Semax și neurotransmițătorii: dopamina, serotonina și alții

Pe ce neurotransmițători acționează Semax?

Semax acționează simultan asupra mai multor sisteme neurotransmițătoare. Efectele documentate includ influența asupra serotoninei, dopaminei, GABA, glicinei, acetilcolinei și norepinefrinei, ceea ce îl face unul dintre peptidele sintetice cu cea mai largă acțiune studiate în neuroștiința contemporană. Neurotransmițătorii sunt substanțe chimice prin intermediul cărora celulele nervoase comunică între ele. Fiecare dintre aceștia îndeplinește o funcție diferită – reglează starea de spirit, memoria, mișcarea, reacțiile la stres și funcționarea generală a creierului.

Semax se distinge prin modul său de acțiune. Nu activează și nici nu blochează direct un receptor specific, așa cum fac majoritatea medicamentelor convenționale. Acționează ca un neuromodulator – reglează cu precizie sensibilitatea sistemelor neurotransmițătoare existente, fără a le suprasolicita cu semnale artificiale. Acest lucru poate fi comparat cu un variator de intensitate a luminii, în locul unui întrerupător obișnuit.

Tocmai această capacitate de reglare precisă este considerată baza atât a profilului de siguranță favorabil al Semax, cât și a acțiunii sale neuroprotectoare și cognitive extinse. Dovezile științifice disponibile provin în principal din studiile pe animale, cu un număr limitat, dar promițător, de date clinice obținute din studiile efectuate pe oameni. Rolul fiecărui sistem neurotransmițător în profilul general de acțiune al Semax rămâne un domeniu activ de cercetare.

Semax are vreun efect asupra dopaminei?

Semax acționează asupra sistemului dopaminergic, însă acțiunea sa este indirectă și de modulare – nu directă și nici permanentă. Dopamina este un neurotransmițător strâns legat de motivație, recompensă, mișcare și reacția creierului la experiențele plăcute.

În condiții normale de repaus, Semax, administrat singur, nu modifică în mod semnificativ nivelurile de dopamină nici în țesutul cerebral, nici în lichidul extracelular. De asemenea, nu influențează nivelurile celor doi principali produși de degradare ai dopaminei – DOPAC și HVA – în striatum, adică zona creierului responsabilă de mișcare și de procesarea recompenselor [1].

Situația se schimbă însă atunci când Semax este administrat înaintea substanței care activează sistemul dopaminergic. În studiile de microdializă – o tehnică care constă în implantarea unei sonde miniaturale în creier pentru a măsura compoziția lichidului cerebral în timp real – Semax, administrat cu 20 de minute înaintea D-amfetaminei, a determinat o concentrație maximă de dopamină semnificativ mai mare decât amfetamina administrată singură. În același timp, s-a observat o scădere mai pronunțată a nivelurilor de DOPAC, ceea ce indică o eliberare și o utilizare mai intense ale dopaminei [2].

Rezultatele studiilor comportamentale efectuate pe șoareci au confirmat aceste observații. Combinația dintre Semax și D-amfetamină a crescut activitatea motorie a animalelor până la 261% față de valoarea inițială, în timp ce amfetamina administrată singură a atins doar 182% [2]. Acest lucru confirmă faptul că Semax potențează în mod semnificativ răspunsul sistemului dopaminergic la stimulare.

O analogie simplă: Semax acționează ca și cum ai mări volumul difuzorului. Când muzica cântă, se aude mai tare – dar simpla mărire a volumului nu face ca muzica să înceapă să cânte. Sistemul dopaminergic devine mai reactiv, dar Semax nu provoacă de unul singur eliberarea de dopamină.

Un astfel de profil de acțiune este în concordanță cu observația că Semax nu pare să provoace comportamente de dependență și nici să conducă la o dependență crescândă a sistemului dopaminergic de prezența sa. Mecanismul exact al acestui efect potențator nu a fost încă pe deplin elucidat. Cercetătorii sugerează că acesta ar putea implica receptorii melanocortinici care influențează excitabilitatea neuronilor dopaminergici sau efecte indirecte prin intermediul sistemului serotoninergic, care reglează circuitele dopaminergice.

Toate datele actuale privind Semax și dopamina provin exclusiv din studii efectuate pe animale. Până în prezent, nu există dovezi directe obținute din studii efectuate pe oameni.

Semax are vreun efect asupra serotoninei?

