Čo je Semax a ako funguje?
Semax je syntetický peptid zložený zo siedmich aminokyselín v sekvencii Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), ktorý pôsobí v mozgu prostredníctvom niekoľkých kľúčových mechanizmov: zvyšuje produkciu proteínov podporujúcich rast a prežitie mozgových buniek, reguluje rovnováhu neurotransmiterov, kontroluje génovú expresiu a znižuje zápal – to všetko prostredníctvom interakcie s mnohými rôznymi receptormi na povrchu nervových buniek. Aminokyseliny sú stavebné kamene, z ktorých sú zložené všetky proteíny v tele.
Semax vznikol modifikáciou malého, prirodzene sa vyskytujúceho fragmentu hormónu nazývaného adrenokortikotropín (ACTH) – hormónu vylučovaného organizmom v reakcii na stres – konkrétne fragmentu ACTH(4-10). Vedci k nemu pridali krátky reťazec troch aminokyselín (Pro-Gly-Pro), aby zvýšili odolnosť peptidu voči rozkladu v tele a predĺžili jeho účinok [1], [2]. Dôležité je, že napriek tomu, že Semax pochádza z hormónu stresu, nespráva sa ako hormón. Nevyvoláva vylučovanie kortizolu ani žiadne hormonálne vedľajšie účinky, pričom si zachováva – a dokonca zosilňuje – neuroprotektívne vlastnosti pôvodného fragmentu [3]. Tento jedinečný profil spôsobil, že sa Semax stal jedným z najrozšírenejších skúmaných peptidov na neuroprotekciu a zlepšenie poznávacích funkcií, s preukázaným použitím pri liečbe mŕtvice a podpore kognitívnych funkcií.
Prechádza Semax cez krvnú-mozgovú bariéru?
Semax účinne prechádza hematoencefalickou bariérou po nazálnom podaní, dosahujúc merateľné koncentrácie v mozgovej tkanive už počas niekoľkých minút. Hematoencefalická bariéra je vysoko selektívna ochranná vrstva obklopujúca cievy mozgu, ktorá kontroluje, aké látky sa môžu dostať z krvi do mozgovej tkaniva – mnohé lieky a zlúčeniny ju nedokážu prekonať.
V štúdiách s použitím rádioaktívne značenej verzie Semaxu – ktorá umožňuje presne sledovať, kam sa v organizme dostáva – u potkanov, ktorým bol Semax podaný intranazálne v dávke 50 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti, sa zistili detekovateľné koncentrácie peptidu v mozgovom tkanive už 2 minúty po podaní. Približne 80% látky, ktorá sa dostala do mozgu, tvorila neporušená pôvodná molekula Semaxu, a nie jej rozpadové fragmenty [4]. Takéto rýchle dodanie je pravdepodobne možné vďaka čuchovej dráhe – nervovej sieti zodpovednej za čuch – ktorá vedie priamo z nosovej dutiny do mozgu, pričom úplne obchádza krvný obeh.
Výskumy tiež ukázali, že Semax má polčas rozpadu – čas, za ktorý sa polovica látky rozloží – presahujúci jednu hodinu v prítomnosti bunkových membránových materiálov [5]. To je výrazne dlhšie ako u mnohých prirodzene sa vyskytujúcich mozgových signálnych peptidov, čo potvrdzuje schopnosť Semaxu zostať v mozgu aktívnym dostatočne dlho na to, aby spôsobil významné účinky.
Semax pôsobí na glutamátové receptory, predovšetkým NMDA receptory.
Semax pôsobí na niekoľko rôznych typov receptorov v mozgu – sú to špecializované proteíny na povrchu buniek, ktoré fungujú ako zámky: keď sa vhodná molekula – kľúč – spojí s receptorom, spustí vnútri bunky špecifickú reakciu.
