kuriuos jis suskaidomas organizme. Kai fermentai – baltymai, skaidantys kitas molekules – veikia „Semax“ biologiniuose audiniuose, jie palaipsniui jį suskaido į mažesnius fragmentus, daugiausia į penkių aminorūgščių fragmentą HFPGP, o vėliau – į trijų aminorūgščių fragmentą PGP [5]. Svarbiausia, kad šie fragmentai nėra tik neaktyvūs šalutiniai produktai. Kiekvienas iš jų išlaiko savo savarankišką biologinį aktyvumą besidubliuojančiose, tačiau atskirose smegenų ląstelių receptorių vietose [7], o tai reiškia, kad bendras vienos Semax dozės farmakologinis poveikis tęsiasi gerokai ilgiau nei laikotarpis, per kurį pradinė molekulė jau yra pašalinta iš organizmo.
PGP fragmentas ypač parodė gebėjimą savarankiškai aktyvuoti neurotrofinius faktorius ir jų receptorius po insulto, skatinti neuroglialinių ląstelių augimą ir dauginimąsi (smegenų atraminių ir palaikančių ląstelių) bei kraujagyslių endotelio progenitorinių ląstelių (ląstelių, sudarančių naujų kraujagyslių vidinį sluoksnį) augimą ir dauginimąsi, taip pat reguliuoti VEGF geno – geno, reguliuojančio naujų kraujagyslių susidarymą, o tai yra itin svarbu audinių atsinaujinimui po traumos [21], [22]. Šie nepriklausomi PGP veiksmai reikšmingai prisideda prie bendrų neuroprotektyvinių ir regeneracinių efektų, susijusių su „Semax“ kaip visuma.
Ką „Semax“ veikia organizme, išskyrus smegenis?
„Semax“ turi įrodymais pagrįstą poveikį kelioms organų sistemoms, išskyrus smegenis, nors dauguma tyrimų sutelkta į jo poveikį centrinei nervų sistemai. Turimi duomenys rodo, kad jis daro reikšmingą poveikį širdies ir kraujagyslių, virškinimo, kepenų bei imuninei sistemoms.
Širdies ir kraujagyslių sistemoje – širdyje ir kraujagyslėse – „Semax“ parodė antikoaguliacinį (mažinantį trombų susidarymą) ir fibrinolitinį (skatinantį jau susidariusių trombų skilimą) poveikį. Vartojimas per nosį stiprino natūralias kraujo antikoaguliacines savybes bei jo fibrinolizinį aktyvumą ir mažino eksperimentiniu būdu sukeltų krešulių dydį gyvūnų modeliuose [23]. Streso sąlygomis, pavyzdžiui, dėl nejudrumo kylančio streso, „Semax“ taip pat užkirsdavo kelią nenormaliai padidėjusiai kraujo krešėjimo tendencijai, kurią paprastai sukelia stresas, ir stiprino natūralią antikoaguliacinę sistemą [24].
Virškinimo trakte – skrandyje ir žarnyne – „Semax“ apsaugojo skrandžio gleivinę nuo pažeidimų, kuriuos sukelia opą sukeliančios priežastys, įskaitant alkoholį ir stresą, jo apsauginis poveikis buvo panašus į paties PGP fragmento poveikį. Jis taip pat pagreitino eksperimentiniu būdu acto rūgštimi sukeltų skrandžio opų gijimą [25]. Vartojant 50 ir 150 mikrogramų vienam kilogramui kūno svorio dozes, „Semax“ užkirto kelią streso sukeltam žarnyno mikrobiotos sutrikimui – naudingų bakterijų, gyvenančių storosios žarnos, bendruomenės – pas chroniškai stresą patiriančius žiurkes, išlaikydamas būtinų bakterijų populiacijas, kurios priešingu atveju būtų žymiai sumažėjusios dėl ilgalaikio streso, susijusio su nejudrumu [26].
Kepenyse „Semax“ turėjo nuo dozės priklausomą apsauginį poveikį kepenų ląstelėms tiek trumpalaikių, tiek ilgalaikių streso sąlygų metu, padėdamas normalizuoti baltymų sintezę ir mažindamas nenormalų kepenų fermentų kiekio padidėjimą – kraujo rodiklius, rodančius kepenų ląstelių pažeidimą [27]. Imuninėje sistemoje „Semax“ veikė kaip veiksmingas imunomoduliatorius – medžiaga, padedanti atkurti normalią imuninę funkciją – gyvūnams, patyrusiems socialinį stresą, padėdamas atkurti normalią ląstelinę imuninę reakciją, antikūnų imunitetą bei neutrofilų aktyvumą kovojant su infekcijomis – tai baltųjų kraujo kūnelių rūšis, puolančių patogenus – kuri buvo sutrikdyta dėl streso [28].
Kaip „Semax“ sąveikauja su HPA ašimi?
