Semax a neurotransmitery: dopamín, serotonín a iné

Na jakie neuroprzekaźniki wpływa Semax?

Semax pôsobí súčasne na viacero neurotransmiterových systémov. Zdokumentované účinky zahŕňajú vplyv na serotonín, dopamín, GABA, glycín, acetycholín a norepinefrín, čo z neho robí jeden z najširšie pôsobiacich syntetických peptidov skúmaných v súčasnej neurovede. Neurotransmitery sú chemické látky, pomocou ktorých spolu komunikujú nervové bunky. Každý z nich má inú funkciu – reguluje náladu, pamäť, pohyb, reakcie na stres a celkové fungovanie mozgu.

Semax sa odlišuje spôsobom účinku. Na rozdiel od väčšiny konvenčných liekov priamo neaktivuje ani neblokuje jedného konkrétneho receptora. Pôsobí ako neuromodulátor – presne reguluje citlivosť existujúcich neurotransmiterových systémov bez toho, aby ich zaplavoval umelými signálmi. Dá sa to prirovnať k stmievaču svetla namiesto bežného vypínača.

Práve táto schopnosť jemného doladenia je považovaná za základ prospešného bezpečnostného profilu Semaxu a jeho širokého neuroprotektívneho a kognitívneho účinku. Dostupné vedecké dôkazy pochádzajú predovšetkým zo štúdií na zvieratách s obmedzeným, ale sľubným počtom klinických údajov z humánnych štúdií. Príspevok jednotlivých neurotransmiterových systémov k celkovému profilu účinku Semaxu zostáva aktívnou oblasťou výskumu.

Môže Semax ovplyvňovať dopamín?

Semax ovplyvňuje dopamínový systém, avšak jeho účinok je nepriamy a modulačný – nie priamy ani trvalý. Dopamín je neurotransmiter úzko spojený s motiváciou, odmenou, pohybom a reakciou mozgu na príjemné zážitky.

Za normálnych pokojových podmienok Semax podávaný samostatne nemenil významne hladiny dopamínu ani v mozgovej tkanive, ani v extracelulárnej tekutine. Takisto neovplyvňuje hladiny dvoch hlavných produktov rozkladu dopamínu – DOPAC a HVA – v striate, čo je oblasť mozgu zodpovedná za pohyb a spracovanie odmien [1].

Situácia sa však mení, keď sa Semax podáva pred látkou aktivujúcou dopamínový systém. V štúdiách mikrodialýzy – technike, ktorá zahŕňa zavedenie miniatúrnej sondy do mozgu na meranie zloženia mozgovomieškového moku v reálnom čase – Semax podaný 20 minút pred D-amfetamínom vyvolal oveľa vyššiu maximálnu koncentráciu dopamínu ako samotná amfetamín. Súčasne bol zaznamenaný výraznejší pokles hladín DOPAC, čo naznačuje intenzívnejšie uvoľňovanie a využitie dopamínu [2].

Výsledky behaviorálnych štúdií na myšiach tieto pozorovania potvrdili. Kombinácia Semaxu s D-amfetamínom zvýšila pohybovú aktivitu zvierat na 261% hodnoty východiskovej hodnoty, zatiaľ čo samotný amfetamín dosiahol iba 182% [2]. To potvrdzuje, že Semax významne zosilňuje reakciu dopamínového systému na stimuláciu.

Jednoduchá analógia: Semax funguje ako zvýšenie hlasitosti reproduktora. Keď hudba hrá, znie silnejšie – ale samotné zvýšenie hlasitosti nespôsobí, že by hudba začala hrať. Dopamínový systém sa stáva viac reaktívnym, ale Semax sám o sebe nespôsobuje uvoľňovanie dopamínu.

Tento profil účinku je v súlade s pozorovaním, že Semax sa nezdá vyvolávať závislosť ani viesť k rastúcej závislosti dopamínového systému od jeho prítomnosti. Presný mechanizmus tohto zosilňujúceho účinku zatiaľ nie je úplne objasnený. Výskumníci naznačujú, že by mohol zahŕňať melanokortínové receptory ovplyvňujúce excitabilitu dopamínergických neurónov alebo nepriame účinky prostredníctvom serotonínového systému, ktorý reguluje dopamínové obvody.

Všetky súčasné údaje týkajúce sa Semaxu a dopamínu pochádzajú výlučne zo štúdií na zvieratách. Zatiaľ neexistujú žiadne priame dôkazy z ľudských štúdií.

Ovplyvňuje Semax sérotonín?

