O que é o Semax e como funciona?
O Semax é um peptídeo sintético composto por sete aminoácidos com a sequência Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), que atua no cérebro através de vários mecanismos-chave: aumenta a produção de proteínas que promovem o crescimento e a sobrevivência das células cerebrais, regula o equilíbrio dos neurotransmissores, controla a expressão genética e reduz a inflamação — tudo isto através da interação com diversos recetores na superfície das células nervosas. Os aminoácidos são os blocos de construção de todas as proteínas do organismo.
O Semax foi criado através da modificação de um pequeno fragmento natural de uma hormona chamada adrenocorticotrofina (ACTH) — uma hormona secretada pelo organismo em resposta ao stress —, mais concretamente do fragmento ACTH(4-10). Os cientistas adicionaram-lhe uma cadeia curta de três aminoácidos (Pro-Gly-Pro) para aumentar a resistência do péptido à degradação no organismo e prolongar o seu tempo de ação [1], [2]. É importante referir que, apesar de o Semax derivar de uma hormona do stress, não se comporta como uma hormona. Não provoca a secreção de cortisol nem quaisquer efeitos secundários hormonais, mantendo — e até reforçando — as propriedades neuroprotetoras do fragmento original [3]. Este perfil único fez com que o Semax se tornasse um dos peptídeos neuroprotetores e potenciadores das funções cognitivas mais amplamente estudados, com aplicação comprovada no tratamento do AVC e no apoio às funções cognitivas.
O Semax atravessa a barreira hematoencefálica?
O Semax atravessa eficazmente a barreira hematoencefálica após a administração intranasal, atingindo concentrações detetáveis no tecido cerebral já ao fim de alguns minutos. A barreira hematoencefálica é uma camada protetora altamente seletiva que envolve os vasos sanguíneos do cérebro e controla quais as substâncias que podem passar da sangue para o tecido cerebral — muitos medicamentos e compostos não conseguem atravessá-la.
Em estudos que utilizaram uma versão radioativamente marcada do Semax — o que permite acompanhar com precisão para onde este se dirige no organismo —, os ratos a quem foi administrado Semax por via nasal numa dose de 50 microgramas por quilograma de peso corporal apresentavam concentrações detetáveis do péptido no tecido cerebral já 2 minutos após a administração. Cerca de 80% da substância que chegava ao cérebro consistia na molécula original e intacta de Semax, e não em fragmentos resultantes da sua decomposição [4]. Esta administração tão rápida é provavelmente possível graças à via olfativa — a rede neural responsável pelo sentido do olfato — que se estende diretamente da cavidade nasal até ao cérebro, contornando completamente a circulação sanguínea.
Os estudos revelaram também que o Semax tem um período de meia-vida — o tempo em que metade da substância se degrada — superior a uma hora na presença de material de membranas celulares [5]. Este valor é significativamente superior ao de muitos peptídeos sinápticos cerebrais de origem natural, o que confirma a capacidade do Semax de se manter ativo no cérebro durante tempo suficiente para produzir efeitos significativos.
Em que recetores atua o Semax?
O semax atua sobre vários tipos diferentes de recetores no cérebro – trata-se de proteínas especializadas na superfície das células, que funcionam como fechaduras: quando uma molécula adequada – a chave – se liga ao recetor, desencadeia uma reação específica no interior da célula.
Graças à semelhança estrutural com o fragmento ACTH(4-10), o Semax demonstra capacidade para interagir com os recetores de melanocortina — uma família de recetores envolvidos em diversas funções cerebrais e corporais —, mas fá-lo de forma não hormonal e seletiva, sem provocar uma resposta hormonal completa [3]. Estudos especializados de ligação — nos quais os investigadores utilizaram moléculas marcadas radioativamente para rastrear os locais de ligação do Semax na superfície das células – identificaram locais de ligação específicos na membrana externa das células nervosas numa área do cérebro denominada parte basal do prosencéfalo. Estes locais revelaram-se dependentes de cálcio (são necessários iões de cálcio para a ligação), reversíveis (o Semax pode desligar-se deles) e saturáveis (o número destes locais é finito). A força de ligação (expressa como constante de dissociação, Kd) era de cerca de 2,4 nM — um valor que indica uma ligação bastante forte e específica — e o número total de sítios de ligação (Bmax) era de 33,5 femtomoles por miligrama de proteína [6]. Estes sítios diferem dos recetores sobre os quais atuam as hormonas clássicas.
