Mis on Semax ja kuidas see toimib?
Semax on seitsmest aminohappest koosnev sünteetiline peptiid, mille järjestus on Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), mis mõjub ajus mitme olulise mehhanismi kaudu: suurendab ajurakkude kasvu ja ellujäämist toetavate valkude tootmist, reguleerib neurotransmitterite tasakaalu, kontrollib geenide ekspressiooni ning vähendab põletikku – kõike seda toimides koostoimes mitmete erinevate retseptoritega närvirakkude pinnal. Aminohapped on ehituskivid, millest koosnevad kõik organismis leiduvad valgud.
Semax loodi looduslikult esineva adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) – hormooni, mida organism eritab stressile reageerimiseks – väikese fragmendi, täpsemalt ACTH(4-10) fragmendi modifitseerimise teel. Teadlased lisasid sellele lühikese kolme aminohappe ahela (Pro-Gly-Pro), et suurendada peptiidi vastupidavust lagunemisele organismis ja pikendada selle toimeaega [1], [2]. Oluline on see, et kuigi Semax pärineb stressihormoonist, ei käitu see nagu hormoon. See ei põhjusta kortisooli eritumist ega mingeid hormonaalseid kõrvaltoimeid, säilitades samal ajal – ja isegi tugevdades – algse fragmendi neuroprotektiivseid omadusi [3]. Tänu sellele ainulaadsele profiilile on Semaxist saanud üks enim uuritud neuroprotektiivseid ja kognitiivseid funktsioone parandavaid peptide, mille kasutamine insuldi ravis ja kognitiivsete funktsioonide toetamisel on dokumenteeritud.
Kas Semax läbib vere-aju barjääri?
Semax tungib nina kaudu manustamisel tõhusalt läbi vere-aju barjääri, saavutades ajukoes tuvastatava kontsentratsiooni juba mõne minuti jooksul. Vere-aju barjäär on äärmiselt selektiivne kaitsekiht, mis ümbritseb aju veresooni ja kontrollib, millised ained võivad verest ajukudedesse tungida – paljud ravimid ja ühendid ei suuda seda barjääri ületada.
Uuringutes, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud Semaxi versiooni – mis võimaldas täpselt jälgida, kuhu see organismis jõuab – näitasid, et rottidel, kellele manustati Semaxi nina kaudu annuses 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta, oli peptiidi tuvastatav kontsentratsioon ajukoes juba 2 minutit pärast manustamist. Umbes 80% ajju jõudnud ainest moodustas terviklik, algupärane Semaxi molekul, mitte selle lagunemisfragmendid [4]. Selline kiire jõudmine on tõenäoliselt võimalik tänu lõhnateele – lõhnameele eest vastutavale närvivõrgustikule –, mis kulgeb otse ninakõrvast ajju, vältides täielikult vereringet.
Uuringud on näidanud ka, et Semaxi poolestusaeg – aeg, mille jooksul pool aine kogusest laguneb – ületab rakumembraanide juuresolekul ühe tunni [5]. See on märkimisväärselt pikem aeg kui paljude looduslikult esinevate aju signaalpeptiidide puhul, mis kinnitab Semaxi võimet jääda ajus piisavalt kauaks aktiivseks, et avaldada olulist mõju.
Millistele retseptoritele mõjub Semax?
Semax mõjutab ajus mitut erinevat tüüpi retseptoreid – need on rakkude pinnal asuvad spetsialiseerunud valgud, mis toimivad nagu lukud: kui sobiv molekul – võti – ühineb retseptoriga, käivitab see raku sees kindla reaktsiooni.