Semax má merateľné a opakovateľné účinky na serotonergný systém, so zreteľným zvýšením serotonergnnej aktivity v striate. Serotonín je neurotransmiter zodpovedný za reguláciu nálady, úzkosti, spánku a emocionálnej pohody.

V tkanive pruhovaného svalstva potkana spôsobil Semax podaný v dávke 0,15 mg/kg intraperitoneálnou injekciou významný nárast hladín 5-HIAA v tkanive o približne 25% 2 hodiny po podaní [1]. 5-HIAA je hlavný produkt rozkladu serotonínu – jeho vyššie hladiny svedčia o intenzívnejšej produkcii a spotrebe serotonínu.

Merania v reálnom čase pomocou mikrodialýzy preukázali ešte výraznejší účinok. Extracelulárne hladiny 5-HIAA v tekutine obklopujúcej mozgové bunky postupne stúpli na približne 180% počiatočnej hodnoty v priebehu 1–4 hodín po podaní Semaxu [1]. Tento trvalý nárast naznačuje, že Semax zvyšuje uvoľňovanie a metabolizmus serotonínu v tejto oblasti mozgu, a nielen spomaľuje jeho odstraňovanie.

Serotonínergické účinky môžu čiastočne vysvetliť zdokumentované anxiolytické a antidepresívne vlastnosti Semaxu. V štúdiách na zvieratách chronické podávanie Semaxu počas 10–14 dní vyvolalo u potkanov behaviorálne zmeny naznačujúce zníženie úzkosti a účinok podobný antidepresívam. Výskumníci to pripísali aspoň čiastočne aktivácii serotonínergického systému a zvýšenej produkcii BDNF v hipokampe [3].

Okrem toho v modeli, v ktorom boli novonarodené potkany vystavené fluvoxamínu – lieku zo skupiny SSRI, ktorý mení spôsob spracovania sérotonínu v ranom vývoji mozgu – podanie Semaxu znížilo úzkostné správanie, zlepšilo schopnosť učenia a normalizovalo narušené hladiny chemických látok v mozgu postihnutých zvierat [4]. To naznačuje, že Semax môže pomôcť obnoviť rovnováhu sérotonínergického systému, keď bola narušená v kritických vývojových obdobiach.

Precízne mechanizmy receptorov, na ktorých je táto normalizácia založená, ešte nie sú úplne pochopené. Všetky dostupné údaje o serotonínergnom účinku Semaxu pochádzajú zo štúdií na zvieratách.

Ovplyvňuje Semax GABA?

Semax priamo moduluje GABAergný systém – jeden z hlavných inhibičných systémov neurotransmiterov v mozgu. GABA, alebo kyselina gama-aminomaslová, je hlavný inhibičný neurotransmiter v mozgu. Redukuje aktivitu nervových buniek a pomáha udržiavať pokojný a vyrovnaný stav.

Dôkazy o pôsobení Semaxu na GABA pochádzajú z dvoch typov štúdií: elektrofyzikálnych, ktoré merajú skutočnú elektrickú aktivitu nervových buniek, a štúdií väzby na rádiofarmakum, pri ktorých rádioaktívne značené molekuly umožňujú určiť, kde sa látka viaže na receptory a akým spôsobom.

V elektrofyziologických experimentoch na izolovaných neurónoch mozgu potkana zvýšil Semax v koncentrácii 1 mikromol elektrické prúdy aktivované GABA v Purkinových bunkách mozočku na približne 147% ich normálnej úrovne [5]. Purkinjove bunky sú špecializované nervové bunky v mozočku – časti mozgu zodpovednej za koordináciu pohybu a rovnováhu. Tento zosilňujúci účinok sa vyvíjal postupne a po odstránení Semaxu z preparátu nezmizol ľahko. To poukazuje na pôsobenie prostredníctvom intracelulárnych signálnych dráh, tzv. systémov druhých poslov, a nie prostredníctvom priameho otvárania iónových kanálov kontrolovaných GABA.

Výskum väzby rádionuklidov potvrdil, že Semax ovplyvňuje miesta väzby GABA s vysokou aj nižšou afinitou na membránach potkaních neurónov. Účinky boli závislé od dávky a líšili sa v závislosti od konkrétneho miesta väzby a od toho, či bolo zviera v strese [6]. V podmienkach akútneho stresu vyvolaného znehybnením, predtým podaný Semax modifikoval stresom indukované zmeny vo väzbe GABA receptorov, aj keď im úplne nezabránil [6].

