Semax in nevrotransmiterji: dopamin, serotonin in drugi

Semax vpliva na naslednje nevronsvodače:

Semax deluje na več nevrotransmiterjev hkrati. Dokumentirani učinki vključujejo vpliv na serotonin, dopamin, GABA, glicin, acetilholin in norepinefrin, kar ga uvršča med najširše delujoče sintetične peptide, preučevane v sodobni nevroznanosti. Nevrotransmiterji so kemične snovi, s katerimi živčne celice komunicirajo med seboj. Vsak od njih ima drugačno vlogo – uravnava razpoloženje, spomin, gibanje, odziv na stres in splošno delovanje možganov.

Semax izstopa po svojem načinu delovanja. Za razliko od večine konvencionalnih zdravil ne aktivira ali blokira neposredno enega specifičnega receptorja. Deluje kot nevronski modulator – natančno uravnava občutljivost obstoječih nevrotransmisijskih sistemov, ne da bi jih preplavil z umetnimi signali. To je mogoče primerjati s stikalom za zatemnitev namesto običajnega stikala za vklop/izklop.

Ravno ta sposobnost natančnega uglaševanja se šteje za temelj tako ugodnega varnostnega profila Semaxa kot tudi njegovega širokega nevroprotektivnega in kognitivnega delovanja. Razpoložljivi znanstveni dokazi izhajajo predvsem iz študij na živalih, z omejenimi, a obetavnimi kliničnimi podatki iz študij na ljudeh. Vloga posameznih nevronskih sistemov pri splošnem profilu delovanja Semaxa ostaja področje aktivnih raziskav.

Ali Semax vpliva na dopamin?

Semax vpliva na dopaminski sistem, vendar je njegov učinek posreden in modulacijski – ne neposreden ali trajen. Dopamin je nevrotransmiter, tesno povezan z motivacijo, nagrado, gibanjem in odzivom možganov na prijetne izkušnje.

V normalnih pogojih mirovanja Semax kot samostojna snov klinično pomembno ne spremeni ravni dopamina ne v možganskem tkivu ne v zunajcelični tekočini. Prav tako ne vpliva na ravni dveh glavnih produktov razgradnje dopamina – DOPAC in HVA – v striatumu, območju možganov, ki je odgovorno za gibanje in obdelavo nagrad [1].

Vendar se situacija spremeni, ko se Semax daje pred snovjo, ki aktivira dopaminski sistem. V študijah mikrodialize – tehniki, ki vključuje vsaditev miniaturne sonde v možgane za merjenje sestave možganske tekočine v realnem času – je Semax, dan 20 minut pred D-amfetaminom, povzročil bistveno višje najvišje koncentracije dopamina kot sam amfetamin. Hkrati je bil zabeležen izrazitejši upad ravni DOPAC, kar kaže na intenzivnejše sproščanje in izkoriščanje dopamina [2].

Rezultati vedenjskih raziskav na miših so te ugotovitve potrdili. Kombinacija zdravila Semax z D-amfetaminom je povečala gibalno aktivnost živali na 261% izhodne vrednosti, medtem ko je amfetamin sam dosegel le 182% [2]. To potrjuje, da Semax znatno okrepi odziv dopaminskega sistema na stimulacijo.

Prosta analogija: Semax deluje kot povečanje glasnosti zvočnika. Ko igra glasba, zveni glasneje – vendar samo povečanje glasnosti ne povzroči, da glasba začne igrati. Dopaminski sistem postane bolj odziven, vendar Semax sam ne sproži sproščanja dopamina.

Takšen profil delovanja je skladen z opažanjem, da se zdi, da Semax ne povzroča zasvojljivega vedenja ali vodi do povečane odvisnosti dopaminskega sistema od njegove prisotnosti. Natančen mehanizem tega poživljajočega učinka še ni v celoti pojasnjen. Raziskovalci predlagajo, da bi lahko vključeval melanokortinske receptorje, ki vplivajo na ekscitabilnost dopaminergičnih nevronov, ali posredne učinke preko serotoninskega sistema, ki uravnava dopaminske tokove.

Vsi obstoječi podatki o Semaxu in dopaminu izvirajo izključno iz študij na živalih. Do zdaj ni neposrednih dokazov iz študij na ljudeh.

