¿Qué es Semax y cómo funciona?
Semax es un péptido sintético compuesto por siete aminoácidos con la secuencia Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), que actúa en el cerebro a través de varios mecanismos clave: aumenta la producción de proteínas que apoyan el crecimiento y la supervivencia de las células cerebrales, regula el equilibrio de los neurotransmisores, controla la expresión génica y reduce la inflamación, todo ello interactuando con una multitud de receptores diferentes en la superficie de las neuronas. Los aminoácidos son los bloques de construcción de todas las proteínas del cuerpo.
Semax se creó modificando un pequeño fragment natural de una hormona llamada corticotropina (ACTH), una hormona que el cuerpo libera en respuesta al estrés, específicamente el fragment ACTH(4-10). Los científicos le adjuntaron una cadena corta de tres aminoácidos (Pro-Gly-Pro) para aumentar la resistencia del péptido a la degradación en el cuerpo y prolongar su duración de acción [1], [2]. Es importante destacar que, aunque Semax deriva de una hormona del estrés, no se comporta como una hormona. No provoca la liberación de cortisol ni efectos secundarios hormonales, al tiempo que conserva, e incluso potencia, las propiedades neuroprotectoras del fragmento original [3]. Este perfil único ha convertido a Semax en uno de los péptidos neuroprotectores y mejoradores de la función cognitiva más estudiados, con usos documentados en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares y el apoyo a la función cognitiva.
¿Semax atraviesa la barrera hematoencefálica?
Semax atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica tras una administración intranasal, alcanzando concentraciones detectables en el tejido cerebral en pocos minutos. La barrera hematoencefálica es una capa protectora altamente selectiva que rodea los vasos sanguíneos del cerebro, controlando qué sustancias pueden pasar de la sangre al tejido cerebral; muchos fármacos y compuestos no pueden cruzarla.
En los estudios realizados con una versión marcada radiactivamente de Semax —que permite seguir con precisión a dónde llega en el organismo —, las ratas a las que se les administró Semax por vía nasal en una dosis de 50 microgramos por kilogramo de peso corporal presentaban concentraciones detectables del péptido en el tejido cerebral tan solo 2 minutos después de la administración. Aproximadamente el 80% de la sustancia que llegaba al cerebro correspondía a la molécula original e intacta de Semax, y no a sus fragmentos de desintegración [4]. Es probable que esta rápida administración sea posible gracias a la vía olfativa —la red neuronal responsable del sentido del olfato—, que discurre directamente desde la cavidad nasal hasta el cerebro, sin pasar por el torrente sanguíneo.
Los estudios también han demostrado que Semax tiene una vida media (tiempo en el que la mitad de la sustancia se degrada) superior a una hora en presencia de material de membrana celular [5]. Esto es significativamente más largo que para muchos péptidos señalizadores cerebrales que ocurren naturalmente, lo que respalda la capacidad de Semax para permanecer activo en el cerebro el tiempo suficiente para ejercer efectos significativos.
Semax działa na receptory dopaminergiczne, serotoninowe, glutaminergiczne i GABA.
Semax actúa sobre varios tipos de receptores en el cerebro: son proteínas especializadas en la superficie de las células que actúan como cerraduras: cuando la molécula adecuada, la llave, se une al receptor, desencadena una reacción específica dentro de la célula.
Gracias a su similitud estructural con un fragmento de ACTH(4-10), Semax posee la capacidad de interactuar con los receptores de melanocortina, una familia de receptores implicados en diversas funciones cerebrales y corporales, pero lo hace de una manera no hormonal y selectiva, sin desencadenar una respuesta hormonal completa [3]. Estudios especializados de unión, en los que los investigadores utilizaron moléculas marcadas radiactivamente para rastrear los sitios de unión de Semax en la superficie celular, identificaron sitios de unión específicos en la membrana externa de las células nerviosas dentro de una región cerebral llamada telencéfalo basal. Estos sitios resultaron ser dependientes de calcio (requieren iones de calcio para la unión), reversibles (Semax puede disociarse de ellos) y saturables (el número de estos sitios es finito). La afinidad de unión (expresada como constante de disociación, Kd) fue de aproximadamente 2.4 nM, un valor que indica una unión bastante fuerte y específica, y el número total de sitios de unión (Bmax) fue de 33.5 fmol/mg de proteína [6]. Estos sitios difieren de los receptores en los que actúan las hormonas clásicas.
