Czym jest Semax i jak działa?
Semax to syntetyczny peptyd złożony z siedmiu aminokwasów o sekwencji Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), który działa w mózgu poprzez kilka kluczowych mechanizmów: zwiększa produkcję białek wspierających wzrost i przeżycie komórek mózgowych, reguluje równowagę neuroprzekaźników, kontroluje ekspresję genów oraz zmniejsza stan zapalny – wszystko to poprzez interakcję z wieloma różnymi receptorami na powierzchni komórek nerwowych. Aminokwasy to elementy budulcowe, z których zbudowane są wszystkie białka w organizmie.
Semax powstał poprzez modyfikację małego, naturalnie występującego fragmentu hormonu zwanego adrenokortykotropiną (ACTH) – hormonu wydzielanego przez organizm w odpowiedzi na stres – konkretnie fragmentu ACTH(4-10). Naukowcy dołączyli do niego krótki łańcuch trzech aminokwasów (Pro-Gly-Pro), aby zwiększyć odporność peptydu na rozpad w organizmie i wydłużyć czas jego działania [1], [2]. Co istotne, mimo że Semax pochodzi od hormonu stresu, nie zachowuje się jak hormon. Nie powoduje wydzielania kortyzolu ani żadnych hormonalnych skutków ubocznych, zachowując jednocześnie – a nawet wzmacniając – neuroprotekcyjne właściwości oryginalnego fragmentu [3]. Ten wyjątkowy profil sprawił, że Semax stał się jednym z najszerzej badanych peptydów neuroprotekcyjnych i poprawiających funkcje poznawcze, z udokumentowanym zastosowaniem w leczeniu udaru i wspomaganiu funkcji kognitywnych.
Czy Semax przenika przez barierę krew–mózg?
Semax skutecznie przenika przez barierę krew–mózg po podaniu donosowym, osiągając wykrywalne stężenia w tkance mózgowej już w ciągu kilku minut. Bariera krew–mózg to wysoce selektywna warstwa ochronna otaczająca naczynia krwionośne mózgu, która kontroluje, jakie substancje mogą przedostawać się z krwi do tkanki mózgowej – wiele leków i związków nie jest w stanie jej przekroczyć.
W badaniach z użyciem radioaktywnie znakowanej wersji Semax – pozwalającej śledzić dokładnie, dokąd trafia w organizmie – szczury, którym podano Semax donosowo w dawce 50 mikrogramów na kilogram masy ciała, wykazywały wykrywalne stężenia peptydu w tkance mózgowej już po 2 minutach od podania. Około 80% substancji docierającej do mózgu stanowił nienaruszony, oryginalny cząsteczka Semax, a nie jej fragmenty rozpadu [4]. Tak szybkie dostarczanie jest prawdopodobnie możliwe dzięki szlakowi węchowemu – sieci nerwowej odpowiedzialnej za zmysł węchu – która biegnie bezpośrednio z jamy nosowej do mózgu, całkowicie omijając krwiobieg.
Badania wykazały również, że Semax ma okres półtrwania – czas, w którym połowa substancji ulega rozpadowi – przekraczający jedną godzinę w obecności materiału błon komórkowych [5]. Jest to znacznie dłużej niż w przypadku wielu naturalnie występujących peptydów sygnałowych mózgu, co potwierdza zdolność Semax do pozostawania aktywnym w mózgu wystarczająco długo, aby wywierać istotne efekty.
Na jakie receptory działa Semax?
Semax oddziałuje na kilka różnych typów receptorów w mózgu – są to wyspecjalizowane białka na powierzchni komórek, działające jak zamki: gdy odpowiednia cząsteczka – klucz – połączy się z receptorem, uruchamia określoną reakcję wewnątrz komórki.
Dzięki strukturalnemu podobieństwu do fragmentu ACTH(4-10), Semax wykazuje zdolność do interakcji z receptorami melanokortynowymi – rodziną receptorów zaangażowanych w różne funkcje mózgu i ciała – jednak robi to w sposób niehormonal ny i selektywny, nie wywołując pełnej odpowiedzi hormonalnej [3]. Wyspecjalizowane badania wiązania – w których naukowcy używali radioaktywnie znakowanych cząsteczek do śledzenia miejsc przyłączania Semax na powierzchni komórek – zidentyfikowały specyficzne miejsca wiązania na zewnętrznej błonie komórek nerwowych w obszarze mózgu zwanym podstawną częścią przodomózgowia. Miejsca te okazały się zależne od wapnia (do wiązania potrzebne są jony wapnia), odwracalne (Semax może się od nich odłączyć) i nasycalne (liczba tych miejsc jest skończona). Siła wiązania (wyrażona jako stała dysocjacji, Kd) wynosiła około 2,4 nM – wartość wskazująca na dość silne i specyficzne wiązanie – a całkowita liczba miejsc wiązania (Bmax) wynosiła 33,5 femtomola na miligram białka [6]. Miejsca te różnią się od receptorów, na które działają klasyczne hormony.