Ali Semax vpliva na serotonin?

Semax ima merljive in ponovljive učinke na serotoninski sistem, z še posebej izrazitim povečanjem serotoninske aktivnosti v striatumu. Serotonin je nevrotransmiter, odgovoran za uravnavanje razpoloženja, tesnobe, spanca in čustvenega počutja.

V striarnem tkivu podgane je Semax, dan v odmerku 0,15 mg/kg z intraperitonealno injekcijo, povzročil znatno povečanje ravni 5-HIAA v tkivu za približno 25% 2 uri po dajanju [1]. 5-HIAA je glavni razgradni produkt serotonina – njegove višje koncentracije kažejo na intenzivnejšo proizvodnjo in porabo serotonina.

Meritve v realnem času z uporabo mikrodialize so pokazale še izrazitejši učinek. Ekstracelularne ravni 5-HIAA v tekočini, ki obdaja možganske celice, so se v 1–4 urah po dajanju zdravila Semax postopoma povečale na približno 180% izhodne vrednosti [1]. To trajno povečanje kaže, da Semax v tem delu možganov pospešuje sproščanje in presnovo serotonina, ne pa le upočasnjuje njegovo izločanje.

Serotonergični učinki lahko deloma pojasnjujejo dokumentirane anksiolitične in antidepresivne lastnosti Semaxa. V študijah na živalih je kronično dajanje Semaxa 10–14 dni povzročilo vedenjske spremembe pri podganah, ki kažejo na zmanjšanje anksioznosti in na učinek, podoben antidepresivom. Raziskovalci so to vsaj deloma pripisali aktivaciji serotonergičnega sistema in povečani proizvodnji BDNF v hipokampusu [3].

Poleg tega je v modelu, v katerem so bili novorojeni podganji mladiči izpostavljeni fluvoksaminu – zdravilu iz skupine SSRI, ki spremeni obdelavo serotonina v zgodnjem razvoju možganov – dajanje Semaxa zmanjšalo vedenja, povezana z anksioznostjo, izboljšalo sposobnost učenja in normaliziralo motene ravni kemikalij v možganih prizadetih živali [4]. To nakazuje, da bi lahko Semax pomagal ponovno vzpostaviti ravnovesje v serotonskem sistemu, ko je bilo to moteno v kritičnih razvojnih obdobjih.

Natančne receptorske mehanizme, ki so podlaga te normalizacije, še ne poznamo v celoti. Vsi razpoložljivi podatki o serotoninskih učinkih Semaxa izvirajo iz študij na živalih.

Ali Semax vpliva na GABA?

Semax neposredno modulira GABAergični sistem – enega glavnih zaviralnih nevrotransmiterjev v možganih. GABA, ali gama-aminomaslena kislina, je glavni zaviralni nevrotransmiter v možganih. Zmanjšuje aktivnost živčnih celic in pomaga ohranjati stanje miru in ravnovesja.

Dokazi o.

V elektrofizioloških poskusih na izoliranih nevronih možganov podgane je Semax v koncentraciji 1 mikromol povečal električne tokove, ki jih v Purkinijevih celicah malih možganov sproža GABA, na približno 147% njihove normalne ravni [5]. Purkinjeve celice so specializirane živčne celice v malih možganih – delu možganov, odgovornem za koordinacijo gibanja in ravnotežje. Ojačevalni učinek se je razvijal postopoma in ni zlahka izginil po odstranitvi Semaxa iz preparata. To kaže na delovanje prek intracelularnih signalnih poti, t. i. sistemov sekundarnih prenašalcev, in ne prek neposrednega odpiranja ionskih kanalov, ki jih nadzira GABA.

Raziskave vezave radioligandov so potrdile, da Semax vpliva tako na vezavna mesta GABA z visoko kot tudi z nižjo občutljivostjo na membranah živčnih celic podgan. Učinki so bili odvisni od odmerka in so se razlikovali glede na posamezno vezavno mesto ter glede na to, ali je bilo žival pod vplivom stresa [6]. V pogojih akutnega stresa, povzročenega z imobilizacijo, je predhodno podani Semax spremenil stresno povzročene spremembe v vezavi GABA-receptorjev, čeprav jih ni popolnoma preprečil [6].