Curiosamente, los mismos estudios demostraron que dos fragmentos de degradación de Semax, los péptidos de cinco aminoácidos HFPGP y EHFPG, mostraron la mayor capacidad para competir por los mismos sitios de unión de entre todos los productos metabólicos de Semax. Esto significa que incluso después de la degradación de la molécula original de Semax, sus fragmentos continúan interactuando activamente con los mismos receptores, prolongando eficazmente su tiempo de acción [7].
Semax es también un ligando propuesto para el receptor μ-opioide, un receptor más conocido por su papel en el procesamiento del dolor y los efectos de los opioides, según estudios computacionales en los que los investigadores modelaron las interacciones moleculares. A través de este receptor, Semax regularía la proteína USP18 e influiría en la estabilidad de los lisosomas, compartimentos celulares responsables de la descomposición y el reciclaje de los desechos celulares [8]. Estudios de unión adicionales demostraron que Semax también afecta la actividad de los receptores de acetilcolina (involucrados en la memoria, la atención y el control muscular) y los receptores GABA (que producen señales tranquilizantes e inhibitorias en el cerebro) de una manera dependiente de la dosis, interactuando tanto con los sitios de unión de GABA de alta como de baja afinidad [9].
Las mediciones directas de la actividad eléctrica de células cerebrales aisladas revelaron que el Semax, en una concentración de 1 micromolar, aumentaba las corrientes eléctricas activadas por el GABA —señales inhibidoras— en las células de Purkinje del cerebelo en aproximadamente un 147%. Al mismo tiempo, reducía las corrientes activadas por la glicina —otro tipo de señal inhibidora— en las células piramidales del hipocampo (neuronas del centro de la memoria del cerebro) hasta aproximadamente entre el 43 y el 68% de su nivel normal [10]. El Semax también mostró una interacción competitiva con los receptores metabotrópicos de glutamato —receptores implicados en el aprendizaje, la memoria y la plasticidad sináptica— con un IC50 (concentración necesaria para ejercer un 50% efecto inhibidor) de aproximadamente 33 micromoles [11].
¿Cómo afecta Semax al BDNF y a la señalización neurotrófica?
Semax aumenta consistentemente y de manera significativa la producción de factores neurotróficos clave: proteínas que el cerebro produce para mantener sus células sanas, promover su crecimiento, la formación de nuevas conexiones y la supervivencia después de una lesión. Los dos más importantes de estos son el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF).
En estudios sobre tejido del hipocampo de ratas al que el hipocampo es la parte del cerebro más estrechamente asociada con el aprendizaje y la formación de la memoria, una única dosis de Semax administrada por vía nasal a 50 microgramos por kilogramo de peso corporal produjo un pico de 1,4 veces en el nivel de la proteína BDNF (esto significa que el BDNF aumentó a 1,4 veces la cantidad normal). También indujo un aumento de 1,6 veces en la activación de TrkB, el receptor al que se une el BDNF, que es la forma en que el BDNF entrega sus efectos dentro de la célula, y un aumento de 3 veces y 2 veces en las instrucciones genéticas (ARNm) para BDNF y TrkB, respectivamente. El ARNm es un mensaje molecular que las células utilizan para producir proteínas; niveles más altos de ARNm indican que la célula está aumentando activamente su producción. Estos cambios moleculares fueron acompañados por una mejora medible en el aprendizaje de evitación condicional, una prueba conductual estándar utilizada para evaluar la memoria y la capacidad de aprendizaje en animales [12].
En cultivos de células gliales –células de soporte del cerebro que mantienen el entorno de las neuronas– extraídas de la parte basal del prosencéfalo de rata, Semax indujo un aumento de 8 veces en el ARNm de BDNF y un aumento de 5 veces en el ARNm de NGF en solo 30 minutos después de su administración. Este es uno de los efectos estimulantes de neurotrofinas más rápidos y potentes jamás registrados para un péptido sintético [13]. Estos efectos también variaron según la región del cerebro y el tiempo: los estudios que rastrearon la actividad de los genes BDNF y NGF en múltiples puntos de tiempo después de la administración de Semax revelaron cambios significativos en el hipocampo, la corteza frontal y la retina, con una disminución transitoria inicial de la expresión hipocampal a los 20 minutos, seguida de un aumento significativo a los 90 minutos y niveles elevados sostenidos en la corteza frontal durante la ventana temprana posterior a la administración [14].
