Hvad er Semax og hvordan virker det?
Semax er et syntetisk peptid bestående af syv aminosyrer med sekvensen Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), som virker i hjernen gennem flere nøglemekanismer: det øger produktionen af proteiner, der understøtter vækst og overlevelse af hjerneceller, det regulerer balancen af neurotransmittere, det kontrollerer genekspression og det reducerer inflammation – alt sammen gennem interaktion med mange forskellige receptorer på overfladen af nerveceller. Aminosyrer er byggestenene, som alle proteiner i kroppen er opbygget af.
Semax blev skabt ved at modificere et lille, naturligt forekommende peptidfragment af et hormon kaldet adrenocorticotropisk hormon (ACTH) – et hormon, der frigives af kroppen som respons på stress – specifikt ACTH-fragmentet (4-10). Forskere tilføjede en kort kæde af tre aminosyrer (Pro-Gly-Pro) for at gøre peptidet mere modstandsdygtigt over for nedbrydning i kroppen og forlænge dets virkningstid [1], [2]. Det er vigtigt at bemærke, at selvom Semax stammer fra et stresshormon, opfører det sig ikke som et hormon. Det inducerer ikke frigivelse af kortisol eller andre hormonelle bivirkninger, samtidig med at det bevarer – og endda forstærker – de neuroprotektive egenskaber af det oprindelige peptidfragment [3]. Denne unikke profil har gjort Semax til et af de mest undersøgte peptider til neurobeskyttelse og forbedring af kognitive funktioner, med dokumenteret anvendelse i behandling af slagtilfælde og til at forbedre kognitive funktioner.
Trænger Semax igennem blod-hjerne-barrieren?
Semax trænger effektivt igennem blod-hjerne-barrieren efter intranasal administration og opnår påviselige koncentrationer i hjernevævet inden for få minutter. Blod-hjerne-barrieren er et yderst selektivt beskyttende lag, der omgiver hjernens blodkar, og som kontrollerer, hvilke stoffer der kan passere fra blodet ind i hjernevævet – mange lægemidler og forbindelser er ude af stand til at krydse den.
I undersøgelser, hvor der blev anvendt en radioaktivt mærket version af Semax – som gør det muligt nøjagtigt at spore, hvor i kroppen stoffet ender – viste rotter, der fik indgivet Semax intranasalt i en dosis på 50 mikrogram pr. kilogram kropsvægt, påviselige koncentrationer af peptidet i hjernevævet allerede 2 minutter efter indgivelsen. Omkring 80% af det stof, der nåede frem til hjernen, udgjordes af intakte, oprindelige Semax-molekyler og ikke af nedbrydningsprodukter [4]. En så hurtig tilførsel er sandsynligvis mulig takket være den olfaktoriske bane – det nervenetværk, der er ansvarligt for lugtesansen – som løber direkte fra næsehulen til hjernen og dermed helt omgår blodbanen.
Undersøgelser har også vist, at Semax har en halveringstid – den tid, det tager for halvdelen af stoffet at nedbrydes – på over en time i tilstedeværelse af cellemembranmateriale [5]. Dette er betydeligt længere end for mange naturligt forekommende hjernen-signalpeptider, hvilket understøtter Semax's evne til at forblive aktiv i hjernen længe nok til at udøve signifikante effekter.
Semax virker på hvilke receptorer?
Semax påvirker flere forskellige typer receptorer i hjernen – det er specialiserede proteiner på celleoverfladen, som fungerer som låse: når det rette molekyle – en nøgle – binder sig til receptoren, udløser det en specifik reaktion inde i cellen.
Takket være strukturel lighed med ACTH(4-10)-fragmentet, udviser Semax evnen til at interagere med melanokortinreceptorer – en familie af receptorer involveret i forskellige hjerne- og kropsfunktioner – men det gør det på en ikke-hormonel og selektiv måde uden at udløse et fuldt hormonelt respons [3]. Specialiserede bindingsstudier – hvor forskere brugte radioaktivt mærkede molekyler til at spore Semax' bindingssteder på celleoverfladen – identificerede specifikke bindingssteder på den ydre membran af nerveceller i et hjerneområde kaldet basalfrontallappen. Disse steder viste sig at være calciumafhængige (calciumioner er nødvendige for binding), reversible (Semax kan løsnes fra dem) og mættelige (antallet af disse steder er begrænset). Bindingsstyrken (udtrykt som dissociationskonstanten, Kd) var omkring 2,4 nM – en værdi, der indikerer en ret stærk og specifik binding – og det samlede antal bindingssteder (Bmax) var 33,5 femtomol pr. milligram protein [6]. Disse steder adskiller sig fra de receptorer, som klassiske hormoner virker på.
