Mi a Semax és hogyan működik?
A Semax egy szintetikus peptid, amely hét aminosavból áll, Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP) szekvenciával, és amely az agyban több kulcsfontosságú mechanizmus révén hat: fokozza az agysejtek növekedését és túlélését támogató fehérjék termelését, szabályozza a neurotranszmitterek egyensúlyát, kontrollálja a génexpressziót és csökkenti a gyulladást – mindezt az idegsejtek felszínén található számos különböző receptorral való kölcsönhatás révén. Az aminosavak az építőkövek, amelyekből a szervezet minden fehérjéje felépül.
A Semax egy kis, természetesen előforduló hormon, az úgynevezett adrenokortikotropin (ACTH) – a szervezet által stressz hatására termelt hormon – módosításával jött létre, pontosabban az ACTH(4-10) fragmentjéből. A kutatók egy rövid, három aminosavból álló láncot (Pro-Gly-Pro) csatoltak hozzá, hogy növeljék a peptid ellenállását a szervezetben történő lebomlással szemben és meghosszabbítsák hatásidejét [1], [2]. Fontos megjegyezni, hogy bár a Semax a stresszhormonból származik, nem úgy viselkedik, mint egy hormon. Nem okoz kortizol felszabadulást vagy hormonális mellékhatásokat, miközben megőrzi – sőt, fokozza – az eredeti fragment neuroprotektív tulajdonságait [3]. Ez az egyedülálló profil tette a Semaxot az egyik legszélesebb körben vizsgált neuroprotektív és kognitív funkciókat javító peptiddé, amelyet dokumentáltan alkalmaznak stroke kezelésére és a kognitív funkciók támogatására.
Áthatol a Semax a vér-agy gáton?
A Semax orrcseppként alkalmazva hatékonyan átjut a vér-agy gáton, és már néhány percen belül kimutatható koncentrációt ér el az agyszövetben. A vér-agy gát az agyi ereket körülvevő, rendkívül szelektív védőréteg, amely szabályozza, hogy milyen anyagok juthatnak át a vérből az agyszövetbe – sok gyógyszer és vegyület nem képes ezen áthatolni.
A radioaktívan jelölt Semax-változatot alkalmazó vizsgálatokban – amely lehetővé tette annak pontos nyomon követését, hogy a szervezetben hová jut el a szer – azoknál a patkányoknál, amelyeknek 50 mikrogramm/testtömeg-kilogramm dózisban intranazálisan adták be a Semaxot, már az adagolás után 2 perccel kimutatható koncentrációjú peptid volt jelen az agyszövetben. Az agyba eljutó anyag körülbelül 80%-ja az érintetlen, eredeti Semax-molekula volt, nem pedig bomlástermékei [4]. Ez a gyors felszívódás valószínűleg a szaglóútnak – a szaglásért felelős ideghálózatnak – köszönhető, amely közvetlenül az orrüregből az agyba vezet, teljesen megkerülve a vérkeringést.
A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a Semax felezési ideje – az az idő, amely alatt az anyag fele lebomlik – meghaladja az egy órát sejthártya-anyag jelenlétében [5]. Ez jóval hosszabb, mint sok természetesen előforduló agyi jelző peptid esetében, ami megerősíti a Semax azon képességét, hogy elegendő ideig aktív maradjon az agyban, hogy jelentős hatást fejtsen ki.
Semax a következő receptorokra hat:
A Semax több különböző típusú agyi receptorra hat – ezek a sejtek felszínén található specializált fehérjék, amelyek úgy működnek, mint a zárak: amikor a megfelelő molekula – a kulcs – kapcsolódik a receptorhoz, az sejten belüli specifikus reakciót vált ki.