Tänu struktuurilisele sarnasusele ACTH(4-10) fragmendiga on Semaxil võime suhelda melanokortiini retseptoritega – retseptorite perekonnaga, mis on seotud mitmesuguste aju ja keha funktsioonidega –, kuid ta teeb seda mittehormonaalsel ja selektiivsel viisil, põhjustamata täielikku hormonaalset vastust [3]. Spetsiaalsed seondumisuuringud – milles teadlased kasutasid radioaktiivselt märgistatud molekule, et jälgida Semaxi seondumiskohti rakkude pinnal – tuvastasid spetsiifilised seondumiskohad närvirakkude välismembraanil aju piirkonnas, mida nimetatakse eesaju alusosaks. Need kohad osutusid kaltsiumist sõltuvaks (seondumiseks on vaja kaltsiumioone), pöörduvaks (Semax võib neist lahti seonduda) ja küllastuvaks (nende kohtade arv on piiratud). Seondumise tugevus (väljendatuna dissotsiatsioonikonstandina Kd) oli umbes 2,4 nM – see väärtus viitab üsna tugevale ja spetsiifilisele seondumisele – ning seondumiskohtade koguarv (Bmax) oli 33,5 femtomooli milligrammi valgu kohta [6]. Need kohad erinevad retseptoritest, millele mõjuvad klassikalised hormoonid.
Huvitaval kombel näitasid samad uuringud, et kaks Semaxi lagunemissaadust – viie aminohappega peptiidid HFPGP ja EHFPG – näitasid kõigist Semaxi ainevahetussaadustest kõige tugevamat võimet konkureerida samade seondumiskohtade pärast. See tähendab, et isegi pärast algse Semaxi molekuli lagunemist mõjutavad selle fragmendid endiselt aktiivselt samu retseptoreid, pikendades tõhusalt toime kestust [7].
Semax on ka μ-opioidiretseptori – retseptori, mis on tuntum oma rolli poolest valu töötlemisel ja opioidide toimimisel – pakutav ligand, mis tuleneb arvutimudelitel põhinevatest uuringutest, milles teadlased modelleerisid molekulaarseid interaktsioone. Selle retseptori kaudu reguleeriks Semax valku USP18 ja mõjutaks lüsosomide stabiilsust – need on rakusiseseid struktuure, mis vastutavad rakujäätmete lagundamise ja ringlussevõtu eest [8]. Täiendavad seondumisuuringud näitasid, et Semax mõjutab ka atsetüülkoliini retseptorite (mis on seotud mälu, tähelepanuvõime ja lihaste kontrolliga) ning GABA-retseptorite retseptorite (mis tekitavad ajus rahustavaid, pärssivaid signaale) aktiivsust annusest sõltuvalt, mõjutades nii kõrge kui ka madala tundlikkusega GABA sidumiskohti [9].
Isoleeritud ajurakkude elektrilise aktiivsuse otsesed mõõtmised näitasid, et 1 mikromolaarses kontsentratsioonis Semax suurendas GABA poolt aktiveeritud elektrivoolu – pärssivad signaalid – aktiveeritud elektrivoolu väärtust väikese aju Purkinje rakkudes umbes 147% võrra. Samal ajal vähendas see glütsiini – teist tüüpi pärssivat signaali – poolt aktiveeritud voolu hipokampuse püramiidrakkudes (aju mälukeskuse närvirakkudes) umbes 43–68%-ni nende normaalse taseme suhtes [10]. Semax näitas ka konkurentsivõimelist toimet metabotroopsete glutamaadi retseptoritega – retseptoritega, mis on seotud õppimise, mälu ja sünaptilise plastilisusega – IC50 (kontsentratsioon, mis on vajalik 50% pärssiva toime saavutamiseks) umbes 33 mikromooli [11].
Kuidas mõjutab Semax BDNF-i ja neurotroofset signaalimist?
Semax suurendab järjekindlalt ja märkimisväärselt oluliste neurotroofiliste faktorite tootmist – need on valgud, mida aju toodab, et hoida oma rakke tervena, toetada nende kasvu, uute ühenduste teket ja ellujäämist pärast vigastust. Kaks neist kõige olulisemat on aju päritolu neurotroofne faktor (BDNF) ja närvi kasvufaktor (NGF).
Uuringutes, mis viidi läbi roti hipokampuse koel – hipokampus on aju osa, mis on kõige tihedamalt seotud õppimise ja mälu tekkimisega – põhjustas ühekordne Semaxi annus, manustatuna nina kaudu koguses 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta, BDNF-valgu taseme 1,4-kordse tipptaseme tõusu (see tähendab, et BDNF tõusis 1,4 korda oma normaalse taseme suhtes). Samuti põhjustas see 1,6-kordse suurenemise TrkB aktiveerimises – see on retseptor, millega BDNF seondub, mis on viis, kuidas BDNF avaldab oma mõju raku sees – ning 3-kordse ja 2-kordse suurenemise vastavalt BDNF-i ja TrkB-i geneetilistes juhistes (mRNA). mRNA on molekulaarne sõnum, mida rakud kasutavad valkude tootmiseks; kõrgemad mRNA tasemed näitavad, et rakk suurendab aktiivselt tootmist. Nendele molekulaarsetele muutustele kaasnes mõõdetav paranemine tingimusliku vältimise õppimises – standardne käitumistest, mida kasutatakse loomade mälu ja õppimisvõime hindamiseks [12].