Vďaka svojej štrukturálnej podobnosti s fragmentom ACTH(4-10) má Semax schopnosť interagovať s melanokortínovými receptormi - rodinou receptorov zapojených do rôznych funkcií mozgu a tela - avšak robí to nehormonálnym a selektívnym spôsobom, bez vyvolania plnej hormonálnej odpovede [3]. Špecializované štúdie väzby - kde vedci použili rádioaktívne značené molekuly na sledovanie miest väzby Semaxu na povrchu buniek - identifikovali špecifické väzbové miesta na vonkajšej membráne nervových buniek v oblasti mozgu nazývanej bazálne predné mozgové končiny. Tieto miesta sa ukázali ako kalciovo závislé (na väzbu sú potrebné ióny vápnika),.
Zaujímavé je, že tie isté štúdie preukázali, že dva fragmenty rozkladu Semaxu – päťaminokyselinové peptidy HFPGP a EHFPG – vykazovali spomedzi všetkých metabolických produktov Semaxu najsilnejšiu schopnosť súťažiť o tie isté väzbové miesta. To znamená, že aj po rozklade pôvodnej molekuly Semaxu jej fragmenty naďalej aktívne interagujú s tými istými receptormi, čím účinne predlžujú dobu pôsobenia [7].
Semax je tiež navrhovaným ligandom μ-opioidného receptora – receptora, ktorý je známejší vďaka svojej úlohe pri spracovaní bolesti a pôsobení opioidov –, čo vyplýva z počítačových štúdií, v ktorých vedci modelovali molekulárne interakcie. Prostredníctvom tohto receptora by Semax reguloval proteín USP18 a ovplyvňoval stabilitu lyzozómov – bunkových kompartmentov zodpovedných za rozklad a recykláciu bunkového odpadu [8]. Ďalšie štúdie väzby ukázali, že Semax ovplyvňuje aj aktivitu acetylcholínových receptorov (podieľajúcich sa na pamäti, pozornosti a kontrole svalov) a GABA-receptorov (vytvárajúcich upokojujúce, inhibičné signály v mozgu) spôsobom závislým od dávky, pričom pôsobí tak na miesta väzby GABA s vysokou, ako aj s nižšou citlivosťou [9].
Priame merania elektrickej aktivity izolovaných mozgových buniek ukázali, že Semax v koncentrácii 1 mikromolár zvyšoval elektrické prúdy aktivované GABA – inhibičné signály – v Purkinových bunkách mozočku približne o 147%. Zároveň znižoval prúdy aktivované glycínom – iným typom inhibičného signálu – v pyramidálnych bunkách hipokampu (nervových bunkách centra pamäti v mozgu) na približne 43–68% ich normálnej úrovne [10]. Semax preukázal tiež kompetitívnu interakciu s metabotropnými glutamátovými receptorami – receptorami zapojenými do učenia, pamäti a synaptickej plasticity – s hodnotou IC50 (koncentráciou potrebnou na vyvolanie 50% inhibičného účinku) približne 33 mikromolov [11].
Ako Semax ovplyvňuje BDNF a neurotrofickú signalizáciu?
Semax dôsledne a významne zvyšuje produkciu kľúčových neurotrofických faktorov – proteínov, ktoré mozog produkuje na udržanie svojich buniek zdravé, podporu ich rastu, tvorbu nových spojení a prežitie po úraze. Dva z najdôležitejších z nich sú neurotrofický faktor odvodený z mozgu (BDNF) a nervový rastový faktor (NGF).
Pri štúdiách na tkanivách hipokampu potkanov – hipokampus je časť mozgu najúžšie spojená s učením sa a tvorením pamäti – jednorazová dávka Semaxu podaná do nosa v množstve 50 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti spôsobila maximálny 1,4-násobný nárast hladiny proteínu BDNF (to znamená, že BDNF sa zvýšil na 1,4-násobok svojej normálnej množstva). Takisto spôsobila 1,6-násobný nárast aktivácie TrkB – receptora, s ktorým sa BDNF viaže, čo je spôsob, akým BDNF prináša svoje účinky vnútri bunky – a 3-násobný a 2-násobný nárast genetických inštrukcií (mRNA) pre BDNF a TrkB. mRNA je molekulárna správa, ktorú bunky používajú na produkciu proteínov; vyššie hladiny mRNA naznačujú, že bunka aktívne zvyšuje produkciu. Tieto molekulárne zmeny boli sprevádzané merateľným zlepšením v učení sa viazanému úniku – štandardnom behaviorálnom teste používanom na hodnotenie pamäti a učebných schopností u zvierat [12].