Interessant nok viste de samme undersøgelser, at to nedbrydningsfragmenter af Semax – de fem-aminosyre peptider HFPGP og EHFPG – udviste den stærkeste evne til at konkurrere om de samme bindingssteder blandt alle Semax' metaboliske produkter. Dette indebærer, at selv efter nedbrydningen af det oprindelige Semax-molekyle, interagerer dets fragmenter stadig aktivt med de samme receptorer, hvilket effektivt forlænger virkningsvarigheden [7].
Semax er også en foreslået ligand for μ-opioid-receptoren – en receptor, der er mere kendt for sin rolle i smertebehandling og virkningen af opioider – hvilket er afledt af computerstudier, hvor forskere modellerede molekylære interaktioner. Gennem denne receptor ville Semax angiveligt regulere USP18-proteinet og påvirke stabiliteten af lysosomer – cellekomponenter, der er ansvarlige for nedbrydning og genanvendelse af cellulært affald [8]. Yderligere bindingsundersøgelser viste, at Semax også påvirker aktiviteten af acetylcholinreceptorer (involveret i hukommelse, opmærksomhed og muskelsammentrækning) og GABA-receptorer (der genererer beroligende, hæmmende signaler i hjernen) på en dosisafhængig måde, idet der interageres med både høj- og lavaffinitets GABA-bindingssteder [9].
Direkte målinger af den elektriske aktivitet i isolerede hjerneceller viste, at Semax i en koncentration på 1 mikromolar øgede de elektriske strømme, der aktiveres af GABA – hæmmende signaler – i cerebellumets Purkinje-celler med ca. 147%. Samtidig reducerede det de strømme, der aktiveres af glycin – en anden type hæmmende signal – i hippocampus’ pyramideceller (nervecellerne i hjernens hukommelsescenter) til ca. 43–68% af deres normale niveau [10]. Semax udviste også en kompetitiv interaktion med de metabotropiske glutamatreceptorer – receptorer, der er involveret i indlæring, hukommelse og synaptisk plasticitet – med en IC50 (den koncentration, der er nødvendig for at udøve 50% en hæmmende virkning) på ca. 33 mikromol [11].
Hvordan påvirker Semax BDNF og neurotrofisk signalering?
Semax øger konsekvent og signifikant produktionen af afgørende neurotrofiske faktorer – proteiner, som hjernen producerer for at holde sine celler sunde, støtte deres vækst, danne nye forbindelser og overlevelse efter skade. De to vigtigste af disse er Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) og Nerve Growth Factor (NGF).
I undersøgelser af rotte-hippocampusvæv – hippocampus er den del af hjernen, der er tættest forbundet med læring og hukommelsesdannelse – forårsagede en enkelt intranasal dosis Semax på 50 mikrogram pr. kg kropsvægt et spidsbelastnings-1,4-dobbelt øget niveau af BDNF-protein (det betyder, at BDNF steg til 1,4 gange dets normale mængde). Det udløste også en 1,6-dobbelt øget aktivering af TrkB – receptoren, som BDNF binder sig til, hvilket er den måde, hvorpå BDNF leverer sine effekter inde i cellen – og en 3-dobbelt og 2-dobbelt øget geninstruktion (mRNA) for henholdsvis BDNF og TrkB. mRNA er den molekylære besked, som celler bruger til at producere proteiner; højere mRNA-niveauer indikerer, at cellen aktivt øger produktionen. Disse molekylære ændringer blev ledsaget af en målbar forbedring i indlæring af betinget undgåelse – en standard adfærdstest, der bruges til at vurdere hukommelse og indlæringsevne hos dyr [12].
I gliacellekulturer – støttecellerne i hjernen, der opretholder miljøet for neuroner – høstet fra basale forreste dele af rottehjerner, fremkaldte Semax en 8-fold stigning i BDNF mRNA og en 5-fold stigning i NGF mRNA inden for kun 30 minutter efter dets administration. Dette er en af de hurtigste og mest potente neurotrofinstimulerende effekter, der nogensinde er registreret for et syntetisk peptid [13]. Disse effekter varierede også alt efter hjerneregion og tidspunkt: undersøgelser, der sporede genaktiviteten af BDNF og NGF på flere tidspunkter efter administration af Semax, viste signifikante ændringer i hippocampus, cortex cerebri og nethinden, med et indledende forbigående fald i hippocampal ekspression efter 20 minutter, efterfulgt af en signifikant stigning efter 90 minutter og vedvarende forhøjede niveauer i cortex cerebri i det tidlige vindue efter administration [14].
