Wat is Semax en hoe werkt het?
Semax is een synthetisch peptide, samengesteld uit zeven aminozuren met de sequentie Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), dat in de hersenen werkt via verschillende belangrijke mechanismen: het verhoogt de productie van eiwitten die de groei en overleving van hersencellen ondersteunen, reguleert neurotransmitterbalansen, controleert genexpressie en vermindert ontstekingen – dit alles door interactie met vele verschillende receptoren aan het oppervlak van zenuwcellen. Aminozuren zijn de bouwstenen waaruit alle eiwitten in het lichaam zijn opgebouwd.
Semax is ontstaan door een klein, natuurlijk voorkomend fragment van een hormoon genaamd adrenocorticotroop hormoon (ACTH) – een hormoon dat door het lichaam wordt afgegeven als reactie op stress – specifiek het ACTH(4-10) fragment, te modificeren. Wetenschappers hebben een korte keten van drie aminozuren (Pro-Gly-Pro) toegevoegd om de peptidebestendigheid tegen afbraak in het lichaam te vergroten en de werkingsduur ervan te verlengen [1], [2]. Belangrijk is dat, hoewel Semax afkomstig is van een stresshormoon, het zich niet als een hormoon gedraagt. Het veroorzaakt geen cortisolafscheiding of enige hormonale bijwerkingen, terwijl het de neuroprotectieve eigenschappen van het oorspronkelijke fragment behoudt of zelfs versterkt [3]. Dit unieke profiel heeft ervoor gezorgd dat Semax een van de meest onderzochte peptiden is voor neuroprotectie en verbetering van cognitieve functies, met gedocumenteerde toepassingen bij de behandeling van beroertes en ter ondersteuning van cognitieve functies.
Doet Semax de bloed-hersenbarrière passeren?
Semax passeert na nasaal toegediend te zijn effectief de bloed-hersenbarrière en bereikt binnen enkele minuten detecteerbare concentraties in hersenweefsel. De bloed-hersenbarrière is een sterk selectieve beschermende laag rondom de bloedvaten in de hersenen, die bepaalt welke stoffen vanuit het bloed in het hersenweefsel kunnen doordringen – veel medicijnen en verbindingen kunnen deze barrière niet passeren.
In onderzoeken met een radioactief gemerkte versie van Semax – waarmee nauwkeurig kan worden gevolgd waar het in het lichaam terechtkomt – vertoonden ratten die Semax intranasaal kregen toegediend in een dosis van 50 microgram per kilogram lichaamsgewicht, al binnen 2 minuten na toediening detecteerbare concentraties van het peptide in het hersenweefsel. Ongeveer 80% van de stof die de hersenen bereikte, bestond uit het intacte, oorspronkelijke Semax-molecuul, en niet uit afbraakproducten ervan [4]. Deze snelle afgifte is waarschijnlijk mogelijk dankzij de reukbaan – het zenuwnetwerk dat verantwoordelijk is voor de reukzin – die rechtstreeks van de neusholte naar de hersenen loopt en de bloedbaan volledig omzeilt.
Onderzoek heeft ook aangetoond dat Semax in aanwezigheid van celmembraanmateriaal een halfwaardetijd – de tijd die nodig is om de helft van de stof te ontbinden – van meer dan één uur heeft [5]. Dit is aanzienlijk langer dan bij veel natuurlijke hersenseinpeptiden, wat het vermogen van Semax om lang genoeg actief te blijven in de hersenen om significante effecten te produceren, ondersteunt.
Semax werkt op de volgende receptoren:
Semax beïnvloedt verschillende soorten receptoren in de hersenen – dit zijn gespecialiseerde eiwitten op het oppervlak van cellen, die werken als sloten: wanneer een geschikt molecuul – de sleutel – zich bindt aan de receptor, activeert het een specifieke reactie binnen de cel.
