O Semax e os neurotransmissores: dopamina, serotonina e outros

Em que neurotransmissores atua o Semax?

O Semax atua simultaneamente em vários sistemas neurotransmissores. Os efeitos documentados incluem a influência sobre a serotonina, a dopamina, o GABA, a glicina, a acetilcolina e a norepinefrina, o que o torna um dos peptídeos sintéticos com ação mais abrangente estudados na neurociência contemporânea. Os neurotransmissores são substâncias químicas através das quais as células nervosas comunicam entre si. Cada um deles desempenha uma função diferente – regula o humor, a memória, o movimento, as reações ao stress e o funcionamento geral do cérebro.

O Semax distingue-se pelo seu modo de ação. Não ativa nem bloqueia diretamente um recetor específico, como a maioria dos medicamentos convencionais. Atua como neuromodulador – regula com precisão a sensibilidade dos sistemas neurotransmissores existentes, sem os sobrecarregar com sinais artificiais. Isto pode ser comparado a um regulador de intensidade de luz, em vez de um interruptor comum.

É precisamente esta capacidade de ajuste preciso que é considerada a base tanto do perfil de segurança favorável do Semax como da sua ampla ação neuroprotetora e cognitiva. As evidências científicas disponíveis provêm principalmente de estudos em animais, com um número limitado, mas promissor, de dados clínicos provenientes de estudos em seres humanos. O papel de cada um dos sistemas neurotransmissores no perfil geral de ação do Semax continua a ser uma área de investigação ativa.

O Semax tem algum efeito sobre a dopamina?

O Semax atua no sistema dopaminérgico, mas a sua ação é indireta e moduladora – não é direta nem constante. A dopamina é um neurotransmissor intimamente ligado à motivação, à recompensa, ao movimento e à reação do cérebro a experiências agradáveis.

Em condições normais de repouso, o Semax, quando administrado isoladamente, não altera de forma significativa os níveis de dopamina, nem no tecido cerebral, nem no líquido extracelular. Também não afeta os níveis dos dois principais produtos da degradação da dopamina — DOPAC e HVA — no estriado, ou seja, a área do cérebro responsável pelo movimento e pelo processamento de recompensas [1].

No entanto, a situação altera-se quando o Semax é administrado antes de uma substância que ativa o sistema dopaminérgico. Em estudos de microdiálise — uma técnica que consiste na implantação de uma sonda miniatura no cérebro para medir a composição do líquido cefalorraquidiano em tempo real —, o Semax administrado 20 minutos antes da D-anfetamina provocou uma concentração máxima de dopamina significativamente mais elevada do que a própria anfetamina. Simultaneamente, observou-se uma diminuição mais acentuada dos níveis de DOPAC, o que indica uma libertação e utilização mais intensas da dopamina [2].

Os resultados dos estudos comportamentais realizados em ratos confirmaram estas observações. A combinação de Semax com D-anfetamina aumentou a atividade motora dos animais para 261% do valor inicial, enquanto a anfetamina, por si só, atingiu apenas 182% [2]. Isto confirma que o Semax potencia significativamente a resposta do sistema dopaminérgico à estimulação.

Uma analogia simples: o Semax funciona como se aumentássemos o volume de um altifalante. Quando a música está a tocar, soa mais alto – mas o simples facto de aumentar o volume não faz com que a música comece a tocar. O sistema dopaminérgico torna-se mais reativo, mas o Semax, por si só, não provoca a libertação de dopamina.

Este perfil de ação está em consonância com a observação de que o Semax não parece induzir comportamentos de dependência nem conduzir a uma dependência crescente do sistema dopaminérgico em relação à sua presença. O mecanismo exato deste efeito potenciador ainda não foi totalmente esclarecido. Os investigadores sugerem que este possa envolver os recetores melanocortinérgicos, que influenciam a excitabilidade dos neurónios dopaminérgicos, ou efeitos indiretos através do sistema serotoninérgico, que regula os circuitos dopaminérgicos.

Todos os dados atualmente disponíveis sobre o Semax e a dopamina provêm exclusivamente de estudos em animais. Até ao momento, não existem provas diretas provenientes de estudos em seres humanos.

O Semax tem algum efeito sobre a serotonina?

