Kas ir Semax un kā tas darbojas?
Semax ir sintētisks peptīds, kas sastāv no septiņām aminoskābēm ar sekvenci Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), un tas darbojas smadzenēs, izmantojot vairākus galvenos mehānismus: tas palielina smadzeņu šūnu augšanu un izdzīvošanu atbalstošo proteīnu ražošanu, regulē neirotransmitera līdzsvaru, kontrolē gēnu ekspresiju un samazina iekaisumu – to visu panākot, mijiedarbojoties ar daudziem dažādiem neironu šūnu virsmas receptoriem. Aminoskābes ir pamata ēkas elementiem, no kuriem veidoti visi organismā esošie proteīni.
Semax tika izveidots, modificējot nelielu, dabiski sastopamu hormona fragmentu, ko sauc par adrenokortikotropīnu (AKTH) – hormonu, ko organisms izdala stresa reakcijā – konkrēti AKTH(4-10) fragmentu. Zinātnieki tam pievienoja īsu trīs aminoskābju (Pro-Gly-Pro) ķēdi, lai palielinātu peptīda izturību pret sadalīšanos organismā un pagarinātu tā darbības laiku [1], [2]. Svarīgi ir tas, ka, lai gan Semax ir atvasināts no stresa hormona, tas nedarbojas kā hormons. Tas neizraisa kortizola izdalīšanos vai jebkādas ar hormoniem saistītas blakusparādības, vienlaikus saglabājot – un pat pastiprinot – oriģinālā fragmenta neiroprotektīvās īpašības [3]. Šis unikālais profils ir padarījis Semax par vienu no visplašāk pētītajiem neiroprotektīvajiem un izziņas funkcijas uzlabojošajiem peptīdiem, ar dokumentētu pielietojumu insultu ārstēšanā un kognitīvo funkciju atbalstīšanā.
Vai Semax šķērso asins-smadzeņu barjeru?
Semax efektīvi šķērso asins-smadzeņu barjeru pēc deguna ievadīšanas, dažu minūšu laikā sasniedzot nosakāmus līmeņus smadzeņu audos. Asins-smadzeņu barjera ir ļoti selektīvs aizsargslānis, kas ieskauj smadzeņu asinsvadus un kontrolē, kādas vielas var nokļūt no asinīm smadzeņu audos – daudzas zāles un savienojumi nespēj to šķērsot.
Pētījumos, kuros tika izmantota radioaktīvi marķēta Semax versija – kas ļāva precīzi izsekot, kur šī viela nonāk organismā – žurkām, kurām Semax tika ievadīts intranazāli devā 50 mikrogramu uz kilogramu ķermeņa masas, jau 2 minūtes pēc ievadīšanas smadzeņu audos tika konstatētas nosakāmas peptīda koncentrācijas. Aptuveni 80% no vielas, kas nonāca smadzenēs, bija neskarta, sākotnējā Semax molekula, nevis tās sadalīšanās fragmenti [4]. Šāda ātra piegāde, visticamāk, ir iespējama pateicoties ožas ceļam – nervu tīklam, kas atbild par ožas sajūtu – kurš stiepjas tieši no deguna dobumā uz smadzenēm, pilnībā apvedot asinsriti.
Pētījumi arī parādījuši, ka Semaxāks ir pusperiods — laiks, kurā puse vielas sadalās — vairāk nekā viena stunda šūnu membrānu materiālu klātbūtnē [5]. Tas ir ievērojami ilgāk nekā daudziem dabiski sastopamiem smadzeņu signālpeptīdiem, kas apstiprina Semax spēju pietiekami ilgi palikt aktīvam smadzenēs, lai radītu būtiskus efektus.
Semax darbojas uz vairākiem receptoriem, tostarp: * **Dopamīna receptoriem:** * D1 receptoriem (agonists) * D2 receptoriem (agonists) * D3 receptoriem (agonists) * **Serotonīna receptoriem:** * 5-HT1A receptoriem (agonists) * 5-HT2A receptoriem (antagonists) * **NMDA receptoriem:** Semax ir NMDA receptoru antagonists. Papildus tam Semax ietekmē arī citus receptorus un bioķīmiskos procesus organismā, kas veicina tā nootropisko un neiroprotektīvo iedarbību.
Semax iedarbojas uz vairākiem dažādiem receptoru tipiem smadzenēs – tie ir specializēti proteīni uz šūnu virsmas, kas darbojas kā slēdzenes: kad atbilstoša molekula – atslēga – savienojas ar receptoru, tā ierosina noteiktu reakciju šūnas iekšienē.