Curiosamente, esses mesmos estudos revelaram que dois fragmentos resultantes da degradação do Semax — os peptídeos de cinco aminoácidos HFPGP e EHFPG — apresentavam a maior capacidade de competir pelos mesmos locais de ligação, entre todos os produtos metabólicos do Semax. Isto significa que, mesmo após a degradação da molécula original do Semax, os seus fragmentos continuam a interagir ativamente com os mesmos recetores, prolongando eficazmente o tempo de ação [7].
O Semax é também um ligando proposto para o recetor opioide μ — um recetor mais conhecido pelo seu papel na processamento da dor e na ação dos opióides —, o que resulta de estudos computacionais em que os investigadores modelaram interações moleculares. Através deste recetor, o Semax regularia a proteína USP18 e influenciaria a estabilidade dos lisossomas — compartimentos celulares responsáveis pela decomposição e reciclagem de resíduos celulares [8]. Estudos adicionais sobre a ligação revelaram que o Semax também influencia a atividade dos recetores de acetilcolina (envolvidos na memória, atenção e controlo muscular) e dos recetores GABA (que geram sinais calmantes e inibidores no cérebro) de forma dependente da dose, atuando tanto nos locais de ligação do GABA de alta sensibilidade como nos de menor sensibilidade [9].
Medições diretas da atividade elétrica de células cerebrais isoladas revelaram que o Semax, numa concentração de 1 micromolar, aumentava as correntes elétricas ativadas pelo GABA — sinais inibitórios — nas células de Purkinje do cerebelo em cerca de 147%. Ao mesmo tempo, reduziu as correntes ativadas pela glicina — outro tipo de sinal inibitório — nas células piramidais do hipocampo (células nervosas do centro da memória do cérebro) para cerca de 43–68% do seu nível normal [10]. O Semax demonstrou também uma interação competitiva com os recetores metabotrópicos de glutamato — recetores envolvidos na aprendizagem, na memória e na plasticidade sináptica — com um IC50 (concentração necessária para exercer 50% efeito inibidor) de cerca de 33 micromoles [11].
De que forma o Semax influencia o BDNF e a sinalização neurotrófica?
O Semax aumenta de forma consistente e significativa a produção de fatores neurotróficos essenciais – proteínas que o cérebro produz para manter as suas células saudáveis, promover o seu crescimento, a formação de novas conexões e a sobrevivência após uma lesão. Os dois mais importantes são o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o fator de crescimento nervoso (NGF).
Em estudos realizados em tecido do hipocampo de ratos – o hipocampo é a parte do cérebro mais intimamente associada à aprendizagem e à formação da memória – uma dose única de Semax administrada por via nasal na quantidade de 50 microgramas por quilograma de peso corporal provocou um aumento máximo de 1,4 vezes no nível da proteína BDNF (o que significa que o BDNF aumentou para 1,4 vezes a sua quantidade normal). Provocou também um aumento de 1,6 vezes na ativação do TrkB – o recetor ao qual o BDNF se liga, sendo esta a forma como o BDNF exerce os seus efeitos no interior da célula – e um aumento de 3 e 2-vezes nas instruções genéticas (mRNA) para o BDNF e o TrkB, respetivamente. O mRNA é a mensagem molecular que as células utilizam para produzir proteínas; níveis mais elevados de mRNA indicam que a célula está a aumentar ativamente a produção. Estas alterações moleculares foram acompanhadas por uma melhoria mensurável na aprendizagem do teste de evitação condicional — um teste comportamental padrão utilizado para avaliar a memória e a capacidade de aprendizagem em animais [12].
Em culturas de células gliais – células de suporte do cérebro que mantêm o ambiente para os neurónios – recolhidas da parte basal do prosencéfalo de um rato, o Semax provocou um aumento de 8vezes o aumento do mRNA do BDNF e 5 vezes o aumento do mRNA do NGF em apenas 30 minutos após a sua administração. Este é um dos efeitos estimulantes das neurotrofinas mais rápidos e potentes alguma vez registados para um péptido sintético [13]. Estes efeitos também variaram consoante a região cerebral e o tempo: estudos que acompanharam a atividade dos genes BDNF e NGF em vários momentos após a administração de Semax revelaram alterações significativas no hipocampo, no córtex frontal e na retina, com uma diminuição inicial e transitória da expressão no hipocampo após 20 minutos, seguida de um aumento significativo após 90 minutos e níveis elevados que se mantiveram no córtex frontal na fase inicial após a administração [14].