Vredno je poudariti, da so tudi drugi sintetični peptidi, strukturno podobni Semaksu – vključno z ACTH(6-9)PGP in ACTH(7-10)PGP – pokazali učinke na GABA receptorje. To nakazuje, da je sposobnost moduliranja GABAergičnega sistema skupna značilnost celotnega razreda peptidov, ki izhajajo iz ACTH, in ne pojav, ki je značilen izključno za Semaks [6].

GABAergični učinki verjetno prispevajo k anksiolitičnim lastnostim zdravila Semax ter njegovi sposobnosti za zaščito možganskih celic pred ekscitotoksičnimi poškodbami – vrsto poškodb, ki jih povzroča prekomerna stimulacija nevronov. Ta povezava pa zahteva nadaljnje neposredne raziskave. Vsi podatki o GABA izhajajo iz raziskav na živalih in laboratorijskih celičnih kulturah.

Ali Semax vpliva na glicin?

Semax zavira glicinergično transmisijo na določenih področjih možganov, kar je pomemben dodatek k njegovemu krepitvenemu delovanju na GABAergični sistem. Glicin je še en zaviralni nevrotransmiter, ki – podobno kot GABA – zmanjšuje aktivnost živčnih celic, vendar deluje preko drugih receptorjev in je še posebej aktiven v hipokampusu in hrbtenjači.

V isti elektrofiziološki študiji, v kateri so analizirali GABA-toke, je Semax v koncentracijah 0,1 in 1 mikromol zmanjšal amplitudo kloridnih tokov, ki jih aktivira glicin v piramidnih nevronih hipokampa – glavnem središču spomina v možganih – na približno 68% oziroma 43% njihove normalne ravni [5]. Učinek je bil odvisen od koncentracije: višja kot je bila koncentracija Semaxa, močnejše je bilo zaviranje aktivnosti glicininskih receptorjev.

Podobno kot pri delovanju na GABA se je inhibicija razvijala počasi in jo je bilo težko obrniti, kar ponovno kaže na mehanizem, ki temelji na sekundarnih glasnikih, in ne na neposrednem blokiranju receptorjev.

Dejstvo, da Semax hkrati povečuje aktivnost GABA na enem področju možganov in zavira aktivnost glicina na drugem, nakazuje na kompleksno, regionalno specifično regulacijsko vlogo. Namesto da bi globalno zaviral ali spodbujal možgane, Semax prilagaja ravnovesje inhibicijske transmisije glede na področje, kjer deluje. To lahko prispeva k njegovim specifičnim učinkom na nevronsko ekscitabilnost in sinaptično plastičnost – sposobnost možganov, da krepijo in oslabijo povezave med živčnimi celicami.

Ti rezultati temeljijo izključno na elektrofizioloških podatkih izoliranih nevronov podgan.

Ali Semax vpliva na acetilholin?

Semax modulira holinergični sistem – tako z neposrednim delovanjem na receptorje, kot tudi s posrednim vplivom na preživetje nevronov, ki proizvajajo acetilholin. Acetilholin igra ključno vlogo pri učenju, spominu, pozornosti in nadzoru mišic. Prav tako je nevrotransmiter, ki je najbolj prizadet pri Alzheimerjevi bolezni.

Zelo pomembno je in vključuje: A. Radioligandove raziskave vezave, ki uporabljajo radioaktivno označeno acetilholin, so potrdile, da Semax na način, ki je odvisen od odmerka, modulira vezavo na holinergične receptorje v pripravkih podganjih možganov [6]. B. Na celični ravni je Semax povečal preživetje holinergičnih nevronov bazalnega sprednjega možgana – skupine živčnih celic, ki proizvajajo acetilholin, ključnih za spomin in pozornost – v primarnih kulturah približno 1,5- do 1,7-krat [7]. C. Spodbujal je tudi aktivnost holin acetiltransferaze – encima, ki je odgovoren za sintezo acetilholina znotraj nevronov – v kulturah bazalnega sprednjega možgana pri koncentraciji 100 nanomolov [7]. D. Pomembno je, da so bili ti učinki selektivni: Semax ni vplival na skupno število GABAergičnih nevronov ali drugih živčnih celic v istih kulturah, kar nakazuje specifično usmerjenost na holinergične nevrone.