Az ACTH(4-10) fragmenthez való szerkezeti hasonlósága révén a Szemax képes kölcsönhatásba lépni a melanokortin receptorokkal – az agy és a test különböző funkcióiban részt vevő receptorok családjával –, de ezt nem hormonális és szelektív módon teszi, nem váltva ki teljes hormonális választ [3]. Speciális kötődésvizsgálatok – amelyek során a kutatók radioaktívan jelölt molekulákat használtak a Szemax sejtfelszíni kötőhelyeinek nyomon követésére – specifikus kötőhelyeket azonosítottak az idegsejtek külső membránján, az agy egy területén, amelyet elülső agy alapi részének neveznek. Ezek a helyek kalciumfüggőnek (kötődéshez kalciumionok szükségesek), reverzibilisnek (a Szemax leválhat róluk) és telíthetőnek (ezen helyek száma véges) bizonyultak. A kötődés erőssége (disszociációs állandóként, Kd fejezik ki) körülbelül 2,4 nM volt – ami viszonylag erős és specifikus kötődésre utal –, és a kötőhelyek teljes száma (Bmax) 33,5 femtomol per milligramm fehérje volt [6]. Ezek a helyek eltérnek a klasszikus hormonok által célzott receptoroktól.
Érdekes módon ugyanezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a Semax két bomlásterméke – az öt aminosavból álló HFPGP és EHFPG peptidek – mutatták a legerősebb affinitást a kötőhelyekkel szemben az összes Semax metabolit közül. Ez azt jelenti, hogy az eredeti Semax molekula lebomlása után is fragmensei továbbra is aktívan kölcsönhatásba lépnek ugyanazokkal a receptorokkal, hatékonyan meghosszabbítva a hatásidőt [7].
A Semax-ot az μ-opioid receptor – amely a fájdalom feldolgozásában és az opioidok hatásában játszott szerepéről ismertebb – ligandjaként is felvetették számítógépes vizsgálatok, amelyekben a tudósok modellezték a molekuláris kölcsönhatásokat. Ezen a receptoron keresztül a Semax szabályozná az USP18 fehérjét, és hatna a lizoszómák stabilitására – a sejtek azon rekeszeire, amelyek a sejtes hulladék lebontásáért és újrahasznosításáért felelősek [8]. További kötődési vizsgálatok kimutatták, hogy a Semax dózisfüggő módon befolyásolja az acetilkolin receptorok (memória, figyelem és izomkontroll) és a GABA receptorok (nyugtató, gátló jeleket előállító az agyban) aktivitását is, mind a nagy, mind az alacsony affinitású GABA kötőhelyekre hatva [9].
Az izolált agysejtek elektromos aktivitásának közvetlen mérései kimutatták, hogy a Semax 1 mikromoláris koncentrációban fokozta a GABA által kiváltott elektromos áramokat – gátló jelek – által kiváltott elektromos áramokat a kisagy Purkinje-sejtjeiben körülbelül 147%-vel. Ugyanakkor a glicin – egy másik típusú gátló jel – által kiváltott áramokat a hippokampusz piramissejtjeiben (az agy memóriaközpontjának idegsejtjei) normál szintjük körülbelül 43–68%-jére csökkentette [10]. A Semax kompetitív kölcsönhatást mutatott a metabotrop glutamát-receptorokkal is – amelyek a tanulásban, a memóriában és a szinaptikus plaszticitásban vesznek részt –, az IC50 (az 50% gátló hatás eléréséhez szükséges koncentráció) körülbelül 33 mikromol [11].
Hogyan hat a Semax a BDNF-re és a neurotróf jelátvitelre?
A Semax következetesen és jelentősen növeli az olyan kulcsfontosságú neurotróf faktorok termelését – fehérjék, amelyeket az agy termel sejtjei egészségének megőrzése, növekedésük támogatása, új kapcsolatok kialakítása és sérülés utáni túlélésük érdekében. E kettő közül a legfontosabb az agy eredetű neurotróf faktor (BDNF) és az idegsejtnövekedési faktor (NGF).
Patkány hippokampusz-szöveten végzett vizsgálatok során – a hippokampusz az agy tanulással és memóriaképzéssel legszorosabban összefüggő része – a Semax szájon át történő egyszeri, 50 mikrogramm/testtömeg-kilogramm dózisa 1,4-szeres csúcsnövekedést eredményezett a BDNF fehérjeszintjében (ez azt jelenti, hogy a BDNF az alapértelmezett mennyiségének 1,4-szeresére nőtt). Ez 1,6-szeres növekedést okozott a TrkB aktivációjában is – az a receptor, amelyhez a BDNF kötődik, és ez az a mód, ahogyan a BDNF fejti ki hatását a sejten belül –, valamint 3-szoros és 2-szeres növekedést eredményezett a BDNF és a TrkB genetikai instrukcióiban (mRNS). Az mRNS egy molekuláris üzenet, amelyet a sejtek fehérjék előállítására használnak; a magasabb mRNS-szint azt jelzi, hogy a sejt aktívan növeli a termelést. Ezeket a molekuláris változásokat mérhető javulás kísérte a kondicionált elkerülési tanulásban – egy standard viselkedésteszt, amelyet az állatok memóriájának és tanulási képességeinek értékelésére használnak [12].