V bunkových kultúrach gliových buniek – podporných buniek mozgu, ktoré udržiavajú prostredie pre neuróny – odobratých z bazálnej časti predného mozgu potkana, Semax vyvolal 8-násobný nárast mRNA BDNF a 5-násobný nárast mRNA NGF už do 30 minút od jeho aplikácie. Toto je jeden z najrýchlejších a najsilnejších stimulačných účinkov neurotrofínov, aké boli kedy zaznamenané pre syntetický peptid [13]. Tieto účinky sa tiež líšili v závislosti od oblasti mozgu a času: štúdie sledujúce expresiu génov BDNF a NGF v niekoľkých časových bodoch po podaní Semaxu ukázali významné zmeny v hipokampe, čelovej kôre a sietnici, s počiatočným prechodným poklesom expresie v hipokampe po 20 minútach, po ktorom nasledoval významný nárast po 90 minútach a pretrvávajúce zvýšené hladiny v čelovej kôre v skorom časovom okne po aplikácii [14].
Čo je obzvlášť dôležité, mechanizmus zvyšovania hladiny BDNF bol potvrdený aj u ľudí. V klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 110 pacientov zotavujúcich sa po ischemickej cievnej mozgovej príhode – type cievnej mozgovej príhody spôsobenej upchatím krvnej cievy, ktoré prerušilo prívod kyslíka do časti mozgu – podávanie lieku Semax významne zvýšilo hladinu BDNF v krvi nezávisle od času začatia rehabilitácie a zvýšené hladiny pretrvávali počas celého trvania štúdie. Pacienti s vyšším nárastom BDNF vykazovali tiež väčšie zlepšenie na Barthelovej škále – štandardnom klinickom bodovacom systéme merajúcom schopnosť osoby samostatne vykonávať každodenné činnosti – a rýchlejší návrat pohybových funkcií [15]. Tieto dôkazy zo štúdií na ľuďoch priamo potvrdzujú praktický význam neurotrofínového mechanizmu pozorovaného v štúdiách na zvieratách.
Ako Semax moduluje neurotransmiterové systémy?
Semax ovplyvňuje dva najdôležitejšie neurotransmiterové systémy – serotonínový a dopamínový. Namiesto priameho zvyšovania alebo znižovania ich hladín však skôr pôsobí ako mechanizmus jemného doladenia, ktorý reguluje aktivitu týchto systémov. Neurotransmitery sú chemické poslovia, ktoré nervové bunky uvoľňujú, aby komunikovali medzi sebou cez malé medzery nazývané synapsy.
V striatume – oblasti mozgu, ktorá sa podieľa na koordinácii pohybu, spracovaní odmien a vytváraní návykov – podanie lieku Semax potkanom významne zvýšilo tkanivové hladiny molekuly nazývanej 5-hydroxyindolacetát (5-HIAA), ktorá je vedľajším produktom vznikajúcim pri rozklade serotonínu. Vyššie hladiny 5-HIAA svedčia o zvýšenej serotonínovej aktivite. Konkrétne, hladiny 5-HIAA v tkanive vzrástli približne o 25% 2 hodiny po podaní, zatiaľ čo hladiny 5-HIAA merané v tekutine obklopujúcej mozgové bunky postupne stúpli na približne 180% počiatočnej hodnoty v priebehu 1–4 hodín [16]. To naznačuje, že Semax vyvoláva postupný a trvalý nárast serotonergickej aktivity v striatume.