Semax neaktyvuoja HPA ašies ir nestimuliuoja kortizolio išsiskyrimo – priešingai, jis veikia priešinga kryptimi, slopindamas pradinę smegenų reakciją į stresą. Hipotalaminė–hipofizinė–antinksčių (HPA) ašis yra pagrindinė organizmo streso reakcijos sistema, veikianti kaip vadovavimo grandinė: kai smegenys užfiksuoja stresą, hipotalamus siunčia signalą į hipofizę (mažos liaukos smegenų pagrinde), o ši savo ruožtu signalizuoja antinksčiams (mažoms liaukoms, esančioms ant inkstų) išskirti kortizolį – pagrindinį streso hormoną.
Nors Semax struktūriškai yra ACTH – vieno iš pagrindinių hormonų šioje streso signalų grandinėje – darinys, jis neaktyvuoja HPA ašies ir nestimuliuoja kortizolio ar kortikosterono (pagrindinio graužikų streso hormono) išsiskyrimo [3]. Lėtinio nenuspėjamo streso modelyje – gyvūnų tyrimų protokole, kuriame žiurkės tam tikrą laiką veikiamos serija nenuspėjamų streso veiksnių, siekiant imituoti lėtinio streso pasekmes – „Semax“ panaikino antinksčių padidėjimą, kuris paprastai išsivysto lėtinio streso sąlygomis [9]. Antinksčių padidėjimas yra visuotinai pripažintas fizinis ilgalaikės HPA ašies hiperaktyvumo simptomas, todėl jo atstatymas rodo, kad „Semax“ sumažino bendrą streso reakcijos sistemos apkrovą.
Streso slopinimo poveikis buvo dar kartą patvirtintas išmatavus c-Fos ekspresiją – baltymo, kurio buvimas ląstelės viduje naudojamas kaip žymuo, rodantis jos neseną aktyvaciją – hipotalaminės branduolio srityje, t. y. konkrečioje hipotalaminės dalyje, inicijuojančioje streso hormonų kaskadą. Išankstinis gydymas Semaxu sumažino c-Fos ekspresiją šioje srityje stresui jautriems žiurkėms, o tai rodo sumažėjusią hipotalaminės streso reakcijos aktyvaciją reaguojant į emocinius streso dirgiklius [29]. Apibendrinant, turimi įrodymai leidžia manyti, kad „Semax“ antistresinis mechanizmas pagrįstas pradinės streso signalizacijos slopinimu smegenyse, o ne tiesioginiu hormonų gamybos antinksčiuose sutrikdymu.
Atsakomybės apribojimas
Šis straipsnis skirtas tik švietimo, informaciniams ir mokslo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija ar teiginys apie „Semax“ veiksmingumą gydant bet kokią ligą. „Semax“ daugelyje šalių, įskaitant Jungtines Amerikos Valstijas ir daugumą Europos šalių, tebėra tiriamasis junginys ir nėra patvirtintas nei JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar Europos vaistų agentūros (EMA) patvirtintas jokios medicininės ligos gydymui. Jis yra patvirtintas ir klinikinėje praktikoje naudojamas Rusijoje bei kai kuriose Rytų Europos šalyse. Dauguma šiame straipsnyje pateiktų įrodymų yra gauti iš ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir riboto skaičiaus klinikinių tyrimų su žmonėmis, kurių daugelis yra iš rusų kalba parašytos mokslinės literatūros. Reikalingi papildomi, gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai, siekiant tiksliau nustatyti „Semax“ saugumą, veiksmingumą, veikimo mechanizmus ir ilgalaikius poveikius žmonėms.