Elektrofiziološke preiskave so prinesle dodatne informacije. Zaviralni učinek Semaxa na električno aktivnost nevronskih celic možganske skorje pri mačkah je bil v več kot polovici preiskovanih primerov povezan s stimulacijo M-holinergičnih receptorjev, se pravi muskarinskih receptorjev [8]. To nakazuje, da ima aktivacija muskarinskih receptorjev pomembno vlogo pri nevromodulacijskem delovanju Semaxa na ravni možganske skorje.

Sposobnost Semaxa za podporo preživetja holinergičnih nevronov, povečanje sinteze acetilholina in modulacijo muskarinskih receptorjev omogoča, da se njegovo holinergično delovanje šteje za potencialno pomemben element prokognitivnega učinka – še posebej v stanjih holinergičnega deficita. Vsi razpoložljivi podatki izvirajo izključno iz študij na živalih in celičnih kultur.

Ali Semax vpliva na norepinefrin?

Dokazi o delovanju Semaxa na norepinefrin – imenovan tudi noradrenalin – so bolj omejeni in v veliki meri posredni v primerjavi z njegovim vplivom na druge nevronsko-kemijske sisteme. Norepinefrin uravnava budnost, pozornost, odziv na stres in krvni tlak.

Zgodnje raziskave strukturnega predhodnika Semaxa – analogu ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro – so pokazale, da je njegova aplikacija zmanjšala raven noradrenalina v možni skorji in drugih možganskih območjih. Prav tako je izravnal normalno asimetrično porazdelitev noradrenalina med desno in levo hemisfero, ne da bi bistveno vplival na porazdelitev serotonina [9]. V študijah po reanimaciji po hemoragičnem šoku – življenjsko nevarni stanju zaradi hude izgube krvi – je intravenski Semax vplival na dinamiko biogenih amin v možganskem deblu in vranici med okrevanjem. V teh študijah so bili učinki na serotoninski sistem izrazitejši kot na kateholaminski sistemi, ki vključujejo tako norepinefrin kot dopamin [10].

Razisk.

Razpoložljivi podatki nakazujejo, da Semax vpliva na aktivnost noradrenergičnega sistema – zlasti v pogojih stresa, hipoksije ali drugih patoloških obremenitev. Ti učinki pa so manj neposredno in manj dosledno dokumentirani kot delovanje na serotoninergičnih ali GABAergičnih poteh. Do sedaj nobena študija z uporabo mikrodialize ali podobnih tehnik merjenja v realnem času ni neposredno izmerila zunajceličnih koncentracij norepinefrina kot odziva na Semax, kar predstavlja pomembno vrzel v obstoječem naboru dokazov. Vsi razpoložljivi podatki izhajajo iz študij na živalih.

Ali Semax vpliva na kortizol in os HPA?

Semax ne stimulira proizvodnje kortizola in je uvrščen med nehormonske peptide – nima steroidogene aktivnosti svojega izvornog hormona, ACTH. Zgodnje farmakološke študije so potrdile, da za razliko od ACTH(5-10) analog ACTH(4-7)-PGP ni pokazal steroidogene ali melanocitno stimulirajoče aktivnosti, kar je bil od začetka njegovega razvoja temelj njegove nehormonske klasifikacije [12].

Namesto aktivacije HPA osi – centralnega sistema hormonov stresa, ki poteka od hipotalamusa preko hipofize do nadledvičnih žlez – se zdi, da Semax v pogojih kroničnega stresa zavira njeno pretirano aktivnost. V modelu kroničnega nepredvidljivega stresa pri samcih podgan je zdravljenje s Semaxom obrnilo s stresom povzročeno povečanje nadledvičnih žlez – nenormalno povečanje teh žlez, ki je zanesljiv fizični pokazatelj kronične prekom.

Na ravni hipotalamusa – območja možganov, ki sproži kaskado stresnih hormonov – je dajanje zdravila Semax pred izpostavitvijo stresu zmanjšalo izražanje c-Fos v periventrikularnem jedru hipotalamusa pri podganah, dovzetnih za stres [14]. C-Fos je beljakovina, ki se uporablja kot biološki marker aktivacije celic. Nižje ravni c-Fos v tem predelu pomenijo šibkejšo aktivacijo hipotalamusa v odzivu na stresne dražljaje.