Semax are efecte măsurabile și repetabile asupra sistemului serotoninergic, cu o creștere deosebit de pronunțată a activității serotoninergice în striatum. Serotonina este un neurotransmițător responsabil de reglarea stării de spirit, a anxietății, a somnului și a bunăstării emoționale.

În țesutul striat al șobolanului, Semax, administrat în doză de 0,15 mg/kg prin injecție intraperitoneală, a determinat o creștere semnificativă a nivelurilor tisulare de 5-HIAA cu aproximativ 25% la 2 ore de la administrare [1]. 5-HIAA este principalul produs de degradare al serotoninei – nivelurile sale ridicate indică o producție și un consum mai intens de serotonină.

Măsurătorile în timp real efectuate prin microdializă au evidențiat un efect și mai pronunțat. Nivelurile extracelulare de 5-HIAA din lichidul care înconjoară celulele cerebrale au crescut treptat până la aproximativ 180% din valoarea inițială în decurs de 1–4 ore de la administrarea Semax [1]. Această creștere persistentă sugerează că Semax intensifică eliberarea și metabolismul serotoninei în această zonă a creierului, și nu doar încetinește eliminarea acesteia.

Efectele serotoninergice pot explica parțial proprietățile anxiolitice și antidepresive documentate ale Semax. În studiile pe animale, administrarea cronică a Semax timp de 10–14 zile a provocat la șobolani modificări comportamentale care indicau o reducere a anxietății și un efect similar cu cel al antidepresivelor. Cercetătorii au atribuit acest lucru, cel puțin parțial, activării sistemului serotoninergic și creșterii producției de BDNF în hipocamp [3].

În plus, într-un model în care puii de șobolan au fost expuși la fluvoxamină – un medicament din clasa SSRI care modifică modul de metabolizare a serotoninei în perioada timpurie de dezvoltare a creierului – administrarea de Semax a redus comportamentele anxioase, a îmbunătățit capacitatea de învățare și a normalizat nivelurile perturbate ale substanțelor chimice din creierul animalelor afectate [4]. Acest lucru sugerează că Semax poate contribui la restabilirea echilibrului sistemului serotoninergic atunci când acesta a fost perturbat în perioadele critice de dezvoltare.

Mecanismele receptoriale precise care stau la baza acestei normalizări nu sunt încă pe deplin cunoscute. Toate datele disponibile privind acțiunea serotoninergică a Semax provin din studii efectuate pe animale.

Semax are vreun efect asupra GABA?

Semax modulează direct sistemul GABAergic – unul dintre principalele sisteme neurotransmițătoare inhibitoare ale creierului. GABA, adică acidul gamma-aminobutiric, este principalul neurotransmițător inhibitor al creierului. Acesta reduce activitatea celulelor nervoase și ajută la menținerea stării de calm și echilibru.

Dovezile privind efectul Semax asupra GABA provin din două tipuri de studii: cele electrofiziologice, care măsoară activitatea electrică reală a celulelor nervoase, și studiile de legare a radioliganzilor, în care moleculele marcate radioactiv permit determinarea locului și modului în care substanța se leagă de receptori.

În cadrul experimentelor electrofiziologice efectuate pe neuroni izolați din creierul de șobolan, Semax, la o concentrație de 1 mikromol, a crescut curenții electrici activați de GABA în celulele Purkinje ale cerebelului până la aproximativ 147% din nivelul lor normal [5]. Celulele Purkinje sunt celule nervoase specializate din cerebel – partea creierului responsabilă de coordonarea mișcării și de echilibru. Efectul de amplificare s-a dezvoltat treptat și nu a dispărut ușor după îndepărtarea Semax din preparat. Acest lucru indică o acțiune prin intermediul căilor de semnalizare intracelulare, așa-numitele sisteme de neurotransmițători secundari, și nu prin deschiderea directă a canalelor ionice controlate de GABA.

Studiile privind legarea radioliganzilor au confirmat că Semax acționează atât asupra situsurilor de legare ale GABA cu sensibilitate ridicată, cât și asupra celor cu sensibilitate mai scăzută de pe membranele celulelor nervoase ale șobolanului. Efectele au fost dependente de doză și au variat în funcție de locul specific de legare și de faptul dacă animalul se afla sub influența stresului [6]. În condiții de stres acut indus de imobilizare, Semax, administrat în prealabil, a modificat modificările induse de stres în legarea receptorilor GABA, deși nu le-a prevenit complet [6].