Co ciekawe, te same badania wykazały, że dwa fragmenty rozpadu Semax – pięcioaminokwasowe peptydy HFPGP i EHFPG – wykazywały najsilniejszą zdolność do konkurowania o te same miejsca wiązania spośród wszystkich produktów metabolicznych Semax. Oznacza to, że nawet po rozpadzie oryginalnej cząsteczki Semax jej fragmenty nadal aktywnie oddziałują z tymi samymi receptorami, skutecznie przedłużając czas działania [7].
Semax jest również proponowanym ligandem receptora μ-opioidowego – receptora bardziej znanego z roli w przetwarzaniu bólu i działaniu opioidów – co wynika z badań komputerowych, w których naukowcy modelowali interakcje molekularne. Poprzez ten receptor Semax miałby regulować białko USP18 i wpływać na stabilność lizosomów – przedziałów komórkowych odpowiedzialnych za rozkład i recykling odpadów komórkowych [8]. Dodatkowe badania wiązania wykazały, że Semax wpływa również na aktywność receptorów acetylocholinowych (zaangażowanych w pamięć, uwagę i kontrolę mięśni) oraz receptorów GABA (wytwarzających uspokajające, hamujące sygnały w mózgu) w sposób zależny od dawki, oddziałując zarówno na miejsca wiązania GABA o wysokiej, jak i niższej czułości [9].
Bezpośrednie pomiary aktywności elektrycznej izolowanych komórek mózgowych wykazały, że Semax w stężeniu 1 mikromolar zwiększał prądy elektryczne aktywowane przez GABA – sygnały hamujące – w komórkach Purkiniego móżdżku o około 147%. Jednocześnie zmniejszał prądy aktywowane przez glicynę – inny rodzaj sygnału hamującego – w komórkach piramidowych hipokampa (komórkach nerwowych centrum pamięci mózgu) do około 43–68% ich normalnego poziomu [10]. Semax wykazał również kompetycyjne oddziaływanie z metabotropowymi receptorami glutaminianowymi – receptorami zaangażowanymi w uczenie się, pamięć i plastyczność synaptyczną – z IC50 (stężeniem potrzebnym do wywarcia 50% efektu hamującego) wynoszącym około 33 mikromole [11].
Jak Semax wpływa na BDNF i sygnalizację neurotroficzną?
Semax konsekwentnie i znacząco zwiększa produkcję kluczowych czynników neurotroficznych – białek, które mózg wytwarza, aby utrzymać swoje komórki w zdrowiu, wspierać ich wzrost, tworzenie nowych połączeń i przeżycie po urazie. Dwoma najważniejszymi z nich są neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) i czynnik wzrostu nerwów (NGF).
W badaniach na tkance hipokampa szczura – hipokamp to część mózgu najściślej związana z uczeniem się i tworzeniem pamięci – pojedyncza dawka Semax podana donosowo w ilości 50 mikrogramów na kilogram masy ciała spowodowała szczytowy 1,4-krotny wzrost poziomu białka BDNF (oznacza to, że BDNF wzrósł do 1,4 razy swojej normalnej ilości). Wywołała również 1,6-krotny wzrost aktywacji TrkB – receptora, z którym łączy się BDNF, co jest sposobem, w jaki BDNF dostarcza swoje efekty wewnątrz komórki – oraz 3-krotny i 2-krotny wzrost instrukcji genetycznych (mRNA) odpowiednio dla BDNF i TrkB. mRNA to molekularna wiadomość, którą komórki wykorzystują do produkcji białek; wyższe poziomy mRNA wskazują, że komórka aktywnie zwiększa produkcję. Tym zmianom molekularnym towarzyszyła mierzalna poprawa w uczeniu się z unikania warunkowego – standardowym teście behawioralnym używanym do oceny pamięci i zdolności uczenia się u zwierząt [12].