Patkány proszenzephalonjának bazális részéből származó gliasejtek – az idegsejtek támogatásáért felelős agyi támogató sejtek – tenyészeteiben a Semax mind.
A BDNF növelésének mechanizmusa embereknél is megerősítésre került, ami különösen lényeges. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 110, ischaemiás stroke-ból – az elzáródott véráram által okozott stroke egyik típusa, ami megvonja az oxigénellátást az agy egy részétől – felépülő páciens vett részt, a Semax adagolása jelentősen megemelte a vér BDNF szintjét, függetlenül a rehabilitáció megkezdésének időpontjától, és a megemelkedett szintek megmaradtak a vizsgálat teljes időtartama alatt. A magasabb BDNF-szinttel rendelkező betegeknél a Barthel-skálán – egy standard klinikai pontozási rendszer, amely az egyén önálló napi tevékenységek elvégzésére való képességét méri – nagyobb javulás, valamint gyorsabb motoros funkció-visszanyerés is megfigyelhető volt [15]. Ezek az emberi vizsgálatokból származó bizonyítékok közvetlenül megerősítik az állati vizsgálatokban megfigyelt neurotrófin mechanizmusának gyakorlati jelentőségét.
Hogyan modulálja a Semax az idegi átvivő rendszereket?
A Semax két legfontosabb neurotranszmitter rendszert – a szerotonin- és a dopaminrendszert – érinti, de ahelyett, hogy közvetlenül növelné vagy csökkentené ezek szintjét, inkább finomhangoló mechanizmusként működik, szabályozva ezeknek a rendszereknek az aktivitását. A neurotranszmitterek kémiai hírmondók, amelyeket az idegsejtek bocsátanak ki, hogy kommunikáljanak egymással az úgynevezett szinapszisok nevű kis réseken keresztül.
A striatumban – az agy azon területén, amely a mozgáskoordinációban, a jutalomfeldolgozásban és a szokások kialakulásában vesz részt – a Semax patkányoknak történő beadása jelentősen megnövelte a 5-hidroxiindol-ecetsav (5-HIAA) nevű molekula szöveti szintjét, amely a szerotonin lebomlása során keletkező melléktermék. A magasabb 5-HIAA-szintek a megnövekedett szerotoninaktivitásra utalnak. Konkrétan, a szöveti 5-HIAA-szintek az adagolás után 2 órával körülbelül 25%-vel emelkedtek, míg az agysejteket körülvevő folyadékban mért 5-HIAA szintje az agysejteket körülvevő folyadékban fokozatosan emelkedett, és 1–4 óra alatt elérte a kiindulási érték körülbelül 180%-ját [16]. Ez arra utal, hogy a Semax fokozatos és tartós növekedést vált ki a striatumban a szerotoninerg aktivitásban.
A dopamin esetében – az idegi ingerület-átvivő anyag, amelyet leginkább a motivációval, jutalommal és mozgással társítanak – a Szemax önmagában nem változtatta meg a dopamin szintjét az agyszövetben, sem az agysejteket körülvevő folyadékban, normál pihenési körülmények között. Azonban D-amfetaminnal (egy stimuláns gyógyszer, amely nagymértékű dopamin felszabadulást okoz) együtt adva a Szemax jelentősen felerősítette a gyógyszer által kiváltott dopamin felszabadulási hatást, ami lényegesen magasabb csúcsszintű dopamint eredményezett az agysejteket körülvevő folyadékban, és kifejezettebb fokozott mozgásaktivitást mutatott a csak amfetaminhoz képest [16], [17]. Ez a minta – amelyben a Szemax erősíti a dopaminrendszer válaszát a stimulációra anélkül, hogy közvetlenül kiváltaná a dopamin felszabadulását – arra utal, hogy növeli a rendszer érzékenységét vagy felkészültségét, ahelyett, hogy közvetlen stimulánsként hatna. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a Szemax nem mutat függőséget okozó potenciált.