V modelu stresa Semax je pokazal tudi protivnetno delovanje na imunski sistem: znižal je koncentracijo vnetnih signalnih beljakovin IL-1β in IL-6, normaliziral ravni IL-4 ter zaviral aktivnost TGF-β1 in TNF-α [15]. Ta profil je skladen z delovanjem snovi, ki zmanjšuje, ne pa povečuje, aktivacijo HPA osi in imunskega sistema, ki ju povzroči stres.

To potwierdzają badania, v katerih so podgane stresu imobilizacije in zdravljene s Semaxom v odmerkih 50 in 150 mikrogramov na kilogram telesne mase pokazale nižje koncentracije kortikosterona v serumu – kortikosteron je pri glodavcih ekvivalent človeškega kortizola – ter manjše strukturne poškodbe stene debelega črevesa, povzročene s stresom [16]. Podatki iz študij na ljudeh o teh učinkih na HPA osi ostajajo omejeni na posredna klinična opazovanja.

Kako Semax modulira več nevrotransmisijskih sistemov hkrati?

Semax deluje na številne nevtrolenadnikove sisteme hkrati s tremi povezanimi mehanizmi: neposrednimi interakcijami z receptorji, posrednimi učinki preko signalizacije BDNF in nevrotrofina ter široko regulacijo izražanja genov, povezanih z nevrotansmisijo. To je eno najbolj zanimivih vprašanj glede tega peptida – kako lahko ena majhna molekula deluje v toliko sistemih hkrati.

Na ravni izražanja genov je analiza RNA zaporedja v modelu možganske kapi pri podganah pokazala, da je Semax ponovno aktiviral gene, povezane z nevrotransmisijo, ki jih je utišala ishemija in reperfuzija – poškodba, ki nastane po prekinitvi in nato obnovitvi krvnega obtoka v možganskem tkivu. Semax je uspešno obnovil vzorce izražanja teh genov do ravni, ki je bila podobna zdravemu tkivu [17].

V pogojih akutnega stresa je dajanje Semaxa povzročilo spremembe v aktivnosti več kot 1500 genov v hipokampusu. Tako Semax kot tudi sorodni peptid ACTH(6-9)PGP sta povečala aktivnost genov, ki jih je stres znižal, in znižala aktivnost genov, ki jih je stres zvišal [18]. To je široka, vse-sistemska korekcija nevrotransmisijskih vzorcev, ki jih je stres motil.

Koncept sinaktona pomaga pojasniti ta večsistemski doseg. Sinakton je Semax skupaj z njegovimi aktivnimi razpadnimi produkti – HFPGP in PGP – ki delujejo kot integriran regulacijski kompleks. Vsaka od komponent deluje na različnih, vendar delno prekrivajočih se vezavnih mestih na membranah živčnih celic [19]. Skupaj imajo širši farmakološki učinek, kot bi ga lahko dosegel kateri koli od fragmentov sam. Tako večsmerno delovanje je značilno za naravne možganske regulatorne peptide in razlikuje Semax od konvencionalnih zdravil z enim terapevtskim ciljem.

Razumevanje, kako se vsi ti učinki pri ljudeh združujejo in medsebojno delujejo, ostaja pomembna prednostna naloga za prihodnje klinične raziskave.

Zavrnitev odgovornosti

Ta članek je zgolj v izobraževalne, informativne in znanstvene namene in ga ne smemo obravnavati kot zdravniški nasvet, diagnozo, terapevtsko priporočilo ali trditev o učinkovitosti Semaxa pri zdravljenju katerega koli stanja. Semax v večini držav, vključno z Združenimi državami Amerike in večino evropskih držav, ostaja raziskovalna spojina in ni odobren s strani ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) ali Evropske agencije za zdravila (EMA) za zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja. V Rusiji in nekaterih vzhodnoevropskih državah je odobren in se klinično uporablja. Večina dokazov, predstavljenih v tem članku, izvira iz predkliničnih študij na živalih ter omejenega števila kliničnih študij na ljudeh, od katerih jih je veliko iz rusko govoreče znanstvene literature. Potrebne so nadaljnje, dobro zasnovane klinične študije, da bi natančneje ugotovili varnost, učinkovitost, mehanizme delovanja in dolgoročne učinke Semaxa pri ljudeh.