Roti eesaju alusosast võetud glia-rakkude – aju tugirakkude, mis hoiavad neuronite keskkonda – kultuurides põhjustas Semax 8kordse BDNF-i mRNA taseme tõusu ja 5-kordse NGF-i mRNA taseme tõusu vaid 30 minuti jooksul pärast selle manustamist. See on üks kiiremaid ja võimsaimaid neurotrofiine stimuleerivaid toimeid, mida sünteetilise peptiidi puhul kunagi on täheldatud [13]. Need mõjud erinesid ka sõltuvalt aju piirkonnast ja ajast: uuringud, milles jälgiti BDNF-i ja NGF-i geenide aktiivsust mitmel ajahetkel pärast Semaxi manustamist, näitasid olulisi muutusi hipokampuses, frontaalkorteksis ja silma võrkkestas, kusjuures esialgu täheldati 20 minuti möödudes hipokampuse ekspressiooni ajutist langust, millele järgnes 90 minuti möödudes märkimisväärne tõus ning püsivalt kõrgenenud tasemed frontaalkorteksis manustamisejärgses varases ajavahemikus [14].
Eriti oluline on see, et BDNF-i taseme tõstmise mehhanism on kinnitust leidnud ka inimeste puhul. Kliinilises uuringus, milles osales 110 patsienti, kes taastusid isheemilise insuldi järel – see on insuldi liik, mille põhjuseks on veresoonte ummistumine, mis katkestab hapniku juurdevoolu aju osasse – tõstis Semaxi manustamine märkimisväärselt BDNF taset veres, sõltumata rehabilitatsiooni algusajast, ning kõrgenenud tasemed püsisid kogu uuringu vältel. Patsiendid, kellel BDNF-i tase oli kõrgem, näitasid ka suuremat paranemist Bartheli skaalal – standardsel kliinilisel hindamissüsteemil, millega mõõdetakse isiku võimet iseseisvalt igapäevaseid toiminguid sooritada – ning kiiremat liikumisfunktsioonide taastumist [15]. Need inimestel läbi viidud uuringute tulemused kinnitavad otseselt loomkatsetes täheldatud neurotrofiinimehhanismi praktilist tähtsust.
Kuidas Semax mõjutab neurotransmitterite süsteeme?
Semax mõjutab kahte kõige olulisemat neurotransmitterite süsteemi – serotoniini- ja dopamiinisüsteemi –, kuid selle asemel, et nende taset otseselt suurendada või vähendada, toimib see pigem täpse häälestamise mehhanismina, reguleerides nende süsteemide aktiivsust. Neurotransmitterid on keemilised ülekandjaained, mida närvirakud vabastavad, et suhelda üksteisega väikeste vahedega, mida nimetatakse sünapsideks.
Striatumis – aju piirkonnas, mis osaleb liikumise koordineerimises, tasu töötlemises ja harjumuste kujunemises – suurendas Semaxi manustamine rottidele märkimisväärselt kudedes 5-hüdroksüindooläädikhappe (5-HIAA) taset, mis on serotoniini lagunemisel tekkiv kõrvalsaadus. Kõrgemad 5-HIAA tasemed viitavad suurenenud serotoniini aktiivsusele. Täpsemalt tõusid kudedes 5-HIAA tasemed umbes 25% võrra 2 tundi pärast manustamist, samas kui ajurakkude ümbritsevas vedelikus mõõdetud 5-HIAA tase aju rakke ümbritsevas vedelikus tõusis järk-järgult umbes 180% algtasemeni 1–4 tunni jooksul [16]. See viitab sellele, et Semax põhjustab striatumis serotoniinergilise aktiivsuse järkjärgulist ja püsivat suurenemist.