Pateicoties strukturālajai līdzībai ar ACTH(4-10) fragmentu, Semax ir spējīgs mijiedarboties ar melanokortīna receptoriem – receptoru saimei, kas ir iesaistīta dažādās smadzeņu un ķermeņa funkcijās. Tomēr tas notiek nehormonālā un selektīvā veidā, neradot pilnu hormonālo atbildi [3]. Specializētirneğināšanas pētījumi, kuros zinātnieki izmantoja radioaktīvi marķētas molekulas, lai izsekotu Semax pievienošanās vietas uz šūnu virsmas, identificēja specifiskas pievienošanās vietas uz nervu šūnu ārējās membrānas smadzeņu reģionā, ko sauc par priekšsmadzeņu bāzālo daļu. Šīs vietas izrādījās kalcijumatkarīgas (pievienošanai nepieciešami kalcija joni), atgriezeniskas (Semax var no tām atdalīties) un piesātināmas (šo vietu skaits ir ierobežots). Pievienošanās spēks (ko izsaka kā disociācijas konstantu, Kd) bija aptuveni 2,4 nM – vērtība, kas norāda uz diezgan spēcīgu un specifisku pievienošanos, un kopējais pievienošanās vietu skaits (Bmax) bija 33,5 femtomoli uz miligramu olbaltumvielu [6]. Šīs vietas atšķiras no receptoriem, uz kuriem iedarbojas klasiskie hormoni.
Interesanti, ka tie paši pētījumi parādīja, ka divi Semax sadalīšanās fragmenti – piecu aminoskābju peptīdi HFPGP un EHFPG – uzrādīja visspēcīgāko spēju konkurēt par tiem pašiem saistīšanās vietām no visiem Semax metaboliskajiem produktiem. Tas nozīmē, ka pat pēc oriģinālās Semax molekulas sadalīšanās tās fragmenti joprojām aktīvi mijiedarbojas ar tiem pašiem receptoriem, efektīvi pagarinot darbības laiku [7].
Semaks ir arī ierosināts μ-opioīdu receptora ligands – receptors, kas vairāk pazīstams ar savu lomu sāpju apstrādē un opioīdu iedarbībā – saskaņā ar datorizētām pētījumiem, kuros zinātnieki modelēja molekulārās mijiedarbības. Caur šo receptoru Semaks regulētu USP18 proteīnu un ietekmētu lizosomu stabilitāti – šūnu nodalījumus, kas atbild par šūnu atkritumu sadalīšanu un pārstrādi [8]. Papildu savienošanas pētījumi parādīja, ka Semaks arī ietekmē acetilholīna (iesaistīts atmiņā, uzmanībā un muskuļu kontrolē) un GABA (rada nomierinošus, slāpējošus signālus smadzenēs) receptoru aktivitāti atkarībā no devas, ietekmējot gan augstas, gan zemas jutības GABA saistīšanās vietas [9].
Tieši veikti izolētu smadzeņu šūnu elektriskās aktivitātes mērījumi liecināja, ka Semax 1 mikromolārā koncentrācijā palielināja GABA aktivētās elektriskās strāvas – inhibējošos signālus – Purkinje šūnās smadzenīšos par aptuveni 147%. Tajā pašā laikā tas samazināja glicīna — cita veida inhibējoša signāla — aktivētās strāvas hipokampa piramīdveida šūnās (smadzeņu atmiņas centra neironos) līdz aptuveni 43–68% no to normālā līmeņa [10]. Semax parādīja arī konkurējošu mijiedarbību ar glutamāta metabotropajiem receptoriem — receptoriem, kas iesaistīti mācīšanās, atmiņas un sinaptiskās plastiskuma procesos — ar IC50 (koncentrācija, kas nepieciešama, lai izraisītu 50% inhibējošu efektu) aptuveni 33 mikromoli [11].
Kā Semax ietekmē BDNF un neirotrofisko signalizāciju?
Semaks konsekventi un būtiski palielina galveno neirotrofisko faktoru – proteīnu, ko smadzenes ražo, lai saglabātu savas šūnas veselas, atbalstītu to augšanu, jaunu savienojumu veidošanos un izdzīvošanu pēc traumas – ražošanu. Divi no svarīgākajiem ir smadzeņu radītais neirotrofiskais faktors (BDNF) un nervu augšanas faktors (NGF).