Dankzij de structurele gelijkenis met het ACTH(4-10) fragment, vertoont Semax het vermogen om te interageren met melanocortine receptoren – een familie van receptoren die betrokken zijn bij diverse hersen- en lichaamsfuncties – maar doet dit op een niet-hormonale en selectieve manier, zonder een volledige hormonale respons op te wekken [3]. Gespecialiseerde bindingsstudies – waarbij onderzoekers radioactief gelabelde moleculen gebruikten om de bindingsplaatsen van Semax op celoppervlakken te traceren – identificeerden specifieke bindingsplaatsen op het buitenoppervlak van zenuwcellen in een hersengebied dat de basale voorhersenen wordt genoemd. Deze plaatsen bleken calciumafhankelijk te zijn (er zijn calciumionen nodig voor binding), omkeerbaar (Semax kan zich ervan loskoppelen) en verzadigbaar (er is een eindig aantal van deze plaatsen). De bindingssterkte (uitgedrukt als dissociatieconstante, Kd) was ongeveer 2,4 nM – een waarde die duidt op een redelijk sterke en specifieke binding – en de totale hoeveelheid bindingsplaatsen (Bmax) was 33,5 fmol per milligram eiwit [6]. Deze plaatsen verschillen van de receptoren waarop klassieke hormonen werken.
Interessant genoeg toonde hetzelfde onderzoek aan dat twee fragmenten van de afbraak van Semax – de vijfjalanan peptiden HFPGP en EHFPG – de sterkste capaciteit vertoonden om te concurreren om dezelfde bindingsplaatsen van alle metabolieten van Semax. Dit betekent dat zelfs na de afbraak van het oorspronkelijke Semax-molecuul, de fragmenten ervan nog steeds actief interageren met dezelfde receptoren, wat de werkingsduur effectief verlengt [7].
Semax is ook een voorgestelde ligand van de μ-opioïde receptor – een receptor die beter bekend staat om zijn rol bij pijnverwerking en de werking van opioïden – wat voortkomt uit computerstudies waarbij wetenschappers moleculaire interacties modelleerden. Via deze receptor zou Semax het eiwit USP18 reguleren en invloed hebben op de stabiliteit van lysosomen – celcompartimenten die verantwoordelijk zijn voor de afbraak en recycling van celafvalstoffen [8]. Aanvullende bindingsstudies hebben aangetoond dat Semax ook de activiteit van acetylcholinereceptoren (betrokken bij geheugen, aandacht en spiercontrole) en GABA-receptoren (die kalmerende, remmende signalen in de hersenen produceren) dosisafhankelijk beïnvloedt, door zowel de hoog- als laagaffiene bindingsplaatsen van GABA aan te pakken [9].
Uit directe metingen van de elektrische activiteit van geïsoleerde hersencellen is gebleken dat Semax in een concentratie van 1 mikromol de door GABA geactiveerde elektrische stromen versterkte – remmende signalen – in de Purkinje-cellen van het cerebellum met ongeveer 147%. Tegelijkertijd verminderde het de stromen die door glycine – een ander type remmend signaal – werden geactiveerd in de piramidale cellen van de hippocampus (zenuwcellen van het geheugencentrum van de hersenen) tot ongeveer 43–68% van hun normale niveau [10]. Semax vertoonde ook een competitieve interactie met metabotrope glutamaatreceptoren – receptoren die betrokken zijn bij leren, geheugen en synaptische plasticiteit – met een IC50 (de concentratie die nodig is om een remmend effect van 50% teweeg te brengen) van ongeveer 33 mikromol [11].
Hoe beïnvloedt Semax BDNF en neurotrofische signalering?
Semax verhoogt consequent en significant de productie van cruciale neurotrofische factoren – eiwitten die de hersenen produceren om hun cellen gezond te houden, hun groei te ondersteunen, nieuwe verbindingen te vormen en te overleven na letsel. De twee belangrijkste hiervan zijn Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) en Nerve Growth Factor (NGF).
