Kaj je Semax in kako deluje?
Semax je sintetični peptid, sestavljen iz sedmih aminokislin z zaporedjem Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), ki deluje v možganih preko več ključnih mehanizmov: povečuje proizvodnjo beljakovin, ki podpirajo rast in preživetje možganskih celic, uravnava ravnovesje nevrotransmiterjev, nadzoruje izražanje genov in zmanjšuje vnetja – vse to preko interakcije z več različnimi receptorji na površini živčnih celic. Aminokisline so gradniki, iz katerih so zgrajene vse beljakovine v telesu.
Semax je nastal s preoblikovanjem majhnega, naravno prisotnega dela hormona, imenovanega adrenokortikotropni hormon (ACTH) – hormona, ki ga telo izloča kot odziv na stres – natančneje fragmenta ACTH(4-10). Znanstveniki so mu dodali kratek verižico treh aminokislin (Pro-Gly-Pro), da bi povečali odpornost peptida proti razgradnji v telesu in podaljšali njegov čas delovanja [1], [2]. Pomembno je, da kljub temu, da Semax izvira iz stresnega hormona, deluje drugače kot hormon. Ne povzroča izločanja kortizola ali kakršnih koli hormonskih stranskih učinkov, medtem ko ohranja – in celo krepi – nevronsko-zaščitne lastnosti izvirnega fragmenta [3]. Ta edinstveni profil je Semax uvrstil med najbolj raziskane nevronsko-zaščitne peptide, ki izboljšujejo kognitivne funkcije, z dokumentirano uporabo pri zdravljenju možganske kapi in podpori kognitivnih funkcij.
Ali Semax prehaja skozi krvno-možgansko pregrado?
Semax učinkovito prehaja skozi krvno-možgansko pregrado po intranazalni aplikaciji in že v nekaj minutah doseže zaznavne koncentracije v možganskem tkivu. Krvno-možganska pregrada je visoko selektivna zaščitna plast, ki obdaja možganske krvne žile in nadzoruje, katere snovi lahko preidejo iz krvi v možgansko tkivo – mnogim zdravilom in spojinam je ne uspe prečkati.
V raziskavah z uporabo radioaktivno označene različice Semaxa – ki omogoča natančno sledenje, kam se ta snov v organizmu razporedi – so podgane, ki so jim intranazalno dali Semax v odmerku 50 mikrogramov na kilogram telesne mase, že 2 minuti po dajanju pokazale zaznavne koncentracije peptida v možganskem tkivu. Približno 80% snovi, ki je dosegla možgane, je predstavljala nepoškodovana, izvorna molekula Semaxa, ne pa njegovi razpadni fragmenti [4]. Takšno hitro dostavljanje je verjetno mogoče zaradi vonjalne poti – živčnega omrežja, odgovornega za vonj –, ki poteka neposredno iz nosne votline v možgane in popolnoma obide krvni obtok.
Raziskave so prav tako pokazale, da ima Semax v prisotnosti materiala celičnih membran razpolovno dobo – čas, v katerem se polovica snovi razgradi – daljšo od ene ure [5]. To je bistveno dlje kot pri številnih naravno prisotnih možganskih signalnih peptidih, kar potrjuje sposobnost Semaxa, da ostane dovolj dolgo aktiven v možganih, da doseže pomembne učinke.
Semax deluje na naslednje receptorje:
Semax deluje na več različnih vrst možganskih receptorjev – to so specializirana beljakovinska telesa na površini celic, ki delujejo kot ključavnice: ko se ustrezna molekula – ključ – poveže z receptorjem, sproži specifično reakcijo znotraj celice.