Vigtigst af alt er, at mekanismen til øgning af BDNF også er blevet bekræftet hos mennesker. I en klinisk undersøgelse med 110 patienter, der var ved at komme sig efter en iskæmisk blodprop – en type slagtilfælde forårsaget af et blokeret blodkar, der afskærer ilten til en del af hjernen – viste administration af Semax en signifikant stigning i blodets BDNF-niveauer, uafhængigt af tidspunktet for rehabiliteringens start, og de forhøjede niveauer varede ved gennem hele undersøgelsen. Patienter med højere stigninger af BDNF viste også større forbedring på Barthel-indekset – et standard klinisk scoringssystem, der måler en persons evne til at udføre daglige aktiviteter selvstændigt – samt hurtigere genopretning af motoriske funktioner [15]. Disse resultater fra studier på mennesker bekræfter direkte den praktiske betydning af den neurotrofiske mekanisme, der observeres i dyreforsøg.
Hvordan modulerer Semax neurotransmittersystemer?
Semax påvirker to af de vigtigste neurotransmittersystemer – serotonin og dopamin – men i stedet for direkte at øge eller mindske deres niveauer, fungerer det snarere som en præcis tuning-mekanisme, der regulerer disse systemers aktivitet. Neurotransmittere er kemiske budbringere, som nerveceller frigiver for at kommunikere med hinanden gennem små mellemrum kaldet synapser.
I striatum – det område af hjernen, der er involveret i bevægelseskoordination, belønningsbearbejdning og vanedannelse – øgede administrationen af Semax til rotter markant vævsniveauerne af et molekyle kaldet 5-hydroxyindoleddikesyre (5-HIAA), som er et biprodukt, der dannes under nedbrydningen af serotonin. Højere niveauer af 5-HIAA indikerer øget serotoninaktivitet. Konkret steg vævsniveauerne af 5-HIAA med ca. 25% to timer efter indgivelsen, mens niveauerne af 5-HIAA, målt i væsken omkring hjernecellerne, steg gradvist til ca. 180% af udgangsværdien i løbet af 1–4 timer [16]. Dette tyder på, at Semax fremkalder en gradvis og vedvarende stigning i den serotoninerge aktivitet i striatum.
For dopamin, en neurotransmitter, der i høj grad associeres med motivation, belønning og bevægelse, ændrede Semax ikke i sig selv dopaminniveauerne i hjernevævet eller i væsken omkring hjernecellerne under normale hvileforhold. Men når det blev administreret sammen med D-amfetamin (et stimulerende lægemiddel, der forårsager en stor frigivelse af dopamin), forstærkede Semax markant den dopaminfrigivende effekt, der blev fremkaldt af lægemidlet, hvilket resulterede i et markant højere topniveau af dopamin i væsken omkring hjernecellerne og en mere udtalt stigning i motorisk aktivitet sammenlignet med amfetamin alene [16], [17]. Dette mønster – hvor Semax forstærker dopaminsystemets respons på stimulation uden direkte at udløse dopaminfrigivelse – antyder, at det øger systemets følsomhed eller parathed, snarere end at fungere som et direkte stimulerende middel. Dette er i overensstemmelse med observationen af, at Semax ikke udviser noget potentiale for afhængighedsdannelse.
Hvordan virker Semax på niveauet af genekspression?
Semax regulerer genekspression i hjernen på en måde, der direkte modvirker skader forårsaget af slagtilfælde og stress – det reducerer aktiviteten af inflammatoriske gener og genopretter aktiviteten af gener, der er ansvarlige for korrekt kommunikation mellem nerveceller. Hver celle i kroppen indeholder gener – biologiske instruktioner, der fortæller cellerne, hvilke proteiner de skal producere og hvornår – og genekspression refererer til, om et givet gen aktivt aflæses og bruges til at producere sit protein på et bestemt tidspunkt.