In onderzoek op hippocampusweefsel van ratten – de hippocampus is het deel van de hersenen dat het nauwst geassocieerd is met leren en het vormen van herinneringen – veroorzaakte een enkele intranasale dosis Semax van 50 microgram per kilogram lichaamsgewicht een piek van 1,4 keer de niveaus van het BDNF-eiwit (wat betekent dat BDNF tot 1,4 keer de normale hoeveelheid toenam). Het veroorzaakte ook een 1,6-voudige toename van de activatie van TrkB – een receptor waarmee BDNF bindt, wat de manier is waarop BDNF zijn effecten intracellulair levert – en een 3-voudige en 2-voudige toename van de genetische instructies (mRNA) voor respectievelijk BDNF en TrkB. mRNA is de moleculaire boodschap die cellen gebruiken om eiwitten te maken; hogere mRNA-niveaus geven aan dat een cel actief de productie opvoert. Deze moleculaire veranderingen gingen gepaard met een meetbare verbetering in het leren van angstopwekking – een standaard gedragstest die wordt gebruikt om geheugen en leervermogen bij dieren te beoordelen [12].
In gliacelculturen – de steuncellen van de hersenen die de omgeving voor neuronen handhaven – verkregen uit het basale voorhersenen van ratten, veroorzaakte Semax een 8-voudige toename van BDNF-mRNA en een 5-voudige toename van NGF-mRNA binnen slechts 30 minuten na toediening. Dit is een van de snelste en meest krachtige neurotrofe stimulerende effecten die ooit zijn geregistreerd voor een synthetisch peptide [13]. Deze effecten verschilden ook per hersengebied en tijd: studies die de genactiviteit van BDNF en NGF op meerdere tijdstippen na toediening van Semax volgden, toonden significante veranderingen aan in de hippocampus, de frontale cortex en het netvlies, met een aanvankelijke voorbijgaande daling van de hippocampale expressie na 20 minuten, gevolgd door een significante stijging na 90 minuten en aanhoudend verhoogde niveaus in de frontale cortex in het vroege venster na toediening [14].
Belangrijk is dat het mechanisme voor het verhogen van BDNF ook bij mensen is bevestigd. In een klinische trial met 110 patiënten die herstelden van een ischemische beroerte – een type beroerte veroorzaakt door een geblokt bloedvat dat de zuurstoftoevoer naar een deel van de hersenen afsnijdt – verhoogde toediening van Semax significant de bloedspiegels van BDNF, ongeacht het moment waarop de revalidatie begon, en de verhoogde niveaus hielden aan gedurende de studie. Patiënten met hogere BDNF-niveaus vertoonden ook een grotere verbetering op de Barthel Index – een standaard klinisch scoresysteem dat de mate meet waarin een persoon dagelijkse activiteiten zelfstandig kan uitvoeren – en een sneller herstel van motorische functies [15]. Dit bewijs uit menselijke studies bevestigt direct het praktische belang van het neurotrofe mechanisme zoals waargenomen in dierstudies.
Hoe moduleert Semax de neurotransmittersystemen?
Semax beïnvloedt twee van de belangrijkste neurotransmittersystemen – het serotonine- en het dopaminesysteem – maar in plaats van de niveaus ervan direct te verhogen of te verlagen, werkt het meer als een fijnregulerend mechanisme dat de activiteit van deze systemen reguleert. Neurotransmitters zijn chemische boodschappers die zenuwcellen vrijgeven om met elkaar te communiceren via kleine openingen die synapsen worden genoemd.
In het striatum – een hersengebied dat betrokken is bij bewegingscoördinatie, beloningsverwerking en het vormen van gewoontes – leidde toediening van Semax aan ratten tot een aanzienlijke stijging van de weefselconcentraties van een molecuul genaamd 5-hydroxyindoolazijnzuur (5-HIAA), een bijproduct dat ontstaat bij de afbraak van serotonine. Hogere 5-HIAA-spiegels duiden op verhoogde serotonineactiviteit. Concreet stegen de weefselspiegels van 5-HIAA met ongeveer 25% twee uur na toediening, terwijl de 5-HIAA, gemeten in het vocht rondom de hersencellen, stegen geleidelijk tot ongeveer 180% van de uitgangswaarde binnen 1–4 uur [16]. Dit suggereert dat Semax een geleidelijke en aanhoudende toename van de serotonergische activiteit in het striatum veroorzaakt.