Zaradi strukturne podobnosti s fragmentom ACTH(4-10) ima Semax sposobnost interakcije z melanokortinskimi receptorji – družino receptorjev, ki sodelujejo pri različnih možganskih in telesnih funkcijah – vendar to počne na nehormonski in selektiven način, ne da bi sprožil celoten hormonski odziv [3]. Posebej zasnovane študije vezave – pri katerih so znanstveniki uporabili radioaktivno označene molekule za sledenje mest vezave Semaxa na površini celic – so identificirale specifična vezavna mesta na zunanji membrani nevronskih celic na območju možganov, imenovanem bazalni del sprednjega možganov. Ta mesta so se izkazala za odvisna od kalcija (za vezavo so potrebni kalcijevi ioni), reverzibilna (Semax se lahko od njih odklopi) in nasičljiva (število teh mest je končno). Moč vezave (izražena kot disociacijska konstanta, Kd) je bila približno 2,4 nM – vrednost, ki kaže na precej močno in specifično vezavo – skupno število vezavnih mest (Bmax) pa je bilo 33,5 femtomola na miligram beljakovin [6]. Ta mesta se razlikujejo od receptorjev, na katere delujejo klasični hormoni.
Zanimljivo je, da je ista istraživanja pokazala da su dva fragmenta raspada Semaxa – peptidi s pet aminokiselina HFPGP i EHFPG – pokazali najjaču sposobnost natjecanja za ista vezna mjesta među svim metaboličkim proizvodima Semaxa. To znači da, čak i nakon raspada izvorne molekule Semaxa, njezini fragmenti i dalje aktivno djeluju na iste receptore, učinkovito produljujući vrijeme djelovanja [7].
Semax je predlagan tudi kot ligand za mi-opioidni receptor – receptor, ki je bolj znan po svoji vlogi pri obdelavi bolečine in delovanju opioidov – kar izhaja iz računalniških študij, v katerih so znanstveniki modelirali molekularne interakcije. Prek tega receptorja bi Semax reguliral beljakovino USP18 in vplival na stabilnost lizosomov – celičnih predelkov, odgovornih za razgradnjo in recikliranje celičnih odpadkov [8]. Dodatne študije vezave so pokazale, da Semax tudi odmerno vpliva na aktivnost acetilholinskih receptorjev (vpletenih v spomin, pozornost in nadzor mišic) ter GABA receptorjev (ki proizvajajo pomirjujoče, zaviralne signale v možganih), pri čemer vpliva tako na mesta vezave GABA z visoko kot z nizko afiniteto [9].
Neposredne meritve električne aktivnosti izoliranih možganskih celic so pokazale, da je Semax v koncentraciji 1 mikromolar povečal električne tokove, ki jih aktivira GABA – zaviralne signale – v Purkinijevih celicah malih možganov za približno 147%. Hkrati je zmanjšal tokove, ki jih sproži glicin – druga vrsta zaviralnega signala – v piramidnih celicah hipokampa (živčnih celicah spominskega središča možganov) na približno 43–68% njihove normalne ravni [10]. Semax je pokazal tudi kompetitivno interakcijo z metabotropnimi glutamatnimi receptorji – receptorji, vpletenimi v učenje, spomin in sinaptično plastičnost – z IC50 (koncentracijo, potrebno za 50% zaviralni učinek) približno 33 mikromolov [11].
Kako Semax vpliva na BDNF in nevrotrofično signalizacijo?
Semax dosledno in pomembno poveča proizvodnjo ključnih nevrotrofičnih dejavnikov – beljakovin, ki jih možgani proizvajajo za ohranjanje zdravja celic, spodbujanje njihove rasti, tvorbo novih povezav in preživetje po poškodbi. Dva najpomembnejša med njimi sta možganski nevrotrofični dejavnik (BDNF) in dejavnik rasti živcev (NGF).
V raziskavah na tkivih hipokampusa podgan – hipokampus je del možganov, ki je najbolj povezan z učenjem in tvorjenjem spomina – je en sam odmerek Semaxa, upravljenega skozi nos v količini 50 mikrogramov na kilogram telesne teže, povzročil največji 1,4-kratni porast ravni beljakovin BDNF (to pomeni, da se je BDNF povečal do 1,4-kratnika svoje normalne količine). Povzročil je tudi 1,6-kraten porast aktivacije TrkB – receptorja, na katerega se veže BDNF, kar je način, kako BDNF prinaša svoje učinke znotraj celice – ter 3-kraten in 2-kraten porast genetskih navodil (mRNA) za BDNF in TrkB. mRNA je molekularno sporočilo, ki ga celice uporabljajo za proizvodnjo beljakovin; višje ravni mRNA kažejo, da celica aktivno povečuje proizvodnjo. Te molekularne spremembe so spremljale merljive izboljšave pri učenju izogibanja po pogojevanju – standardnem vedenjskem testu, ki se uporablja za oceno spomina in sposobnosti učenja pri živalih [12].