W hodowlach komórek glejowych – komórek podporowych mózgu utrzymujących środowisko dla neuronów – pobranych z podstawnej części przodomózgowia szczura, Semax wywołał 8-krotny wzrost mRNA BDNF i 5-krotny wzrost mRNA NGF w ciągu zaledwie 30 minut od jego zastosowania. Jest to jeden z najszybszych i najpotężniejszych efektów stymulujących neurotrofiny, jakie kiedykolwiek odnotowano dla syntetycznego peptydu [13]. Efekty te różniły się również w zależności od regionu mózgu i czasu: badania śledzące aktywność genów BDNF i NGF w wielu punktach czasowych po podaniu Semax wykazały istotne zmiany w hipokampie, korze czołowej i siatkówce oka, z początkowym przejściowym spadkiem ekspresji hipokampalnej po 20 minutach, po którym następował istotny wzrost po 90 minutach i utrzymujące się podwyższone poziomy w korze czołowej we wczesnym oknie po podaniu [14].
Co szczególnie istotne, mechanizm zwiększania BDNF potwierdzono również u ludzi. W badaniu klinicznym z udziałem 110 pacjentów powracających do zdrowia po udarze niedokrwiennym – rodzaju udaru spowodowanego zablokowanym naczyniem krwionośnym, odcinającym dopływ tlenu do części mózgu – podanie Semax znacząco podnosiło poziom BDNF we krwi niezależnie od momentu rozpoczęcia rehabilitacji, a podwyższone poziomy utrzymywały się przez cały okres badania. Pacjenci z wyższym wzrostem BDNF wykazywali również większą poprawę w skali Barthel – standardowym klinicznym systemie punktacji mierzącym zdolność osoby do samodzielnego wykonywania codziennych czynności – oraz szybszy powrót funkcji ruchowych [15]. Te dowody z badań na ludziach bezpośrednio potwierdzają praktyczne znaczenie mechanizmu neurotrofinowego obserwowanego w badaniach na zwierzętach.
Jak Semax moduluje układy neuroprzekaźnikowe?
Semax wpływa na dwa najważniejsze układy neuroprzekaźnikowe – serotoninowy i dopaminowy – jednak zamiast bezpośrednio zwiększać lub zmniejszać ich poziomy, działa raczej jak mechanizm precyzyjnego dostrajania, regulując aktywność tych układów. Neuroprzekaźniki to chemiczne przekaźniki, które komórki nerwowe uwalniają, aby komunikować się ze sobą przez małe szczeliny zwane synapsami.
W prążkowiu – obszarze mózgu zaangażowanym w koordynację ruchu, przetwarzanie nagród i tworzenie nawyków – podanie Semax szczurom znacząco zwiększyło poziomy tkankowe cząsteczki zwanej kwasem 5-hydroksyindolooctowym (5-HIAA), który jest produktem ubocznym powstającym podczas rozkładu serotoniny. Wyższe poziomy 5-HIAA wskazują na zwiększoną aktywność serotoninową. Konkretnie, tkankowe poziomy 5-HIAA wzrosły o około 25% po 2 godzinach od podania, podczas gdy poziomy 5-HIAA mierzone w płynie otaczającym komórki mózgowe stopniowo wzrosły do około 180% wartości wyjściowej w ciągu 1–4 godzin [16]. Sugeruje to, że Semax wywołuje stopniowy i trwały wzrost aktywności serotoninergicznej w prążkowiu.
W przypadku dopaminy – neuroprzekaźnika najbardziej kojarzonego z motywacją, nagrodą i ruchem – Semax sam w sobie nie zmieniał poziomów dopaminy w tkance mózgowej ani w płynie otaczającym komórki mózgowe w normalnych warunkach spoczynkowych. Jednak podany razem z D-amfetaminą (lekiem stymulującym powodującym duże uwalnianie dopaminy), Semax znacząco wzmocnił efekt uwalniania dopaminy wywołany przez lek, powodując znacząco wyższy szczytowy poziom dopaminy w płynie otaczającym komórki mózgowe i bardziej wyraźne zwiększenie aktywności ruchowej w porównaniu z samą amfetaminą [16], [17]. Ten wzorzec – w którym Semax wzmacnia odpowiedź układu dopaminowego na stymulację bez bezpośredniego wyzwalania uwalniania dopaminy – sugeruje, że zwiększa on wrażliwość lub gotowość układu, zamiast działać jako bezpośredni stymulant. Jest to zgodne z obserwacją, że Semax nie wykazuje potencjału uzależniającego.