O Semax exerce efeitos mensuráveis e repetíveis no sistema serotoninérgico, com um aumento particularmente acentuado da atividade serotoninérgica no estriado. A serotonina é um neurotransmissor responsável pela regulação do humor, da ansiedade, do sono e do bem-estar emocional.

No tecido estriado do rato, o Semax, administrado numa dose de 0,15 mg/kg por injeção intraperitoneal, provocou um aumento significativo dos níveis tecidulares de 5-HIAA, de cerca de 25%, 2 horas após a administração [1]. O 5-HIAA é o principal produto da degradação da serotonina – os seus níveis mais elevados indicam uma produção e um consumo mais intensos de serotonina.

As medições em tempo real através da microdiálise revelaram um efeito ainda mais evidente. Os níveis extracelulares de 5-HIAA no líquido que envolve as células cerebrais aumentaram gradualmente para cerca de 180% do valor inicial, no espaço de 1 a 4 horas após a administração de Semax [1]. Este aumento sustentado sugere que o Semax intensifica a libertação e o metabolismo da serotonina nessa área do cérebro, e não se limita apenas a retardar a sua eliminação.

Os efeitos serotoninérgicos podem explicar, em parte, as propriedades ansiolíticas e antidepressivas comprovadas do Semax. Em estudos em animais, a administração crónica de Semax durante 10 a 14 dias provocou, em ratos, alterações comportamentais que indicavam uma redução da ansiedade e um efeito semelhante ao dos antidepressivos. Os investigadores atribuíram este efeito, pelo menos em parte, à ativação do sistema serotoninérgico e ao aumento da produção de BDNF no hipocampo [3].

Além disso, num modelo em que ratos recém-nascidos foram expostos à fluvoxamina — um medicamento da classe dos ISRS que altera a forma como a serotonina é processada na fase inicial do desenvolvimento cerebral —, a administração de Semax reduziu os comportamentos de ansiedade, melhorou a capacidade de aprendizagem e normalizou os níveis alterados de substâncias químicas no cérebro dos animais afetados [4]. Isto sugere que o Semax pode ajudar a restabelecer o equilíbrio do sistema serotoninérgico, quando este foi perturbado em períodos críticos do desenvolvimento.

Os mecanismos recetorais precisos subjacentes a esta normalização ainda não são totalmente conhecidos. Todos os dados disponíveis sobre a ação serotoninérgica do Semax provêm de estudos em animais.

O Semax tem algum efeito sobre o GABA?

O Semax modula diretamente o sistema GABAérgico – um dos principais sistemas neurotransmissores inibitórios do cérebro. O GABA, ou ácido gama-aminobutírico, é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro. Reduz a atividade das células nervosas e ajuda a manter um estado de calma e equilíbrio.

As evidências do efeito do Semax sobre o GABA provêm de dois tipos de estudos: estudos eletrofisiológicos, que medem a atividade elétrica real das células nervosas, e estudos de ligação de radioligantes, nos quais moléculas marcadas radioativamente permitem determinar onde e como a substância se liga aos recetores.

Em experiências eletrofisiológicas realizadas em neurónios isolados do cérebro de ratos, o Semax, numa concentração de 1 micromol, aumentou as correntes elétricas ativadas pelo GABA nas células de Purkinje do cerebelo para cerca de 147% do seu nível normal [5]. As células de Purkinje são células nervosas especializadas do cerebelo — a parte do cérebro responsável pela coordenação motora e pelo equilíbrio. O efeito potenciador desenvolveu-se gradualmente e não desapareceu facilmente após a remoção do Semax da preparação. Isto aponta para uma ação através de vias de sinalização intracelulares, os chamados sistemas de segundos mensageiros, e não através da abertura direta de canais iônicos controlados pelo GABA.

Estudos de ligação de radioligantes confirmaram que o Semax atua tanto nos locais de ligação do GABA de alta sensibilidade como nos de menor sensibilidade nas membranas das células nervosas de ratos. Os efeitos foram dependentes da dose e variaram consoante o local de ligação específico e consoante o animal se encontrasse ou não sob o efeito do stress [6]. Em condições de stress agudo induzido por imobilização, o Semax administrado previamente modificou as alterações induzidas pelo stress na ligação aos recetores GABA, embora não as tenha impedido completamente [6].