Dopamiini puhul – neurotransmitteri, mida seostatakse kõige enam motivatsiooni, tasu ja liikumisega – ei muutnud Semax iseenesest dopamiini taset ajukoes ega ajurakke ümbritsevas vedelikus normaalsetes puhkeolukordades. Kuid koos D-amfetamiiniga (stimuleeriva ravimiga, mis põhjustab dopamiini suurt vabanemist) manustatuna tugevdas Semax märkimisväärselt ravimi poolt esile kutsutud dopamiini vabanemise efekti, põhjustades oluliselt kõrgema dopamiini tipptaseme ajurakkude ümbritsevas vedelikus ja selgemalt väljenduvat liikumisaktiivsuse suurenemist võrreldes ainult amfetamiiniga [16], [17]. See muster – kus Semax tugevdab dopamiinisüsteemi reaktsiooni stimuleerimisele ilma dopamiini vabanemist otseselt esile kutsumata – viitab sellele, et ravim suurendab süsteemi tundlikkust või valmisolekut, selle asemel et toimida otsese stimulaatorina. See on kooskõlas tähelepanekuga, et Semaxil puudub sõltuvust tekitav toime.
Kuidas mõjub Semax geenide ekspressiooni tasandil?
Semax reguleerib geenide ekspressiooni ajus viisil, mis aitab otseselt ennetada insuldi ja stressi põhjustatud kahjustusi – see vähendab põletikuliste geenide aktiivsust ja taastab närvirakkude nõuetekohase suhtlemise eest vastutavate geenide aktiivsuse. Iga organismi rakk sisaldab geene – bioloogilisi juhiseid, mis ütlevad rakkudele, milliseid valke ja millal toota –, ning geenide ekspressioon viitab sellele, kas antud geeni loetakse aktiivselt ja kasutatakse selle valgu tootmiseks antud hetkel.
Rottidel läbi viidud insuldi mudelis – kus aju verevarustust tagav veresoon ajutiselt blokeeriti, et simuleerida inimestel insuldi korral esinevat kahjustust – tuvastas RNA sekveneerimise analüüs (meetod, mis annab tervikliku ülevaate sellest, millised geenid on antud hetkel kogu genoomis aktiivsed või mitteaktiivsed) tuvastas 394 geeni, mille aktiivsuse tase erines Semaxiga ravitud loomadel võrreldes ravimata loomadega 24 tundi pärast insuldi. Täpsemalt vähendas Semax põletikku soodustavate geenide aktiivsust, mis olid insuldi tõttu ebanormaalselt aktiveeritud, ning reaktiveeris samal ajal aju rakkude normaalses suhtluses osalevad geenid, mis olid ebanormaalselt deaktiveeritud [18]. Põhjalikum analüüs kinnitas, et Semax vähendas märkimisväärselt mitme olulise põletikku soodustava valgu – IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 ja CXCL2. Need on signaalvalgud, mis ülemäärase tootmise korral soodustavad kahjulikku põletikku kahjustatud ajukoes. Semax pööras insuldi poolt põhjustatud nende tootmise suurenemise edukalt tagasi [19].
Isegi tervetel rottidel, kellel puudus ajukahjustus, muutis Semaxi ühekordne manustamine 258 geeni aktiivsust otsmiku koores – aju piirkonnas, mis vastutab otsuste tegemise, tähelepanu ja keeruka mõtlemise eest – kusjuures enamik muutusi puudutas immuunsüsteemiga seotud geenide aktiivsuse vähenemist [20]. See viitab sellele, et Semaxi poolt geenide regulatsioonile avaldatav mõju ei piirdu ainult traumaatiliste seisundite või haigustega, vaid on olemas ka normaalsetes, tervetes tingimustes.
Kuidas toimib Semax sünaktoni mehhanismi kaudu?