Voor dopamine – de neurotransmitter die het meest wordt geassocieerd met motivatie, beloning en beweging – veranderde Semax op zichzelf de dopamineniveaus niet in hersenweefsel of in de vloeistof rond hersencellen onder normale rustomstandigheden. Echter, wanneer toegediend samen met D-amfetamine (een stimulerend medicijn dat grote hoeveelheden dopamine vrijmaakt), versterkte Semax aanzienlijk het door het medicijn opgewekte effect van dopamineafgifte, wat resulteerde in een significant hoger piek niveau van dopamine in de vloeistof rond hersencellen en een meer uitgesproken toename van de motorische activiteit vergeleken met amfetamine alleen [16], [17]. Dit patroon – waarbij Semax de respons van het dopaminerge systeem op stimulatie versterkt zonder directe afgifte van dopamine te veroorzaken – suggereert dat het de gevoeligheid of paraatheid van het systeem verhoogt, in plaats van als een direct stimulerend middel te fungeren. Dit komt overeen met de observatie dat Semax geen verslavend potentieel heeft.
Hoe Semax werkt op het niveau van genexpressie
Semax reguleert de genexpressie in de hersenen op een manier die direct tegengaat aan de schade veroorzaakt door beroertes en stress – het vermindert de activiteit van ontstekingsgenen en herstelt de activiteit van genen die verantwoordelijk zijn voor de normale communicatie van zenuwcellen. Elke cel in het lichaam bevat genen – biologische instructies die cellen vertellen welke eiwitten ze moeten produceren en wanneer – en genexpressie verwijst naar het al dan niet actief worden afgelezen van een bepaald gen en het gebruik ervan voor de productie van het bijbehorende eiwit op een bepaald moment.
In een beroertemodel bij ratten – waarbij het bloedvat dat de hersenen van bloed voorziet tijdelijk werd geblokkeerd om het type schade te simuleren dat mensen oplopen bij een beroerte – identificeerde een RNA-sequencinganalyse (een techniek die een alomvattend beeld geeft van welke genen op een bepaald moment actief of inactief zijn in het gehele genoom) 394 genen waarvan de activiteitsniveaus verschilden tussen de met Semax behandelde en de niet-behandelde dieren, 24 uur na de beroerte. Met name verminderde Semax de activiteit van ontstekingsbevorderende genen die door de beroerte verkeerd geactiveerd waren, terwijl het genen die betrokken zijn bij normale hersencelcommunicatie, die verkeerd waren gedeactiveerd, opnieuw activeerde [18]. Een meer gedetailleerde analyse bevestigde dat Semax de mRNA-niveaus – en dus de instructies voor productie – van verschillende belangrijke pro-inflammatoire eiwitten, namelijk IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 en CXCL2, significant verminderde. Dit zijn signaalproteïnen die, wanneer ze overmatig worden geproduceerd, schadelijke ontstekingen in beschadigd hersenweefsel aanwakkeren. Semax draaide de door beroerte veroorzaakte toename van hun productie effectief om [19].
Zelfs bij gezonde ratten zonder hersenletsel veranderde een enkele dosis Semax de activiteit van 258 genen in de prefrontale cortex - het hersengebied dat verantwoordelijk is voor besluitvorming, aandacht en complex denken - waarbij de meeste veranderingen betrekking hadden op een verminderde activiteit van genen die verband houden met het immuunsysteem [20]. Dit suggereert dat de genregulerende effecten van Semax niet beperkt zijn tot toestanden van letsel of ziekte; ze zijn zelfs aanwezig onder normale, gezonde omstandigheden.
Hoe werkt Semax via het synaktoon-mechanisme?