O que é particularmente importante é que o mecanismo de aumento do BDNF também foi confirmado em seres humanos. Num ensaio clínico com 110 doentes em recuperação após um AVC isquémico — um tipo de AVC causado pelo bloqueio de um vaso sanguíneo, que interrompe o fornecimento de oxigénio a uma parte do cérebro —, a administração de Semax aumentou significativamente os níveis de BDNF no sangue, independentemente do momento em que a reabilitação teve início, e esses níveis elevados mantiveram-se durante todo o período do estudo. Os doentes com um aumento mais acentuado do BDNF apresentaram também uma maior melhoria na escala de Barthel — um sistema de pontuação clínico padrão que mede a capacidade de uma pessoa realizar autonomamente as atividades da vida diária — e uma recuperação mais rápida das funções motoras [15]. Estas evidências provenientes de estudos em seres humanos confirmam diretamente a importância prática do mecanismo neurotrofínico observado em estudos com animais.
Como é que o Semax modula os sistemas neurotransmissores?
O Semax atua nos dois principais sistemas neurotransmissores – o da serotonina e o da dopamina –, mas, em vez de aumentar ou diminuir diretamente os seus níveis, funciona antes como um mecanismo de ajuste preciso, regulando a atividade desses sistemas. Os neurotransmissores são mensageiros químicos que as células nervosas libertam para comunicarem entre si através de pequenas fendas chamadas sinapses.
No estriado – uma área do cérebro envolvida na coordenação do movimento, no processamento de recompensas e na formação de hábitos – a administração de Semax a ratos aumentou significativamente os níveis tecidulares de uma molécula denominada ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que é um subproduto resultante da degradação da serotonina. Níveis mais elevados de 5-HIAA indicam uma atividade serotoninérgica aumentada. Mais concretamente, os níveis tecidulares de 5-HIAA aumentaram cerca de 25% duas horas após a administração, enquanto os níveis de 5-HIAA, medidos no líquido que envolve as células cerebrais, aumentaram gradualmente até cerca de 180% do valor inicial no espaço de 1 a 4 horas [16]. Isto sugere que o Semax induz um aumento gradual e duradouro da atividade serotoninérgica no estriado.
No caso da dopamina – o neurotransmissor mais associado à motivação, à recompensa e ao movimento —, o Semax, por si só, não alterou os níveis de dopamina no tecido cerebral nem no líquido que envolve as células cerebrais em condições normais de repouso. No entanto, quando administrado em conjunto com a D-anfetamina (um fármaco estimulante que provoca uma grande libertação de dopamina), o Semax potenciou significativamente o efeito de libertação de dopamina induzido pelo fármaco, resultando num pico de dopamina significativamente mais elevado no líquido que envolve as células cerebrais e num aumento mais acentuado da atividade motora, em comparação com a amfetamina administrada isoladamente [16], [17]. Este padrão — em que o Semax potencia a resposta do sistema dopaminérgico à estimulação sem desencadear diretamente a libertação de dopamina — sugere que aumenta a sensibilidade ou a prontidão do sistema, em vez de atuar como um estimulante direto. Isto está em consonância com a observação de que o Semax não apresenta potencial de dependência.
Como é que o Semax atua ao nível da expressão genética?
O Semax regula a expressão genética no cérebro de uma forma que combate diretamente os danos causados pelo AVC e pelo stress – reduz a atividade dos genes inflamatórios e restaura a atividade dos genes responsáveis pela comunicação normal das células nervosas. Cada célula do organismo contém genes — instruções biológicas que indicam às células quais as proteínas que devem produzir e quando — e a expressão génica refere-se ao facto de um determinado gene estar a ser ativamente lido e utilizado para a produção da sua proteína num determinado momento.