Semax ei toimi mitte ainult üksiku, tervikliku molekulina – termin „synakton” kirjeldab kontseptsiooni, et Semax toimib osana koordineeritud bioloogilisest süsteemist, mis hõlmab nii algset peptiidi kui ka bioloogiliselt aktiivseid fragmente, millesse see organismis laguneb. Kui ensüümid – teisi molekule lagundavad valgud – mõjutavad Semaxi bioloogilistes kudedes, lõikavad nad selle järk-järgult väiksemateks fragmentideks, peamiselt viie aminohappega fragmendiks HFPGP ja seejärel kolme aminohappega fragmendiks PGP [5]. Oluline on see, et need fragmendid ei ole pelgalt neutraalsed kõrvalsaadused. Igaüks neist säilitab oma iseseisva bioloogilise aktiivsuse aju rakkude kattuvates, kuid eraldiseisvates retseptorikohtades [7], mis tähendab, et Semaxi ühe annuse kogufarmakoloogiline toime ulatub kaugele üle hetke, mil algne molekul on organismist juba eemaldatud.
PGP-fragment näitas eelkõige võimet iseseisvalt aktiveerida neurotroofseid faktoreid ja nende retseptoreid pärast insuldi, stimuleerida neurogliaalsete rakkude kasvu ja paljunemist (aju tugirakke ja hooldusrakke) ning vaskulaarsete endoteeli eellaste (uute veresoonte sisekestat moodustavad rakud) kasvu ja paljunemist, samuti reguleerida VEGF-geeni – geeni, mis kontrollib uute veresoonte teket, mis on võtmetähtsusega kudede taastumisel pärast kahjustust [21], [22]. Need PGP-de iseseisvad toimed aitavad oluliselt kaasa Semaxiga tervikuna seotud üldistele neuroprotektiivsetele ja regeneratiivsetele mõjudele.
Mida Semax teeb organismis väljaspool aju?
Semaxil on tõestatud toime mitmes organisüsteemis väljaspool aju, kuigi enamik uuringuid keskendub selle kesknärvisüsteemile avaldatavale mõjule. Olemasolevad tõendid viitavad olulisele mõjule südame-veresoonkonna-, seede-, maksa- ja immuunsüsteemis.
Südame-veresoonkonnas – südames ja veresoontes – avaldas Semax antitrombootilist (trombide teket vähendavat) ja fibrinolüütilist (juba olemasolevate trombide lagunemist soodustavat) toimet. Nina kaudu manustamine tugevdas vere loomulikke antikoagulantseid omadusi ja fibrinolüütilist aktiivsust ning vähendas loomamudelites eksperimentaalselt tekitatud trombide suurust [23]. Stressiolukordades, näiteks liikumatusest tingitud stressi korral, takistas Semax ka vere hüübimiskalduvuse ebanormaalset suurenemist, mida stress tavaliselt põhjustab, ning toetas loomulikku antikoagulatsioonisüsteemi [24].
Seedesüsteemis – maos ja sooltes – kaitseb Semax mao limaskesta haavandit tekitavate tegurite, sealhulgas alkoholi ja stressi põhjustatud kahjustuste eest, mille kaitsvad mõjud olid võrreldavad PGP-fragmendi enda toimega. Samuti kiirendas see eksperimentaalselt äädikhappega tekitatud maohaavandite paranemist [25]. Annustes 50 ja 150 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta ennetas Semax stressist tingitud soolemikrobiota häireid – jämesooles elavate kasulike bakterite kogukonna – krooniliselt stressis rottidel, säilitades vajalike bakterite populatsioone, mis muidu oleksid liikumatusega seotud pikaajalise stressi tõttu märkimisväärselt vähenenud [26].
Maksas avaldas Semax annusest sõltuvaid kaitsvaid toimeid maksarakkudele nii lühiajalistesnii lühiajalistes kui ka pikaajalistes stressitingimustes, aidates normaliseerida valkude sünteesi ja vähendades maksaensüümide ebanormaalset tõusu – need on veres leiduvad markerid, mis viitavad maksarakkude kahjustusele [27]. Immuunsüsteemis toimis Semax tõhusa immunomodulaatorina – aine, mis aitab taastada immuunsüsteemi normaalset funktsiooni – sotsiaalsele stressile allutatud loomadel, aidates taastada normaalset rakulist immuunsust, antikehade põhinevat immuunsust ning neutrofiilide aktiivsust infektsioonide vastu võitlemisel – neutrofiilid on valgelibled, mis ründavad patogeene –, mis oli stressi tõttu häiritud [28].
Kuidas mõjutab Semax HPA-telge?