Semax werkt niet alleen als een enkele, ongeschonden molecuul – de term „synakton” beschrijft het concept dat Semax functioneert als onderdeel van een gecoördineerd biologisch systeem, dat zowel het oorspronkelijke peptide als de biologisch actieve fragmenten omvat waartoe het in het lichaam afbreekt. Wanneer enzymen – eiwitten die andere moleculen afbreken – inwerken op Semax in biologische weefsels, snijden ze het geleidelijk op in kleinere fragmenten, voornamelijk het vijf aminozuren lange fragment HFPGP, en vervolgens het drie aminozuren lange fragment PGP [5]. Cruciaal is dat deze fragmenten niet zomaar inerte bijproducten zijn. Elk van hen behoudt zijn eigen, onafhankelijke biologische activiteit op overlappende, maar verschillende receptorplaatsen op hersencellen [7], wat betekent dat het algehele farmacologische effect van een enkele dosis Semax veel verder reikt dan het moment waarop het oorspronkelijke molecuul al uit het systeem is verwijderd.
Fragment PGP vertoonde in het bijzonder het vermogen om neurotrofische factoren en hun receptoren onafhankelijk te activeren na een beroerte, de groei en proliferatie van neurogliale cellen (ondersteunende en onderhoudende cellen van de hersenen) en vasculaire endotheelvoorlopercellen (cellen die de binnenste voering van nieuwe bloedvaten vormen) te stimuleren, en de activiteit van het VEGF-gen te reguleren – een gen dat de vorming van nieuwe bloedvaten controleert, wat cruciaal is voor weefselherstel na letsel [21], [22]. Deze onafhankelijke acties van PGP dragen significant bij aan de algehele neuroprotectieve en regeneratieve effecten van Semax als geheel.
Wat doet Semax in het lichaam buiten de hersenen?
Semax heeft gedocumenteerde effecten op verschillende orgaansystemen buiten de hersenen, hoewel de meeste onderzoeken zich richten op de centrale werking. Beschikbaar bewijs suggereert belangrijke effecten in de cardiovasculaire, gastro-intestinale, hepatische en immuunsystemen.
In het cardiovasculaire systeem – het hart en de bloedvaten – vertoonde Semax een antitrombotisch (bloedstolselvorming verminderend) en fibrinolytisch (het afbreken van bestaande bloedstolsels ondersteunend) effect. Nastoedien had het de natuurlijke antitrombotische eigenschappen van bloed en de fibrinolytische activiteit versterkt en de grootte van experimenteel geïnduceerde bloedstolsels in diermodellen verminderd [23]. Onder stressomstandigheden, zoals immobilisatie-stress, voorkwam Semax ook de abnormale toename van de bloedstollingstendens die typisch door stress wordt veroorzaakt, en ondersteunde het het natuurlijke antistollingssysteem [24].
In het maag-darmkanaal – maag en darmen – beschermde Semax het maagslijmvlies tegen schade veroorzaakt door maagzweren, waaronder alcohol en stress, met beschermende effecten vergelijkbaar met die van het PGP-fragment zelf. Het versnelde ook de genezing van experimenteel geïnduceerde maagzweren door azijnzuur [25]. In doseringen van 50 en 150 microgram per kilogram lichaamsgewicht voorkwam Semax de door stress geïnduceerde verstoring van de darmmicrobiota – de gemeenschap van nuttige bacteriën die in de dikke darm leven – bij chronisch gestreste ratten, en handhaafde de populaties van essentiële bacteriën die anders significant werden verminderd door langdurige stress gerelateerd aan immobilisatie [26].
In de lever oefende Semax dosisafhankelijke beschermende effecten uit op levercellen onder zowel kortdurende als langdurige stressomstandigheden, waardoor de eiwitsynthese werd genormaliseerd en de verhoogde niveaus van leverenzymen – bloedmarkers die schade aan levercellen aangeven – werden verminderd [27]. In het immuunsysteem werkte Semax als een effectieve immuunmodulator – een stof die helpt om de normale immuunfunctie te herstellen – bij dieren die sociale stress ondergingen, en hielp bij het herstellen van de normale celgemedieerde immuniteit, antilichaamgebaseerde immuniteit en activiteit van neutrofielen bij het bestrijden van infecties – een type witte bloedcel dat pathogenen aanvalt – die door stress was aangetast [28].