V celičnih kulturah glialnih celic – podpornih celic možganov, ki ohranjajo okolje za nevrone – pridobljenih iz bazalnega sprednjega možganov podgane, je Semax v samo 30 minutah po uporabi povzročil 8-kratno povečanje mRNA BDNF in 5-kratno povečanje mRNA NGF. To je eden najhitrejših in najmočnejših učinkov stimulatov nevrotrofinov, kar jih je kdajkoli zabeležil sintetični peptid [13]. Ti učinki so se tudi razlikovali glede na regijo možganov in čas: študije, ki so sledile aktivnosti genov BDNF in NGF v več časovnih točkah po dajanju Semaxa, so pokazale pomembne spremembe v hipokampusu, frontalnem korteksu in mrežnici, z začetnim prehodnim zmanjšanjem ekspresije v hipokampusu po 20 minutah, čemur je sledilo pomembno povečanje po 90 minutah in vzdrževane povišane ravni v frontalnem korteksu v zgodnjem obdobju po dajanju [14].
Kar je še posebej pomembno, mehanizem povečevanja BDNF je bil potrjen tudi pri ljudeh. V klinični študiji s 110 bolniki, ki so okrevali po ishemični možganski kapi – vrsti možganske kapi, ki jo povzroči zamašena krvna žila, ki prekine dovod kisika v del možganov – je dajanje Semaxa znatno zvišalo raven BDNF v krvi, ne glede na čas začetka rehabilitacije, povišane ravni pa so se ohranile ves čas študije. Bolniki z višjim dvigom BDNF so pokazali tudi boljšo izboljšanje na Barthelovi lestvici – standardnem kliničnem sistemu točkovanja, ki meri sposobnost osebe za samostojno opravljanje vsakodnevnih dejavnosti – ter hitrejše okrevanje motoričnih funkcij [15]. Ti dokazi iz študij na ljudeh neposredno potrjujejo praktični pomen nevrotrofinskega mehanizma, opaženega v študijah na živalih.
Kako Semax modulira nevronska prenosna sistema?
Semax vpliva na dva najpomembnejša nevrotransmiterja – serotonin in dopamin – vendar namesto neposrednega povečevanja ali zmanjševanja njunih ravni deluje bolj kot mehanizem natančnega uglaševanja, ki uravnava njuno aktivnost. Nevrotransmiterji so kemični poslanci, ki jih živčne celice sproščajo, da med seboj komunicirajo preko majhnih rež, imenovanih sinapse.
V striatumu – delu možganov, ki sodeluje pri koordinaciji gibanja, obdelavi nagrad in oblikovanju navad – je dajanje zdravila Semax podganam znatno povečalo tkivne ravni molekule, imenovane 5-hidroksiindoloocetna kislina (5-HIAA), ki je stranski produkt, nastal pri razgradnji serotonina. Višje ravni 5-HIAA kažejo na povečano serotoninsko aktivnost. Natančneje, ravni 5-HIAA v tkivu so se približno 25% povečale 2 uri po dajanju, medtem ko so se ravni 5-HIAA, izmerjene v tekočini, ki obdaja možganske celice, so se v 1–4 urah postopoma povečale na približno 180% izhodne vrednosti [16]. To kaže, da Semax povzroča postopno in trajno povečanje serotoninergične aktivnosti v striatumu.
Pri dopaminu – nevrotransmiterju, ki je najbolj povezan z motivacijo, nagrajevanjem in gibanjem – Semax sam po sebi v normalnih počivalnih razmerah ni spremenil ravni dopamina v možganskem tkivu ali v tekočini, ki obdaja možganske celice. Vendar pa je ob hkratni uporabi z D-amfetaminom (stimulativnim zdravilom, ki povzroča veliko sproščanje dopamina) Semax znatno okrepil učinek sproščanja dopamina, ki ga je povzročilo zdravilo, kar je povzročilo znatno višjo najvišjo raven dopamina v tekočini, ki obdaja možganske celice, in bolj izrazito povečanje motorične aktivnosti v primerjavi s samim amfetaminom [16], [17]. Ta vzorec – pri katerem Semax okrepi odziv dopaminskega sistema na stimulacijo brez neposrednega sprožanja sproščanja dopamina – namiguje, da zvišuje občutljivost ali pripravljenost sistema, namesto da bi deloval kot neposredno stimulativno sredstvo. To je v skladu z opazovanjem, da Semax nima potenciala za povzročanje odvisnosti.