Jak Semax działa na poziomie ekspresji genów?
Semax reguluje ekspresję genów w mózgu w sposób, który bezpośrednio przeciwdziała uszkodzeniom wywołanym udarem i stresem – zmniejsza aktywność genów zapalnych i przywraca aktywność genów odpowiedzialnych za prawidłową komunikację komórek nerwowych. Każda komórka w organizmie zawiera geny – biologiczne instrukcje mówiące komórkom, jakie białka produkować i kiedy – a ekspresja genów odnosi się do tego, czy dany gen jest aktywnie odczytywany i wykorzystywany do produkcji swojego białka w danym momencie.
W modelu udaru u szczurów – gdzie naczynie krwionośne zaopatrujące mózg było chwilowo blokowane, aby symulować rodzaj uszkodzenia, jakie występuje u ludzi podczas udaru – analiza sekwencjonowania RNA (technika dająca kompleksowy obraz, które geny są aktywne lub nieaktywne w całym genomie w danym momencie) zidentyfikowała 394 geny, których poziomy aktywności różniły się u zwierząt leczonych Semax w porównaniu do nieleczonych, 24 godziny po udarze. Konkretnie, Semax zmniejszył aktywność genów napędzających stan zapalny, które zostały nieprawidłowo włączone przez udar, jednocześnie reaktywując geny zaangażowane w normalną komunikację komórek mózgowych, które zostały nieprawidłowo wyłączone [18]. Bardziej szczegółowa analiza potwierdziła, że Semax znacząco zmniejszył poziomy mRNA – a zatem instrukcje produkcji – kilku kluczowych białek prozapalnych: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 i CXCL2. Są to białka sygnałowe, które gdy są produkowane nadmiernie, napędzają szkodliwy stan zapalny w uszkodzonej tkance mózgowej. Semax skutecznie odwrócił wywołany udarem wzrost ich produkcji [19].
Nawet u zdrowych szczurów bez urazu mózgu pojedyncze podanie Semax zmieniło aktywność 258 genów w korze czołowej – obszarze mózgu odpowiedzialnym za podejmowanie decyzji, uwagę i złożone myślenie – przy czym większość zmian dotyczyła zmniejszenia aktywności genów związanych z układem odpornościowym [20]. Wskazuje to, że efekty regulacji genów przez Semax nie są ograniczone do stanów urazu lub choroby; są obecne nawet w normalnych, zdrowych warunkach.
Jak działa Semax poprzez mechanizm synaktonu?
Semax działa nie tylko jako pojedyncza, nienaruszona cząsteczka – termin „synakton” opisuje koncepcję, że Semax funkcjonuje jako część skoordynowanego układu biologicznego, obejmującego zarówno oryginalny peptyd, jak i biologicznie aktywne fragmenty, na które rozpada się w organizmie. Gdy enzymy – białka rozkładające inne cząsteczki – działają na Semax w tkankach biologicznych, stopniowo rozcinają go na mniejsze fragmenty, głównie pięcioaminokwasowy fragment HFPGP, a następnie trójaminokwasowy fragment PGP [5]. Co kluczowe, te fragmenty nie są jedynie obojętnymi produktami ubocznymi. Każdy z nich zachowuje własną, niezależną aktywność biologiczną w nakładających się, lecz odrębnych miejscach receptorowych na komórkach mózgowych [7], co oznacza, że całkowity efekt farmakologiczny pojedynczej dawki Semax wykracza daleko poza moment, w którym oryginalna cząsteczka została już usunięta z układu.
Fragment PGP w szczególności wykazał zdolność do niezależnej aktywacji czynników neurotroficznych i ich receptorów po udarze, stymulowania wzrostu i namnażania komórek neuroglialnych (komórek podporowych i konserwacyjnych mózgu) oraz waskularnych komórek progenitorowych śródbłonka (komórek tworzących wewnętrzną wyściółkę nowych naczyń krwionośnych), a także regulowania aktywności genu VEGF – genu kontrolującego powstawanie nowych naczyń krwionośnych, co jest kluczowe dla naprawy tkanek po urazie [21], [22]. Te niezależne działania PGP w istotny sposób przyczyniają się do ogólnych efektów neuroprotekcyjnych i regeneracyjnych związanych z Semax jako całością.
Co Semax robi w organizmie poza mozgiem?