Num modelo de AVC em ratos — em que um vaso sanguíneo que irriga o cérebro foi temporariamente bloqueado para simular o tipo de lesão que ocorre nos seres humanos durante um AVC — a análise do sequenciamento de ARN (uma técnica que fornece uma imagem abrangente, quais os genes estão ativos ou inativos em todo o genoma num determinado momento) identificou 394 genes cujos níveis de atividade diferiam nos animais tratados com Semax, em comparação com os não tratados, 24 horas após o AVC. Mais concretamente, o Semax reduziu a atividade dos genes que promovem a inflamação, os quais tinham sido ativados de forma anómala pelo AVC, ao mesmo tempo que reativou os genes envolvidos na comunicação normal das células cerebrais, que tinham sido desativados de forma anómala [18]. Uma análise mais detalhada confirmou que o Semax reduziu significativamente os níveis de mRNA — e, portanto, as instruções de produção — de várias proteínas pró-inflamatórias essenciais: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 e CXCL2. Trata-se de proteínas de sinalização que, quando produzidas em excesso, impulsionam uma inflamação prejudicial no tecido cerebral lesionado. O Semax reverteu eficazmente o aumento da sua produção induzido pelo AVC [19].
Mesmo em ratos saudáveis, sem lesões cerebrais, uma única administração de Semax alterou a atividade de 258 genes no córtex frontal — a área do cérebro responsável pela tomada de decisões, pela atenção e pelo raciocínio complexo – tendo a maioria das alterações dizia respeito à redução da atividade de genes relacionados com o sistema imunitário [20]. Isto indica que os efeitos da regulação genética pelo Semax não se limitam a estados de lesão ou doença; estão presentes mesmo em condições normais e saudáveis.
Como é que o Semax atua através do mecanismo do sinactono?
O Semax não atua apenas como uma molécula única e intacta – o termo „sinacton” descreve o conceito de que o Semax funciona como parte de um sistema biológico coordenado, que inclui tanto o péptido original como os fragmentos biologicamente ativos em que se decompõe no organismo. Quando as enzimas — proteínas que decompõem outras moléculas — atuam sobre o Semax nos tecidos biológicos, vão-no cortando gradualmente em fragmentos mais pequenos, principalmente o fragmento HFPGP de cinco aminoácidos e, posteriormente, o fragmento PGP de três aminoácidos [5]. O que é fundamental é que estes fragmentos não são meros subprodutos inertes. Cada um deles mantém a sua própria atividade biológica independente em locais de ligação aos recetores nas células cerebrais que se sobrepõem, mas são distintos [7], o que significa que o efeito farmacológico total de uma dose única de Semax vai muito além do momento em que a molécula original já foi eliminada do organismo.
Um fragmento de PGP demonstrou, em particular, a capacidade de ativar de forma independente fatores neurotróficos e os seus recetores após um AVC, estimulando o crescimento e a proliferação de células neurogliais (células de suporte e manutenção do cérebro) e das células progenitoras vasculares do endotélio (células que formam o revestimento interno dos novos vasos sanguíneos), bem como de regular a atividade do gene VEGF — o gene que controla a formação de novos vasos sanguíneos, o que é fundamental para a reparação dos tecidos após uma lesão [21], [22]. Estas ações independentes do PGP contribuem de forma significativa para os efeitos neuroprotetores e regenerativos gerais associados ao Semax no seu conjunto.
O que é que o Semax faz no organismo, para além do cérebro?
O Semax tem efeitos comprovados em vários sistemas orgânicos para além do cérebro, embora a maioria dos estudos se concentre na sua ação central. Os dados disponíveis apontam para uma ação significativa nos sistemas cardiovascular, digestivo, hepático e imunitário.
No sistema cardiovascular — coração e vasos sanguíneos —, o Semax demonstrou ter ação anticoagulante (que reduz a formação de coágulos) e fibrinolítica (que favorece a dissolução de coágulos já existentes). A administração intranasal reforçou as propriedades anticoagulantes naturais do sangue e a sua atividade fibrinolítica, além de reduzir o tamanho dos coágulos induzidos experimentalmente em modelos animais [23]. Em condições de stress, como o resultante da imobilização, o Semax também prevenia o aumento anormal da tendência de coagulação do sangue, que o stress normalmente provoca, e apoiava o sistema anticoagulante natural [24].
No sistema digestivo — estômago e intestinos —, o Semax protegeu a mucosa gástrica contra lesões provocadas por fatores ulcerogénicos, incluindo o álcool e o stress, com efeitos protetores comparáveis aos do próprio fragmento de PGP. Acelerou também a cicatrização de úlceras gástricas induzidas experimentalmente por ácido acético [25]. Em doses de 50 e 150 microgramas por quilograma de peso corporal, o Semax preveniu a perturbação da microbiota intestinal induzida pelo stress — a comunidade de bactérias benéficas que vivem no cólon — em ratos submetidos a stress crónico, mantendo as populações de bactérias essenciais que, de outra forma, seriam significativamente reduzidas pelo stress prolongado associado à imobilização [26].