Es importante destacar que el mecanismo de aumento del BDNF también se ha confirmado en humanos. En un ensayo clínico con 110 pacientes en recuperación de un accidente cerebrovascular isquémico, un tipo de accidente cerebrovascular causado por un vaso sanguíneo bloqueado que corta el suministro de oxígeno a una parte del cerebro, la administración de Semax aumentó significativamente los niveles de BDNF en sangre independientemente del momento de inicio de la rehabilitación, y los niveles elevados se mantuvieron durante todo el período del estudio. Los pacientes con mayores aumentos de BDNF también mostraron una mayor mejora en la escala de Barthel, un sistema de puntuación clínica estándar que mide la capacidad de una persona para realizar actividades diarias de forma independiente, y un retorno más rápido de la función motora [15]. Esta evidencia de estudios en humanos confirma directamente la importancia práctica del mecanismo neurotrófico observado en estudios en animales.
¿Cómo modula Semax los sistemas de neurotransmisores?
Semax afecta dos sistemas neurotransmisores clave: el serotoninérgico y el dopaminérgico; sin embargo, en lugar de aumentar o disminuir directamente sus niveles, actúa más bien como un mecanismo de ajuste fino, regulando la actividad de estos sistemas. Los neurotransmisores son mensajeros químicos que las células nerviosas liberan para comunicarse entre sí a través de pequeñas hendiduras llamadas sinapsis.
En el estriado —una zona del cerebro implicada en la coordinación del movimiento, el procesamiento de las recompensas y la formación de hábitos— —, la administración de Semax a ratas aumentó significativamente los niveles tisulares de una molécula denominada ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que es un subproducto que se forma durante la degradación de la serotonina. Los niveles más elevados de 5-HIAA indican una mayor actividad serotoninérgica. Concretamente, los niveles tisulares de 5-HIAA aumentaron aproximadamente un 25% dos horas después de la administración, mientras que los niveles de 5-HIAA, medidos en el líquido que rodea las células cerebrales, aumentaron gradualmente hasta alcanzar aproximadamente el 180% del valor inicial en un plazo de 1 a 4 horas [16]. Esto sugiere que Semax provoca un aumento gradual y duradero de la actividad serotoninérgica en el estriado.
En cuanto a la dopamina, el neurotransmisor más asociado con la motivación, la recompensa y el movimiento, el Semax por sí solo no alteró los niveles de dopamina en el tejido cerebral ni en el líquido circundante en condiciones normales de reposo. Sin embargo, cuando se administró junto con D-anfetamina (un medicamento estimulante que provoca una gran liberación de dopamina), el Semax potenció significativamente el efecto de liberación de dopamina inducido por el fármaco, resultando en un nivel pico de dopamina significativamente más alto en el líquido circundante y un aumento más pronunciado de la actividad motora en comparación con la anfetamina sola [16], [17]. Este patrón, en el que el Semax potencia la respuesta del sistema dopaminérgico a la estimulación sin desencadenar directamente la liberación de dopamina, sugiere que aumenta la sensibilidad o preparación del sistema en lugar de actuar como un estimulante directo. Esto es coherente con la observación de que el Semax no muestra potencial de adicción.
¿Cómo funciona Semax a nivel de expresión génica?
Semax regula la expresión génica en el cerebro de una manera que contrarresta directamente el daño inducido por el accidente cerebrovascular y el estrés, reduciendo la actividad de los genes inflamatorios y restaurando la actividad de los genes responsables de la comunicación neuronal normal. Cada célula del cuerpo contiene genes (instrucciones biológicas que le indican a las células qué proteínas producir y cuándo), y la expresión génica se refiere a si un gen dado se está leyendo y utilizando activamente para producir su proteína en un momento dado.