Semax wywiera udokumentowane efekty w kilku układach narządów poza mózgiem, choć większość badań koncentruje się na działaniu centralnym. Dostępne dowody wskazują na istotne działanie w układzie sercowo-naczyniowym, pokarmowym, wątrobowym i odpornościowym.
W układzie sercowo-naczyniowym – sercu i naczyniach krwionośnych – Semax wykazał działanie przeciwzakrzepowe (zmniejszające tworzenie skrzeplin) i fibrynolityczne (wspomagające rozpad już istniejących skrzeplin). Podanie donosowe wzmacniało naturalne właściwości przeciwzakrzepowe krwi oraz jej aktywność fibrynolityczną i zmniejszało rozmiar eksperymentalnie wywołanych skrzeplin w modelach zwierzęcych [23]. W warunkach stresu, takich jak stres wynikający z unieruchomienia, Semax zapobiegał też nieprawidłowemu wzrostowi tendencji do krzepnięcia krwi, który stres typowo wywołuje, oraz wspierał naturalny układ antykoagulacyjny [24].
W układzie pokarmowym – żołądku i jelitach – Semax chronił błonę śluzową żołądka przed uszkodzeniami wywołanymi czynnikami wrzodotwórczymi, w tym alkoholem i stresem, z efektami ochronnymi porównywalnymi do działania samego fragmentu PGP. Przyspieszał również gojenie wrzodów żołądka wywołanych eksperymentalnie kwasem octowym [25]. W dawkach 50 i 150 mikrogramów na kilogram masy ciała Semax zapobiegał wywołanemu stresem zaburzeniu mikrobioty jelitowej – społeczności pożytecznych bakterii żyjących w okrężnicy – u chronycznie stresowanych szczurów, utrzymując populacje niezbędnych bakterii, które w innym przypadku były znacząco redukowane przez przedłużony stres związany z unieruchomieniem [26].
W wątrobie Semax wywierał zależne od dawki efekty ochronne na komórki wątroby zarówno w krótko-, jak i długotrwałych warunkach stresowych, pomagając normalizować syntezę białek i zmniejszając nieprawidłowe wzrosty enzymów wątrobowych – markerów we krwi wskazujących na uszkodzenie komórek wątroby [27]. W układzie odpornościowym Semax działał jako skuteczny immunomodulator – substancja pomagająca przywrócić normalną funkcję odpornościową – u zwierząt poddanych stresowi społecznemu, pomagając odzyskać normalną odporność komórkową, odporność opartą na przeciwciałach oraz aktywność neutrofili w zwalczaniu infekcji – rodzaju białych krwinek atakujących patogeny – która została zaburzona przez stres [28].
Jak Semax oddziałuje z osią HPA?
Semax nie aktywuje osi HPA i nie stymuluje wydzielania kortyzolu – zamiast tego działa w przeciwnym kierunku, tłumiąc wyjściową reakcję stresową mózgu. Oś podwzgórze–przysadka–nadnercza (HPA) to centralny układ reakcji stresowej organizmu, działający jak łańcuch dowodzenia: gdy mózg rejestruje stres, podwzgórze wysyła sygnał do przysadki mózgowej (małego gruczołu u podstawy mózgu), która z kolei sygnalizuje nadnerczom (małym gruczołom leżącym na nerkach) wydzielanie kortyzolu – głównego hormonu stresu.
Mimo że Semax jest strukturalnie pochodną ACTH – jednego z kluczowych hormonów w tym łańcuchu sygnałowym stresu – nie aktywuje osi HPA i nie stymuluje wydzielania kortyzolu ani kortykosteronu (głównego hormonu stresu u gryzoni) [3]. W modelu chronicznego nieprzewidywalnego stresu – protokole badawczym na zwierzętach, w którym szczury są narażone na serię nieprzewidywalnych stresorów w czasie, aby symulować skutki chronicznego stresu – Semax odwrócił powiększenie nadnerczy, które typowo rozwija się w warunkach chronicznego stresu [9]. Powiększenie nadnerczy jest powszechnie uznanym fizycznym objawem przedłużonej nadaktywacji osi HPA, więc jego odwrócenie wskazuje, że Semax zmniejszał ogólne obciążenie układu reakcji stresowej.