Kako Semax deluje na ravni izražanja genov?
Semax uravnava izražanje genov v možganih na način, ki neposredno nasprotuje poškodbam, ki jih povzročita kap in stres – zmanjšuje aktivnost vnetnih genov in obnavlja aktivnost genov, ki so odgovorni za pravilno komunikacijo živčnih celic. Vsaka celica v telesu vsebuje gene – biološka navodila, ki celicam govorijo, katere beljakovine naj proizvajajo in kdaj – izražanje genov pa se nanaša na to, ali je določen gen trenutno aktivno bran in uporabljen za proizvodnjo svoje beljakovine.
V modelu možganske kapi pri podganah – kjer je bila krvna žila, ki oskrbuje možgane, začasno zamašena, da bi se simulirala poškodba, podobna tisti pri ljudeh med možgansko kapjo – je analiza RNA sekvenciranja (tehnika, ki ponuja celovit pregled genov, ki so ali niso aktivni v celotnem genomu v določenem času) identificirala 394 genov, katerih ravni aktivnosti so se razlikovale pri živalih, zdravljenih s Semaxom, v primerjavi z nelčenimi, 24 ur po možganski kapi. Specifično, Semax je zmanjšal aktivnost genov, ki spodbujajo vnetje, kar je možganska kap nenormalno vklopila, hkrati pa je ponovno aktiviral gene, ki so vključeni v normalno komunikacijo možganskih celic, kar je možganska kap nenormalno izklopila [18]. Podrobnejša analiza je potrdila, da je Semax znatno zmanjšal ravni mRNA – in s tem navodila za proizvodnjo – več ključnih vnetnih beljakovin: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 in CXCL2. To so signalska beljakovina, ki, če se pretirano proizvajajo, spodbujajo škodljivo vnetje v poškodovanem možganskem tkivu. Semax je učinkovito obrnil po možganski kapi povzročeno povečanje njihove proizvodnje [19].
Tudi pri zdravih podganah brez poškodb možganov je enkratni odmerek Semaxa spremenil aktivnost 258 genov v možganski skorji – območju možganov, odgovornem za odločanje, pozornost in kompleksno mišljenje – pri čemer je večina sprememb vključevala zmanjšanje aktivnosti genov, povezanih z imunskim sistemom [20]. To kaže, da učinki regulacije genov s strani Semaxa niso omejeni na stanja poškodb ali bolezni; prisotni so celo v normalnih, zdravih pogojih.
Kako Semax deluje skozi sinaktinski mehanizem?
Semax deluje ne samo kot posamezna, nedotaknjena molekula – izraz „sinakton” opisuje koncept, da Semax deluje kot del usklajenega biološkega sistema, ki vključuje tako izvirni peptid kot tudi biološko aktivne fragmente, na katere se razpade v telesu. Ko encimi – beljakovine, ki razgrajujejo druge molekule – delujejo na Semax v bioloških tkivih, ga postopoma razrežejo na manjše fragmente, predvsem na pet-aminokislinski fragment HFPGP, nato pa na tri-aminokislinski fragment PGP [5]. Ključnega pomena je, da ti fragmenti niso le neaktivni stranski produkti. Vsak od njih ohranja lastno, neodvisno biološko aktivnost na prekrivajočih se, a ločenih mestih receptorjev na možganskih celicah [7], kar pomeni, da celoten farmakološki učinek posameznega odmerka Semaxa bistveno presega trenutek, ko je bila izvirna molekula že odstranjena iz sistema.