V prípade dopamínu – neurotransmiteru, ktorý sa najviac spája s motiváciou, odmenou a pohybom – Semax sám o sebe nemení hladiny dopamínu v mozgovom tkanive ani v tekutine obklopujúcej mozgové bunky za normálnych pokojových podmienok. Avšak pri podaní spolu s D-amfetamínom (stimulačným liekom vyvolávajúcim výrazné uvoľňovanie dopamínu) Semax výrazne zosilnil účinok uvoľňovania dopamínu vyvolaný týmto liekom, čo viedlo k výrazne vyššej maximálnej hladine dopamínu v tekutine obklopujúcej mozgové bunky a k výraznejšiemu zvýšeniu pohybovej aktivity v porovnaní s samotnou amfetamínou [16], [17]. Tento vzorec – v ktorom Semax zosilňuje reakciu dopamínového systému na stimuláciu bez priameho vyvolania uvoľňovania dopamínu – naznačuje, že zvyšuje citlivosť alebo pripravenosť systému namiesto toho, aby pôsobil ako priamy stimulant. To je v súlade s pozorovaním, že Semax nevykazuje potenciál na vznik závislosti.
Ako pôsobí Semax na úrovni génovej expresie?
Semax reguluje expresiu génov v mozgu spôsobom, ktorý priamo pôsobí proti poškodeniam spôsobeným mŕtvicou a stresom – znižuje aktivitu zápalových génov a obnovuje aktivitu génov zodpovedných za správnu komunikáciu nervových buniek. Každá bunka v tele obsahuje gény – biologické pokyny, ktoré bunkám hovoria, aké proteíny a kedy majú produkovať, a expresia génov sa týka toho, či je daný gén aktívne čítaný a využívaný na produkciu svojho proteínu v danom čase.
V modeli cievnej mozgovej príhody u potkanov – kde bola cievna zásoba mozgu dočasne zablokovaná s cieľom simulovať typ poškodenia, aké sa vyskytuje u ľudí pri cievnej mozgovej príhode – analýza sekvenovania RNA (technika poskytujúca komplexný obraz o tom, ktoré gény sú v danom okamihu aktívne alebo neaktívne v celom genóme) identifikovala 394 génov, ktorých úroveň aktivity sa u zvierat liečených Semaxom líšila v porovnaní s neliečenými 24 hodín po mozgovej príhode. Konkrétne, Semax znížil aktivitu génov podporujúcich zápal, ktoré boli v dôsledku cievnej mozgovej príhody nesprávne aktivované, a zároveň reaktivoval gény podieľajúce sa na normálnej komunikácii mozgových buniek, ktoré boli nesprávne deaktivované [18]. Podrobnejšia analýza potvrdila, že Semax významne znížil hladiny mRNA – a teda aj inštrukcie na produkciu – niekoľkých kľúčových prozápalových proteínov: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 a CXCL2. Ide o signálne proteíny, ktoré pri nadmernej produkcii podporujú škodlivý zápal v poškodenom mozgovom tkanive. Semax účinne zvrátil nárast ich produkcie vyvolaný cievnou mozgovou príhodou [19].
Dokonca aj u zdravých potkanov bez poranenia mozgu jednorazové podanie Semaxu zmenilo aktivitu 258 génov v čelovej kôre – oblasti mozgu zodpovednej za rozhodovanie, pozornosť a komplexné myslenie – pričom väčšina zmien sa týkala zníženia aktivity génov súvisiacich s imunitným systémom [20]. To naznačuje, že účinky regulácie génov prostredníctvom Semaxu nie sú obmedzené len na stavy poranenia alebo ochorenia; prejavujú sa aj za normálnych, zdravých podmienok.
Ako Semax funguje prostredníctvom synaktonového mechanizmu?