En un modelo de accidente cerebrovascular en ratas, donde un vaso sanguíneo que irriga el cerebro fue bloqueado temporalmente para simular el tipo de daño que ocurre en los accidentes cerebrovasculares humanos, un análisis de secuenciación de ARN (una técnica que proporciona una imagen completa de qué genes están activos o inactivos en todo el genoma en un momento dado) identificó 394 genes cuyos niveles de actividad diferían en animales tratados con Semax en comparación con los no tratados, 24 horas después del ataque. Específicamente, Semax disminuyó la actividad de los genes que impulsan la inflamación, que habían sido activados anormalmente por el accidente cerebrovascular, mientras reactivaba los genes involucrados en la comunicación normal de las células cerebrales, que habían sido desactivados anormalmente [18]. Un análisis más detallado confirmó que Semax redujo significativamente los niveles de ARNm, y por lo tanto las instrucciones de producción, de varias proteínas proinflamatorias clave: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 y CXCL2. Estas son proteínas de señalización que, cuando se producen en exceso, impulsan la inflamación dañina en el tejido cerebral dañado. Semax revirtió efectivamente el aumento inducido por el accidente cerebrovascular en su producción [19].
Incluso en ratas sanas sin lesión cerebral, la administración única de Semax alteró la actividad de 258 genes en la corteza frontal, un área del cerebro responsable de la toma de decisiones, la atención y el pensamiento complejo, y la mayoría de los cambios implicaron una disminución en la actividad de los genes relacionados con el sistema inmunológico [20]. Esto indica que los efectos de la regulación génica por Semax no se limitan a estados de lesión o enfermedad; están presentes incluso en condiciones normales y saludables.
¿Cómo funciona Semax a través del mecanismo de sinactona?
Semax no solo actúa como una única molécula intacta; el término „sinactona” describe el concepto de que Semax funciona como parte de un sistema biológico coordinado que incluye tanto el péptido original como los fragmentos biológicamente activos en los que se descompone en el cuerpo. A medida que las enzimas, las proteínas que descomponen otras moléculas, actúan sobre Semax en los tejidos biológicos, lo cortan gradualmente en fragmentos más pequeños, principalmente el fragmento de cinco aminoácidos HFPGP, y luego el fragmento de tres aminoácidos PGP [5]. Fundamentalmente, estos fragmentos no son meros productos secundarios inactivos. Cada uno conserva su propia actividad biológica independiente en los sitios receptores superpuestos pero distintos en las células cerebrales [7], lo que significa que el efecto farmacológico total de una sola dosis de Semax se extiende mucho más allá del punto en el que la molécula original ya ha sido eliminada del sistema.
El fragmento PGP, en particular, ha demostrado la capacidad de activar de forma independiente los factores neurotróficos y sus receptores después de un accidente cerebrovascular, estimular el crecimiento y la proliferación de células neurogliales (células de soporte y mantenimiento del cerebro) y células progenitoras del endotelio vascular (células que forman el revestimiento interior de los nuevos vasos sanguíneos), así como regular la actividad del gen VEGF, un gen que controla la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo cual es crucial para la reparación de tejidos después de una lesión [21], [22]. Estas acciones independientes del PGP contribuyen significativamente a los efectos neuroprotectores y regenerativos generales asociados con Semax en su conjunto.
¿Qué hace Semax en el cuerpo además del cerebro?
Semax ejerce efectos documentados en varios sistemas de órganos fuera del cerebro, aunque la mayoría de la investigación se centra en su acción central. La evidencia disponible sugiere una acción significativa en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, hepático e inmunológico.
En el sistema cardiovascular (corazón y vasos sanguíneos), Semax demostró actividad antitrombótica (reducción de la formación de coágulos sanguíneos) y fibrinolítica (promoción de la disolución de coágulos existentes). La administración intranasal potenció las propiedades antitrombóticas naturales de la sangre y su actividad fibrinolítica, y redujo el tamaño de los coágulos inducidos experimentalmente en modelos animales [23]. Bajo condiciones de estrés, como el causado por la inmovilización, Semax también previno el aumento anormal de la tendencia a la coagulación sanguínea, que el estrés típicamente induce, y apoyó el sistema anticoagulante natural [24].