Pētījumos uz žurku hipokampaudiem – hipokamps ir smadzeņu daļa, kas visciešāk saistīta ar mācīšanos un atmiņas veidošanos – viena Semax deva, kas ievadīta degunā 50 mikrogramu uz ķermeņa masas kilogramu, izraisīja BDNF proteīna līmeņa maksimumu 1,4 reizes (tas nozīmē, ka BDNF pieauga līdz 1,4 reizēm vairāk nekā tā normālais daudzums). Tas arī izraisīja TrkB aktivācijas pieaugumu 1,6 reizes – receptora, pie kura piesaistās BDNF, kas ir veids, kā BDNF nodrošina savu ietekmi šūnu iekšienē – un ģenētisko instrukciju (mRNS) pieaugumu 3 un 2 reizes attiecīgi BDNF un TrkB. mRNS ir molekulārs ziņojums, ko šūnas izmanto, lai ražotu proteīnus; augstāki mRNS līmeņi norāda, ka šūna aktīvi palielina ražošanu. Šīm molekulārajām izmaiņām sekoja izmērāma uzlabošanās nosacītas izvairīšanās mācīšanā – standarta uzvedības testā, ko izmanto, lai novērtētu atmiņu un mācīšanās spējas dzīvniekiem [12].
Glialu šūnu kultūrās – smadzeņu atbalsta šūnās, kas uztur neironu vidi – iegūtas no žurkas priekšsmadzeņu pamata daļas, Semax izraisīja 8 reizes lielāku BDNF mRNA pieaugumu un 5 reizes lielāku NGF mRNA pieaugumu tikai 30 minūšu laikā pēc tā lietošanas. Tas ir viens no ātrākajiem un spēcīgākajiem neirotrofīnu stimulējošajiem efektiem, kas jebkad reģistrēts sintētiskam peptidam [13]. Šie efekti atšķīrās arī atkarībā no smadzeņu reģiona un laika: pētījumi, kas izsekoja BDNF un NGF gēnu aktivitāti vairākos laika punktos pēc Semax lietošanas, parādīja būtiskas izmaiņas hipokampā, frontālajā garozā un acu tīklenē, sākotnēji novērojot īslaicīgu hipokampālās ekspresijas samazināšanos 20 minūšu laikā, kam sekoja būtisks pieaugums 90 minūšu laikā un pastāvīgi paaugstināts līmenis frontālajā garozā agrīnajā periodā pēc lietošanas [14].
Svarīgi ir tas, ka BDNF līmeņa paaugstināšanas mehānisms ir apstiprināts arī cilvēkiem. Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 110 pacienti, kas atveseļojās pēc išēmiska insulta – insulta veida, ko izraisījis nosprostots asinsvads, pārtraucot skābekļa piegādi smadzeņu daļai –, Semax ievadīšana būtiski paaugstināja BDNF līmeni asinīs neatkarīgi no rehabilitācijas sākuma laika, un paaugstinātais līmenis saglabājās visā pētījuma periodā. Pacientiem ar paaugstinātu BDNF līmeni tika novērota arī lielāka uzlabošanās Barthel skalā – standarta klīniskā punktu sistēmā, kas mēra personas spēju patstāvīgi veikt ikdienas darbības – un ātrāka kustību funkciju atjaunošanās [15]. Šie pierādījumi no cilvēku pētījumiem tieši apstiprina neirotrofiskā mehānisma praktisko nozīmi, kas novērots dzīvnieku pētījumos.
Kā Semax modulē neiromediatoru sistēmas?
Semax ietekmē divas svarīgākās neirotransmitera sistēmas – serotonīnu un dopamīnu, taču, tā vietā, lai tieši palielinātu vai samazinātu to līmeni, tas drīzāk darbojas kā precīza noregulēšanas mehānisms, regulējot šo sistēmu aktivitāti. Neirotransmitēri ir ķīmiski starpnieki, ko nervu šūnas atbrīvo, lai sazinātos savā starpā caur mazām spraugām, ko sauc par sinapsēm.