Semax pôsobí nielen ako jediná, nedotknutá molekula. Termín „synaktón” popisuje koncept, že Semax funguje ako súčasť koordinovaného biologického systému, ktorý zahŕňa pôvodný peptid aj biologicky aktívne fragmenty, na ktoré sa v tele rozkladá. Keď enzýmy – proteíny, ktoré rozkladajú iné molekuly – pôsobia na Semax v biologických tkanivách, postupne ho štiepia na menšie fragmenty, predovšetkým na päť-aminokyselinový fragment HFPGP a následne na troj-aminokyselinový fragment PGP [5]. Kľúčové je, že tieto fragmenty nie sú len neaktívnymi vedľajšími produktmi. Každý z nich si zachováva vlastnú, nezávislú biologickú aktivitu v prekrývajúcich sa, ale odlišných receptorových miestach na mozgových bunkách [7], čo znamená, že celkový farmakologický účinok jedinej dávky Semaxu presahuje obdobie, počas ktorého bola pôvodná molekula z tela odstránená.
Fragment PGP preukázal najmä schopnosť nezávisle aktivovať neurotrofické faktory a ich receptory po mozgovej príhode, stimulovať rast a množenie neurogliálnych buniek (podporných a udržovacích buniek mozgu) a vaskulárnych progenitorových buniek endotelu (buniek tvoriacich vnútornú výstelku nových krvných ciev), ako aj regulovať aktivitu génu VEGF – génu riadiaceho tvorbu nových krvných ciev, čo je kľúčové pre regeneráciu tkanív po poranení [21], [22]. Tieto nezávislé účinky PGP významne prispievajú k celkovým neuroprotektívnym a regeneračným účinkom spojeným s prípravkom Semax ako celkom.
Aké účinky má Semax v organizme mimo mozgu?
Semax má preukázané účinky v niekoľkých orgánových systémoch mimo mozgu, hoci väčšina štúdií sa zameriava na jeho centrálne pôsobenie. Dostupné dôkazy poukazujú na významný účinok v kardiovaskulárnom, tráviacom, pečeňovom a imunitnom systéme.
V kardiovaskulárnom systéme – v srdci a krvných cievach – preukázal Semax antikoagulačný účinok (znižujúci tvorbu krvných zrazenín) a fibrinolytický účinok (podporujúci rozpad už existujúcich krvných zrazenín). Intrad nazálne podanie posilňovalo prirodzené antikoagulačné vlastnosti krvi a jej fibrinolytickú aktivitu a zmenšovalo veľkosť experimentálne vyvolaných zrazenín v zvieracích modeloch [23]. V stresových podmienkach, ako je stres vyplývajúci z imobilizácie, Semax tiež zabraňoval abnormálnemu zvýšeniu tendencie krvi k zrážaniu, ktoré stres typicky vyvoláva, a podporoval prirodzený antikoagulačný systém [24].
V tráviacom trakte – v žalúdku a črevách – Semax chránil sliznicu žalúdka pred poškodením spôsobeným faktormi vyvolávajúcimi vredy, vrátane alkoholu a stresu, pričom jeho ochranné účinky boli porovnateľné s účinkom samotného fragmentu PGP. Urychľoval tiež hojenie žalúdočných vredov experimentálne vyvolaných octovou kyselinou [25]. V dávkach 50 a 150 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti Semax zabraňoval stresom vyvolanej poruche črevnej mikrobioty – spoločenstva prospešných baktérií žijúcich v hrubom čreve – u chronicky stresovaných potkanov, pričom zachoval populácie nevyhnutných baktérií, ktoré by inak boli výrazne zredukované dlhodobým stresom spojeným s imobilizáciou [26].