Za zmienność jest zaznaczyć, że iné syntetické peptidy štruktúrne blízke Semaxu – vrátane ACTH(6-9)PGP a ACTH(7-10)PGP – tiež vykazovali účinok na GABA receptory. To naznačuje, že schopnosť modulovať GABAergný systém je spoločnou vlastnosťou celej triedy peptidov odvodených od ACTH, nie javom charakteristickým výlučne pre Semax [6].

GABAergné účinky pravdepodobne prispievajú k anxiolytickým vlastnostiam Semaxu a jeho schopnosti chrániť mozgové bunky počas excitotoxických poškodení – typu poškodenia spôsobeného nadmernou stimuláciou neurónov. Tento vzťah si však vyžaduje ďalšie priame výskumy. Všetky údaje týkajúce sa GABA pochádzajú zo štúdií na zvieratách a z laboratórnych bunkových kultúr.

Ovplyvňuje Semax glycín?

Semax inhibuje glykoinergické transdukcie v určitých oblastiach mozgu – čo predstavuje dôležité doplnenie jeho posilňujúceho účinku na GABAergný systém. Glycín, ďalší inhibičný neurotransmiter, ktorý – rovnako ako GABA – znižuje aktivitu nervových buniek, ale pôsobí prostredníctvom iných receptorov a je obzvlášť aktívny v hipokampe a mieche.

V tej istej elektrofyziologickej štúdii, v ktorej sa analyzovali GABA prúdy, Semax v koncentráciách 0,1 a 1 mikromol znížil amplitúdu chloridových prúdov aktivovaných glycínom v pyramidálnych neurónoch hipokampu – hlavného centra pamäti v mozgu – približne na 68%, resp. 43% ich normálnej úrovne [5]. Tento účinok bol závislý od koncentrácie: čím vyššia bola koncentrácia Semaxu, tým silnejšie bolo potlačenie aktivity glycínových receptorov.

Podobne ako pri pôsobení na GABA, inhibícia sa vyvíjala pomaly a bolo ťažké ju zvrátiť, čo opäť naznačuje mechanizmus založený na sekundárnych poslových látkach, a nie priame blokovanie receptorov.

Skutočnosť, že Semax zároveň zvyšuje aktivitu GABA v jednej oblasti mozgu a potláča aktivitu glycínu v inej oblasti, naznačuje komplexnú, regionálne špecifickú regulačnú úlohu. Namiesto globálneho potlačenia alebo stimulácie mozgu Semax upravuje rovnováhu inhibičného neurotransmisie v závislosti od oblasti, v ktorej pôsobí. To môže prispieť k jeho špecifickým účinkom na neurónovú dráždivosť a synaptickú plasticitu – schopnosť mozgu zosilňovať a zoslabovať spojenia medzi nervovými bunkami.

Výsledky vychádzajú výlučne z elektrofyzikálnych údajov z izolovaných potkaních neurónov.

Má Semax vplyv na acetylcholín?

Semax moduluje cholinergný systém – buď priamym pôsobením na receptory, alebo nepriamym vplyvom na prežitie neurónov produkujúcich acetylcholín. Acetylcholín hrá kľúčovú úlohu v učení, pamäti, pozornosti a svalovej kontrole. Je to tiež neurotransmiter, ktorý je najviac ovplyvnený pri Alzheimerovej chorobe.

Výskum viazania rádiodrogandov s použitím rádioaktívne značeného acetylcholínu potvrdil, že Semax moduluje väzbu acetylcholínových receptorov v preparátoch potkaních mozgov spôsobom závislým od dávky [6]. Na bunkovej úrovni Semax zvýšil prežitie cholinergných neurónov bazálnej časti predného mozgu – skupiny nervových buniek produkujúcich acetylcholín, kľúčových pre pamäť a pozornosť – v primárnych kultúrach približne 1,5 až 1,7-krát [7]. Taktiež stimuloval aktivitu cholínacetyltransferázy – enzýmu zodpovedného za syntézu acetylcholínu v neurónoch – v kultúrach bazálnej časti predného mozgu v koncentrácii 100 nanomolov [7]. Dôležité je, že tieto účinky boli selektívne: Semax neovplyvnil celkový počet GABAergických neurónov ani iných nervových buniek v rovnakých kultúrach, čo naznačuje špecifické zameranie na cholinergné neuróny.

Elektrofyziologické štúdie poskytli ďalšie informácie. Inhibičný vplyv Semaxu na elektrickú aktivitu neurónov mozgovej kôry u mačiek bol vo viac ako polovici skúmaných prípadov spojený so stimuláciou M-cholinergných receptorov, teda muskarínových receptorov [8]. To naznačuje, že aktivácia muskarínových receptorov hrá významnú úlohu v neuromodulačnom účinku Semaxu na úrovni mozgovej kôry.