No fígado, o Semax exerceu efeitos protetores, dependentes da dose, sobre as células hepáticas, tanto emcomo em condições de stress prolongadas, ajudando a normalizar a síntese de proteínas e reduzindo os aumentos anormais das enzimas hepáticas — marcadores no sangue que indicam danos nas células hepáticas [27]. No sistema imunitário, o Semax atuou como um imunomodulador eficaz — uma substância que ajuda a restabelecer a função imunitária normal — em animais submetidos a stress social, ajudando a recuperar a imunidade celular normal, a imunidade baseada em anticorpos e a atividade dos neutrófilos no combate às infeções — um tipo de glóbulos brancos que atacam os agentes patogénicos — que tinha sido perturbada pelo stress [28].
Como é que o Semax interage com o eixo HPA?
O Semax não ativa o eixo HPA nem estimula a secreção de cortisol – pelo contrário, atua na direção oposta, inibindo a reação inicial de stress do cérebro. O eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HPA) é o sistema central de resposta ao stress do organismo, funcionando como uma cadeia de comando: quando o cérebro regista o stress, o hipotálamo envia um sinal à hipófise (uma pequena glândula situada na base do cérebro), que, por sua vez, sinaliza às glândulas supra-renais (pequenas glândulas situadas sobre os rins) para que secretem cortisol – a principal hormona do stress.
Embora o Semax seja, estruturalmente, um derivado do ACTH — um dos hormônios-chave nesta cadeia de sinalização do stress —, não ativa o eixo HPA nem estimula a secreção de cortisol ou corticosterona (o principal hormônio do stress nos roedores) [3]. Num modelo de stress crónico imprevisível — um protocolo de investigação em animais em que os ratos são expostos a uma série de fatores de stress imprevisíveis ao longo do tempo, de modo a simular os efeitos do stress crónico – o Semax reverteu o aumento do tamanho das glândulas supra-renais, que normalmente se desenvolve em condições de stress crónico [9]. O aumento do volume das glândulas supra-renais é um sinal físico amplamente reconhecido de hiperatividade prolongada do eixo HPA, pelo que a sua reversão indica que o Semax reduziu a carga global sobre o sistema de resposta ao stress.
O efeito de atenuação do stress foi ainda confirmado por medições da expressão de c-Fos – uma proteína cuja presença no interior da célula é utilizada como marcador da sua ativação recente – no núcleo paraventricular do hipotálamo, ou seja, uma parte específica do hipotálamo que inicia a cascata de hormonas do stress. O pré-tratamento com Semax reduziu a expressão de c-Fos nessa região em ratos suscetíveis ao stress, indicando uma ativação reduzida da resposta hipotalâmica ao stress em resposta a estímulos emocionais estressantes [29]. Em conjunto, as evidências disponíveis sugerem que o mecanismo anti-stress do Semax consiste na supressão da sinalização inicial do stress no cérebro, e não na interferência direta na produção de hormonas pelas glândulas supra-renais.
Aviso legal
O presente artigo tem exclusivamente fins educativos e informativos-científicos e não deve ser interpretado como aconselhamento médico, diagnóstico, recomendação terapêutica nem afirmação relativa à eficácia do Semax no tratamento de qualquer doença. O Semax continua a ser um composto em fase de investigação na maioria dos países, incluindo os Estados Unidos e a maioria dos países europeus, e não está aprovado pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento de qualquer condição médica. Está aprovado e é utilizado clinicamente na Rússia e em alguns países da Europa Oriental. A maior parte das evidências apresentadas neste artigo provém de estudos pré-clínicos em animais e de um número limitado de ensaios clínicos em seres humanos, muitos dos quais provenientes da literatura científica em língua russa. São necessários ensaios clínicos adicionais e bem concebidos para determinar com maior precisão a segurança, a eficácia, os mecanismos de ação e os efeitos a longo prazo do Semax em seres humanos.