É importante referir que outros peptídeos sintéticos estruturalmente semelhantes ao Semax — incluindo o ACTH(6-9)PGP e o ACTH(7-10)PGP – também demonstraram ação sobre os recetores GABA. Isto sugere que a capacidade de modular o sistema GABAérgico é uma característica comum a toda a classe de peptídeos derivados do ACTH, e não um fenómeno exclusivo do Semax [6].

Os efeitos GABAérgicos contribuem provavelmente para as propriedades ansiolíticas do Semax e para a sua capacidade de proteger as células cerebrais durante lesões excito-tóxicas – um tipo de lesão causada pela estimulação excessiva dos neurónios. No entanto, esta relação requer mais estudos diretos. Todos os dados relativos ao GABA provêm de estudos em animais e de culturas celulares em laboratório.

O Semax tem algum efeito sobre a glicina?

O Semax inibe a transmissão glicinérgica em determinadas áreas do cérebro – o que constitui um complemento importante da sua ação potenciadora do sistema GABAérgico. A glicina é outro neurotransmissor inibidor que, tal como o GABA, reduz a atividade das células nervosas, mas atua através de outros recetores e é particularmente ativa no hipocampo e na medula espinhal.

No mesmo estudo eletrofisiológico em que foram analisadas as correntes de GABA, o Semax, em concentrações de 0,1 e 1 micromol, reduziu a amplitude das correntes de cloro ativadas pela glicina nos neurónios piramidais do hipocampo — o principal centro de memória do cérebro — para cerca de 68% e 43%, respetivamente, do seu nível normal [5]. O efeito era dependente da concentração: quanto maior a concentração de Semax, mais forte era a inibição da atividade dos recetores de glicina.

Tal como no caso da ação sobre o GABA, a inibição desenvolveu-se lentamente e foi difícil de reverter, o que aponta, mais uma vez, para um mecanismo baseado em neurotransmissores secundários, e não num bloqueio direto dos recetores.

O facto de o Semax aumentar simultaneamente a atividade do GABA numa área do cérebro e inibir a atividade da glicina noutra área aponta para um papel regulador complexo e específico a nível regional. Em vez de inibir ou estimular o cérebro de forma global, o Semax ajusta o equilíbrio da transmissão inibitória consoante a área em que atua. Isto pode contribuir para os seus efeitos específicos sobre a excitabilidade dos neurónios e a plasticidade sináptica — a capacidade do cérebro de reforçar e enfraquecer as ligações entre as células nervosas.

Estes resultados baseiam-se exclusivamente em dados eletrofisiológicos obtidos a partir de neurónios isolados de ratos.

O Semax tem algum efeito sobre a acetilcolina?

O Semax modula o sistema colinérgico – tanto através da ação direta sobre os recetores, como do efeito indireto na sobrevivência dos neurónios produtores de acetilcolina. A acetilcolina desempenha um papel fundamental na aprendizagem, na memória, na atenção e no controlo muscular. É também o neurotransmissor mais afetado no decurso da doença de Alzheimer.

Estudos de ligação de radioligantes utilizando acetilcolina marcada radioativamente confirmaram que o Semax modula a ligação aos recetores de acetilcolina em preparações de cérebro de rato de forma dependente da dose [6]. Ao nível celular, o Semax aumentou a sobrevivência dos neurónios colinérgicos da parte basal do prosencéfalo — um grupo de células nervosas produtoras de acetilcolina, fundamentais para a memória e a atenção — em culturas primárias em cerca de 1,5 a 1,7 vezes [7]. Também estimulou a atividade da acetilcolinotransferase — enzima responsável pela síntese da acetilcolina no interior dos neurónios — em culturas de tecido da parte basal do prosencéfalo, numa concentração de 100 nanomoles [7]. É importante referir que estes efeitos foram seletivos: o Semax não afetou o número total de neurónios GABAérgicos nem outras células nervosas nessas mesmas culturas, o que sugere uma ação específica sobre os neurónios colinérgicos.

Os exames eletrofisiológicos forneceram informações adicionais. O efeito inibidor do Semax sobre a atividade elétrica dos neurónios do córtex cerebral em gatos esteve associado à estimulação dos recetores M-colinérgicos, ou seja, dos recetores muscarínicos, em mais de metade dos casos estudados [8]. Isto sugere que a ativação dos recetores muscarínicos desempenha um papel importante na ação neuromoduladora do Semax ao nível do córtex cerebral.