I en slagmodel hos rotter – hvor et blodkar, der forsynede hjernen, var midlertidigt blokeret for at simulere den type skade, der opstår under et slagtilfælde hos mennesker – identificerede RNA-sekventeringsanalyse (en teknik, der giver et omfattende billede af, hvilke gener der er aktive eller inaktive i hele genomet på et givet tidspunkt) 394 gener, hvis aktivitetsniveauer var forskellige hos rotter behandlet med Semax sammenlignet med utildækkede, 24 timer efter et slagtilfælde. Specifikt reducerede Semax aktiviteten af pro-inflammatoriske gener, som blev forkert aktiveret af selve slagtilfældet, og genaktiverede samtidig gener, der er involveret i normal kommunikation mellem hjerneceller, som blev forkert deaktiveret [18]. En mere detaljeret analyse bekræftede, at Semax signifikant reducerede mRNA-niveauer – og dermed produktionsinstruktioner – for flere nøglepro-inflammatoriske proteiner: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 og CXCL2. Disse er signalproteiner, som, når de produceres i overskud, fremmer skadelig inflammation i beskadiget hjernevæv. Semax vendte effektivt den slagtilfælde-inducerede stigning i deres produktion [19].
Selv hos raske rotter uden hjerneskade ændrede en enkelt dosis Semax aktiviteten af 258 gener i den præfrontale cortex – et hjerneområde, der er ansvarligt for beslutningstagning, opmærksomhed og kompleks tænkning – hvoraf de fleste ændringer involverede en reduktion i aktiviteten af gener relateret til immunsystemet [20]. Dette tyder på, at Semax's gener-regulerende effekter ikke er begrænset til skade- eller sygdomstilstande; de er til stede selv under normale, sunde forhold.
Hvordan virker Semax gennem synakton-mekanismen?
Semax virker ikke kun som en enkelt, ubeskadiget molekyle – udtrykket „synakton” beskriver konceptet, at Semax fungerer som en del af et koordineret biologisk system, der omfatter både det oprindelige peptid og de biologisk aktive fragmenter, som det nedbrydes til i kroppen. Når enzymer – proteiner, der nedbryder andre molekyler – virker på Semax i biologiske væv, klip-per de det gradvist i mindre fragmenter, primært et fem-aminosyre fragment HFPGP og derefter et tre-aminosyre fragment PGP [5]. Afgørende er, at disse fragmenter ikke blot er passive biprodukter. Hvert af dem bevarer sin egen uafhængige biologiske aktivitet på overlappende, men distinkte receptorsteder på hjerneceller [7], hvilket betyder, at den samlede farmakologiske effekt af en enkelt dosis Semax strækker sig langt ud over det tidspunkt, hvor det oprindelige molekyle allerede er blevet fjernet fra systemet.
PGP-fragmentet har især vist sig at kunne aktivere neurotrofiske faktorer og deres receptorer uafhængigt af hinanden efter et slagtilfælde, stimulere vækst og spredning af neurogliale celler (hvis støtte- og vedligeholdelsesceller i hjernen) og vaskulære endoteliale progenitorceller (celler, der danner den indre foring af nye blodkar), samt regulere aktiviteten af VEGF-genet – et gen, der kontrollerer dannelsen af nye blodkar, hvilket er afgørende for vævsreparation efter en skade [21], [22]. Disse uafhængige virkninger af PGP bidrager i væsentlig grad til de samlede neurobeskyttende og regenerative effekter forbundet med Semax som helhed.
Hvad gør Semax i kroppen ud over hjernen?
Semax har dokumenterede effekter i flere organsystemer uden for hjernen, selvom de fleste undersøgelser fokuserer på central virkning. De tilgængelige beviser peger på betydelig virkning i hjerte-kar-, fordøjelses-, lever- og immunsystemet.
I hjertet og blodkarrene – hjerte-kar-systemet – har Semax vist blodpladeophobningshæmmende (reducerende dannelse af blodpropper) og fibrinolytiske (fremmer nedbrydning af eksisterende blodpropper) virkninger. Næsespray styrkede blodets naturlige blodpladeophobningshæmmende egenskaber og dets fibrinolytiske aktivitet og reducerede størrelsen af eksperimentelt inducerede blodpropper i dyremodeller [23]. Under stressforhold, såsom immobiliseringsstress, forhindrede Semax også den abnorme stigning i blodets koaguleringstendens, som stress typisk fremkalder, og understøttede det naturlige antikoagulerende system [24].