Hogyan hat a Semax a génexpresszió szintjén?
A Semax a gének kifejeződését az agyban úgy szabályozza, hogy közvetlenül ellensúlyozza a stroke és a stressz által okozott károsodást – csökkenti a gyulladásos gének aktivitását, és helyreállítja az idegsejtek megfelelő kommunikációjáért felelős gének aktivitását. A test minden sejtje tartalmaz géneket – biológiai utasításokat, amelyek megmondják a sejteknek, hogy milyen fehérjéket és mikor gyártsanak –, és a génexpresszió arra utal, hogy egy adott gén aktívan leolvasásra kerül-e és fehérje előállítására használják-e egy adott pillanatban.
Patkány-stroke modellben – ahol az agyat ellátó véredényt átmenetileg elzárták az emberi stroke-hoz hasonló károsodás szimulálása érdekében – az RNA-szekvenálás (egy olyan technika, amely átfogó képet ad arról, hogy mely gének aktívak vagy inaktívak az egész genomon egy adott pillanatban) elemzése 394 olyan gént azonosított, amelyek aktivitási szintje eltért a Semax-szal kezelt és a kezeletlen állatoknál stroke után 24 órával. Konkrétabban, a Semax csökkentette a gyulladást elősegítő gének aktivitását, amelyeket a stroke helytelenül aktivált, miközben újraaktiválta az agysejtek normális kommunikációjában részt vevő, helytelenül lekapcsolt géneket [18]. Részletesebb elemzés megerősítette, hogy a Semax jelentősen csökkentette több kulcsfontosságú gyulladáskeltő fehérje – IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 és CXCL2 – mRNS-szintjét, és így a termelésükre vonatkozó utasításokat. Ezek olyan jelzőfehérjék, amelyek túlzott termelés esetén káros gyulladást fejtenek ki a sérült agyszövetben. A Semax sikeresen visszafordította a stroke által kiváltott termelésük növekedését [19].
Egészséges, agysérülés nélküli patkányoknál is a Semax egyszeri beadása 258 gén aktivitását változtatta meg a frontális kéregben – az agy azon területén, amely a döntéshozatalért, a figyelemért és a komplex gondolkodásért felelős –, a legtöbb változás az immunrendszerrel kapcsolatos gének aktivitásának csökkenésére vonatkozott [20]. Ez arra utal, hogy a génexpressziót szabályozó hatások nem korlátozódnak sérülés vagy betegség állapotára; még normál, egészséges körülmények között is jelen vannak.
Hogyan működik a Semax a szinakszon mechanizmusán keresztül?
A Semax nem csupán egyetlen, sértetlen molekulaként hat – a „szinaktion” kifejezés arra a fogalomra utal, hogy a Semax egy összehangolt biológiai rendszert alkot, amely magában foglalja mind az eredeti peptidet, mind azokat a biológiailag aktív fragmenteket, amelyekre a szervezetben lebomlik. Amikor az enzimek – a más molekulákat lebontó fehérjék – a biológiai szövetekben hatnak a Semaxra, fokozatosan kisebb fragmentekre hasítják, főként egy öt aminosavból álló HFPGP fragmentre, majd egy három aminosavból álló PGP fragmentre [5]. Fontos, hogy ezek a fragmentek nem csupán semleges melléktermékek. Mindegyikük saját, független biológiai aktivitással rendelkezik az agysejtek receptorain lévő átfedő, mégis elkülönülő helyeken [7], ami azt jelenti, hogy a Semax egyetlen dózisának teljes farmakológiai hatása messze túlmutat azon a ponton, amikor az eredeti molekulát már eltávolították a rendszerből.