Merită menționat faptul că și alte peptide sintetice cu structură similară cu cea a Semax – printre care ACTH(6-9)PGP și ACTH(7-10)PGP – au demonstrat, de asemenea, o acțiune asupra receptorilor GABA. Acest lucru sugerează că capacitatea de a modula sistemul GABAergic este o caracteristică comună întregii clase de peptide derivate din ACTH, și nu un fenomen specific exclusiv pentru Semax [6].

Efectele GABAergice contribuie probabil la proprietățile ansiolitice ale Semaxului, precum și la capacitatea acestuia de a proteja celulele cerebrale în cazul leziunilor excitotoxice – un tip de leziuni cauzate de stimularea excesivă a neuronilor. Această corelație necesită însă studii directe suplimentare. Toate datele referitoare la GABA provin din studii pe animale și din culturi celulare de laborator.

Semax are vreun efect asupra glicinei?

Semax inhibă transmisia glicinergică în anumite zone ale creierului – ceea ce reprezintă o completare importantă a acțiunii sale de întărire a sistemului GABAergic. Glicina este un alt neurotransmițător inhibitor care – la fel ca GABA – reduce activitatea celulelor nervoase, însă acționează prin intermediul altor receptori și este deosebit de activă în hipocamp și în măduva spinării.

În același studiu electrofiziologic în care au fost analizate curenții GABA, Semax, la concentrații de 0,1 și 1 mikromol, a redus amplitudinea curenților clorurici activați de glicină în neuronii piramidali ai hipocampului – principalul centru al memoriei din creier – la aproximativ 68% și, respectiv, 43% din nivelul lor normal [5]. Efectul a fost dependent de concentrație: cu cât concentrația de Semax era mai mare, cu atât inhibarea activității receptorilor de glicină era mai puternică.

La fel ca în cazul acțiunii asupra GABA, inhibiția s-a manifestat treptat și a fost dificil de inversat, ceea ce indică din nou un mecanism bazat pe neurotransmițători secundari, și nu pe blocarea directă a receptorilor.

Faptul că Semax crește simultan activitatea GABA într-o zonă a creierului și inhibă activitatea glicinei într-o altă zonă indică un rol regulator complex, specific la nivel regional. În loc să inhibe sau să stimuleze creierul la nivel global, Semax ajustează echilibrul transmiterii inhibitoare în funcție de zona în care acționează. Acest lucru poate contribui la efectele sale specifice asupra excitabilității neuronale și a plasticității sinaptice – capacitatea creierului de a consolida și de a slăbi conexiunile dintre celulele nervoase.

Aceste rezultate se bazează exclusiv pe date electrofiziologice obținute de la neuroni izolați de la șobolan.

Semax are vreun efect asupra acetilcolinei?

Semax modulează sistemul colinergic – atât prin acțiunea directă asupra receptorilor, cât și prin influența indirectă asupra supraviețuirii neuronilor care produc acetilcolină. Acetilcolina joacă un rol esențial în procesele de învățare, memorie, atenție și control muscular. De asemenea, este neurotransmițătorul cel mai afectat în evoluția bolii Alzheimer.

Studiile privind legarea radioliganzilor, realizate cu ajutorul acetilcolinei marcate radioactiv, au confirmat că Semax modulează legarea receptorilor de acetilcolină în preparate de creier de șobolan într-un mod dependent de doză [6]. La nivel celular, Semax a crescut supraviețuirea neuronilor colinergici din partea bazală a prosencéfalului – un grup de celule nervoase care produc acetilcolină, esențiale pentru memorie și atenție – în culturi primare de aproximativ 1,5 până la 1,7 ori [7]. De asemenea, a stimulat activitatea acetiltransferazei colinice – enzima responsabilă de sinteza acetilcolinei în interiorul neuronilor – în culturi tisulare din partea bazală a prosencéfalului, la o concentrație de 100 nanomoli [7]. Un aspect important este că aceste efecte au fost selective: Semax nu a influențat numărul total de neuroni GABAergici și nici alte celule nervoase din aceleași culturi, ceea ce sugerează o țintire specifică a neuronilor colinergici.

Studiile electrofiziologice au furnizat informații suplimentare. Efectul inhibitor al Semax asupra activității electrice a neuronilor din cortexul cerebral la pisici a fost asociat cu stimularea receptorilor M-colinergici, adică a receptorilor muscarinici, în peste jumătate din cazurile studiate [8]. Acest lucru sugerează că activarea receptorilor muscarinici joacă un rol important în acțiunea neuromodulatoare a Semax la nivelul cortexului cerebral.