Striatumā – smadzeņu apgabalā, kas ir iesaistīts kustību koordinācijā, atalgojuma apstrādē un ieradumu veidošanā – Semax ievadīšana žurkām ievērojami palielināja molekulas, ko sauc par 5-hidroksiindoletiķskābi (5-HIAA), audu līmeni; šī molekula ir blakusprodukts, kas rodas serotonīna sadalīšanās procesā. Augstāki 5-HIAA līmeņi liecina par paaugstinātu serotonīna aktivitāti. Konkrēti, 5-HIAA līmenis audos palielinājās aptuveni par 25% 2 stundas pēc preparāta ievadīšanas, savukārt 5-HIAA līmenis, kas tika mērīts smadzeņu šūnu apvalka šķidrumā, 1–4 stundu laikā pakāpeniski palielinājās līdz aptuveni 180% sākotnējās vērtības [16]. Tas liecina, ka Semax izraisa pakāpenisku un ilgstošu serotonīnerģiskās aktivitātes pieaugumu striatumā.
Attiecībā uz dopamīnu – neiromediatoru, kas visvairāk saistīts ar motivāciju, atlīdzību un kustībām – Semax pats par sevi normālos atpūtas apstākļos nemainīja dopamīna līmeni smadzeņu audos vai smadzeņu šūnas ieskaujošajos šķidrumos. Tomēr, lietojot kopā ar D-amfetamīnu (stimulējošas zāles, kas izraisa lielu dopamīna izdalīšanos), Semax būtiski pastiprināja zāļu izraisīto dopamīna izdalīšanās efektu, radot ievērojami augstāku dopamīna maksimumu smadzeņu šūnas ieskaujošajos šķidrumos un izteiktāku kustību aktivitātes pieaugumu, salīdzinot ar amfetamīnu vienu pašu [16], [17]. Šis modelis – kurā Semax pastiprina dopamīnerģiskās sistēmas reakciju uz stimulāciju, tieši nesaistot dopamīna izdalīšanos – liecina, ka tas palielina sistēmas jutīgumu vai gatavību, nevis darbojas kā tiešs stimulants. Tas saskan ar novērojumu, ka Semax nav atkarību izraisošs potenciāls.
Kā Semax darbojas gēnu ekspresijas līmenī?
Semax regulē gēnu ekspresiju smadzenēs tādā veidā, kas tieši novērš insulta un stresa izraisītus bojājumus – tas samazina iekaisīgo gēnu aktivitāti un atjauno gēnu aktivitāti, kas atbild par pareizu nervu šūnu komunikāciju. Katra šūna organismā satur gēnus – bioloģiskas instrukcijas, kas šūnām norāda, kādus proteīnus un kad ražot, un gēnu ekspresija attiecas uz to, vai attiecīgais gēns tiek aktīvi nolasīts un izmantots sava proteīna ražošanai konkrētajā brīdī.
Atkārtota insulta modelī ar žurkām – kur smadzenes piegādājošais asinsvads tika īslaicīgi bloķēts, lai atdarinātu cilvēkiem insulta laikā radušos bojājumu veidu – RNA sekvenču analīze (tehnika, kas sniedz visaptverošu priekšstatu par to, kuri gēni ir aktīvi vai neaktīvi visā genomā jebkurā dotajā laikā) identificēja 394 gēnus, kuru aktivitātes līmenis atšķīrās dzīvniekiem, kas ārstēti ar Semax, salīdzinājumā ar neārstētajiem dzīvniekiem 24 stundas pēc insulta. Konkrēti, Semax samazināja iekaisumu veicinošo gēnu aktivitāti, kurus insults bija nepareizi aktivizējis, vienlaikus atkārtoti aktivizējot gēnus, kas iesaistīti normālā smadzeņu šūnu saziņā, kas bija nepareizi izslēgti [18]. Detalizētāka analīze apstiprināja, ka Semax būtiski samazināja vairāku galveno proiekaisuma proteīnu: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 un CXCL2 mRNA līmeni – un līdz ar to arī ražošanas instrukciju – līmeni. Tie ir signālproteīni, kas, pārmērīgi producējot, veicina kaitīgo iekaisumu bojātajos smadzeņu audos. Semax efektīvi mainīja insulta izraisīto to produkcijas pieaugumu [19].
Patoloģiski pat pat veselām žurkām bez smadzeņu traumas vienreizēja Semax deva izmainīja 258 gēnu aktivitāti pieres daivā – smadzeņu zonā, kas atbild par lēmumu pieņemšanu, uzmanību un sarežģītu domāšanu, turklāt lielākā daļa izmaiņu bija saistītas ar imūnsistēmas gēnu aktivitātes samazināšanos [20]. Tas norāda, ka Semax radītā gēnu regulācijas ietekme neaprobežojas tikai ar traumu vai slimību stāvokļiem; tā ir klātesoša pat normālos, veselīgos apstākļos.