A capacidade do Semax de promover a sobrevivência dos neurónios colinérgicos, aumentar a síntese de acetilcolina e modular os recetores muscarínicos permite considerar a sua ação colinérgica como um componente potencialmente importante do efeito procognitivo – especialmente em estados de deficiência colinérgica. Todos os dados disponíveis provêm exclusivamente de estudos em animais e em culturas celulares.

O Semax tem algum efeito sobre a norepinefrina?

As evidências do efeito do Semax sobre a norepinefrina — também conhecida como noradrenalina — são mais limitadas e, em grande parte, indiretas, quando comparadas com o seu impacto noutros sistemas neurotransmissores. A norepinefrina regula o estado de alerta, a atenção, a resposta ao stress e a pressão arterial.

Estudos iniciais sobre o precursor estrutural do Semax – o análogo ACTH(4-7)-Pro-Gly-Pro – demonstraram que a sua administração reduzia os níveis de noradrenalina no córtex cerebral e noutras áreas do cérebro. Além disso, equilibrava a distribuição normalmente assimétrica da noradrenalina entre os hemisférios direito e esquerdo, sem efeito significativo na distribuição da serotonina [9]. Em estudos realizados após a reanimação na sequência de um choque hemorrágico — uma condição com risco de vida causada por perda grave de sangue —, o Semax administrado por via intravenosa influenciou a dinâmica das aminas biogénicas no tronco cerebral e no baço durante o período de convalescença. Nesses estudos, os efeitos sobre o sistema serotoninérgico foram mais evidentes do que sobre os sistemas catecolaminérgicos, aos quais pertencem tanto a norepinefrina como a dopamina [10].

Estudos sobre a hipoxia pré-natal demonstraram que a falta de oxigénio antes do nascimento perturba o desenvolvimento dos sistemas da norepinefrina e da dopamina no cérebro dos recém-nascidos. A administração intranasal de Semax a fêmeas grávidas preveniu estas perturbações nos níveis de catecolaminas no sistema nervoso central da prole durante o período pós-natal [11].

Os dados disponíveis sugerem que o Semax influencia a atividade do sistema noradrenérgico – especialmente em situações de stress, hipoxia ou outros desafios patológicos. No entanto, estes efeitos são menos diretos e menos consistentemente documentados do que a ação serotoninérgica ou GABAérgica. Até ao momento, nenhum estudo mediu diretamente as concentrações extracelulares de norepinefrina em resposta ao Semax utilizando microdiálise ou técnicas semelhantes de medição em tempo real, o que constitui uma lacuna significativa na atual base de evidências. Todos os dados disponíveis provêm de estudos em animais.

O Semax tem algum efeito sobre o cortisol e o eixo HPA?

O Semax não estimula a produção de cortisol e é classificado como um péptido não hormonal – não apresenta a atividade esteroidogénica da sua hormona de origem, a ACTH. Estudos farmacológicos iniciais confirmaram que, ao contrário do ACTH(5-10), o análogo do ACTH(4-7)-PGP não apresentava atividade esteroidogénica nem melanocitostimulante, o que, desde o início do seu desenvolvimento, constituiu a base da sua classificação como substância não hormonal [12].

Em vez de ativar o eixo HPA — o sistema central de hormonas do stress, que se estende do hipotálamo, passando pela hipófise, até às glândulas supra-renais —, o Semax parece inibir a sua atividade excessiva em condições de stress crónico. Num modelo de stress crónico imprevisível em ratos machos, o tratamento com Semax reverteu a hiperplasia suprarrenal induzida pelo stress – um aumento anormal destas glândulas, que constitui um indicador físico fiável da hiperatividade crónica do eixo HPA [13]. Ao mesmo tempo, o Semax também reverteu a anedonia, ou seja, a perda da capacidade de sentir prazer, a inibição do aumento de peso corporal e a redução dos níveis de BDNF no hipocampo — todos estes efeitos provocados pelo stress crónico [13].

Ao nível do hipotálamo — a área do cérebro que desencadeia a cascata de hormonas do stress —, a administração de Semax antes da exposição ao stress reduziu a expressão de c-Fos no núcleo paraventricular do hipotálamo em ratos suscetíveis ao stress [14]. O c-Fos é uma proteína utilizada como marcador biológico da ativação celular. Níveis mais baixos de c-Fos nesta área indicam uma ativação mais fraca do hipotálamo em resposta a estímulos de stress.