V pečeni mal Semax dávkovo závislé ochranné účinky na pečeňové bunky, a to ako v krátkodobých, tak aj dlhodobých stresových podmienkach, pričom pomáhal normalizovať syntézu bielkovín a znižoval abnormálny nárast hladín pečeňových enzýmov – markerov v krvi poukazujúcich na poškodenie pečeňových buniek [27]. V imunitnom systéme pôsobil Semax ako účinný imunomodulátor – látka pomáhajúca obnoviť normálnu imunitnú funkciu – u zvierat vystavených sociálnemu stresu, pričom pomáhal obnoviť normálnu bunkovú imunitu, imunitu založenú na protilátkach a aktivitu neutrofilov pri potláčaní infekcií – druhu bielych krviniek, ktoré útočia na patogény –, ktorá bola narušená stresom [28].
Ako Semax pôsobí na os HPA?
Semax neaktivuje os HPA a nestimuluje vylučovanie kortizolu – naopak, pôsobí opačným smerom a potláča počiatočnú stresovú reakciu mozgu. Os hypotalamus–hypofýza–nadobličky (HPA) je centrálny systém stresovej reakcie organizmu, ktorý funguje ako veliteľský reťazec: keď mozog zaznamená stres, hypotalamus pošle signál do hypofýzy (malá žľaza v spodnej časti mozgu), ktorá zase signalizuje nadobličkám (malým žľazám ležiacim nad obličkami), aby vylučovali kortizol – hlavný stresový hormón.
Hoci je Semax štrukturálne derivátom ACTH – jedného z kľúčových hormónov v tomto signálnom reťazci stresu – neaktivuje os HPA a nestimuluje sekréciu kortizolu ani kortykosterónu (hlavného stresového hormónu u hlodavcov) [3]. V modeli chronického nepredvídateľného stresu – výskumnom protokole na zvieratách, v ktorom sú potkany vystavené sérii nepredvídateľných stresorov v čase, aby sa simulovali účinky chronického stresu – Semax zvrátil zväčšenie nadobličiek, ktoré sa typicky vyvíja v podmienkach chronického stresu [9]. Zväčšenie nadobličiek je všeobecne uznávaným fyzickým príznakom dlhodobej nadmernej aktivácie osi HPA, takže jeho zvrátenie naznačuje, že Semax znižoval celkovú záťaž systému stresovej reakcie.
Účinok potláčajúci stres bol ďalej potvrdený meraniami expresie c-Fos – proteínu, ktorého prítomnosť vo vnútri bunky sa používa ako marker poukazujúci na jej nedávnu aktiváciu – v paraventrikulárnom jadre hypotalamu, teda v konkrétnej časti hypotalamu, ktorá iniciuje kaskádu stresových hormónov. Predbežná liečba Semaxom znížila expresiu c-Fos v tejto oblasti u potkanov náchylných na stres, čo poukazuje na zníženú aktiváciu hypotalamickej stresovej reakcie na emocionálne stresové podnety [29]. Celkovo dostupné dôkazy naznačujú, že antistresový mechanizmus Semaxu spočíva v potlačení počiatočnej stresovej signalizácie v mozgu, a nie v priamom narušení produkcie hormónov v nadobličkách.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Tento článok slúži výlučne na vzdelávacie a informačno-vedecké účely a nemal by byť interpretovaný ako lekárske poradenstvo, diagnóza, liečebné odporúčanie alebo tvrdenie o účinnosti Semaxu pri liečbe akéhokoľvek ochorenia. Semax zostáva vo väčšine krajín, vrátane Spojených štátov amerických a väčšiny európskych krajín, výskumnou látkou a nie je schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) ani Európskou liekovou agentúrou (EMA) na liečbu akéhokoľvek lekárskeho stavu. Je schválený a klinicky používaný v Rusku a niektorých krajinách východnej Európy. Väčšina dôkazov uvedených v tomto článku pochádza z predklinických štúdií na zvieratách a obmedzeného počtu klinických štúdií na ľuďoch, z ktorých mnohé pochádzajú z ruskojazyčnej vedeckej literatúry. Na presnejšie určenie bezpečnosti, účinnosti, mechanizmov účinku a dlhodobých účinkov Semaxu u ľudí sú potrebné ďalšie, dobre navrhnuté klinické štúdie.