Capacitatea Semax de a favoriza supraviețuirea neuronilor colinergici, de a crește sinteza acetilcolinei și de a modula receptorii muscarinici permite considerarea acțiunii sale colinergice ca o componentă potențial importantă a efectului procognitiv – în special în stările de deficit colinergic. Toate datele disponibile provin exclusiv din studii efectuate pe animale și pe culturi celulare.

Semax are vreun efect asupra norepinefrinei?

Dovezile privind efectul Semax asupra norepinefrinei – cunoscută și sub denumirea de noradrenalină – sunt mai limitate și, în mare măsură, indirecte în comparație cu efectul său asupra altor sisteme neurotransmițătoare. Norepinefrina reglează starea de vigilență, atenția, reacția la stres și tensiunea arterială.

Studiile timpurii privind precursorul structural al Semax – analogul ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro – au arătat că administrarea acestuia reducea concentrația de noradrenalină în cortexul cerebral și în alte zone ale creierului. De asemenea, a echilibrat distribuția, în mod normal asimetrică, a noradrenalinei între emisfera dreaptă și cea stângă, fără a influența în mod semnificativ distribuția serotoninei [9]. În studiile efectuate după resuscitarea în urma șocului hemoragic – o afecțiune care pune viața în pericol, cauzată de o pierdere severă de sânge – administrarea intravenoasă de Semax a influențat dinamica aminelor biogene în trunchiul cerebral și în splină în perioada de convalescență. În aceste studii, efectele asupra sistemului serotoninergic au fost mai pronunțate decât cele asupra sistemelor catecolaminergice, din care fac parte atât norepinefrina, cât și dopamina [10].

Studiile privind hipoxia prenatală au arătat că deficitul de oxigen înainte de naștere afectează dezvoltarea sistemelor noradrenalinergice și dopaminergice din creierul nou-născuților. Administrarea intranazală a Semax la femelele gravide a prevenit aceste tulburări ale nivelurilor de catecolamine în sistemul nervos central al puilor în perioada postnatală [11].

Datele disponibile sugerează că Semax influențează activitatea sistemului noradrenergic – în special în condiții de stres, hipoxie sau alte provocări patologice. Aceste efecte sunt însă mai puțin directe și mai puțin documentate în mod consecvent decât acțiunea serotoninergică sau GABAergică. Până în prezent, niciun studiu nu a măsurat direct concentrațiile extracelulare de norepinefrină ca răspuns la Semax folosind microdializa sau tehnici similare de măsurare în timp real, ceea ce reprezintă o lacună semnificativă în baza actuală de dovezi. Toate datele disponibile provin din studii pe animale.

Semax are vreun efect asupra cortizolului și asupra axei HPA?

Semax nu stimulează producția de cortizol și este clasificat ca un peptid nehormonal – nu prezintă activitatea steroidogenă a hormonului său mamă, ACTH. Studiile farmacologice timpurii au confirmat că, spre deosebire de ACTH(5-10), analogul ACTH(4-7)-PGP nu prezenta activitate steroidogenă sau melanocitostimulantă, ceea ce a constituit, încă de la începutul dezvoltării sale, baza clasificării sale ca substanță nehormonală [12].

În loc să activeze axa HPA – sistemul central al hormonilor de stres, care se întinde de la hipotalamus, prin hipofiză, până la glandele suprarenale – Semax pare să suprime activitatea excesivă a acesteia în condiții de stres cronic. Într-un model de stres cronic imprevizibil la șobolani masculi, tratamentul cu Semax a inversat hipertrofia suprarenală indusă de stres – mărirea anormală a acestor glande, care constituie un indicator fizic fiabil al hiperactivității cronice a axei HPA [13]. În același timp, Semax a inversat și anhedonia, adică pierderea capacității de a simți plăcere, încetinirea creșterii în greutate și scăderea nivelului de BDNF în hipocamp – toate acestea fiind provocate de stresul cronic [13].

La nivelul hipotalamusului – zona creierului care declanșează cascada hormonilor de stres – administrarea de Semax înainte de expunerea la stres a redus expresia c-Fos în nucleul paraventricular al hipotalamusului la șobolanii sensibili la stres [14]. C-Fos este o proteină utilizată ca marker biologic al activării celulare. Nivelurile mai scăzute de c-Fos în această zonă indică o activare mai slabă a hipotalamei ca răspuns la stimulii de stres.