Schopnosť Semaxu podporovať prežitie cholinergných neurónov, zvyšovať syntézu acetylcholínu a modulovať muskarínové receptory umožňuje považovať jeho cholinergný účinok za potenciálne dôležitú zložku prokognitívneho účinku – najmä pri stavoch cholinergického deficitu. Všetky dostupné údaje pochádzajú výlučne zo štúdií na zvieratách a bunkových kultúrach.

Ovplyvňuje Semax norepinefrín?

Dôkazy o účinkoch Semaxu na norepinefrín – nazývaný aj noradrenalín – sú obmedzenejšie a do značnej miery nepriame v porovnaní s jeho vplyvom na iné neurotransmiterové systémy. Noradrenalín reguluje bdelosť, pozornosť, stresovú reakciu a krvný tlak.

Wczesne badania nad strukturalnym prekursorem Semax – analogiem ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro – wykazały, że jeho podanie znižovalo obsah noradrenalínu v mozgovej kôre a iných oblastiach mozgu. Vyrovnávalo tiež normálne asymetrické rozloženie noradrenalínu medzi pravou a ľavou hemisférou, bez významného vplyvu na rozloženie serotonínu [9]. Vo výskumoch po resuscitácii po hemoragickom šoku – život ohrozujúcom stave spôsobenom ťažkou stratou krvi – intravenózny Semax ovplyvňoval dynamiku biogénnych amínov v mozgovom kmeni a slezine počas rekonvalescencie. V týchto štúdiách boli účinky na serotonínový systém výraznejšie ako na katecholamínergické systémy, ktoré zahŕňajú norepinefrín aj dopamín [10].

Výskumy prenatálnej hypoxie preukázali, že nedostatok kyslíka pred narodením narúša vývoj noradrenergného a dopamínového systému v mozgu novorodencov. Nazálne podávanie Semaxu gravidným samiciam zabránilo týmto poruchám hladín katecholamínov v centrálnom nervovom systéme potomstva v postnatálnom období [11].

Dostupné údaje naznačujú, že Semax ovplyvňuje aktivitu noradrenergného systému – najmä v podmienkach stresu, hypoxie alebo iných patologických výziev. Tieto účinky sú však menej priame a menej dôsledne zdokumentované ako serotonergné alebo GABAergné účinky. Zatiaľ nijaká štúdia priamo nemerala extracelulárnu koncentráciu norepinefrínu v reakcii na Semax pomocou mikrodialýzy alebo podobných techník merania v reálnom čase, čo predstavuje významnú medzeru v súčasnom rozsahu dôkazov. Všetky dostupné údaje pochádzajú zo štúdií na zvieratách.

Ovplyvňuje Semax kortizol a os HPA?

Semax nestimuluje produkciu kortizolu a klasifikuje sa ako nehormonálny peptid – nevykazuje steroidogénnu aktivitu svojho materského hormónu, ACTH. Skoré farmakologické štúdie potvrdili, že na rozdiel od ACTH(5-10), analóg ACTH(4-7)-PGP nevykazoval steroidogénnu ani melanocyty stimulujúcu aktivitu, čo bolo od začiatku jeho vývoja základom jeho nehormonálnej klasifikácie [12].

Namiesto aktivácie osi HPA – centrálneho systému stresových hormónov, ktorý prebieha od hypotalamu cez hypofýzu až po nadobličky – sa zdá, že Semax potláča jej nadmernú aktivitu v podmienkach chronického stresu. V modeli chronického nepředvídatelného stresu u samcov potkanov liečba Semaxom zvráti stresom vyvolaný rast nadobličiek – abnormálne zväčšenie týchto žliaz, ktoré je spoľahlivým fyzickým ukazovateľom chronickej nadmernej aktivácie osi HPA [13]. Zároveň Semax zvráti aj anhedoniu, teda stratu schopnosti cítiť potešenie, inhibíciu prírastku telesnej hmotnosti a zníženie hladiny BDNF v hipokampe – všetky vyvolané chronickým stresom [13].

Na úrovni hypotalamu – oblasti mozgu spúšťajúcej kaskádu stresových hormónov – podanie Semaxu pred expozíciou stresu znížilo expresiu c-Fos v paraventrikulárnom jadre hypotalamu u stresu náchylných potkanov [14]. C-Fos je proteín používaný ako biologický marker aktivácie buniek. Nižšie hladiny c-Fos v tejto oblasti znamenajú slabšiu aktiváciu hypotalamu v reakcii na stresové podnety.