Odkazy
[1] Ašmarin, I. P., Nezavibat'ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskij, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaja, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Košelev, V. B. & Riasina, T. V. (1997). Nootropný analóg adrenokortikotropínu 4-10-semax (15 rokov skúseností s jeho návrhom a štúdiom). Žurnál vyššej nervovej činnosti im. I. P. Pavlova, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[2] Asmarin, I. P., Nezavibatko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskii, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ya., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (2005). Prírodné a hybridné („chimérické”) stabilné regulačné glyprolínové peptidy. Patofyziológia, 11(4), 179–185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
[3] Ponomareva-Stepnaia, M. A., Porunkevich, E. A., Skuin’sh, A. A., Nezavibat’ko, V. N., & Ashmarin, I. P. (1986). Hormonová aktivita analógu ACTH(4-10) — stimulátora učenia s predĺženým účinkom. Bulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny, 101(3), 267–268. PMID: 3006824
[4] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetika penetrácie Semaxu do mozgu a krvi potkanov po jeho intranazálnom podaní. Bioorganická chémia, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[5] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Viazanie Semaxu, 4-10-heptapeptidu ACTH, na plazmatické membrány bazálnych jadier predného mozgu potkanov a jeho biologický rozklad. Bioorganická chémia, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[6] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synaktón a individuálna aktivita syntetických a prírodných kortikotropínov. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[7] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Shevchenko, V. P., Bobrov, M. Yu., Bezuglov, V. V., & Myasoedov, N. F. (2014). Charakteristické črty špecifickej väzby pentapeptidu HFPGP značeného na C-terminálnom prolinovom zvyšku na plazmatické membrány predného mozgu potkanov. Zborník Biochemistry and Biophysics, 456(1), 101–103. https://doi.org/10.1134/S1607672914030077
[8] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Peptid Semax pôsobí na gén μ-opioidného receptora Oprm1, čím podporuje deubikvitináciu a funkčné zotavenie po poranení miechy u samíc myší. British Journal of Pharmacology, 182(22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[9] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Levitskaya, N. G., & Myasoedov, N. F. (2023). Syntetické kortikotropíny a systém GABA-receptorov: Priame a oneskorené účinky. Chemická biológia a dizajn liekov, 101(6), 1393–1405. https://doi.org/10.1111/cbdd.14221
[10] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulácia iónových prúdov aktivovaných GABA a glycínom pomocou Semaxu v izolovaných mozgových neurónoch. Bulletin experimentálnej biochémie a medicíny, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8
[11] Firstova, Yu. Yu., Vasil’eva, E. V., & Kovalev, G. I. (2011). Štúdium špecifických účinkov nootropík na glutamátové receptory v mozgu potkana. Experimentálna a klinická farmakológia, 74(1), 6–10. PMID: 21476267
[12] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F. & Engele, J. (2006). Semax, analóg ACTH(4-10) s kognitívnymi účinkami, reguluje expresiu BDNF a trkB v hipokampe potkana. Výskum mozgu, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[13] Shadrina, M. I., Dolotov, O. V., Grivennikov, I. A., Slominsky, P. A., Andreeva, L. A., Inozemtseva, L. S., Limborska, S. A., & Myasoedov, N. F. (2001). Rýchla indukcia mRNA neurotrofínov v kultúrach gliových buniek potkanov pomocou Semaxu, analógu adrenokortikotropného hormónu. Neuroscience Letters, 308(2), 115–118. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(01)01994-2
[14] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Porovnanie dočasnej dynamiky expresie génov NGF a BDNF v hipokampe, frontálnom kortexe a sietnici potkana počas pôsobenia Semaxu. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[15] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Účinnosť semaxu pri liečbe pacientov v rôznych štádiách ischemickej cievnej mozgovej príhody. Žurnál neurológie a psychiatrie im. S.S. Korsakova, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[16] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analóg ACTH(4-10) s nootropnými vlastnosťami, aktivuje dopaminergné a serotoninergné mozgové systémy u hlodavcov. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8