Fragment PGP je še posebej pokazal sposobnost samostojne aktivacije nevrotrofnih dejavnikov in njihovih receptorjev po možganski kapi, spodbujanja rasti in razmnoževanja nevroglijskih celic (podpornih in vzdrževalnih celic možganov) ter vaskularnih progenitorskih celic endotelija (celic, ki tvorijo notranjo oblogo novih krvnih žil), ter uravnavanja aktivnosti gena VEGF – gena, ki nadzoruje nastajanje novih krvnih žil, kar je ključno za popravilo tkiva po poškodbi [21], [22]. Ti samostojni učinki PGP-ja bistveno prispevajo k splošnim nevroprotektivnim in regenerativnim učinkom Semaxa kot celote.
Kaj Semax dela v telesu poleg možganov?
Semax ima dokumentirane učinke na več organov zunaj možganov, čeprav se večina raziskav osredotoča na centralne delovanje. Podatki nakazujejo pomembne učinke na srčno-žilni, prebavni, jetrni in imunski sistem.
V kardiovaskularnem sistemu – srcu in krvnih žilah – je Semax pokazal antitrombotično (zmanjševanje tvorbe krvnih strdkov) in fibrinolitično (spodbujanje razgradnje že obstoječih krvnih strdkov) delovanje. Nazalna aplikacija je okrepila naravne antitrombotične lastnosti krvi ter njeno fibrinolitično aktivnost in zmanjšala velikost eksperimentalno induciranih krvnih strdkov pri živalskih modelih [23]. V stresnih pogojih, kot je stres zaradi imobilizacije, je Semax prav tako preprečeval nenormalno povečanje nagnjenosti krvi k strjevanju, ki ga stres običajno povzroča, ter podpiral naravni antikoagulacijski sistem [24].
V prebavnem traktu – v želodcu in črevesju – je Semax ščitil želodčno sluznico pred poškodbami, ki jih povzročajo razjedotvorni dejavniki, vključno z alkoholom in stresom, z zaščitnimi učinki, primerljivimi z delovanjem samega dela PGP. Prav tako je pospešil celjenje želodčnih razjed, povzročenih eksperimentalno z ocetno kislino [25]. V odmerkih 50 in 150 mikrogramov na kilogram telesne teže je Semax pri kronično obremenjenih podganah preprečeval stresno povzročeno motnjo črevesne mikrobiote – skupnosti koristnih bakterij, ki živijo v debelem črevesu – ter ohranjal populacije nujno potrebnih bakterij, ki bi jih sicer dolgotrajen stres, povezan z imobilizacijo, bistveno zmanjšal [26].
Semax je imel v jetrih, v odvisnosti od odmerka, zaščitne učinke na jetrne celice tako v kratkotrajnih kot dolgotrajnih stresnih razmerah, pri čemer je pomagal normalizirati sintezo beljakovin in zmanjšati nenormalni porast jetrnih encimov – markerjev v krvi, ki kažejo na poškodbe jetrnih celic [27]. V imunskem sistemu je Semax deloval kot učinkovit imunomodulator – snov, ki pomaga obnoviti normalno imunsko delovanje – pri živalih, izpostavljenih socialnemu stresu, pri čemer je pomagal obnoviti normalno celično imunost, imunost, ki temelji na protitelesih, in aktivnost nevtrofilcev pri boju proti okužbam – vrsti belih krvničk, ki napadajo patogene – kar je bilo zaradi stresa moteno [28].
Kako Semax deluje z osjo HPA?
Semax ne aktivira osi HPA in ne spodbuja izločanja kortizola – namesto tega deluje v nasprotni smeri, saj zatre odziv možganov na stres. Os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) je osrednji sistem odziva telesa na stres, ki deluje kot lanec poveljevanja: ko možgani zaznajo stres, hipotalamus pošlje signal hipofizi (majhni žlezi na dnu možganov), ta pa nato signalizira nadledvičnim žlezam (majhni žlezi na vrhu ledvic), da izločijo kortizol – glavni stresni hormon.
Čeprav je Semaks strukturno derivat ACTH – enega ključnih hormonov v tem signalnem nizu stresa – ne aktivira HPA osi in ne spodbuja izločanja kortizola ali kortikosterona (glavnega stresnega hormona pri glodavcih) [3]. V modelu kroničnega nepredvidljivega stresa – živalskem raziskovalnem protokolu, kjer so podgane izpostavljene seriji nepredvidljivih stresorjev skozi čas, da bi simulirali učinke kroničnega stresa – je Semaks obrnil povečanje nadledvične žleze, ki se običajno razvije v pogojih kroničnega stresa [9]. Povečanje nadledvične žleze je splošno priznan fizični znak podaljšane nadaktivnosti HPA osi, zato njegova obrnitev kaže, da je Semaks zmanjšal splošno obremenitev sistema odziva na stres.