Kā Semax darbojas caur sinaktīna mehānismu?
Semax darbojas ne tikai kā viena, neskarta molekula – termins „sinaktons” raksturo koncepciju, ka Semax funkcionē kā koordinētas bioloģiskas sistēmas daļa, kas ietver gan oriģinālo peptīdu, gan bioloģiski aktīvos fragmentus, uz kuriem tas organismā sadalās. Kad fermenti – olbaltumvielas, kas sadala citas molekulas – bioloģiskajos audos iedarbojas uz Semax, tie pakāpeniski to sagriež mazākos fragmentos, galvenokārt piecu aminoskābju fragmentā HFPGP, un pēc tam trīs aminoskābju fragmentā PGP [5]. Būtiski ir tas, ka šie fragmenti nav tikai neitrāli blakusprodukti. Katrs no tiem saglabā savu, neatkarīgu bioloģisko aktivitāti uz smadzeņu šūnu receptoru pārklājošiem, bet atšķirīgiem receptoriem [7], kas nozīmē, ka Semax vienas devas kopējais farmakoloģiskais efekts pārsniedz brīdi, kad oriģinālā molekula vairs nav organismā.
PGP fragments īpaši parādīja spēju neatkarīgi aktivizēt neirotrofiskos faktorus un to receptorus pēc insulta, stimulēt neirogliālo šūnu (smadzeņu atbalsta un uzturošo šūnu) un endoteliālo cilmes šūnu (jaunu asinsvadu iekšējo slāni veidojošo šūnu) augšanu un vairošanos, kā arī regulēt VEGF gēna aktivitāti – gēna, kas kontrolē jaunu asinsvadu veidošanos, kas ir ļoti svarīgi audu atjaunošanai pēc traumas [21], [22]. Šīs neatkarīgās PGP iedarbības būtiski veicina kopējo neiroprotektīvo un reģeneratīvo efektu, kas saistīts ar Semax kopumā.
Ko Semax dara organismā ārpus smadzenēm?
Semax uz documented effectus in multis organorum systematibus praeter cerebrum, quamquam pleraque studia intendunt operationi centrali. Pro quibus documentis in toto corde, alimentario, hepatico, et immune systemate significantem actionem demonstrant.
Sirds un asinsvadu sistēmā – sirdī un asinsvados – Semax ir uzrādījis pret trombozes veidošanos (samazinot trombu veidošanos) un fibrinolītisku (veicinot jau esošo trombu sadalīšanos) iedarbību. Lietošana degunā pastiprināja dabisko asins pret trombozes veidošanos īpašības un tās fibrinolītisko aktivitāti, kā arī samazināja eksperimentāli izraisītu trombu izmērus dzīvnieku modeļos [23]. Stresa apstākļos, piemēram, imobilizācijas izraisīta stresa gadījumā, Semax arī novērsa asins recēšanas tendences patoloģisku palielināšanos, ko parasti izraisa stress, un atbalstīja dabisko antikoagulācijas sistēmu [24].
Gremošanas sistēmā – kuņģī un zarnās – Semax aizsargāja kuņģa gļotādu pret bojājumiem, ko izraisīja čūlas veicinoši faktori, tostarp alkohols un stresa, un tā aizsargājošā iedarbība bija salīdzināma ar paša PGP fragmenta iedarbību. Tas arī paātrināja eksperimentāli ar etiķskābi izraisītu kuņģa čūlu sadzīšanu [25]. Devās 50 un 150 mikrogramu uz kilogramu ķermeņa masas Semax novērsa stresa izraisītos traucējumus zarnu mikrobiotā — labvēlīgo baktēriju kopienu, kas dzīvo resnās zarnās — hroniski stresā esošiem žurkām, saglabājot nepieciešamo baktēriju populācijas, kuras citādi tiktu ievērojami samazinātas ilgstoša stresa dēļ, kas saistīts ar imobilizāciju [26].