En el tracto digestivo – estómago e intestinos – Semax protegió la mucosa gástrica de los daños inducidos por factores ulcerogénicos, incluido el alcohol y el estrés, con efectos protectores comparables a la acción del propio fragmento PGP. También aceleró la curación de úlceras gástricas inducidas experimentalmente por ácido acético [25]. En dosis de 50 y 150 microgramos por kilogramo de peso corporal, Semax previno la alteración de la microbiota intestinal inducida por el estrés – la comunidad de bacterias beneficiosas que viven en el colon – en ratas sometidas a estrés crónico, manteniendo las poblaciones de bacterias esenciales que de otro modo se verían significativamente reducidas por el estrés prolongado de la inmovilización [26].
En el hígado, Semax ejerció efectos protectores dosis-dependientes en las células hepáticas tanto en condiciones de estrés a corto como a largo plazo, ayudando a normalizar la síntesis de proteínas y reduciendo el aumento anormal de las enzimas hepáticas, marcadores en sangre que indican daño en las células hepáticas [27]. En el sistema inmunológico, Semax actuó como un inmunomodulador eficaz, una sustancia que ayuda a restaurar la función inmune normal, en animales sometidos a estrés social, ayudando a recuperar la inmunidad celular normal, la inmunidad mediada por anticuerpos y la actividad de los neutrófilos en el combate de infecciones, un tipo de glóbulo blanco que ataca patógenos, que había sido alterada por el estrés [28].
¿Cómo interactúa Semax con el eje HPA?
Semax no activa el eje HPA ni estimula la secreción de cortisol; en cambio, actúa en la dirección opuesta, suprimiendo la respuesta de estrés de salida del cerebro. El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) es el sistema de respuesta al estrés central del cuerpo, que actúa como una cadena de mando: cuando el cerebro detecta estrés, el hipotálamo envía una señal a la glándula pituitaria (una pequeña glándula en la base del cerebro), que a su vez señala a las glándulas suprarrenales (pequeñas glándulas ubicadas sobre los riñones) para que liberen cortisol, la principal hormona del estrés.
A pesar de que Semax es estructuralmente un derivado de la ACTH, una de las hormonas clave en esa cadena de señalización del estrés, no activa el eje HPA ni estimula la secreción de cortisol o corticosterona (la principal hormona del estrés en roedores) [3]. En un modelo de estrés crónico impredecible, un protocolo de investigación en animales en el que las ratas se exponen a una serie de estresores impredecibles a lo largo del tiempo para simular los efectos del estrés crónico, Semax revirtió el agrandamiento de las glándulas suprarrenales que típicamente se desarrolla bajo estrés crónico [9]. El agrandamiento de las glándulas suprarrenales es un signo físico comúnmente aceptado de la hiperactividad prolongada del eje HPA, por lo que su reversión sugiere que Semax redujo la carga general del sistema de respuesta al estrés.
El efecto supresor del estrés se confirmó además mediante la medición de la expresión de c-Fos, una proteína cuya presencia dentro de una célula se utiliza como marcador de su reciente activación, en el núcleo paraventricular del hipotálamo, una parte específica del hipotálamo que inicia la cascada de hormonas del estrés. El pretratamiento con Semax disminuyó la expresión de c-Fos en esta región en ratas susceptibles al estrés, lo que indica una menor activación de la respuesta del hipotálamo al estrés ante estímulos emocionales estresantes [29]. La evidencia acumulada sugiere que el mecanismo antiestrés de Semax consiste en suprimir la señalización inicial del estrés en el cerebro, en lugar de interferir directamente con la producción de hormonas en las glándulas suprarrenales.
Descargo de responsabilidad
Este artículo tiene fines meramente educativos e informativos y no debe interpretarse como consejo médico, diagnóstico, recomendación terapéutica o afirmación sobre la eficacia de Semax en el tratamiento de cualquier afección. Semax sigue siendo un compuesto de investigación en la mayoría de los países, incluidos los Estados Unidos y la mayor parte de Europa, y no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ni por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de ninguna afección médica. Está aprobado y se utiliza clínicamente en Rusia y en algunos países de Europa del Este. La mayor parte de la evidencia presentada en este artículo se basa en estudios preclínicos en animales y un número limitado de ensayos clínicos en humanos, muchos de los cuales provienen de la literatura científica de habla rusa. Se necesitan ensayos clínicos adicionales y bien diseñados para establecer con mayor precisión la seguridad, eficacia, mecanismos de acción y efectos a largo plazo de Semax en humanos.
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