[17] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax zosilňuje účinky D-amfetamínu na hladinu extracelulárneho dopamínu v striate potkanov Sprague-Dawley a na pohybovú aktivitu myší C57BL/6. Experimentálna a klinická farmakológia, 67(2), 8–11. PMID: 15188751
[18] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Nové poznatky o ochranných vlastnostiach peptidu ACTH(4-7)PGP (Semax) na úrovni transkriptómu po cerebrálnej ischémii a reperfúzii u potkanov. Gény, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681
[19] Dergunová, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchanskij, V. V., Denisová, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Yu., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Peptidový liek ACTH(4-7)PGP (Semax) potláča transkripty mRNA kódujúce prozápalové mediátory indukované reverzibilnou ischémiou mozgu potkanov. Molekulárna biológia, 55(3), 402–411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043
[20] Filippenkov, I. B., Glazova, N. Yu., Sebentsova, E. A., Stavchansky, V. V., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2024). Zmeny transkriptomovej aktivity v mozgových bunkách potkanov pod vplyvom syntetických peptidov podobných adrenokortikotropnému hormónu. Biochemia (Moskva), 89(9), 1643–1656. https://doi.org/10.1134/S0006297924090104
[21] Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Skvortsova, V. I., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2010). Semax a Pro-Gly-Pro aktivujú transkripciu génov neurotrofínov a ich receptorov po cerebrálnej ischémii. Cellular and Molecular Neurobiology, 30(1), 71–79. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9432-0
[22] Stavchansky, V. V., Yuzhakov, V. V., Botsina, A. Yu., Skvortsova, V. I., Bondurko, L. N., Tsyganova, M. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2011). Vplyv Semaxu a jeho C-koncového peptidu PGP na morfológiu a proliferačnú aktivitu mozgových buniek potkanov počas experimentálnej ischémie: pilotná štúdia. Journal of Molecular Neuroscience, 45(2), 177–185. https://doi.org/10.1007/s12031-010-9421-2
[23] Cherkasova, K. A., Lyapina, L. A., & Ashmarin, I. P. (2001). Komparatívna štúdia modulačných účinkov Semaxu a primárnych provlínových peptidov na hemostatické reakcie. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 132(1), 625–626. https://doi.org/10.1023/a:1012503606536
[24] Grigorjeva, M. E., & Lyapina, L. A. (2010). Antikoagulačné a protidoštičkové účinky lieku Semax v podmienkach akútneho a chronického stresu spôsobeného imobilizáciou. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 149(1), 44–46. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0871-x
[25] Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Vplyv Semaxu na homeostázu žalúdočnej sliznice u albínskych potkanov. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 130(9), 871–873. PMID: 11177268
[26] Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Yu., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Zloženie mikrobiómy hrubého čreva u potkanov liečených peptidom ACTH(4-7)-PGP (Semax) v podmienkach stresu z obmedzenia pohybu. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 169(3), 357–360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7
[27] Bobyntsev, I. I., Shepeleva, O. M., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., & Belykh, A. E. (2015). Vplyv peptidu ACTH4-7-PGP na funkčný stav hepatocytov u potkanov v akútnom a chronickom strese vyvolanom elektrickým šokom na labky. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова, 101(2), 171–179. PMID: 26012109
[28] Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. Kh., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Experimentálne potvrdenie použitia lieku Semax ako modulátora imunitnej reakcie na modeli „sociálneho” stresu. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 166(6), 754–758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
[29] Umriukhin, P. E., Koplik, E. V., Grivennikov, I. A., Miasoedov, N. F., & Sudakov, K. V. (2001). Expresia génu c-Fos v mozgu potkanov odolných a náchylných na emocionálny stres po intraperitoneálnej injekcii analógu ACTH(4-10) — Semax. Žurnál vyššej nervovej činnosti im. I. P. Pavlova, 51(2), 220–227. PMID: 11548604