Aknu šūnu aizsardzībā Semax izraisīja devas atkarīgu aizsargājošu efektu aknu šūnām gan īstermiņa, gan ilgtermiņa stresa apstākļos, palīdzot normalizēt proteīnu sintēzi un samazinot aknu enzīmu – asinīs esošu marķieru, kas norāda uz aknu šūnu bojājumiem, – patoloģisko pieaugumu [27]. Imūnsistēmā Semax darbojās kā efektīvs imūnmodulators – viela, kas palīdz atjaunot normālu imunitāti – sociālam stresam pakļautiem dzīvniekiem, palīdzot atjaunot normālu šūnu imunitāti, antivielu imunitāti un neitrofilu – infekciju apkarošanā iesaistītu balto asinsķermenīšu, kas uzbrūk patogēniem, – aktivitāti, ko bija traucējis stress [28].
Kā Semax iedarbojas ar HPA asi?
Semax neaktivizē HPA asi un nestimulē kortizola izdalīšanos – tā vietā tas darbojas pretējā virzienā, nomācot smadzeņu stresa reakciju. Hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass ir organisma centrālā stresa reakcijas sistēma, kas darbojas kā komandķēde: kad smadzenes uztver stresu, hipotalāms nosūta signālu hipofīzei (neliels dziedzeris smadzeņu pamatnē), kas savukārt signalizē virsnierām (nelieli dziedzeri virs nierēm), lai izdalītu kortizolu – galveno stresa hormonu.
Lai gan Semax ir strukturāli atvasināts no ACTH – viena no galvenajiem hormoniem stresa signālu ķēdē – tas neaktivizē HPA asi un nestimulē kortizola vai kortikosterona (galvenā stresa hormona grauzējiem) izdalīšanos [3]. Hroniska nenoteikta stresa modelī – dzīvnieku pētījumu protokols, kurā žurkas laika gaitā tiek pakļautas virknei nenoteiktu stresoru, lai simulētu hroniska stresa ietekmi – Semax novērsa virsnieru palielināšanos, kas parasti attīstās hroniska stresa apstākļos [9]. Virsnieru palielināšanās ir plaši atzīts fizisks ilgstošas HPA ass pastiprinātas aktivitātes simptoms, tāpēc tās novēršana norāda, ka Semax samazināja kopējo stresa reakcijas sistēmas slodzi.
Stresa mazājošais efekts tika tālāk apstiprināts, mērot c-Fos ekspresiju – proteīnu, kura klātbūtne šūnā tiek izmantota kā marķieris, norādot uz tās neseno aktivāciju – hipotalāma parakventrikulārajam kodolā, kas ir specifiska hipotalāma daļa, kas ierosina stresa hormonu kaskādi. Semax iepriekšēja apstrāde samazināja c-Fos ekspresiju šajā reģionā pie stresa jutīgiem žurkām, norādot uz samazinātu hipotalāma stresa reakcijas aktivāciju uz emocionāliem stresa stimuliem [29]. Kopumā pieejamie pierādījumi liecina, ka Semax pretstresa mehānisms ietver stresa izvades signalizācijas nomākšanu smadzenēs, nevis tiešu hormonu ražošanas traucēšanu virsnierēs.
Atruna
Šis raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un informācijas/zinātniskiem nolūkiem, un to nedrīkst interpretēt kā medicīnisku padomu, diagnozi, terapeitisku ieteikumu vai apgalvojumu par Semax efektivitāti jebkura medicīniska stāvokļa ārstēšanā. Semax lielākajā daļā valstu, tostarp Amerikas Savienotajās Valstīs un lielākajā daļā Eiropas valstu, joprojām ir pētniecības savienojums, un to nav apstiprinājusi Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) vai Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) jebkura medicīniska stāvokļa ārstēšanai. Tas ir apstiprināts un klīniski lietots Krievijā un dažās Austrumeiropas valstīs. Lielākā daļa šajā rakstā sniegto pierādījumu nāk no preklīniskiem dzīvnieku pētījumiem un ierobežota skaita klīnisko cilvēku pētījumu, no kuriem daudzi ir no krieviski rakstītas zinātniskās literatūras. Lai precīzāk noteiktu Semax drošumu, efektivitāti, darbības mehānismus un ilgtermiņa ietekmi cilvēkiem, ir nepieciešami papildu, labi izstrādāti klīniskie pētījumi.