Referências
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Um análogo nootrópico da adrenocorticotrofina, o 4-10-semax (15 anos de experiência na sua conceção e estudo). Revista de Atividade Nervosa Superior em Memória de I. P. Pavlov, n.º 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Peptídeos reguladores estáveis de glicoproteína, naturais e híbridos („quiméricos”). Fisiopatologia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Atividade hormonal do análogo do ACTH(4-10) — um estimulante da aprendizagem de ação prolongada. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Cinética da penetração do Semax no cérebro e no sangue de ratos após a sua administração intranasal. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). A ligação do Semax, o heptapéptido ACTH 4-10, às membranas plasmáticas dos núcleos basais do prosencéfalo do rato e a sua biodegradação. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Sinactona e atividade individual das corticotropinas sintéticas e naturais. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Características da ligação específica do pentapéptido HFPGP, marcado no resíduo de prolina do terminal C, às membranas plasmáticas do prosencéfalo de ratos. Doklady de Bioquímica e Biofísica, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). O péptido Semax atua sobre o gene do recetor opióide μ (Oprm1) para promover a desubiquitinação e a recuperação funcional após lesão medular em ratos fêmeas. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Corticotropinas sintéticas e o sistema dos recetores GABA: efeitos diretos e retardados. Biologia Química e Conceção de Fármacos, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulação das correntes iônicas ativadas pelo GABA e pela glicina com Semax em neurónios cerebrais isolados. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Estudo dos efeitos específicos dos fármacos nootrópicos nos recetores de glutamato no cérebro de ratos. Farmacologia Experimental e Clínica, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). O Semax, um análogo do ACTH(4-10) com efeitos cognitivos, regula a expressão do BDNF e do trkB no hipocampo do rato. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Indução rápida de mRNAs de neurotrofinas em culturas de células gliais de ratos pelo Semax, um análogo da hormona adrenocorticotrófica. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Comparação da dinâmica temporal da expressão dos genes NGF e BDNF no hipocampo, no córtex frontal e na retina de ratos sob a ação do Semax. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). A eficácia do Semax no tratamento de doentes em diferentes fases do AVC isquémico. Revista de Neurologia e Psiquiatria em memória de S.S. Korsakov, n.º 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). O Semax, um análogo do ACTH(4-10) com propriedades nootrópicas, ativa os sistemas dopaminérgicos e serotoninérgicos do cérebro em roedores. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). O Semax potencia os efeitos da D-anfetamina nos níveis de dopamina extracelular no estriado de ratos Sprague-Dawley e na atividade locomotora de ratos C57BL/6. Farmacologia Experimental e Clínica, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Novas perspetivas sobre as propriedades protetoras do péptido ACTH(4-7)PGP (Semax) ao nível do transcriptoma, na sequência de isquemia-reperfusão cerebral em ratos. Génesis, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). O fármaco peptídico ACTH(4-7)PGP (Semax) inibe as transcrições de ARNm que codificam mediadores pró-inflamatórios induzidas pela isquemia reversível do cérebro de ratos. Molekulyarnaya Biologiya, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Alterações na atividade transcriptómica das células cerebrais de ratos sob a influência de péptidos sintéticos semelhantes à hormona adrenocorticotrófica. Bioquímica (Moscovo), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). O Semax e o Pro-Gly-Pro ativam a transcrição das neurotrofinas e dos genes dos seus recetores após isquemia cerebral. Neurobiologia Celular e Molecular, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). O efeito do Semax e do seu péptido C-terminal PGP na morfologia e na atividade proliferativa das células cerebrais de ratos durante a isquemia experimental: um estudo piloto. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Estudo comparativo dos efeitos moduladores do Semax e de péptidos primários contendo prolina nas reações hemostáticas. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Efeitos anticoagulantes e antiplaquetários do Semax em condições de stress por imobilização aguda e crónica. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Efeito do Semax na homeostase da mucosa gástrica em ratos albinos. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Composição da microbiota do cólon em ratos tratados com o péptido ACTH(4-7)-PGP (Semax) em condições de stress por imobilização. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). O efeito do péptido ACTH4-7-PGP no estado funcional dos hepatócitos em ratos submetidos a stress agudo e crónico por choques elétricos nos pés. Revista Russa de Fisiologia em Memória de I.M. Sechenov, n.º 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Comprovação experimental da aplicação do Semax como modulador da reação imunitária no modelo de stress „social”. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Expressão do gene c-Fos no cérebro de ratos resistentes e predispostos ao stress emocional após injeção intraperitoneal do análogo do ACTH(4-10) — Semax. Revista de Atividade Nervosa Superior em Memória de I. P. Pavlov, n.º 51(2), 220–227. PMID: 11548604