I fordøjelsessystemet – maven og tarmene – beskyttede Semax maveslimhinden mod skader forårsaget af mavesårsfremkaldende faktorer, herunder alkohol og stress, med beskyttende virkninger, der kunne sammenlignes med effekten af selve PGP-fragmentet. Det fremskyndede også helingen af eksperimentelt fremkaldte mavesår hos rotter [25]. I doser på 50 og 150 mikrogram pr. kg legemsvægt forhindrede Semax stressinduceret dysbiose af tarmmikrobiotaen – samfundet af gavnlige bakterier, der lever i tyktarmen – hos kronisk stressede rotter, ved at bevare populationerne af essentielle bakterier, som ellers var markant reduceret af langvarig immobiliseringsstress [26].
I leveren udviste Semax dosisafhængige beskyttelseseffekter på leverceller under både kort- og langvarige stressforhold, hvilket bidrog til at normalisere proteinsyntesen og mindske unormale stigninger i leverenzymer – blodmarkører, der indikerer leverskader [27]. I immunsystemet fungerede Semax som en effektiv immunmodulator – et stof, der hjælper med at genoprette normal immunfunktion – hos dyr, der var udsat for social stress, hvilket hjalp med at genoprette normal cellulær immunitet, antistofbaseret immunitet og aktiviteten af neutrofiler i bekæmpelsen af infektioner – en type hvide blodlegemer, der angriber patogener – som var blevet forstyrret af stress [28].
Hvordan interagerer Semax med HPA-aksen?
Semax aktiverer ikke HPA-aksen og stimulerer ikke udskillelsen af kortisol – det virker i stedet i den modsatte retning ved at undertrykke hjernens stressrespons. Hypothalamus-hypofyse-binyrebarken (HPA)-aksen er kroppens centrale stressresponssystem, der fungerer som en kommandokæde: Når hjernen registrerer stress, sender hypothalamus et signal til hypofysen (en lille kirtel ved basen af hjernen), som igen signaliserer til binyrerne (små kirtler oven på nyrerne) at udskille kortisol – kroppens primære stresshormon.
Selvom Semax er strukturelt afledt af ACTH – et af de centrale hormoner i denne stresssignalvej – aktiverer det ikke HPA-aksen og stimulerer ikke frigørelsen af kortisol eller kortikosteron (det primære stresshormon hos gnavere) [3]. I modellen for kronisk uforudsigelig stress – en dyreforskningsprotokol, hvor rotter udsættes for en række uforudsigelige stressfaktorer over tid for at simulere virkningerne af kronisk stress – vendte Semax den forstørrelse af binyrerne, der typisk udvikler sig under kronisk stress [9]. Forstørrelse af binyrerne er et almindeligt anerkendt fysisk tegn på forlænget overaktivitet af HPA-aksen, så dens omvendelse tyder på, at Semax reducerede den samlede byrde af stressresponssystemet.
Den stressdæmpende effekt blev yderligere bekræftet af målinger af c-Fos-ekspression – et protein, hvis tilstedeværelse inde i en celle bruges som en markør for nylig aktivering – i den paraventrikulære kerne af hypothalamus, en specifik del af hypothalamus, der initierer kaskaden af stresshormoner. Forbehandling med Semax reducerede c-Fos-ekspressionen i dette område hos stressfølsomme rotter, hvilket indikerer en nedsat aktivering af den hypothalamiske stressrespons på emotionelle stressfaktorer [29]. Samlet set tyder de tilgængelige beviser på, at Semax's antistress-mekanisme involverer undertrykkelse af den indledende stresssignalering i hjernen snarere end direkte forstyrrelse af hormonproduktionen i binyrerne.
Ansvarsfraskrivelse
Denne artikel har udelukkende et pædagogisk og informations-videnskabeligt formål og bør ikke fortolkes som medicinsk rådgivning, diagnose, behandlingsanbefaling eller påstand om Semax' effektivitet i behandlingen af nogen tilstand. Semax forbliver et forskningsstof i de fleste lande, herunder USA og de fleste europæiske lande, og er ikke godkendt af hverken den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) eller European Medicines Agency (EMA) til behandling af nogen medicinsk tilstand. Det er godkendt og anvendes klinisk i Rusland og visse østeuropæiske lande. De fleste beviser præsenteret i denne artikel stammer fra prækliniske dyreforsøg og et begrænset antal kliniske menneskelige forsøg, hvoraf mange stammer fra russisksproget videnskabelig litteratur. Yderligere, veldesignede kliniske forsøg er nødvendige for at bestemme Semax' sikkerhed, effektivitet, virkningsmekanismer og langtidsvirkninger hos mennesker mere præcist.