Hoe gaat Semax om met de HPA-as?
Semax activeert de HPA-as niet en stimuleert de afgifte van cortisol – in plaats daarvan werkt het in de tegenovergestelde richting, door de stressrespons van de hersenen te onderdrukken. De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as) is het centrale stressreactiesysteem van het lichaam, dat werkt als een commandostructuur: wanneer de hersenen stress waarnemen, stuurt de hypothalamus een signaal naar de hypofyse (een kleine klier aan de basis van de hersenen), die op haar beurt de bijnieren (kleine klieren bovenop de nieren) signaleert om cortisol af te scheiden – het belangrijkste stresshormoon.
Hoewel Semax structureel een derivaat is van ACTH – een van de sleutelhormonen in deze stresssignaalroute – activeert het de HPA-as niet en stimuleert het de afgifte van cortisol of corticosteron (het belangrijkste stresshormoon bij knaagdieren) [3]. In een model van chronische, onvoorspelbare stress – een dierlijk onderzoeksprotocol waarbij ratten gedurende een bepaalde periode worden blootgesteld aan een reeks onvoorspelbare stressoren om de effecten van chronische stress te simuleren – keerde Semax de vergroting van de bijnieren om die normaal gesproken optreedt onder chronische stress [9]. Vergroting van de bijnieren is een algemeen erkend fysiek teken van langdurige overactiviteit van de HPA-as, dus de omkering ervan suggereert dat Semax de algehele stressrespons verminderde.
Het stressonderdrukkende effect werd verder bevestigd door metingen van de c-Fos-expressie – een eiwit dat, eenmaal in de cel aanwezig, gebruikt wordt als marker voor recente celactivatie – in de paraventriculaire kern van de hypothalamus, een specifiek deel van de hypothalamus dat de cascade van stresshormonen initieert. Voorbehandeling met Semax verminderde de c-Fos-expressie in dit gebied bij stressgevoelige ratten, wat wijst op een verminderde activatie van de hypothalamische stressrespons op emotionele stressprikkels [29]. Gezamenlijk bewijs suggereert dat het anti-stressmechanisme van Semax berust op het onderdrukken van de stresssignaaluitvoer in de hersenen, en niet op directe verstoring van de hormoonproductie in de bijnieren.
Disclaimer
Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve en informatieve/wetenschappelijke doeleinden en mag niet worden geïnterpreteerd als medisch advies, diagnose, therapeutische aanbeveling of bewering over de werkzaamheid van Semax bij de behandeling van enige aandoening. Semax blijft een onderzoeksverbinding in de meeste landen, waaronder de Verenigde Staten en de meeste Europese landen, en is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) of het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van enige medische aandoening. Het is goedgekeurd en klinisch gebruikt in Rusland en sommige Oost-Europese landen. Het grootste deel van het bewijsmateriaal dat in dit artikel wordt gepresenteerd, is afkomstig van preklinische dierstudies en een beperkt aantal klinische studies bij mensen, waarvan vele afkomstig zijn uit Russisch-talige wetenschappelijke literatuur. Aanvullende, goed onderbouwde klinische onderzoeken zijn noodzakelijk om de veiligheid, effectiviteit, werkingsmechanismen en langetermijneffecten van Semax bij mensen nauwkeuriger vast te stellen.