Učinek zmanjšanja stresa je bil dodatno potrjen z meritvami ekspresije c-Fos – beljakovine, katere prisotnost znotraj celice se uporablja kot označevalec nedavne aktivacije – v paraventrikularnem jedru hipotalamusa, specifičnem delu hipotalamusa, ki začne kaskado stresnih hormonov. Predhodna obdelava s Semaxom je zmanjšala ekspresijo c-Fosa v tej regiji pri podganah, nagnjenih k stresu, kar kaže na zmanjšano aktivacijo hipotalamičnega odziva na stres v odgovor na čustvene stresne dražljaje [29]. Vsi razpoložljivi dokazi kažejo, da protistresni mehanizem Semaxa deluje tako, da duši predhodno signalizacijo stresa v možganih, namesto da bi neposredno motil proizvodnjo hormonov v nadledvičnih žlezah.
Zavrnitev odgovornosti
Ta članek je zgolj v izobraževalne, informativne in znanstvene namene in ga ne smemo obravnavati kot zdravniški nasvet, diagnozo, terapevtsko priporočilo ali trditev o učinkovitosti Semaxa pri zdravljenju katerega koli stanja. Semax v večini držav, vključno z Združenimi državami Amerike in večino evropskih držav, ostaja raziskovalna spojina in ni odobren s strani ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) ali Evropske agencije za zdravila (EMA) za zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja. V Rusiji in nekaterih vzhodnoevropskih državah je odobren in se klinično uporablja. Večina dokazov, predstavljenih v tem članku, izvira iz predkliničnih študij na živalih ter omejenega števila kliničnih študij na ljudeh, od katerih jih je veliko iz rusko govoreče znanstvene literature. Potrebne so nadaljnje, dobro zasnovane klinične študije, da bi natančneje ugotovili varnost, učinkovitost, mehanizme delovanja in dolgoročne učinke Semaxa pri ljudeh.
Reference
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropni analog adrenokortikotropina 4-10-semax (15 let izkušenj pri njegovom načrtovanju in proučevanju). Žurnal višje živčne dejavnosti, im. I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Naravni in hibridni („himerični”) stabilni regulacijski gli-prolinski peptidi. Patofiziologija, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Hormonska aktivnost analogija ACTH(4-10) – stimulans učenja s podaljšanim delovanjem. Glasilo eksperimentalne biologije in medicine, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Ševčenko, K. V., Nagaev, I. Ju., Alfejeva, L. Ju., Andrejeva, L. A., Kamenskij, A. A., Levickaja, N. G., Ševčenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Mjasoedov, N. F. (2006). Kinetika prodiranija Semaksa v mozg i krov' krys posle ego intranazal'nogo vvedenija. Bioorganska kemija, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Vezava Semaksa, heptapeptida ACTH 4-10, na plazemske membrane bazalnih jeder podganjih sprednjega možganov in njegova razgradnja. Bioorganska kemija, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vjunova, T. V., Andreeva, L. A., Ševčenko, K. V., in Myasoedov, N. F. (2017). Sintakton in individualna aktivnost sintetičnih in naravnih kortikotropin. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Značilne značilnosti specifične vezave pentapeptida HFPGP, označenega na C-končnem ostanku prolin, na plazemske membrane področja prednjega možganov podgan. Doklady Biochimie et Biophysique, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L. in Ni, W. (2025). Semax peptid cilja gen za μ opioidni receptor Oprm1 za spodbujanje deubikvitacije in funkcionalnega okrevanja po poškodbi hrbtenjače pri miših samicah. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vjunova, T. V., Andreeva, L. A., Ševčenko, K. V., Glazova, N. Ju., Sebencova, E. A., Levickaja, N. G., & Mjasoedov, N. F. (2023). Sintetični kortikotropini in sistem GABA-receptorjev: neposredni in zapoznjeni učinki. Kemijska biologija in oblikovanje zdravil, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulacija ionskih tokov, aktiviranih z GABA in glicinom, s Semaxom v izoliranih možganskih nevronih. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Študija specifičnih učinkov nootropnih zdravil na glutamatne receptorje v možganih podgan. Eksperimentalna in klinična farmakologija, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analog ACTH(4-10) s kognitivnimi učinki, uravnava izražanje BDNF in trkB v morskem konjiču podgane. Raziskave možganov, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Šadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominski, P. A., Andreeva, L. A., Inozemceva, L. S., Limborska, S. A. in Myasoedov, N. F. (2001). Hitra indukcija mRNA nevrotrofinov v kulturah celic gliali podgan s Semaksom, analogom adrenokortikotropnega hormona. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Primerjava začasne dinamike izražanja genov NGF in BDNF v hipokampusu, čelnem režnju in mrežnici podgan med delovanjem Semaxa. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Učinkovitost semaksa pri zdravljenju bolnikov v različnih fazah ishemične možganske kapi. Žurnal nevrologii i psihiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semaks, analog ACTH(4-10) z nootropnimi lastnostmi, aktivira dopaminergične in serotoninergične možganske sisteme pri glodavcih. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semaks okrepi učinke D-amfetamina na raven ekstracelularnega dopamina v striatumu pacifiških študij Sprague-Dawley in na lokomotorno aktivnost miši C57BL/6. Eksperimentalna i Klinicheskaya Farmakologiya, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Novi vpogledi v zaščitne lastnosti peptida ACTH(4-7)PGP (Semax) na transkripcijski ravni po cerebralni ishemično-reperuzijski poškodbi pri podganah. Geni, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptidni učinkovina ACTH(4-7)PGP (Semax) zavira prepisovanje mRNA, ki kodira dejavnike, povečane z reverzibilno ishemijo možganov podgan. Molekularna biologija, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Spremembe transkriptomske aktivnosti v celicah podganjega možgan reaktivnosti na sintetične peptide, podobne adrenokortikotropnemu hormonu. Biokemija (Moskva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semaks in Pro-Gly-Pro aktivirata prepisovanje nevrotrofinov in genov njunih receptorjev po možganski ishemiji. Celična in molekularna nevrobiologija, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Vpliv semaksa in njegovega C-končnega peptida PGP na morfologijo in proliferacijsko aktivnost možganskih celic podgan med eksperimentalno ishemijo: Pilotna študija. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Čerkasova, K. A., Ljapina, L. A., & Ašmarin, I. P. (2001). Primerjava modulacijskih učinkov semaksa in primarnih prolin vse- ujočih peptidov na hemostatične reakcije. Glasilo eksperimentalne biologije in medicine, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Ljapina, L. A. (2010). Antikoagulantni in antiagregacijski učinki semaksa v pogojih akutnega in kroničnega imobilizacijskega stresa. Glasilo eksperimentalne biologije in medicine, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Žuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E. in Ashmarin, I. P. (2000). Učinek Semaxa na homeostazo želodčne sluznice pri belih podganah. Glasilo eksperimentalne biologije in medicine, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Sviščeva, M. V., Mukhina, A. Ju., Medvedeva, O. A., Ševčenko, A. V., Bobincev, I. I., Kaluckij, P. V., Andreeva, L. A., in Myasoedov, N. F. (2020). Sestava črevesne mikrobiote pri podganah, zdravljenih s peptidom ACTH(4-7)-PGP (Semaks) v pogojih stresne imobilizacije. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Šepeljeva, O. M., Krjukov, A. A., Ivanov, A. V. in Belykh, A. E. (2015). Vpliv peptida ACTH4-7-PGP na funkcionalno stanje hepatocitov pri podganah v akutnem in kroničnem stresu z uporabo stopalnega šoka. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Eksperimentalna utemeljitev uporabe Semaksa kot modulatorja imunskega odziva na modelu „socialnega” stresa. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Izraz gena c-Fos v možganih podgan, odpornih in nagnjenih k čustvenemu stresu, po intraperitonealni injiciji analogu ACTH(4-10) — Semax. Zhurnal za višjo živčno dejavnost I. P. Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604