Semax ei aktiveeri HPA-telge ega stimuleeri kortisooli eritumist – selle asemel toimib see vastupidises suunas, summutades aju esialgset stressireaktsiooni. Hüpotalamus-hüpofüüs-neerupealiste telg (HPA) on organismi stressireaktsiooni keskne süsteem, mis toimib nagu käsuliin: kui aju registreerib stressi, saadab hüpotalamus signaali hüpofüüsile (väike näärme aju aluses), mis omakorda annab neerupealistele (neerude peal asuvad väikesed näärmed) signaali eritada kortisooli – peamist stressihormooni.
Kuigi Semax on struktuuriliselt ACTH – ühe selle stressi signaaliahela võtmehormooni – derivaat, ei aktiveeri see HPA-telge ega stimuleeri kortisooli ega kortikosterooni (näriliste peamine stressihormoon) eritumist [3]. Kroonilise ettearvamatu stressi mudelis – loomkatsete protokollis, kus rottidele rakendatakse ajaliselt järjestikku ettearvamatuid stressorit, et simuleerida kroonilise stressi mõjusid – pööras Semax tagasi neerupealiste suurenemise, mis tavaliselt tekib kroonilise stressi tingimustes [9]. Neerupealiste suurenemine on laialdaselt tunnustatud füüsiline sümptom HPA-telje pikaajalisest ülemäärasest aktiivsuse suurenemisest, seega selle pöördumine näitab, et Semax vähendas stressireaktsioonisüsteemi üldist koormust.
Stressi leevendavat mõju kinnitasid veelgi c-Fos-i ekspressiooni mõõtmised – see on valk, mille esinemist raku sees kasutatakse märgina, mis viitab raku hiljutisele aktiveerumisele – hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas, s.t. hüpotalamuse konkreetses osas, mis käivitab stressihormoonide kaskaadi. Semaxiga eelravi vähendas c-Fos-i ekspressiooni selles piirkonnas stressile vastuvõtlikel rottidel, viidates hüpotalamuse stressireaktsiooni vähenenud aktiveerumisele emotsionaalsete stressiärritajate suhtes [29]. Kokkuvõttes viitavad olemasolevad tõendid sellele, et Semaxi stressivastane mehhanism põhineb stressi esialgse signaalimise pärssimisel ajus, mitte aga neerupealiste hormoonide tootmise otsesel häirimisel.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teavitaval ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega väitena Semaxi tõhususe kohta mis tahes haiguse ravis. Semax on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisfaasis olev ühend ning seda ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise haiguse ravimiseks heaks kiidetud. See on heaks kiidetud ja kliiniliselt kasutusel Venemaal ja mõnes Ida-Euroopa riigis. Enamik käesolevas artiklis esitatud tõendeid pärineb loomadel läbi viidud prekliinilistest uuringutest ning piiratud arvust inimestel läbi viidud kliinilistest uuringutest, millest paljud on pärit venekeelsest teaduskirjandusest. Vaja on täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et täpsemalt kindlaks teha Semaxi ohutust, tõhusust, toime mehhanisme ja pikaajalisi mõjusid inimestel.