Referencer
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Et nootropisk adrenocorticotropt analog 4-10-semax (15 års erfaring med dets design og undersøgelse). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Naturlige og hybride („kimære”) stabile regulatoriske glyprolinpeptider. Patofysiologi, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Hormonel aktivitet af ACTH(4-10) analoget — en langvarig stimulator af læring. Byulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetik for Semax' penetration i hjernen og blodet hos rotter efter intranasal administration af stoffet. Bioorganisk Kemi, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Bindningen af Semax, ACTH 4-10 heptapeptid, til plasmamembraner i rottehjernens basale kerner og dets nedbrydning. Bioorganisk Kemi, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton og individuel aktivitet af syntetiske og naturlige kortikotropiner. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Karakteristiske træk ved specifik binding af pentapeptid HFPGP mærket ved C-terminal prolinrester til plasmamembraner i rotteforhjerner. Doklady Biochemistry and Biophysics, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptidet målretter μ-opioidreceptorgenet Oprm1 for at fremme deubiquitination og funktionel restitution efter rygmarvsskade hos hunmus. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Syntetiske kortikotropiner og GABA-receptorsystemet: Direkte og forsinkede effekter. Kemisk biologi & lægemiddeldesign, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F. & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulation af GABA- og glycin-aktiverede ionstrømme med Semax i isolerede cerebrale neuroner. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Undersøgelse af specifikke effekter af nootropika på glutamatreceptorer i rottehjerner. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, et analog af ACTH(4-10) med kognitive effekter, regulerer BDNF og trkB ekspression i rottehippocampus. Hjerneforskning, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Hurtig induktion af neurotrofin-mRNA'er i rotte-gliacellekulturer af Semax, en adrenocorticotrop hormonanalog. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Sammenligning af den midlertidige dynamik af NGF- og BDNF-genekspression i rottehippocampus, frontallappen og nethinden under Semax-handling. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Effekten af semax i behandlingen af patienter på forskellige stadier af iskæmisk stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, et ACTH(4-10) analog med nootropiske egenskaber, aktiverer dopaminerge og serotoninerge hjernesystemer hos gnavere. Neurokemisk Forskning, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax potensierer effekterne af D-amfetamin på niveauet af ekstracellulært dopamin i Sprague-Dawley rotters striatum og på locomotoraktiviteten hos C57BL/6 mus. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Ny indsigt i de beskyttende egenskaber af ACTH(4-7)PGP (Semax) peptid på transkriptom-niveau efter cerebral iskæmi-reperfusionsskade hos rotter. Gener, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptidlægemidlet ACTH(4-7)PGP (Semax) undertrykker mRNA-transskripter, der koder for proinflammatoriske mediatorer, induceret af reversibel iskæmi i rottehjerne. Molekylærbiologi, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Ændringer i transkriptomisk aktivitet i rottehjerneceller under indflydelse af syntetiske adrenocorticotropiske hormon-lignende peptider. Biokemi (Moskva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax og Pro-Gly-Pro aktiverer transskriptionen af neurotrofiner og deres receptorgener efter cerebral iskæmi. Cellulær og Molekylær Neurobiologi, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Effekten af Semax og dets C-terminale peptid PGP på morfologien og proliferativ aktivitet af rottehjerneceller under eksperimentel iskæmi: En pilotundersøgelse. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Komparativ undersøgelse af de modulerende virkninger af Semax og primære prolinholdige peptider på hæmostatisk reaktion. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Semax's antikoagulerende og anti-blodpladeeffekter under betingelser med akut og kronisk immobiliseringsstress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Effekten af Semax på homeostasen i ventrikelslimhinden hos albino rotter. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Sammensætning af colonmikrobiota hos rotter behandlet med ACTH(4-7)-PGP peptid (Semax) under forhold med restriktionsstress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). Effekten af peptid ACTH4-7-PGP på levercellefunktion hos rotter under akut og kronisk fodstødstress. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Eksperimentel begrundelse for anvendelse af Semax som modulator af immunreaktion på modellen af „social” stress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Gen-c-Fos-ekspression i hjernen hos rotter, der er resistente og disponerede for emotionel stress efter intraperitoneal injektion af ACTH(4-10)-analog — Semax. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604