V modeli stresu sociálneho Semax tiež preukázal protizápalové účinky na imunitný systém: znížil hladiny prozapalových signálnych proteínov IL-1β a IL-6, obnovil hladiny IL-4 a inhiboval aktivitu TGF-β1 a TNF-α [15]. Tento profil je v súlade s účinkom redukujúcim, nie zosilňujúcim, aktiváciu HPA osi a imunitného systému vyvolanú stresom.

Potvrdzujú to štúdie, v ktorých potkany vystavené stresu z imobilizácie a dostávajúce Semax v dávkach 50 a 150 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti vykazovali nižšie sérové hladiny kortikosterónu – kortikosterón je u hlodavcov ekvivalentom ľudského kortizolu – a menšie štrukturálne poškodenia steny hrubého čreva spôsobené stresom [16]. Údaje zo štúdií na ľuďoch týkajúce sa týchto účinkov na HPA os sú naďalej obmedzené na nepriame klinické pozorovania.

Ako Semax moduluje viaceré neurotransmiterové systémy súčasne?

Semax pôsobí na mnohé neurotransmiterové systémy súčasne prostredníctvom troch vzájomne prepojených mechanizmov: priame interakcie s receptormi, nepriame účinky prostredníctvom signalizácie BDNF a neurotrofínmi a široká regulácia génovej expresie súvisiacej s neurotransmisiou. Toto je jedna z najzaujímavejších otázok týkajúcich sa tohto peptidu – ako môže jedna malá molekula pôsobiť na toľkých systémoch naraz.

Na úrovni expresie génov analýza RNA sekvenčného sálise génov v modeli mŕtvice u potkanov ukázala, že Semax reaktivoval gény spojené s neurotransmisiami, ktoré boli umlčané ischémiou a reperfúziou – poškodením, ktoré vzniká po prerušení a následnom obnovení prietoku krvi do mozgovej tkaniva. Semax účinne obnovil expresné vzory týchto génov na úroveň blízku zdravej tkanive [17].

V podmienkach akútneho stresu indukcia semaxu spôsobila zmeny v aktivite viac ako 1500 génov v hipokampe. Semax aj príbuzný peptid ACTH(6-9)PGP zvýšili aktivitu génov zníženú stresom a znížili aktivitu génov zvýšenú stresom [18]. Toto je rozsiahla, celosystémová korekcia neurotrasových vzorcov narušených stresom.

Koncepcia synaktonu pomáha vysvetliť toto viacnásobné pôsobenie. Synakton je Semax spolu s jeho aktívnymi metabolitmi – HFPGP a PGP – pôsobiacimi ako integrovaný regulačný komplex. Každá zo zložiek interaguje s odlišnými, avšak čiastočne sa prekrývajúcimi väzbovými miestami na membránach nervových buniek [19]. Spoločne vykazujú širší farmakologický účinok, ako by mohol dosiahnuť ktorýkoľvek z fragmentov sám. Toto viacnásobné pôsobenie je charakteristické pre prirodzené regulačné peptidy mozgu a odlišuje Semax od konvenčných liekov s jedným terapeutickým cieľom.

Pochopenie toho, ako sa všetky tieto účinky integrujú a vzájomne ovplyvňujú u ľudí, zostáva dôležitou prioritou pre budúci klinický výskum.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok slúži výlučne na vzdelávacie a informačno-vedecké účely a nemal by byť interpretovaný ako lekárske poradenstvo, diagnóza, liečebné odporúčanie alebo tvrdenie o účinnosti Semaxu pri liečbe akéhokoľvek ochorenia. Semax zostáva vo väčšine krajín, vrátane Spojených štátov amerických a väčšiny európskych krajín, výskumnou látkou a nie je schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) ani Európskou liekovou agentúrou (EMA) na liečbu akéhokoľvek lekárskeho stavu. Je schválený a klinicky používaný v Rusku a niektorých krajinách východnej Európy. Väčšina dôkazov uvedených v tomto článku pochádza z predklinických štúdií na zvieratách a obmedzeného počtu klinických štúdií na ľuďoch, z ktorých mnohé pochádzajú z ruskojazyčnej vedeckej literatúry. Na presnejšie určenie bezpečnosti, účinnosti, mechanizmov účinku a dlhodobých účinkov Semaxu u ľudí sú potrebné ďalšie, dobre navrhnuté klinické štúdie.