Atsauces
[1] Ašmarins, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedovs, N. F., Kamenskis, A. A., Grivennikovs, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplans, A. Ia., Košeļevs, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropais adrenokortikotropā analog 4-10-semax (15 gadu pieredze tā izstrādē un pētījumos). Žurnāls augstākās nervu darbības. I. P. Pavlova vārdā, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarins, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedovs, N. F., Kamenskis, A. A., Grivennikovs, I. A., Ponomareva-Stepa, M. A., Andrejeva, L. A., Kaplans, A. J., Košeleva, V. B., & Riasiņa, T. V. (2005). Dabiski un hibrīdi („čimeriski”) stabili regulējošie gliprolīna peptīdi. Patofizioloģija, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). ACTH(4-10) analogu hormonālā aktivitāte — ilgstošas darbības mācīšanās stimulants. Biulleten eksperimentalnoi biologiji i mediciny, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Ševčenko, K. V., Nagaevs, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskis, A. A., Levitskaya, N. G., Ševčenko, V. P., Grivennikovs, I. A., & Miasoedovs, N. F. (2006). Semax iekļūšanas kinētika žurku smadzenēs un asinīs pēc intranazālas ievadīšanas. Bioorganiskā ķīmija, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotovs, O. V., Zolots, Yu. A., Dorohova, E. M., Andreeva, L. A., Alfejeva, L. J., Grivennikovs, I. A., & Mjasoedovs, N. F. (2004). Semax, ACTH 4-10 heptapeptīda, saistīšanās ar žurkas priekšsmadzeņu pamatkodolu plazmas membrānām un tā noārdīšanās. Bioorganiskā Ķīmija, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vjunova, T. V., Andrejeva, L. A., Ševčenko, K. V., & Mjasojedovs, N. F. (2017). Sintaktone un sintētisko un dabisko kortikotropīnu individuālā aktivitāte. Žurnāls Molekulārā atpazīšana, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Pēcpusē marķētā pentapeptīda HFPGP specifiskās piesaistes raksturojošās iezīmes žurku priekšējās smadzeņu plazmatiskajām membrānām. Doklady Bioloģija un biofizika, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semaks peptīds ietekmē μ opioīdu receptoru gēnu Oprm1, lai veicinātu deubikvitināciju un funkcionālo atjaunošanos pēc muguras smadzeņu traumas sieviešu pelēm. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vjunova, T. V., Andreeva, L. A., Ševčenko, K. V., Glazova, N. Ju., Sebentsova, E. A., Levicka, N. G., & Mjasojedovs, N. F. (2023). Sintētiskie kortikotropīni un GABA-receptoru sistēma: tieša un aizkavēta ietekme. Ķīmiskā bioloģija un medikamentu dizains, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Šaronova, I. N., Bukanova, J. V., Mjasojedovs, N. F., & Skrebickis, V. G. (2018). Semaxas modulējošā ietekme uz GABA- un glicīna aktivētajām jonu plūsmām izolētos smadzeņu neironos. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālās vēstis, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, J. J., Vasiljeva, E. V. un Kovalevs, G. I. (2011). Nootropu medikamentu specifisko ietekmju pētīšana uz glutamāta receptoriem žurku smadzenēs. Eksperimentālā un klīniskā farmakoloģija, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotovs, O. V., Karpenko, E. A., Inozemceva, L. S., Seredenina, T. S., Levicka, N. G., Rozička, J., Dubiņina, E. V., Novosadova, E. V., Andrejeva, L. A., Alfējeva, L. Ju., Kamenskis, A. A., Grivennikovs, I. A., Mjasoedovs, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analogs ar kognitīvo ietekmi, regulē BDNF un trkB ekspresiju žurku hipokampā. Smadzeņu izpēte, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Šadrina, M. I., Dolotova, O. V., Grivennikova, I. A., Slominska, P. A., Andrejeva, L. A., Inozemceva, L. S., Limborska, S. A., & Mjasoedovs, N. F. (2001). Ātra neirotrofisko mRNS indukcija žurku glia šūnu kultūrās ar Semax, adrenokortikotropā hormona analogu. Neirozinnes vēstules, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Šadrina, M., Kolomins, T., Agapova, T., Agniullins, J., Šrams, S., Slominskis, P., Lymborska, S. & Mjasojedovs, N. (2010). NGF un BDNF gēnu ekspresijas pagaidu dinamikas salīdzinājums žurku hipokampā, frontālajā garozā un tīklenē Semax iedarbības apstākļos. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusevs, E. I., Martinovs, M. J., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., un Bobyreva, S. N. (2018). Semaksa efektivitāte iskemiskā insulta dažādu stadiju pacientu ārstēšanā. Žurnāls "Nestervu slimību un psihiatrijas žurnāls", veltīts S.S. Korsakovam, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10) analogs ar nootropiskām īpašībām, grauzējiem aktivizē dopaminerģisko un serotonīnerģisko smadzeņu sistēmu. Neiroķīmiskie pētījumi, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semaks pastiprina D-amfetamīna ietekmi uz ekstracelulārā dopamīna līmeni Sprague-Dawley žurku strītainajā ķermenī un uz C57BL/6 peļu kustību aktivitāti. Eksperimentālā un klīniskā farmakoloģija, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkovs, I. B., Stavčanskis, V. V., Denisova, A. E., Južakovs, V. V., Sevanjajevs, L. E., Sudarkina, O. Ju., Dmitrieva, V. G., Gubskis, L. V., Mjasojedovs, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Jauni ieskati ACTH(4-7)PGP (Semax) peptīda aizsargājošajās īpašībās transkriptoma līmenī pēc smadzeņu išēmijas-reperfūzijas žurkām. Gēni, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptīdu zāles ACTH(4-7)PGP (Semax) nomāc proinflammatorisko mediatoru mRNA transkriptus, ko izraisa atgriezeniska žurku smadzeņu išēmija. Molekulārā bioloģija, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkovs, I. B., Glazova, N. J., Sebcova, E. A., Stavčanskis, V. V., Andrejeva, L. A., Mjasoedovs, N. F., Levicka, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Transkriptomu aktivitātes izmaiņas žurku smadzeņu šūnās, ko ietekmē sintētiskie adrenokortikotropā hormona līdzīgie peptīdi. Bioķīmija (Maskava), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax un Pro-Gly-Pro aktivē neirotrofīnu un to receptoru gēnu transkripciju pēc cerebrālās išēmijas. Šūnu un molekulārā neirobioloģija, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavčanskis, V. V., Južakovs, V. V., Bočinā, A. Ju., Skvorcova, V. I., Bondurko, L. N., Ciganova, M. G., Limborska, S. A., Mjasoedovs, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Semaksa un tā C-gala peptīda PGP ietekme uz žurku smadzeņu šūnu morfoloģiju un proliferatīvo aktivitāti eksperimentālas išēmijas laikā: pilotpētījums. Molekulārās neirozinātnes žurnāls, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Čerkasova, K. A., Ljapina, L. A., & Ašmarins, I. P. (2001). Semaksa un primāro prolinu saturošo peptīdu modulējošās ietekmes uz hemostātiskajām reakcijām salīdzinošais pētījums. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā biulletēns, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Semaksa antikoagulējošā un antiagregējošā iedarbība akūtas un hroniskas imobilizācijas stresa apstākļos. Ekseperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 149.(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Žuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ašmarins, I. P. (2000). Semax ietekme uz kuņģa gļotādas homeostāzi albinu žurkām. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā biļetens, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Sviščeva, M. V., Mukhina, A. J., Medvedeva, O. A., Ševčenko, A. V., Bobincevs, I. I., Kaluckis, P. V., Andreeva, L. A., & Mjasoedov, N. F. (2020). Zarnu mikrobiotas sastāvs peļu organismā, kuras tika ārstētas ar ACTH(4-7)-PGP peptīdu (Semax) atbrīvojošā stresa apstākļos. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālās vestis, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobincevs, I. I., Šepeļeva, O. M., Krjukovs, A. A., Ivanovs, A. V., & Belihs, A. E. (2015). Peptide ACTH4-7-PGP ietekme uz peļu aknu šūnu funkcionālo stāvokli akūta un hroniska stresā ar pēdu šoku. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrujeva, M. A., Jaseņavskaja, A. L., Murtalijeva, V. Kh., Baškina, O. A., Mjasojedovs, N. F., Andrejeva, L. A., & Karaulovs, A. V. (2019). Semaksa lietošanas eksperimentāla pamatošana kā imūnreakcijas modulatoram uz „sociālā” stresa modeļa. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālās bioloģijas biļetens, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriuhins, P. E., Kopliks, E. V., Grivenikovs, I. A., Miasoedovs, N. F., & Sudakovs, K. V. (2001). Gēna c-Fos ekspresija smadzenēs pret emocionālo stresu rezistentām un nosliektām žurkām pēc intraperitoneālas ACTH(4-10) analogu — Semax — injekcijas. Žurnāls par augstāko nervu darbību, nosaukts I. P. Pavlova vārdā, 51(2), 220–227. PMID: 11548604