Viited
[1] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootroopne adrenokortikotropiini analoog 4-10-semax (15 aastat kogemust selle väljatöötamisel ja uurimisel). I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Looduslikud ja hübriidsed („kimeerilised”) stabiilsed regulatiivsed glüproliinpeptiidid. Patofüsioloogia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). ACTH(4-10) analoogi – pika toimeajaga õppimist stimuleeriva aine – hormonaalne toime. Eksperimentaalbioloogia ja meditsiini bülletään, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxi imendumise kineetika rottide ajusse ja veresse pärast selle intranasaalset manustamist. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxi, ACTH 4–10 heptapeptiidi, seondumine roti eesaju basaalnukleuste plasmamembraanidega ja selle biolagunemine. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V. ja Myasoedov, N. F. (2017). Sünakton ja sünteetiliste ning looduslike kortikotropiinide individuaalne toime. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). C-terminaalses proliinijäägis märgistatud pentapeptiidi HFPGP spetsiifilise seondumise iseloomulikud tunnused roti eesaju plasmamembraanidega. Biochemistry and Biophysics, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptiid mõjutab μ-opioidretseptori geeni Oprm1, soodustades deubikvitinatsiooni ja funktsionaalse taastumise naissoost hiirtel pärast seljaaju vigastust. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Sünteetilised kortikotropiinid ja GABA-retseptorite süsteem: otsesed ja hilinenud mõjud. Keemiline bioloogia ja ravimite disain, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F. ja Skrebitskii, V. G. (2018). GABA- ja glütsiiniga aktiveeritud ioonvoolude modulatsioon Semaxiga isoleeritud aju neuronites. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V. ja Kovalev, G. I. (2011). Nootroopsete ravimite spetsiifiliste mõjude uurimine glutamaadi retseptoritele rottide ajus. Eksperimentaalne ja kliiniline farmakoloogia, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analoog, millel on kognitiivsed mõjud, reguleerib BDNF-i ja trkB-i ekspressiooni roti hipokampuses. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Neurotrofiini mRNA-de kiire indutseerimine rottide gliaalsete rakukultuurides adrenokortikotroopse hormooni analoogi Semaxi abil. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF-i ja BDNF-i geeniekspressiooni ajalise dünaamika võrdlus rottide hipokampuses, frontaalkorteksis ja võrkkestas Semaxi toime all. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. ja Bobyreva, S. N. (2018). Semaxi tõhusus isheemilise insuldi erinevates staadiumides olevate patsientide ravis. S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, ACTH(4-10) analoog, millel on nootroopsed omadused, aktiveerib närilistel dopamiinergilisi ja serotoniinergilisi ajusüsteeme. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax tugevdab D-amfetamiini mõju ekstratsellulaarse dopamiini tasemele Sprague-Dawley rottide striatumis ja C57BL/6 hiirte liikumisaktiivsusele. Eksperimentaalne ja kliiniline farmakoloogia, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Uued teadmised ACTH(4-7)PGP (Semax) peptiidi kaitsvate omaduste kohta transkriptoomi tasandil pärast aju isheemia-reperfusiooni rottidel. Genes, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptiidravim ACTH(4-7)PGP (Semax) pärsib rottide aju pöörduva isheemia poolt indutseeritud proinflammatoorsete vahendajate kodeerivaid mRNA transkripte. Molekulaarbioloogia, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Transkriptoomilise aktiivsuse muutused rottide ajurakkudes sünteetiliste adrenokortikotroopse hormooni sarnaste peptiidide mõjul. „Biochemistry“ (Moskva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F. ja Dergunova, L. V. (2010). Semax ja Pro-Gly-Pro aktiveerivad neurotrofiinide ja nende retseptorigeenide transkriptsiooni pärast aju isheemiat. Raku- ja molekulaarne neurobioloogia, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Semaxi ja selle C-otsa peptiidi PGP mõju rottide ajurakkude morfoloogiale ja proliferatiivsele aktiivsusele eksperimentaalse isheemia ajal: pilootuuring. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A. ja Ashmarin, I. P. (2001). Semaxi ja primaarsete proliini sisaldavate peptiidide hemostaatilistele reaktsioonidele avaldatava moduleeriva mõju võrdlev uuring. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E. ja Lyapina, L. A. (2010). Semaxi antikoagulantne ja trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime ägeda ja kroonilise liikumatusest tingitud stressi tingimustes. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E. ja Ashmarin, I. P. (2000). Semaxi mõju mao limaskesta homöostaasile albiino rottidel. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Pakssoole mikrobiota koostis rottidel, keda raviti ACTH(4-7)-PGP peptiidiga (Semax) liikumispiirangust tingitud stressi tingimustes. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V. ja Belykh, A. E. (2015). Peptiidi ACTH4-7-PGP mõju hepatotsüütide funktsionaalsele seisundile rottidel ägeda ja kroonilise jalašoki stressi korral. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A. ja Karaulov, A. V. (2019). Semaxi kui immuunreaktsiooni modulaatori kasutamise eksperimentaalne tõestamine „sotsiaalse” stressi mudeli põhjal. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F. ja Sudakov, K. V. (2001). Geeni c-Fos ekspressioon emotsionaalsele stressile resistentsete ja selleks kalduvate rottide ajus pärast ACTH(4-10) analoogi – Semaxi – intraperitoneaalset süstimist. I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, nr 51(2), 220–227. PMID: 11548604