A PGP fragment különösen kimutatta azt a képességét, hogy az agyvérzés után függetlenül aktiválja a neurotróf faktorokat és azok receptorait, serkentse a neurogliális sejtek (az agy támogató és karbantartó sejtjei), valamint az érképző őssejtek (az új vérerek belső falát alkotó sejtek) növekedését és szaporodását, továbbá szabályozza a VEGF gén aktivitását – a vérerek újbóli képződését irányító génét, ami kulcsfontosságú a sérülés utáni szövetjavításban [21], [22]. Ezek a független PGP-hatások lényegesen hozzájárulnak a Semax egészére vonatkozó általános neuroprotektív és regeneratív hatásaihoz.
Mit csinál a Semax a szervezetben az agyon kívül?
A Semax dokumentáltan több szervrendszerre gyakorol hatást az agyon kívül is, bár a legtöbb kutatás a központi hatásra összpontosít. A rendelkezésre álló bizonyítékok jelentős hatást mutatnak a szív- és érrendszerre, az emésztőrendszerre, a májra és az immunrendszerre.
A szív- és érrendszerben – a szívben és az erekben – a Semax véralvadásgátló (trombusképződést csökkentő) és fibrinolitikus (a már meglévő trombusok feloldódását elősegítő) hatást mutatott. Az orrba történő beadás fokozta a vér természetes véralvadásgátló tulajdonságait, fibrinolitikus aktivitását, és csökkentette az állatmodellekben kísérletileg előidézett trombusok méretét [23]. Stresszhelyzetekben, mint például az immobilizációs stressz, a Semax megakadályozta a véralvadási hajlam kóros növekedését, amelyet a stressz általában kivált, és támogatta a természetes véralvadásgátló rendszert [24].
A gyomor-bél traktusban – a gyomorban és a bélrendszerben – a Semax védte a gyomor nyálkahártyáját az ulcusképző tényezők, köztük az alkohol és a stressz által okozott károsodásoktól, védő hatásai hasonlóak voltak magának a PGP-fragmensnek a hatásaihoz. Gyorsította továbbá az acetilsav által kísérletileg kiváltott gyomorfekélyek gyógyulását is [25]. 50 és 150 mikrogramm/testtömegkilogramm dózisban a Semax megelőzte a stressz által kiváltott bélmikrobiom – a vastagbélben élő hasznos baktériumok közössége – rendellenességeit krónikus stressznek kitett patkányoknál, fenntartva az esszenciális baktériumok populációit, amelyeket egyébként a tartós rögzítési stressz jelentősen csökkentene [26].
A májban a Semax dózisfüggő védőhatást fejtett ki a májsejtekre rövid és hosszú távú stresszhatás esetén, segítve a fehérjeszintézis normalizálását és a májenzimek – a májsejtek károsodását jelző vérben lévő markerek – rendellenes emelkedésének csökkentését [27]. Az immunrendszerben a Semax hatékony immunmodulátorként – az immunrendszer normális működésének helyreállítását segítő anyagként – hatott társadalmi stressznek kitett állatokban, segítve a stressz által megzavart normális sejtes immunitás, antitest-alapú immunitás és a fertőzések leküzdésében segédkező neutrofil-aktivitás – a kórokozókat támadó fehérvérsejtek típusa – helyreállítását [28].
Hogyan hat a Semax a HPA-tengelyre?
A Semax nem aktiválja a HPA tengelyt és nem serkenti a kortizol felszabadulást – ehelyett az ellenkező irányban hat, elnyomva az agy kiinduló stresszválaszát. A HPA (hipotalamusz-hipofízis-mellékvese) tengely a szervezet központi stresszválasz rendszere, amely parancskiadási láncként működik: amikor az agy stresszt észlel, a hipotalamusz jelet küld a hipofízisnek (az agy tövében található kis mirigynek), amely viszont jelzi a mellékveséknek (a vesék felett elhelyezkedő kis mirigyeknek), hogy kortizolt – a fő stresszhormont – bocsássanak ki.
Bár a Semax szerkezetében hasonlít az ACTH-ra – a stressz jelátviteli lánc egyik kulcsfontosságú hormonjára –, nem aktiválja a HPA-tengelyt, és nem serkenti a kortizol vagy a (rágcsálók fő stresszhormonja) kortikoszteron kiválasztását [3]. A krónikus, kiszámíthatatlan stressz modelljében – egy állatkutatási protokollban, amelyben a patkányokat sorozatos, váratlan stresszoroknak teszik ki, hogy szimulálják a krónikus stressz hatásait – a Semax visszafordította a mellékvese-megnagyobbodást, amely általában krónikus stressz esetén alakul ki [9]. A mellékvese-megnagyobbodás tartósan túlműködő HPA-tengely jól ismert fizikai jele, így annak visszafordítása arra utal, hogy a Semax csökkentette a stresszre adott válaszrendszer általános terhelését.