Efekt tłumiący stres był dalej potwierdzony przez pomiary ekspresji c-Fos – białka, którego obecność wewnątrz komórki jest używana jako marker wskazujący na jej niedawną aktywację – w jądrze przykomorowym podwzgórza, czyli konkretnej części podwzgórza inicjującej kaskadę hormonów stresu. Pretreatment Semax zmniejszył ekspresję c-Fos w tym regionie u szczurów podatnych na stres, wskazując na zmniejszoną aktywację podwzgórzowej reakcji stresowej na emocjonalne bodźce stresowe [29]. Łącznie dostępne dowody sugerują, że przeciwstresowy mechanizm Semax polega na tłumieniu wyjściowej sygnalizacji stresowej w mózgu, a nie na bezpośrednim zakłócaniu produkcji hormonów w nadnerczach.
Zastrzeżenie
Niniejszy artykuł ma wyłącznie cel edukacyjny i informacyjno-naukowy i nie powinien być interpretowany jako porada medyczna, diagnoza, zalecenie terapeutyczne ani twierdzenie dotyczące skuteczności Semax w leczeniu jakiegokolwiek schorzenia. Semax pozostaje związkiem badawczym w większości krajów, w tym w Stanach Zjednoczonych i większości krajów europejskich, i nie jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) ani przez Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia żadnego schorzenia medycznego. Jest zatwierdzony i stosowany klinicznie w Rosji i niektórych krajach Europy Wschodniej. Większość dowodów przedstawionych w tym artykule pochodzi z przedklinicznych badań na zwierzętach oraz ograniczonej liczby klinicznych badań na ludziach, z których wiele pochodzi z rosyjskojęzycznej literatury naukowej. Niezbędne są dodatkowe, dobrze zaprojektowane badania kliniczne, aby dokładniej ustalić bezpieczeństwo, skuteczność, mechanizmy działania i długoterminowe efekty Semax u ludzi.
References
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). A nootropic adrenocorticotropin analog 4-10-semax (15 years experience in its design and study). Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Natural and hybrid („chimeric”) stable regulatory glyproline peptides. Pathophysiology, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Hormonal activity of the ACTH(4-10) analog — a prolonged-action stimulant of learning. Byulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetics of Semax penetration into the brain and blood of rats after its intranasal administration. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). The binding of Semax, ACTH 4-10 heptapeptide, to plasma membranes of the rat forebrain basal nuclei and its biodegradation. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton and individual activity of synthetic and natural corticotropins. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Characteristic features of specific binding of pentapeptide HFPGP labeled at the C-terminal proline residue to rat forebrain plasma membranes. Doklady Biochemistry and Biophysics, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax peptide targets the μ opioid receptor gene Oprm1 to promote deubiquitination and functional recovery after spinal cord injury in female mice. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Synthetic corticotropins and the GABA-receptor system: Direct and delayed effects. Chemical Biology & Drug Design, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulation of GABA- and glycine-activated ionic currents with Semax in isolated cerebral neurons. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Studying specific effects of nootropic drugs on glutamate receptors in the rat brain. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). The efficacy of semax in the treatment of patients at different stages of ischemic stroke. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax potentiates effects of D-amphetamine on the level of extracellular dopamine in the Sprague-Dawley rat striatum and on the locomotor activity of C57BL/6 mice. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Novel insights into the protective properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) peptide at the transcriptome level following cerebral ischaemia-reperfusion in rats. Genes, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). The peptide drug ACTH(4-7)PGP (Semax) suppresses mRNA transcripts encoding proinflammatory mediators induced by reversible ischemia of the rat brain. Molekulyarnaya Biologiya, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Changes of transcriptomic activity in rat brain cells under the influence of synthetic adrenocorticotropic hormone-like peptides. Biochemistry (Moscow), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). The effect of Semax and its C-end peptide PGP on the morphology and proliferative activity of rat brain cells during experimental ischemia: A pilot study. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Comparative study of modulatory effects of Semax and primary proline-containing peptides on hemostatic reactions. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Anticoagulation and antiplatelet effects of semax under conditions of acute and chronic immobilization stress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Effect of Semax on homeostasis of gastric mucosa in albino rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Composition of colon microbiota in rats treated with ACTH(4-7)-PGP peptide (Semax) under conditions of restraint stress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). The effect of peptide ACTH4-7-PGP on functional hepatocyte state in rats in acute and chronic foot-shock stress. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Experimental substantiation of application of Semax as a modulator of immune reaction on the model of „social” stress. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Gene c-Fos expression in brain of rats resistant and predisposed to emotional stress after intraperitoneal injection of the ACTH(4-10) analog — Semax. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I P Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604