În modelul de stres social, Semax a demonstrat, de asemenea, o acțiune antiinflamatorie asupra sistemului imunitar: a redus concentrațiile proteinelor de semnalizare proinflamatorii IL-1β și IL-6, a restabilit nivelurile de IL-4 și a inhibat activitatea TGF-β1 și TNF-α [15]. Acest profil este în concordanță cu acțiunea unei substanțe care reduce, și nu intensifică, activarea axei HPA și a sistemului imunitar provocată de stres.

Acest lucru este confirmat de studiile în care șobolanii supuși stresului de imobilizare și cărora li s-a administrat Semax în doze de 50 și 150 de micrograme pe kilogram de greutate corporală au prezentat concentrații mai scăzute de corticosteron în ser – corticosteronul fiind, la rozătoare, echivalentul cortizolului uman – precum și leziuni structurale mai reduse ale peretelui colonului provocate de stres [16]. Datele din studiile efectuate pe oameni privind aceste efecte asupra axei HPA rămân limitate la observații clinice indirecte.

Cum modulează Semax simultan mai multe sisteme neurotransmițătoare?

Semax acționează simultan asupra mai multor sisteme neurotransmițătoare prin trei mecanisme interconectate: interacțiuni directe cu receptorii, efecte indirecte prin intermediul semnalizării BDNF și neurotrofinice, precum și o reglare amplă a expresiei genelor asociate cu neurotransmisia. Aceasta este una dintre cele mai interesante întrebări legate de acest peptid – cum poate o singură moleculă mică să acționeze în atât de multe sisteme simultan.

La nivelul expresiei genice, analiza secvențierii ARN-ului în modelul de accident vascular cerebral la șobolani a arătat că Semax a reactivat genele asociate cu neurotransmisia, care fuseseră silențiate de ischemie și reperfuzie – leziune care apare în urma întreruperii și apoi restabilirii fluxului sanguin către țesutul cerebral. Semax a restabilit cu succes modelele de expresie ale acestor gene la un nivel apropiat de cel al țesutului sănătos [17].

În condiții de stres acut, administrarea de Semax a determinat modificări ale activității a peste 1500 de gene în hipocamp. Atât Semax, cât și peptidul asociat ACTH(6-9)PGP au crescut activitatea genelor a căror expresie era redusă de stres și au redus activitatea genelor a căror expresie era crescută de stres [18]. Aceasta reprezintă o corectare amplă, la nivel sistemic, a modelelor de neurotransmisie perturbate de stres.

Conceptul de sinacton ajută la explicarea acestei acțiuni multisistemice. Sinactonul este reprezentat de Semax împreună cu produsele sale active de degradare – HFPGP și PGP – care acționează ca un complex de reglare integrat. Fiecare dintre componente interacționează cu situsuri de legare distincte, dar parțial suprapuse, pe membranele celulelor nervoase [19]. Împreună, acestea exercită un efect farmacologic mai amplu decât cel pe care l-ar putea obține fiecare fragment în parte. O astfel de acțiune multidirecțională este caracteristică peptidelor naturale de reglare a creierului și diferențiază Semax de medicamentele convenționale cu un singur obiectiv terapeutic.

Înțelegerea modului în care toate aceste efecte se integrează și interacționează între ele la om rămâne o prioritate importantă pentru viitoarele studii clinice.

Mențiune

Prezentul articol are exclusiv scop educativ și informativ-științific și nu trebuie interpretat ca sfat medical, diagnostic, recomandare terapeutică sau afirmație privind eficacitatea Semax în tratamentul vreunei afecțiuni. Semax rămâne un compus experimental în majoritatea țărilor, inclusiv în Statele Unite și în majoritatea țărilor europene, și nu este aprobat de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nici de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratarea vreunei afecțiuni medicale. Este aprobat și utilizat clinic în Rusia și în unele țări din Europa de Est. Majoritatea dovezilor prezentate în acest articol provin din studii preclinice pe animale și dintr-un număr limitat de studii clinice pe oameni, multe dintre acestea provenind din literatura științifică de limbă rusă. Sunt necesare studii clinice suplimentare, bine concepute, pentru a stabili cu mai multă precizie siguranța, eficacitatea, mecanismele de acțiune și efectele pe termen lung ale Semax la om.