A stresszcsökkentő hatást a c-Fos expresszió mérései is megerősítették – a sejt belsejében található fehérje, amelynek jelenléte jelzi a sejt nemrégiben történt aktiválódását – a hipotalamusz paraventrikuláris magjában, ami a hipotalamusz azon specifikus része, amely elindítja a stresszhormonok kaskádját. A Szemaks előkezelés csökkentette a c-Fos expressziót ebben a régióban a stresszre hajlamos patkányoknál, ami a hipotalamusz stresszválaszának csökkent aktiválódását jelezte a stressz érzelmi kiváltó ingereire [29]. Az összes rendelkezésre álló bizonyíték arra utal, hogy a Szemaks stresszellenes mechanizmusa az agy stresszjelzéseinek kiindulási szintjének elnyomásán alapul, nem pedig a mellékvese hormontermelésének közvetlen zavarásán.
Jogi nyilatkozat
Ez a cikk kizárólag oktatási, információs és tudományos célokat szolgál, és nem minősül orvosi tanácsnak, diagnózisnak, terápiás ajánlásnak, illetve a Semax hatékonyságára vonatkozó állításnak semmilyen állapot kezelésében. A Semax a legtöbb országban, beleértve az Egyesült Államokat és a legtöbb európai országot, továbbra is kutatási vegyületnek számít, és nem kapta meg az engedélyt az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivataltól (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökségtől (EMA) semmilyen betegség kezelésére. Engedélyezett és klinikailag alkalmazzák Oroszországban és néhány kelet-európai országban. A cikkben bemutatott bizonyítékok többsége preklinikai állatkísérletekből, valamint korlátozott számú humán klinikai vizsgálatból származik, amelyek közül sok orosz nyelvű tudományos szakirodalomból került át. További, jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség a Semax emberi biztonságának, hatékonyságának, hatásmechanizmusainak és hosszú távú hatásainak pontosabb meghatározásához.
Hivatkozások
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Egy nootropikum adrenokortikotropin analóg, a 4-10-szemaksz (15 éves tapasztalat a tervezésében és vizsgálatában). A Legfelsőbb Idegrendszeri Tevékenység Zurnálja I. P. Pavlov nevére, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Természetes és hibrid („kiméra”) stabil szabályozó gliprolin peptidek. Patofiziológia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). A tanulást serkentő, hosszú hatású ACTH(4-10) analóg hormonális aktivitása. Byulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Sevcsenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfjejeva, L. Ju., Andrejeva, L. A., Kamenskij, A. A., Levickaja, N. G., Sevcsenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Mjasoedov, N. F. (2006). A Semax agyba és patkányvérbe való bejutásának kinetikája intranazális beadását követően. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). A Semax, ACTH 4-10 heptapeptid, kötődése a patkány elülső agy alapmagvainak plazmamembránjaihoz és lebomlása. Bioorganikus kémia, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). A szinaktón és a szintetikus, valamint természetes kortikotropinok egyéni aktivitása. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). A pentapeptid-HFPGP C-terminális prolinsav-maradványnál jelölt specifikus kötődésének jellemzői patkány elülső agykérgi plazmamembránokhoz. Doklady Biochemie a biofyziky, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax peptid célzottan az Oprm1 μ-opioid receptor gént célozza meg az ubikvitináció eltávolítása és a funkcionális helyreállítása érdekében nőstény egerekben gerincvelő-sérülés után. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Szintetikus kortikotropinek és a GABA-receptor rendszer: Közvetlen és késleltetett hatások. Kémiai Biológia és Gyógyszertervezés, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). A GABA- és glicin által aktivált ionáramok modulációja Szemax-szal izolált agyidegsejtekben. A Kísérletes Biológia és Orvostudomány Közleményei, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasziljeva, E. V. és Kovalev, G. I. (2011). Nootropikumok specifikus hatásainak vizsgálata glutamát receptorokra patkány agyában. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). A kognitív hatásokkal rendelkező ACTH(4-10) analóg Semax szabályozza a BDNF és a trkB expresszióját a patkány hippokampuszában. Agykutatás, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Semax, egy adenokortikotrop hormon analóg, által gyorsan indukált neurotrófin mRNS-ek patkány gliasejt kultúrákban. Idegtudományi Levelek, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). A NGF és BDNF génexpresszió átmeneti dinamikájának összehasonlítása patkány hippokampuszában, frontális kérgében és retinájában a Semax hatása alatt. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). A szemax hatékonysága iszkémiás stroke-os betegek kezelésében különböző stádiumokban. A Sz. Sz. Korsakovról elnevezett Neurológiai és Pszichiátriai Zsebkönyv, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). A nootropikus tulajdonságokkal rendelkező ACTH(4-10) analóg Semax aktiválja a dopaminerg és szerotoninerg agyi rendszereket rágcsálókban. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). A Semax felerősíti a D-amfetamin hatását a sejtek közötti dopamin szintjére Sprague-Dawley patkány striátumában és a C57BL/6 egerek mozgásaktivitására. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Új betekintések az ACTH(4-7)PGP (Semax) peptid védő tulajdonságaiba a transzkriptom szintjén agyi iszkémiás-reperfúziós sérülés után patkányokban. Gének, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Az ACTH(4-7)PGP (Semax) peptid gyógyszer elnyomja a gyulladáskeltő mediátorok mRNS transzkriptjeit, amelyeket a patkányagy reverzibilis ischaemiája indukál. Molekuláris Biológia, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). A szintetikus, adrenokortikotrop hormonhoz hasonló peptidek hatására bekövetkező transzkriptomi aktivitás változásai a patkány agysejtekben. Biológiai kémia (Moszkva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). A Semax és a Pro-Gly-Pro aktiválja a neurotrófinok és receptor génjeik transzkripcióját cerebralis iszkémia után. Sejt- és molekuláris neurobiológia, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). A Semax és C-végi peptidje, a PGP hatása a patkány agysejtek morfológiájára és proliferatív aktivitására kísérletes ischaemia során: Pilot tanulmány. A Molekuláris Idegtudományok Folyóirata, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Semax és elsődleges prolin-tartalmú peptidek hemostatikus reakciókra gyakorolt moduláló hatásainak összehasonlító tanulmányozása. A Kísérletes Biológia és Orvostudomány Értesítője, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). A szemax antikoaguláns és antiaggregáns hatása akut és krónikus immobilizációs stressz körülményei között. Kísérletes Biológiai és Orvosi Értesítő, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zsujkova, SZ. E., Szmirnova, E. A., Bakajeva, Z. V., Szamonyina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). A Szemax hatása a gyomornyálkahártya homeosztázisára albínó patkányokban. A Kísérletes Biológia és Orvostudományi Értesítő, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Szviscseva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvegyeva, O. A., Sevcsenko, A. V., Bobincev, I. I., Kaluckij, P. V., Andrejeva, L. A., & Mjaszojedov, N. F. (2020). A vast bélrendszer mikrobiota összetétele patkányokban, ACTH(4-7)-PGP peptid (Semax) kezelés hatására, restraining stress körülmények között. Kísérletes Biológia és Orvostudományi Értesítő, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). Az ACTH4-7-PGP peptid hatása a patkány májsejtek funkcionális állapotára akut és krónikus lábsokk stressz esetén. Rosszijszkij Fiziologicseszkij Zsurnyal imeni I.M. Secsenova, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrujeva, M. A., Jaszenyavszkaja, A. L., Murtalijeva, V. H., Basjkina, O. A., Mjaszedov, N. F., Andreeva, L. A. és Karaulov, A. V. (2019). Kísérletes megalapozása a Szemax alkalmazásának az immunválasz modulátoraként a „társadalmi” stressz modelljében. Kísérletes Biológia és Orvostudomány Értesítője, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). c-Fos génexpresszió patkányok agyában érzelmi stresszel szemben ellenálló és predisponált egyedeken az ACTH(4-10) analogon - Szemax intraperitoneális beadása után. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604