Nuorodos
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropinis adrenokortikotropino analogas 4-10-semax (15 metų patirtis jo kūrimo ir tyrimų srityje). I. P. Pavlovo vardo „Aukštesniosios nervinės veiklos žurnalas“, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Natūralūs ir hibridiniai („chimeriniai”) stabilūs reguliuojantys gliprolino peptidai. Patofiziologija, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). ACTH(4-10) analogo – ilgai veikiančio mokymosi stimuliatoriaus – hormoninė veikla. „Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis“, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Ševčenko, K. V., Nagaevas, I. Ju., Alfejeva, L. Ju., Andrejeva, L. A., Kamenskis, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxo patekimo į žiurkių smegenis ir kraują kinetika po jo intranazalinio įvedimo. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxo, ACTH 4–10 heptapeptido, prisijungimas prie žiurkių priekinio smegenų bazinių branduolių plazminių membranų ir jo biologinis skilimas. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., ir Myasoedov, N. F. (2017). Sintaktonas ir sintetinių bei natūralių kortikotropinų individuali veikla. „Journal of Molecular Recognition“, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., ir Myasoedov, N. F. (2014). C-terminalinio prolino likučio pažymėto pentapeptido HFPGP specifinio prisijungimo prie žiurkių priekinio smegenų plazminių membranų charakteristikos. „Doklady Biochemistry and Biophysics“, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax peptidas veikia μ opioidų receptoriaus geną Oprm1, skatindamas deubikvitinaciją ir funkcinį atsigavimą po nugaros smegenų traumos patyrusių patelių pelių. „British Journal of Pharmacology“, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Sintetiniai kortikotropinai ir GABA receptorių sistema: tiesioginis ir uždelstas poveikis. „Chemical Biology & Drug Design“, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., ir Skrebitskii, V. G. (2018). GABA ir glicino aktyvuojamų joninių srovių moduliavimas naudojant Semax izoliuotuose smegenų neuronuose. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., ir Kovalev, G. I. (2011). Nootropinių vaistų specifinio poveikio glutamato receptoriams žiurkių smegenyse tyrimas. „Eksperimentinė ir klinikinė farmakologija“, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analogas, turintis poveikį kognityviniams procesams, reguliuoja BDNF ir trkB ekspresiją žiurkių hipokampe. „Brain Research“, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Greitas neurotrofinų mRNR indukavimas žiurkių glialinių ląstelių kultūrose naudojant Semaxą, adrenokortikotropinio hormono analogą. „Neuroscience Letters“, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF ir BDNF genų ekspresijos laikinės dinamikos palyginimas žiurkių hipokampe, priekinėje žievėje ir tinklainėje veikiant Semaxui. „Journal of Molecular Neuroscience“, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., ir Bobyreva, S. N. (2018). Semaxo veiksmingumas gydant pacientus, sergančius įvairių stadijų išeminiu insultu. S. S. Korsakovo vardo neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10) analogas, turintis nootropines savybes, aktyvuoja dopaminergines ir serotoninergines smegenų sistemas graužikams. „Neurochemical Research“, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax sustiprina D-amfetamino poveikį ekstraląstelinio dopamino kiekiui Sprague-Dawley žiurkių striatume ir C57BL/6 pelių lokomotorinei veiklai. „Eksperimentinė ir klinikinė farmakologija“, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., ir Dergunova, L. V. (2020). Naujos įžvalgos apie ACTH(4-7)PGP (Semax) peptido apsaugines savybes transkriptomo lygmeniu po smegenų išemijos ir reperfuzijos žiurkėse. Genes, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptidinis vaistas ACTH(4-7)PGP (Semax) slopina mRNR transkriptus, koduojančius proinflamacinius mediatorius, kuriuos sukelia grįžtamoji žiurkių smegenų išemija. „Molekulinė biologija“, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., ir Dergunova, L. V. (2024). Transkriptominės veiklos pokyčiai žiurkių smegenų ląstelėse veikiant sintetiniams adrenokortikotropinio hormono tipo peptidams. „Biochemija“ (Maskva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., ir Dergunova, L. V. (2010). Semax ir Pro-Gly-Pro aktyvuoja neurotrofinų ir jų receptorių genų transkripciją po smegenų išemijos. „Cellular and Molecular Neurobiology“, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., ir Dergunova, L. V. (2011). Semax ir jo C-galinio peptido PGP poveikis žiurkių smegenų ląstelių morfologijai ir proliferacijai eksperimentinės išemijos metu: preliminarus tyrimas. „Journal of Molecular Neuroscience“, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., ir Ashmarin, I. P. (2001). Lyginamasis tyrimas apie „Semax“ ir pirminių prolino turinčių peptidų moduliacinį poveikį hemostazės reakcijoms. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., ir Lyapina, L. A. (2010). Semaxo antikoaguliacinis ir antitrombocitinis poveikis esant ūmiam ir lėtiniam imobilizacijos stresui. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., ir Ashmarin, I. P. (2000). Semax poveikis albinų žiurkių skrandžio gleivinės homeostazei. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Žarnyno mikrobiotos sudėtis žiurkėse, gydytose ACTH(4-7)-PGP peptidu (Semax) suvaržymo streso sąlygomis. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., ir Belykh, A. E. (2015). Peptido ACTH4-7-PGP poveikis žiurkių kepenų ląstelių funkcinei būklei esant ūmiam ir lėtiniam elektros šoko stresui. I. M. Sechenovo vardo Rusijos fiziologijos žurnalas, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., ir Karaulov, A. V. (2019). Eksperimentinis Semax taikymo kaip imuninės reakcijos moduliatoriaus pagrindimas, remiantis „socialinio” streso modeliu. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., ir Sudakov, K. V. (2001). c-Fos geno ekspresija žiurkių smegenyse, atsparių ir linkusių į emocinį stresą po ACTH(4-10) analogo – Semax – intraperitoninės injekcijos. I. P. Pavlovo vardo „Aukštesniosios nervinės veiklos žurnalas“, 51(2), 220–227. PMID: 11548604