Referenties
Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Een noötropisch adrenocorticotroop analoog 4-10-semax (15 jaar ervaring met het ontwerp en de studie ervan). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Natuurlijke en hybride („chimerische”) stabiele regulerende glyproline peptiden. Pathofysiologie, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Hormonale activiteit van het ACTH(4-10) analogon — een stimulant voor leren met verlengde werking. Bulletin van experimentele biologie en geneeskunde, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetiek van de penetratie van Semax in de hersenen en het bloed van ratten na intranasale toediening. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). De binding van Semax, ACTH 4-10 heptapeptide, aan plasmamembranen van de basale kernen van de voorhersenen van de rat en de afbraak ervan. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton en individuele activiteit van synthetische en natuurlijke corticotropinen. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Kenmerkende eigenschappen van specifieke binding van het pentapeptide HFPGP, gelabeld aan het C-terminale proline-residu, aan plasma membraan van de rattenvoorhersenen. Doklady Biochemie en Biofysica, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptide richt zich op het μ-opioïde receptor gen Oprm1 om deubiquitinatie en functioneel herstel na een ruggenmergletsel bij vrouwelijke muizen te bevorderen. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Synthetische corticotropinen en het GABA-receptor-systeem: directe en vertraagde effecten. Chemische Biologie & Medicijnontwerp, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulatie van GABA- en glycine-geactiveerde ionenstromen met Semax in geïsoleerde cerebrale neuronen. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Het bestuderen van specifieke effecten van nootropica op glutamatreceptoren in de rattenhersenen. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, een analoog van ACTH(4-10) met cognitieve effecten, reguleert de EXPRESSIE van BDNF en trkB in de hippocampus van ratten. Hersenenonderzoek, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Snelle inductie van neurotrophine-mRNA's in ratten-gliacel-culturen door Semax, een analoog van het adrenocorticotrope hormoon. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Vergelijking van de tijdelijke dynamiek van genexpressie van NGF en BDNF in de hippocampus, frontale cortex en retina van ratten onder invloed van Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). De effectiviteit van semax bij de behandeling van patiënten in verschillende stadia van ischemische beroerte. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, een ACTH(4-10) analoog met nootropische eigenschappen, activeert dopaminerge en serotonerge hersensystemen bij knaagdieren. Neurochemisch Onderzoek, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax potenteert de effecten van D-amfetamine op het niveau van extracellulair dopamine in het striatum van de Sprague-Dawley rat en op de locomotorische activiteit van C57BL/6 muizen. Experimentele en Klinische Farmacologie, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Nieuwe inzichten in de beschermende eigenschappen van het ACTH(4-7)PGP (Semax) peptide op transcriptoomniveau na cerebrale ischemie-reperfusie bij ratten. Genen, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Het peptide-geneesmiddel ACTH(4-7)PGP (Semax) onderdrukt mRNA-transcripten die coderen voor pro-inflammatoire mediatoren die geïnduceerd worden door reversibele ischemie van de rattenhersenen. Moleculaire Biologie, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Veranderingen in transcriptomische activiteit in hersencellen van ratten onder invloed van synthetische adrenocorticotroop hormoon-achtige peptiden. Biochemie (Moskou), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
Semax en Pro-Gly-Pro activeren de transcriptie van neurotrofinen en hun receptorgenen na cerebrale ischemie. Cellulaire en Moleculaire Neurobiologie, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Het effect van Semax en zijn C-terminale peptide PGP op de morfologie en proliferatieve activiteit van rattenhersenencellen tijdens experimentele ischemie: Een pilotstudie. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Vergelijkende studie van modulerende effecten van Semax en primaire proline-bevattende peptiden op hemostatische reacties. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Anticoagulerende en antiplaatjeseffecten van semax onder omstandigheden van acute en chronische immobilisatiestress. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Effect of Semax on homeostasis of gastric mucosa in albino rats. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Samenstelling van de dikke darmmicrobiota bij ratten behandeld met ACTH(4-7)-PGP-peptide (Semax) onder omstandigheden van opsluitingsstress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). Het effect van peptide ACTH4-7-PGP op de functionele toestand van hepatocyten bij ratten onder acute en chronische foot-shock stress. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotroeva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Experimentele onderbouwing van de toepassing van Semax als modulator van de immuunreactie op het model van „sociale” stress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Genexpressie van c-Fos in de hersenen van ratten die resistent en vatbaar zijn voor emotionele stress na intraperitoneale injectie van het ACTH(4-10) analoog — Semax. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604