Num modelo de stress social, o Semax demonstrou também uma ação anti-inflamatória no sistema imunitário: reduziu as concentrações das proteínas de sinalização pró-inflamatórias IL-1β e IL-6, restabeleceu os níveis de IL-4 e inibiu a atividade do TGF-β1 e do TNF-α [15]. Este perfil é compatível com a ação de uma substância que reduz, e não intensifica, a ativação do eixo HPA e do sistema imunitário induzida pelo stress.

Isto é confirmado por estudos nos quais ratos submetidos a stress de imobilização e que receberam Semax em doses de 50 e 150 microgramas por quilograma de peso corporal apresentaram concentrações mais baixas de corticosterona no soro — o corticosterão é, nos roedores, o equivalente ao cortisol humano — e apresentaram menores lesões estruturais na parede do cólon provocadas pelo stress [16]. Os dados de estudos em humanos relativos a estes efeitos no eixo HPA continuam a limitar-se a observações clínicas indiretas.

Como é que o Semax modula vários sistemas neurotransmissores em simultâneo?

O Semax atua em vários sistemas neurotransmissores simultaneamente através de três mecanismos interligados: interações diretas com os recetores, efeitos indiretos por meio da sinalização do BDNF e das neurotrofinas, e uma ampla regulação da expressão de genes relacionados com a neurotransmissão. Esta é uma das questões mais interessantes relativas a este péptido: como é que uma única molécula tão pequena pode atuar em tantos sistemas ao mesmo tempo.

Ao nível da expressão génica, a análise de sequenciação de ARN num modelo de AVC em ratos revelou que o Semax reativou genes associados à neurotransmissão, que tinham sido silenciados pela isquemia e pela reperfusão — lesão resultante da interrupção e subsequente restabelecimento do fluxo sanguíneo no tecido cerebral. O Semax restabeleceu eficazmente os padrões de expressão desses genes a um nível semelhante ao do tecido saudável [17].

Em condições de stress agudo, a administração de Semax provocou alterações na atividade de mais de 1500 genes no hipocampo. Tanto o Semax como o peptídeo relacionado ACTH(6-9)PGP aumentaram a atividade dos genes cuja expressão tinha sido reduzida pelo stress e diminuíram a atividade dos genes cuja expressão tinha sido aumentada pelo stress [18]. Trata-se de uma correção ampla e sistémica dos padrões de neurotransmissão perturbados pelo stress.

O conceito de sinactona ajuda a explicar este alcance multissistémico. A sinactona é o Semax, juntamente com os seus produtos de degradação ativos — HFPGP e PGP —, que atuam como um complexo regulador integrado. Cada um dos componentes interage com locais de ligação distintos, mas parcialmente sobrepostos, nas membranas das células nervosas [19]. Em conjunto, exercem um efeito farmacológico mais abrangente do que aquele que qualquer um dos fragmentos poderia alcançar por si só. Esta ação multidirecional é característica dos peptídeos reguladores naturais do cérebro e distingue o Semax dos medicamentos convencionais com um único objetivo terapêutico.

Compreender de que forma todos estes efeitos se integram e interagem entre si nos seres humanos continua a ser uma prioridade importante para futuros ensaios clínicos.

Aviso legal

O presente artigo tem exclusivamente fins educativos e informativos-científicos e não deve ser interpretado como aconselhamento médico, diagnóstico, recomendação terapêutica nem afirmação relativa à eficácia do Semax no tratamento de qualquer doença. O Semax continua a ser um composto em fase de investigação na maioria dos países, incluindo os Estados Unidos e a maioria dos países europeus, e não está aprovado pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento de qualquer condição médica. Está aprovado e é utilizado clinicamente na Rússia e em alguns países da Europa Oriental. A maior parte das evidências apresentadas neste artigo provém de estudos pré-clínicos em animais e de um número limitado de ensaios clínicos em seres humanos, muitos dos quais provenientes da literatura científica em língua russa. São necessários ensaios clínicos adicionais e bem concebidos para determinar com maior precisão a segurança, a eficácia, os mecanismos de ação e os efeitos a longo prazo do Semax em seres humanos.